Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Болезнь Гоше: распространенность, семиотика, качество жизни и клинико-экономическое обоснование ферментозаместительной терапии

На правах рукописи

00460

006

Зуб Наталья Викторовна

Болезнь Гоше: распространенность, семиотика, качество жизни и клинико-экономическое обоснование ферментозаместительной терапии

14.01.08 - педиатрия

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 Ди г

Москва -2010

004601006

Работа выполнена в ГОУВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Росздрава, на кафедре детских болезней и поликлинической педиатрии № 2

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Жуковская Елена Вячеславовна Басистова Анна Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ковалева Лидия Григорьевна Новиков Петр Васильевич

Ведущее учреждение: Научный центр здоровья детей РАМН г. Москва

Защита состоится «30» апреля 2010 года на заседании диссертационного совета Д208.050.01 в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, Москва, Ленинский проспект, 117, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России и на сайте www.niidg.ru.

Автореферат разослан « 30 » марта 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

В.М.Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Медицинская общественность ряда стран в 80-ые годы минувшего столетия обратила внимание на редкие заболевания. Редкая, или «орфанная», патология встречается с незначительной частотой, но является хронически прогрессирующей, приводящей к смерти или инвалидности. В мировой практике разработаны количественные критерии редких заболеваний: они варьируют от 1 до 5 на 1500-2500 жителей (Белоусов Ю.Б., 2009).

В государствах Европейского союза (ЕС) насчитывается более 25 млн. человек, страдающих разнообразными редкими заболеваниями, в России таких людей - около 1,5 млн. человек. В США, Японии, Сингапуре, Австралии, странах ЕС приняты законы, стимулирующие научные и производственные центры по разработке средств диагностики и лечения этих заболеваний (Соколов A.A., 2008)

В Российской Федерации (РФ) реализован проект по 7 редким нозологиям (приказ Правительства Российской Федерации от 2 октября 2007 г. № 1328-р). Действие мер, предусмотренных законом, распространяется на гемофилию, муковисцидоз, гипофизарный нанизм, болезнь Гоше (БГ), хронический миелолейкоз, рассеянный склероз и состояния после трансплантации органов или тканей. В апреле 2008 г. было вынесено решение о подготовке проекта Государственной целевой программы по редким заболеваниям. Основными положениями программы являются централизация вопросов сложной диагностики в федеральных центрах и их филиалах, централизованное и персонифицированное лекарственное обеспечение, индивидуальный мониторинг, специальные методы регистрации медицинских технологий, открытость программы (Воробьев П.А., 2008).

Наиболее изученной среди редких лизосомальных болезней накопления является БГ. Это генетическое заболевание, обусловленное дефектом лизосомного фермента ß-D-глкжозидазы и характеризующееся накоплением клеток Гоше в костном мозге, печени, селезенке, головном мозге и других органах (Beutler Е. et al, 1992; Amaral О. et al, 1993; Букина Т.М., 2004). В 1990 г. был разработан и стал применяться в клинической практике метод патогенетического лечения. Он основан на систематическом введении препарата имиглюцеразы (фирменное название - Церезим), полученного по рекомбинантной ДНК-технологии и являющегося аналогом человеческого фермента ß-глюкоцереброзидазы. В России этот препарат активно применяется в течение последних пяти лет (Дроздова В. Д., 2002; Басистова A.A., 2004).

На сегодняшний день существует перечень основных клинических и параклинических методов обследования, позволяющих оценить состояние больного и результаты применяемой терапии. Одним из критериев оценки эффективности лечения

является качество жизни (КЖ). Понятие «качество жизни» появилось в Index Medicus (1977) и широко используется в современной медицине. Исследование КЖ - уникальный подход, позволивший принципиально изменить традиционный взгляд на проблему болезни и больного. Анализ КЖ позволяет изучить влияние заболевания и лечения на показатели КЖ больного человека, оценить все составляющие здоровья - физическое, психологическое и социальное функционирование (Новик A.A., 2002). В отечественной медицине исследований по оценки КЖ пациентов с БГ в соответствии с международными стандартами до настоящего времени не проводилось.

Для подтверждения обоснованности внедрения в широкую клиническую практику инновационных методов диагностики и лечения во всем мире используются методы клинико-экономического анализа (КЭА) (Авксентьева М.В., 2000).

Цель исследования - повысить качество оказания специализированной медицинской помощи пациентам с БГ в Российской Федерации (РФ).

Задачи исследования:

1. Проанализировать распространенность БГ на территории РФ.

2. Оценить динамику клинического симптомокомплекса у пациентов с БГ I типа на примере популяции пациентов Челябинской области за 30-летний период наблюдения 1979-2008 гг.

3. Оценить клиническую эффективность ферментозаместительной терапии (ФЗТ) у пациентов наблюдаемой когорты Челябинской области (40).

4. Изучить КЖ пациентов с БГ Уральского Федерального округа (УрФО) и Пермского края (ПК).

5. Провести КЭА ФЗТ препаратом «Церезим» у пациентов с БГ, проживающих в Челябинской области.

Научная новизна

Распространенность БГ на территории РФ по сравнению с данными международного регистра (1:40000 населения, Gaucher Registry Annual Report, 2008) ниже и составляет 1,4: 1000000 населения. Варьирование данного показателя на территории РФ значительно от 0,4 до 2,2 на 1000000 населения и зависит от информированности врачебного сообщества, уровня диагностической базы и доступности высокотехнологичных лабораторных тестов в регионе.

В рамках продольного клинического исследования, обобщающего 30-летний период наблюдения за когортой пациентов с БГ в 40, установлено нарастание в течение жизни тяжести клинических симптомов, диагностированных в детском возрасте: увеличение размеров печени и селезенки, нарастание гематологического синдрома,

формирование костной патологии, а также стабилизация или частичное обратное развитие симптомов на фоне систематической ФЗТ

Впервые в РФ для оценки КЖ пациентов с БГ использован опросник Еигойо1-50.

Впервые выполнена комплексная оценка медико-социальной эффективности ФЗТ у пациентов с БГ ЧО.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования рассчитаны региональные и национальные частотные характеристики эпидемиологического процесса, свойственные БГ. Полученные данные позволяют прогнозировать динамику ежегодных показателей и обеспечить возможность планирования финансовой поддержки пациентам с БГ I типа в рамках приказа Правительства РФ от 2 октября 2007 г. N2 1328-р.

Результаты по продольному исследованию у пациентов с БГ за весь период наблюдения наглядно демонстрируют динамику клинического симптомокомплекса БГ. Раннее начало ФЗТ позволяет ограничить нарастание тяжести клинических проявлений с возрастом.

Данные по особенностям течения беременности у пациенток с БГ создают предпосылки для оптимизации процесса ведения беременности и родоразрешения.

Результаты КЭА специализированной помощи пациентам с БГ на территории ЧО позволяют оптимизировать ее оказание в других регионах РФ.

Основные положения, выносимые на защиту

Уровень кпинико-лабораторной диагностики БГ на территории РФ не обеспечивает выявление всех пациентов с этой редкой патологией.

Эффективным инструментом мониторинга эпидемиологической ситуации на территории РФ и оценки воздействия специфической ФЗТ на КЖ пациентов являются регистры БГ.

Позднее начало ФЗТ у пациентов с БГ приводит к высокому уровню инвалидизации в изучаемой группе и является препятствием для прироста социальной эффективности.

Проведение ФЗТ в стандартных дозах позволяет обеспечить стабилизацию процесса и улучшение КЖ пациентов с БГ в ЧО. Отсутствие своевременно начатой ФЗТ не позволяет лицам с БГ достигнуть средних популяционных параметров социализации.

Для оценки КЖ пациентов с БГ может быть рекомендован европейский опросник ЕигоОо1-5Р.

ФЗТ у пациентов с БГ I типа демонстрирует медицинскую и социальную эффективность.

Внедрение результатов работы

Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях для педиатров, гематологов, гастроэнтерологов г. Челябинска с целью повышения эффективности диагностических мероприятий по выявлению пациентов с редкими заболеваниями, в том числе БГ.

Материалы используются в педагогическом процессе на кафедре детских болезней и поликлинической педиатрии № 2 ГОУ ВПО «ЧелГМА».

Опросник EuroQol-5D внедрен в работу детского онкогематологического центра г. Челябинска для оценки КЖ пациентов с обменной патологией (акт внедрения № 4 от 01.06.2009).

Апробация и публикации

Результаты проведенного исследования были освещены на IV-ой и Vlll-ой итоговых научно-практических конференциях молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии, (Челябинск, 2006 и 2009), 2-ом Чешско-Российском медицинском форуме «Инновационные технологии в медицине» (Челябинск - Прага, 2008) и ISPOR 12-th Annual European Congress (october, 26, Paris, 2009).

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 в центральной печати.

Работа выполнена в ГОУВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Росздрава, на кафедре детских болезней и поликлинической педиатрии № 2 (зав. кафедрой профессор Волосников Д.К.).

Апробация диссертации состоялась на кафедре детских болезней и поликлинической педиатрии № 2 Челябинской государственной медицинской академии и специалистов Областной детской клинической больницы г. Челябинска 26 июня 2009 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах компьютерного текста и включает в себя введение, обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, четыре главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы (119 отечественных и 84 зарубежных источников), список сокращений.

Диссертация иллюстрирована 12 рисунками, 23 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для расчета показателей распространенности заболевания включены пациенты с БГ РФ. Источником информации является госпитальный регистр национального центра

здоровья детей за период 1993-2005 гг. и база данных ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России за 2005-2007 гг. Общее количество пациентов составило 207 человек, в которое входят дети и взрослые. Количество наблюдаемых пациентов оценивалось по Административным Федеральным округам РФ. Сведения по демографии получены из доклада государственного комитета России «Об итогах Всероссийской переписи 2002 г. на заседании Правительства Российской Федерации» от 12 февраля 2004 г.

При расчете показателя распространенности использовались возрастные группировки пациентов: от 0 - 1 года, от 1 - 4 лет, с 5 - 9 лет, 10 -14 лет, с 15 до 17 лет, с 18 до 35 лет, с 36 до 55 лет, с 56 до 80 лет (Шабалов Н.П., 1999; Квинн В.,2000)

Расчет показателя распространенности проводился по формуле: Y = nx10e/N, где Y - показатель распространенности (на 1 млн. населения) п - число наблюдаемых больных; N - среднегодовая численность населения.

Показатель заболеваемости БГ не рассчитывался в связи с редкостью данной патологии.

Материал по продольному клиническому исследованию пациентов с БГ собран и обобщен за 30 летний период (1979-2008 гг.) наблюдения в отделении онкогематологии Челябинской областной детской клинической больницы (ЧОДКБ) и отделении гематологии Челябинской областной клинической больницы №1 (ЧОКБ №1). Численность изучаемой когорты составила 12 пациентов.

Источниками данных является первичная медицинская документация:

1) медицинская карта амбулаторного больного (ф.025/у), п=12;

2) медицинская карта стационарного больного (ф.003/у), п=78.

Анализ данных представлен в виде таблиц, содержащих сведения по динамике следующих показателей: параметры гемограммы, степень гепатоспленомегалии, костные изменения. Из лабораторных тестов значимым маркером нормализации липидного обмена являлось снижение уровня хитотриазидазы на фоне ФЗТ.

Оценка КЖ проводилась по анкетированию пациентов (опросник EuroQol-5D), проживающих в УрФО и ПК. Включение в исследование КЖ у пациентов с БГ осуществлялось по следующим критериям: сходство условий проживания, этнические, социальные параметры, доступность пациентов для интервьюирования, наличие кооперации со специалистами региональных клиник. Учитывая географическое положение ПК (западные склоны Среднего и Северного Урала и Предуралье) и этнодемографическую принадлежность к Уральскому региону, он также был включен в это исследование.

EuroQol-5D (EuroQuality of life - 5 Dimentions) является широко распространённым европейским многоаспектным опросником, который был разработан исследователями из Великобритании, Нидерландов, Норвегии, Финляндии и Швеции. Опросник состоит из двух частей. В первой части опросника отражены следующие пять сфер здоровья: подвижность, самообслуживание, активность в повседневной жизни, боль и настроение. Для каждой из сфер предусмотрены ответы трёх уровней: первый соответствует норме, второй - умеренным нарушениям, третий - выраженным нарушениям. Опросник заполняется самим больным. Результат тестирования выражается в виде единого цифрового значения или Балла Состояния Здоровья (СЗ), который высчитывается с помощью специальных таблиц или с помощью расчётов с использованием системы коэффициентов.

Вторая часть EQ - 5D содержит визуальную аналоговую шкалу для глобальной оценки КЖ, связанного со здоровьем, где испытуемого просят отметить состояние его здоровья на момент обследования. Для этого следует пометить ту точку на шкале, которая наиболее верно отражает текущее состояние здоровья. Затем проводится перекодирование ответа больного в баллы (Белова А.Н., 2004; Walker S., Roser R., 1993; Kind P., deCharro F., 1998; Kind P., Williams A., 2004).

Общее количество пациентов с БГ для изучения КЖ составило п = 21. Оставшиеся 9 пациентов, проживающих в УрФО и ПК не были включены в исследование из-за организационных проблем: один пациент был не доступен для анкетирования, так как находится в исправительно-трудовом учреждении, пациенты из Ханты-Мансийского автономного округа (6 человек, из которых 3 не получают заместительную терапию) и Тюменской области (2 человека). Группу контроля для изучения КЖ составило условно-здоровое население г. Челябинска.

Демографическая структура пациентов основной и контрольной групп сопоставима по возрасту и полу, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Распределение обследуемых пациентов основной и контрольной групп

Пол Возраст (годы) Всего

1-18 старше 18

Мужской пол 2 12 14

Женский пол 1 6 7

Итого 3 18 21

Клинико-экономическая эффективность применяемых технологий оценивалась с двух позиций: медицинская и социальная эффективности.

Для проведения исследования клинической и социальной составляющей терапии использовался анализ «стоимость-эффективность». В настоящее время он является наиболее распространенным видом клинико-экономических расчетов и служит для

оценки эффективности и стоимости медицинских вмешательств, направленных на улучшение состояния здоровья. Основной величиной СЕА является соотношение, которое рассчитывается по следующей формуле:

СЕА = DC + 1С / Ef, где СЕА - соотношение «стоимость-эффективность» (cost-effectiveness); DC - прямые затраты (direct costs); 1С - непрямые затраты (indirect costs); Ef - эффективность лечения (effectiveness).

При проведении данного вида анализа СЕА рассчитывается для каждой альтернативной схемы лечения и выражается в виде затрат на единицу эффективности.

При сравнении двух методов лечения проводится расчет приращения эффективности затрат. Показатель приращения эффективности затрат показывает, сколько стоит достижение одной дополнительной единицы эффективности и рассчитывается по формуле:

СЕАА = (DC1 + 101) - (DC2 + IC2)/ Ef1-Ef2, где СЕА А - показатель приращения эффективности затрат; DC1 и IC1- прямые и косвенные затраты при первом методе лечения; DC2 и IC2- прямые и косвенные затраты при втором методе лечения; Ef1 и Ef2 - эффективность лечения при использовании первого и второго методов лечения.

В нашем исследовании мы не учитывали непрямые затраты 1С. Единицей измерения эффективности в анализе «стоимость-эффективность» или в его частном случае анализе «стоимость-полезность» является QALY-год жизни, прожитый качественно (Новик А.А., 2007).

В ходе статистического анализа данных были выполнены парные сравнения показателей качества жизни в группах с помощью непараметрического критерия Уилкоксона, по критерию у2 Отличия между группами были признаны статистически значимыми при уровне р<0,05. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программы Statistika for Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ распространенности болезни Гоше на территории Российской Федерации

На территории РФ наибольшее число пациентов и наиболее высокая распространенность БГ зарегистрированы на территории Центрального Федерального округа - 1,64:1000000 (табл. 2).

Самый низкий показатель распространенности БГ определен в Сибирском Федеральном округе.

Общее количество пациентов детского возраста от 0 до 17 лет 12 месяцев 29 дней (медиана 12 лет) составило 58 человек. Соотношение мальчики/девочки - 29/29 (табл. 3).

Федеральный округ Численность населения в млн. Число пациентов Распространенность БГ на 1 млн.

Северо-Западный 13,97 млн. 23 1,64

Центральный 37,99 млн. 63 1,65

Приволжский 32 млн. 49 1,5

Уральский 12,6 млн. 27 2,2

Южный 21,6 млн. 29 1,3

Сибирский 20,5 млн. 9 0,4

Дальневосточный 6,5 млн. 7 1,0

Всего: 145,16 млн. 207 1,4

Таблица 3. Демографическая структура пациентов с БГ в детском возрасте РФ

Возраст Мальчики Девочки М/Р Всего

До 1 года 1 1 1 2

2-4 года 2 1 2 3

5-9 лет 6 10 0,6 16

10-14 лет 8 7 0,9 15

15-17 лет 12 10 1,2 22

Всего 29 29 1 58

Общее количество пациентов взрослого населения составило 149 человек с 18 до 80 лет (медиана 30 лет). Соотношение, мужчины/женщины - 70/79 (табл. 4).

Таблица 4. Демографическая структура пациентов с БГ взрослого населения РФ

Возраст Мужчины Женщины м/р Всего

18 - 35 лет 51 55 0,9 106

36 - 55 лет 14 17 0,82 31

56 - 80 лет 5 7 0,7 12

Всего 70 79 0,88 149

В возрастной структуре наблюдаемых пациентов преобладают дети в возрасте от 5 до 17 лет 25% (п=53). В структуре взрослого населения преобладают лица молодого возраста от 18 до 35 лет 51% (п=106). Объяснением данного факта является ранняя манифестация симптомокомплекса БГ в детском возрасте. Выявленная тенденция совпадает с данными международного регистра.

В качестве региональной модели формирования когорты больных с БГ нами рассмотрены данные детского регистра болезней крови и злокачественных новообразований Челябинской области за 1979-2008 годы и данные гематологического отделения ЧОКБ № 1 за 1998 - 2008 гг. Всего за 30 летний период в детском

онкогематологическом центре г. Челябинска наблюдалось 11 детей, 10 из которых по достижению 15 летнего возраста перешли во взрослую службу. Еще два пациента с БГ диагностированы взрослыми в отделении гематологии ЧОКБ №1. Медиана среднего возраста на момент постановки диагноза 4 года. Один пациент умер в 2007 г. от серозного менингита, еще один пациент ФЗТ не получает, на диспансерном учете не состоит, находится в исправительно-трудовом учреждении. Этот больной имеет сочетанную патологию: вирусные гепатиты В и С с исходом в цирроз, ВИЧ инфекция.

Таким образом, в исследование включено 11 пациентов с БГ ЧО.

Первичная диагностика БГ осуществлялась на основании совокупности клинических данных и обнаружения клеток Гоше в костном мозге. В дальнейшем все пациенты были обследованы в Медико-генетическом научном центре РАМН, в Лаборатории наследственных болезней обмена зеществ (г. Москва, ул. Москворечье, д.1). По результатам лабораторных тестов был подтвержден I тип БГ.

Частота этого наследственного заболевания в Челябинской области составила 2:1 ООО ООО.

Продольное исследование клинических особенностей течения болезни Гоше I типа у пациентов Челябинской области

При обследовании популяции Челябинской области с БГ I типа до применения ФЗТ наблюдалась отрицательная динамика клинических симптомов в виде нарастания органомегалии у 11 пациентов; изменений гематологических показателей с тенденцией к их снижению у 11 пациентов; костных поражений у 11 пациентов, в том числе с формированием асептических некрозов головок бедренных костей у 3 пациентов, патологических переломов бедренных костей у 2 пациентов и с формированием очагов деструкции в трубчатых костях у 6 пациентов (рис.1).

Симптомокомплекс

Гепатоспленомегалия

Костные деструкции

Гематологические проявления

Рис. 1. Динамика манифестации основных клинических симптомов болезни Гоше I типа в разные возрастные периоды.

У 6 пациентов проведена спленэктомия в подростковом возрасте в связи с прогрессирующем нарастанием спленомегалии.

Пациенты с БГ I типа 40 получают ФЗТ в течение последних 2 лет. При продольном клиническом исследовании выявлено, что наиболее раннее начало ФЗТ коррелирует с менее выражен клинический симптомокомплекс.

Динамика основного клинического симптомокомплекса в виде улучшения гематологических показателей, уменьшения органомегалии, отсутствия костных изменений на фоне раннего начала ФЗТ представлена в табл. 5.

Динамика основного клинического симптомокомплекса в виде улучшения гематологических показателей, уменьшения органомегалии, отсутствия прогрессирования костных изменений на фоне позднего начала ФЗТ представлена в табл. 6.

При продольном клиническом исследовании до применения ФЗТ тромбоцитопения наблюдалась у 11 пациентов, на фоне применения ФЗТ у всех пациентов с БГ I типа отмечалась положительная динамика показателей тромбоцитов, что имеет достоверные различия (р<0,007 по непараметрическому критерию Уилкоксона) (рис.2).

О 50 100 150 200 250 300 350 400

Ш Уровень тромбоцитов на фоне применения церезима в течении 1 года □ Уровень тромбоцитов на момент постановки диагноза

Рис. 2. Динамика изменения тромбоцитов на фоне применения ФЗТ

При продольном клиническом исследовании до применения ФЗТ анемия наблюдалась у 11 пациентов, на фоне применения ФЗТ у всех пациентов с БГ I типа отмечалась положительная динамика показателей гемоглобина, что имеет достоверные различия (р<0,003 по непараметрическому критерию Уилкоксона) (рис.3).

Год, (возраст) Клинические особенности Паренхиматозные органы Показатели крови Костные изменения Хитотриазидаза (норма до 200нМ/мг/час) Лечение

Печень см Селезенка см НВ, г/л Тг х 10 9 /п

2000 г. (4 года) Диагноз установлен в 2000 году(4 года): в пунктате костного мозга клетки Гоше, гепатомегалия, спленомегалия, тромбоцитопения. Диагноз подтвержден в ГНЦ РАМН г. Москва. + 4 + 10 116 02 На рентгенограмме бедренных костей явления остеопороза. 4925 нМ/мг/час Заместительная и симптоматическая терапия.

2003 г. (7 лет) Сохраняется тромбоцитопения, гепатомегалия, спленомегалия. Повторно обследован в ГНЦ РАМН г. Москва. +4 +15 111 80. Прежние. Не определялась Церезим из расчета 30 ЕД/кг х 2 раза в месяц.

2004 г. (8 лет) Уменьшение размеров печени и селезенки, уровня хитотриазидазы. Повторно обследован в ГНЦ РАМН г. Москва.. + 3 + 8 125 112. Прежние. 2225 нМ/мг/час Церезим из расчета 30 ЕД/кг х 2 раза в месяц.

2005 г. (9 пет) Улучшение гематологических показателей, уменьшение слленомегалии, рентгенологические изменения, снижение уровня хитотриазидазы, изменение введения церезима. Повторно обследован в ГНЦ РАМН т. Москва. +3 + 4 129 110 Остеопороз поясничного отдела позвоночника. 1000 нМ/мг/час. Церезим из расчета 50 ЕД/кг х 1 раз в месяц.

2006 г. (10 лет) Уменьшение гепатомегалия, спленомегалия, положительные изменения в анализах крови,снижение уровня хитотриазидазы, изменение введения церезима. Повторно обследован в ГНЦ РАМН г. Москва.. +0,5 + 3 134 214 Прежние. 992 нМ/мг/час. Церезим из расчета 35 ЕД/кг х 2 раза в месяц.

2009 г. (13 лет) Снижение уровня хитотриазидазы. +0,5 + 3 132 124 Прежние. 232,5 нМ/мг/час. Церезим из расчета 35 ЕД./КГ X 2 раза в месяц.

Таблица 6. Динамика заболевания до начала и на фоне применения ФЗТ пациента 48 лет

Год роиед., возраст Клинические особенности Паренхиматозные органы Показатели крови Костные изменения Хитотриазидаза (норма до 200нМ/мг/час) Лечение

Печень (см) Селезенка (см) НЬ, г/л Тр х 109 /л

1982 г. (21 год) Во время беременности (I) обнаружена слленомегалия, анемия тяжелой степени тяжести, тромбоцитопения. Родная сестра умерла в 11 лет от цирроза печени. + 2 + 8 57 93 Нет. Не определялась Заместительная терапия.

1983 г. (22 года) Диагноз установлен в 1983 году (22 года): в пунктате костного мозга клетки Гоше, анемия, тромбоцитопения. Учитывая нарастание спленомегалии, проведена спленэктомия. +2 + 10, сплензкто мия. 50 70 Нет. Не определялась Симптоматическая и заместительная терапия.

1990 г. (29 лет) Сохранение анемии, тромбоцитопении. + 2 68 90 Нет. Не определялась Симптоматическая и заместительная терапия.

1996 г. (35 лет) Сохранение анемии, тромбоцитопении. + 2 62 84 Нет. Не определялась Симптоматическая и заместительная терапия.

2006 г. (45 лет) Сохранение анемии, тромбоцитопении. Появление болей в коленных и голеностопных суставах, рентгенологических изменений. В декабре в ГНЦ РАМН г. Москва, проведены энзимодиагностика и тотальное эндопротезирование правого тазобедренного сустава. Начата терапия церезимом. АТ к НС\/ положительные. +2 56 104 Асептический некроз головки правой бедренной кости. Тотальное эндопротезирование правого тазобедренного сустава (дек. 2000 г.). 15413 нМ/мг/час. Церезим из расчета 30 ЕД./кг х 2 раза в месяц.

2007 г. (47 лет) Улучшение гематологических показателей, костные боли сохраняются. + 1 113 174 Рентгенография плоских, трубчатых костейц и позвоночника: остенхонд-роз Д 3-12 , остеопороз костей таза, других деструкции не выявлено. Не определялась. Церезим из расчета 30 ЕД./кг х 2 раза в месяц.

2008 г. (48 лет) Контрольное обследование в ГНЦ РАМН г. Москва. Костных кризов не было. + 1 129 228 Рентгенологические изменения прежние, костных болей нет. 10353 нМ/мг/час. Церезим из расчета 30 ЕД./кг х 2 раза в Месяц.

О 20 40 60 80 100 120 140

□ Уровень гемоглобина на фоне применения церезима в течении 1 года

□ Уровень гемоглобина на момент постановки диагноза

Рис. 3. Динамика изменения гемоглобина на фоне применения ФЗТ.

При продольном клиническом исследовании до применения ФЗТ гепатомегалия наблюдалась у 11 пациентов, на фоне применения ФЗТ отмечалось сокращение размеров печени у 5 пациентов с БГ I типа и отсутствие нарастания гепатомегалии у 6 пациентов, что не имеет не достоверных различий (р<0,34 по непараметрическому критерию Уилкоксона) (рис. 4).

1 2 3 4 5 6 7

□ Размер печени на фоне применения церезима в течении 1 года

□ Размер печени на момент постановки диагноза

Рис. 4. Динамика изменения размеров печени (см) на фоне применения ФЗТ

При продольном клиническом исследовании до применения ФЗТ спленомегалия наблюдалась у 11 пациентов, спленэктомия проведена 6 пациентам. На фоне применения ФЗТ отмечалось уменьшение размеров селезенки у 4 пациентов с БГ I типа, без динамики размеров селезенки у 1 пациента, различия недостоверны (р<0,19 по непараметрическому критерию Уилкоксона) (рис.5).

Пациент 11 (спленэктомия в 1996 г) Пациент 10

Пациент 9 (спленэктомия в 2000 г) Пациент 8 (спленэктомия в 2005 г) Пациент 7 Пациент 6 Пациент 5

Пациент 4 (спленэктомия в 1994 г) Пациент 3 (спленэктомия в 1983 г) Пациент 2

Пациент 1 (спленэктомия в 1983 г)

0 2 4 6 8 10

О Размеры селезенки на фоне применения церезима в течении 1 года □ Размеры селезенки на момент постановки диагноза

Рис. 5. Динамика изменения размеров селезенки (см) на фоне применения ФЗТ.

Анализ фертильности. В нашем продольном исследовании за период 1979-2008 гг., включающем 11 пациентов с БГ I типа, проживающих в ЧО, из которых 5 пациентов мужского пола и 6 пациентов женского пола, мы проанализировали фертильность в данной когорте. Среди 5 молодых людей медиана среднего возраста составляет 22,5 года, один состоит в зарегистрированном браке, остальные не заключили брачные союзы, детей у пациентов данной группы нет.

Таким образом, ввиду их молодого возраста окончательного суждения по вопросу репродуктивной функции сделать невозможно. Жалоб на проблемы в половой сфере пациенты не предъявляют.

Среди 6 молодых женщин, медиана среднего возраст составляет 32 года, трое из них состоят в зарегистрированном браке, остальные трое не заключали брачные союзы. Две пациентки являются тяжелыми инвалидами с нарушениями опорно-двигательного аппарата, формирование супружеской пары в их положении маловероятно. Три женщины, которые состоят в зарегистрированном браке, имеют четырех детей. Один ребенок состоит на диспансерном учете у ортопеда по поводу болезни Шеерман-Мау.

ФЗТ до беременности, в родах женщины не получали. Наиболее ярко сложности с ведением этих женщин в родах представлены на клиническом примере:

Больная М. БГ диагностирована в 19-летнем возрасте, после того как был обследован ее родной брат. На момент постановки диагноза пациентка имела незначительную тромбоцитопению, гепатомегалию +4 см, спленомегалию +2 см, костных кризов не было. Регулярно врачом не осматривалась, вплоть до наступления беременности. Беременность с 1 по 4 закончились медицинскими абортами по желанию пациентки, без осложнений. Пятая беременность наступила в 24 года (2000 г.), на фоне анемии. Роды I, оперативные. В послеродовом периоде отмечено нарастание размеров паренхиматозных органов, проявлений геморрагического синдрома на коже в виде обильной петехиальной сыпи. Учитывая отрицательную динамику клинической картины, женщине было рекомендовано воздержаться от последующих беременностей. Однако через 3 года после родов пациентка обратилась к акушерам-гинекологам на сроке беременности 24 недели. Роды оперативные, осложненные маточным кровотечением. Послеродовый период протекал на фоне геморрагического синдрома виде обильной петехиальной сыпи. ФЗТ терапия не применялась.

Поздняя диагностика БГ у беременных может привести к летальному исходу во время родоразрешения. За период 1979-1991 гг. в Челябинском областном перинатальном центре умерло две роженицы. При вскрытии в патологоанатомическом заключении в тканях обнаружены клетки Гоше.

Исследование качества жизни у пациентов с болезнью Гоше I типа в УрФО и

Пермском крае на фоне применения ферментозаместительной терапии

При исследовании параметров КЖ пациентов с БГ I типа в УрФО и ПК на фоне применения ФЗТ нами были выявлены следующие результаты: статистически достоверны более низкие показатели КЖ обследуемой группы (п=21) по таким параметрам, как передвижение в пространстве (р<0,001, по критерию х2), повседневная активность (р<0,004, по критерию х2), боль (р<0,03, по критерию х2) и тревога (р<0,028, по критерию х2) Достоверных различий по параметру самообслуживание нет (р<0,147, по критерию х2) (табл. 7).

Таблица 7. Сводная таблица основных параметров опросника Еиго0о1-50 и результатов исследования у пациентов основной и контрольной групп на фоне применения ФЗТ

Пациенты Контрольная группа Р

Нет нарушений Нарушения (баллы 2,3) Нет нарушений Нарушения (баллы 2,3)

Движение 12 (57,14%) 9 (42,60%) 21 (100%) 0 (0%) 0.001

Самообслуживание 13 (61,9%) 8(38,1%) 21 (100%) 0 (0%) 0.147

Активность 11 (50%) 10(50%) 19 (90.48%) 2 (9,52%) 0.004

Боль 8 (38%) 13(62%) 15(71.43%) 6 (28.57%) 0,03

Тревога 5 (23,8%) 16 (76,2%) 12(57.14%) 9 (42.86%) 0,028

Статистически достоверно выявлены более высокие показатели состояния здоровья по ВАШ контрольной группы в сравнении с обследуемой группой (р<0,01, по критерию х2) (табл. 8).

Таблица 8. Результаты исследования состояния по визуально-аналоговой шкале у пациентов основной и контрольной групп на фоне применения ФЗТ

Группа Среднее Стандартное отклонение Т-тест

Пациенты (п=21) 84.05 8.02 р<0,01

Контроль(п=21) 94.67 3.76

Сравнительный анализ параметров КЖ у пациентов с БГ I типа в УрФО и ПК при помощи опросника Еиго(2о1-50 до применения ФЗТ не проводился из-за организационных проблем.

Клинико-экономический анализ социальной эффективности систематической ферментозаместительной терапии при болезни Гоше I типа

КЭА «стоимость болезни» позволил рассчитать и сравнить средние затраты, понесенные лечебными учреждениями в 40 при лечении одного пациента с БГ I типа в год до начала ФЗТ и при ее проведении.

До ФЗТ пациенты получали симптоматическое лечение на специализированных койках в областном центре. Средняя продолжительность госпитализации при таком лечении составляла 7 ± 2 дней, среднее количество госпитализаций в году 6 ± 1. При стоимости 1 койко-дня в 3000 рублей (данные за 2008 г.) средняя «стоимость болезни» на данном этапе составляла 126 000 рублей.

С 2007 пациенты стали регулярно получать дорогостоящую ФЗТ (на неспециализированных терапевтических койках по месту жительства - 1 раз в 2 недели), при этом госпитализаций стало 24 в год, каждая продолжительностью в всего 1 койко-день, и только 1 раз в год госпитализация для комплексного клинико-биохимического мониторирования продолжается 3-5 дней (табл. 9).

Таблица 9. Расчет стоимости среднегодовой ФЗТ препаратом «церезим» на одного больного

Середняя дозировка препарата на 1 введение 2 000 ЕД

Дозировка в 1 флаконе 400 ЕД

Стоимость 1 флакона по 400 ЕД 70 000 рублей

Количество введений в год 24

Годовой объем (флаконов) 120

Общая стоимость «Церезима» (за год) 8 400 000 рублей

Стоимость койко-дней (всего в среднем - 29) 87 000 рублей

ИТОГО 8 487 000 рублей

Таким образом, лечение пациентов с БГ I типа с помощью постоянной ФЗТ препаратом фермента цереброзидаза стало более чем в 64 раза дороже. Однако, этот вариант предпочтительнее для общества и пациентов. Последнее можно объяснить как улучшением КЖ пациента, так и следующими видами КЭА - «стоимость-польза» и сохраненные годы жизни.

КЭА «стоимость-польза»:

На предыдущем этапе исследования, при анализе КЖ было выявлено, что при симптоматическом лечении у пациентов с БГ I типа показатель QALY был равен 0,485, а через год после систематической ФЗТ «Церезимом» он увеличился до 0,858 (на 0,373).

Если посчитать потери QALY в результате оказания терапии без учета проведения ФЗТ, то потеря 1 года качественной жизни обходится в 6 300 000 рублей, тогда как ФЗТ позволяет приращивать годы качественной жизни.

КЭА «количества сохраненных лет жизни»: Для расчета сохраненных благодаря систематической ФЗТ лет жизни у пациентов с БГ I типа в 40 были взяты региональные показатели средней продолжительности жизни для женщин - 63 года, для мужчин - 56 лет (данные Челябинского областного Статистического Бюро за 2003 г.).

Учитывая, что, по опубликованным данным (Barton N.W. et al, 2008), продолжительность жизни у пациентов с БГ I типа до ФЗТ была в среднем на 9 лет меньше таковой в популяции, ожидаемая средняя продолжительность жизни в нашей когорте должна была приближаться к 54 и 47 годам соответственно. На ФЗТ каждый пациент приобрел определенное дополнительное КЖ. Лучшее КЖ обеспечивает увеличение ее продолжительности (табл. 10).

Таблица 10. Расчет «сохраненных лет жизни» с поправкой на качество для Челябинской когорты пациентов с болезнью Гоше I типа, получающих систематическую ФЗТ

Пациент пол возраст КЖ до ФЗТ КЖ на ФЗТ ожидаемое количество лет дожития на ФЗТ

№1 ж 48 0,15 0,79 57,84

№2 м 26 0,49 0,9 55,61

№3 ж 39 0,15 0,79 63,6

№4 ж 32 0,6 0,79 58,18

№5 м 26 0,6 0,9 53,3

№6 ж 25 0,15 0,65 68,5

№7 ж 23 0,75 0,95 60,2

№8 ж 33 0,75 0,95 58, 2

№9 M 22 0,5 0,9 57,0

№10 M 13 0,6 0,95 58,9

№11 M 29 0,6 0,89 52,22

Средн. 28,72 0,485 0,858 53,2

Расчет средней продолжительности для пациентов разного пола:

1) для женщин: 366,52 : 6 = 61,09 (вместо 54 лет), т. е. в среднем приобретают по 7,09 лет качественной жизни;

2) для мужчин: 277,03 : 5 = 55,41 (вместо 47 лет), т. е. в среднем приобретают по 8,41 лет качественной жизни.

Социальная эффективность любой терапии выражается в параметрах социализации пациентов: возможности получения хорошего образования, возможность получения высокооплачиваемой работы, реализации функций деторождения, увеличения продолжительности жизни. На изученном нами контингенте не все параметры могут быть достоверно оценены по следующим причинам:

• медиана продолжительности ФЗТ составляет 2 года;

• медиана возраста пациентов на момент исследования 28,72 года. Достигнутый образовательный уровень реализован до начала терапии. Говорить о

высокооплачиваемой работе не предоставляется возможным, так как 10 пациентов являются инвалидами детства или инвалидами 2 и 3 групп. Вступление в брак, деторождение, средняя продолжительность жизни для этого относительно молодого контингента еще не является адекватным критерием социализации. Однако, сохранение программы финансирования по 7 нозологиям позволит надеяться на более эффективную социальную реабилитацию этой категории пациентов.

Выводы

1. Численность популяции больных с БГ, преимущественно I типа, на начало апреля 2008 г. в РФ составляла 207 пациентов. Частота БГ в России 1,4:1000000 зарегистрированных граждан, в несколько раз ниже уровня других стран Евросоюза и США. Наименьшее число пациентов диагностируется на территории Сибирского и Дальневосточного округов 0,4 и 1,0:10000000. Таким образом, можно предположить, что имеют место недооценка врачами клинических симптомов БГ, сложности лабораторной верификации в удаленных от Центра страны административных округах.

2. Всего за 30 летний период наблюдения в детском онкогематологическом центре г. Челябинска наблюдалось 11 детей. Еще 2 пациента с БГ I типа диагностированы взрослыми в отделении гематологии ЧОКБ №1. У трети пациентов заболевание носило семейный характер. Медиана возраста на момент постановки диагноза 4 года. По результатам лабораторных тестов у всех лиц в когорте подтвержден 1 тип болезни Гоше. Частота этого наследственного заболевания по УРФО составила 2,2:1 000 000.

3. При обследовании популяции пациентов с БГ I типа в 40 до применения ФЗТ наблюдалась отрицательная динамика клинических признаков в виде нарастания

органомегалии и цитопении, костных поражений, с формированием асептических некрозов головок бедренных костей, патологических переломов бедренных костей, с формированием очагов деструкции в трубчатых костях у 6 пациентов. У 6 пациентов проведена спленэктомия в подростковом возрасте в связи с прогрессирующем нарастанием спленомегалии.

4. Медицинская эффективность применения ФЗТ в течение последних 2 лет характеризовалась положительной динамикой клинических признаков в виде улучшения гематологических показателей, уменьшения размеров печени и селезенки. Костные изменения не прогрессируют у 11 пациентов.

5. Позднее начало терапии у пациентов с БГ I типа приводит к высокому уровню инвалидизации, и даже проведение ФЗТ в течение 2 лет не позволяет обеспечить достижения средне-популяционных показателей КЖ.

6. Проведение ФЗТ позволяет обеспечить прирост ОА1_У с 0,485 до 0,858 в течение 2 лет. Отсутствие ФЗТ обуславливает рост безвозвратных затрат общества.

Практические рекомендации

1. Для преодоления проблемы недостаточной выявляемое™ пациентов БГ в Российских регионах необходимо обеспечить создание условий для качественной лабораторной диагностики.

2. Рекомендуется внедрить формализованные таблицы БГ в практику работы областных онкогематологических центров для оценки эффективности лечения на фоне применения ФЗТ. Необходимо раннее начало ФЗТ.

3. Рекомендуется внедрить в регистры региональных онгогематологических центров опросник Еиго0о1-50 для мониторинга КЖ пациентов с обменной патологией.

4. Учитывая высокую стоимость эффективной ФЗТ, необходимо дальнейшее совершенствование как лекарственных форм с позиции снижения их стоимости, так и разработка и внедрение генерических форм препаратов отечественного производства.

4. Совершенствование методики КЭА с учетом эпидемиологических параметров патологического процесса «орфанных» заболеваний на контролируемых территориях должно стать основой для принятия эффективных управленческих решений по реализации приказа Правительства Российской Федерации от 2 октября 2007 г. №1328-р по 7 редким нозологиям.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Зуб Н.В. Распространенность и некоторые особенности диагностики и лечения болезни Гоше у детей Челябинской области // Материалы IV-ой итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА. - Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2006. - С. 40-41.

2. Зуб Н.В., Жуковская Е.В. Некоторые особенности использования церезима для печения болезни Гоше у детей Челябинской области II Материалы научно-практической конференции, посвященной 69-летию Челябинской областной клинической больницы. Челябинск, 2007. - С. 197-198.

3. Зуб Н.В., Жуковская Е.В. Частотные характеристики болезни Гоше в Российской популяции // Материалы 2-ой Чешско-Российского медицинского форума «Инновационные технологии в медицине» - Челябинск-Прага, 2008. - С. 63-65.

4. Зуб Н.В., Басистова A.A., Жуковская Е.В. Клинические проявления болезни Гоше I типа пациентов Челябинской области // Вестник «Российского Университета Дружбы народов», 2009. -С.168.

5. Zhukovskaya E.V., Ustugova A.M., Spichak 1.1., Zub N.V. Cost-effectiveness of enzyme replacement therapy for Gaucher's disease in the Ural Administration district of Russia federation // Research Abstracts, ISPOR 12-th Annual European Congress, Paris, 2009. -Vol.12, №7, 2009.-P.405.

6. Зуб H.B., Жуковская Е.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика популяции с болезнью Гоше в Челябинской области. // Вестник «Южно-Уральского государственного университета» - Челябинск, №6 (T.182), вып. 22, 2010,- С. 37-38.

Список сокращений

БГ- болезнь Гоше

ЕС - Европейский союз

КЖ - качество жизни

КЭА - клинико-зкономический анализ

МЗ - Министерство здравоохранения

ОСЗ - общее состояние здоровья

ПК - Пермский край

РФ - Российская Федерация

УрФО - Уральский Федеральный округ

ЧО - Челябинская область

ФЗТ - ферментзаместительная терапия

На правах рукописи

Зуб Наталья Викторовна

Болезнь Гоше: распространенность, семиотика, качество жизни и клинико-экономическое обоснование ферментозаместительной терапии

14.01.08 - педиатрия

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2010

Подписано в печать 24 марта 2010, 1 леч. лист отпечатано на RISO. Тираж 100 экз. Типография ИП Ериклинцевой Е. В. г. Челябинск, ул. Рылеева, 10, тел. 268-17-13, E-mail.: wp74@list.ru

Медицинская общественность ряда стран в 80-ые годы минувшего столетия обратила внимание на редкие заболевания: Редкая, или «орфанная», патология встречается с незначительной, частотой, но является хронически прогрессирующей, приводящей к смерти или инвалидности. В мировой? практике разработаны, количественные критерии редких заболеваний: они варьируют от 1 до 5 на 1500-2500 жителей [17].

В государствах Европейского союза (ЕС) насчитывается более 25 млн. человек, страдающих разнообразными редкими заболеваниями, в России таких людей - около 1,5 млн.- человек., В США, Японии, Сингапуре, Австралии, странах ЕС приняты законы, стимулирующие научные и производственные центры по разработке средств диагностики и лечения^ этих заболеваний [40,43].

В Российской Федерации (РФ) реализован проект по 7 редким нозологиям (приказ Правительства Российской Федерации от 2 октября 2007 г. № 1328-р): Действие мер, предусмотренных законом, распространяется на» гемофилию,, муковисцидоз, гипофизарный нанизм, болезнь Гоше (БГ), хронический миелолейкоз, рассеянный склероз и-состояния после трансплантации органов или тканей. В'апреле 2008 г. было вынесено решение о подготовке проекта Государственной целевой программы по редким заболеваниям. Основными положениями программы являются централизация вопросов сложной диагностики в федеральных центрах и их филиалах, централизованное и персонифицированное-лекарственное обеспечение, индивидуальный мониторинг, специальные методы регистрации, медицинских технологий, открытость программы. [39,470,41,116].

Наиболее изученной среди редких лизосомальных болезней накопления является БГ. Это генетическое заболевание, обусловленное дефектом лизосомного фермента p-D-глюкозидазы и характеризующееся: накоплением клеток Гоше: в костном мозге, печени; селезенке, головном мозге и других органах [5,14,137]. В 1990 г. был разработан; и стал применяться в клинической практике метод патогенетического лечения. Он основан на, систематическом введении препарата имиглюцеразы (фирменное название - Церезим); полученного по рекомбинантной ДНК-технологии ш являющегося аналогом человеческого фермента 13-глнжоцереброзидазы [80,170]. В России этот препарат активно применяется в течение последних пяти лет [ 14].

На сегодняшний день существует перечень основных клинических m параклинических методов обследования^ позволяющих оценить состояние больного и результаты применяемой терапии: Одним из критериев оценки; эффективности; лечения1 является; качество жизни (КЖ). Понятие «качество жизни» появилось в Index Medicus (1977) и широко используется в современной? медицине. Исследование КЖ - уникальный подход,; позволивший! принципиально-изменить традиционный взгляд на проблему болезни и больного: Анализ КЖ позволяет, изучить влияние заболевания; и лечения на показатели; КЖ больного человека, оценить все составляющие здоровья1 - физическое, психологическое и социальное функционированием В отечественной медицине исследований по оценки? КЖ пациентов с БГ в соответствии с международными стандартами до настоящего времени; не проводилось [89,90,91,103,104].

Для подтверждения; обоснованности? внедрения в широкую клиническую практику инновационных методов диагностики и лечения во всем мире используются методы клинико-экономического анализа (КЭА) [4,10].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Повысить качество оказания специализированной медицинской помощи пациентам с БГ в Российской Федерации (РФ).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ?

1. Проанализировать распространенность БГ на территории РФ.

2. Оценить динамику клинического симптомокомплекса у пациентов с БГ I типа на примере популяции пациентов Челябинской области (ЧО) за ЗО-летний период наблюдения 1979-2008 гг.

3; Оценить клиническую эффективность ферментозаместительной терапии (ФЗТ) у пациентов наблюдаемой когорты ЧО:

4. Изучить КЖ пациентов с БГ Уральского Федерального округа (УрФО) и Пермского края (ПК).

5. Провести КЭА ФЗТ препаратом «Церезим» у пациентов с БГ, проживающих в ЧО.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Распространенность БГ на территории РФ по сравнению с данными международного регистра (1:40000 населения, Gaucher Registry Annual: Report, 2008) ниже и составляет 1,4: 1000000) населения. Варьирование данного показателя на территории РФ значительно от 0,4 до 2,2 на 1000000 населения и зависит от информированности врачебного сообщества, уровня диагностической базы и доступности высокотехнологичных, лабораторных тестов в регионе.

В рамках продольного клинического исследования^ обобщающего 30-летний период наблюдения за когортой пациентов с БГ в ЧО, установлено нарастание в течение жизни тяжести клинических симптомов, диагностированных в детском возрасте: увеличение размеров печени и селезенки, нарастание гематологического синдрома; формирование костной патологии, а также стабилизация или частичное обратное развитие симптомов на фоне систематической ФЗТ.

Впервые в РФ для оценки КЖ пациентов с БГ использован опросник EuroQol-5D.

Впервые выполнена комплексная оценка медико-социальной эффективности ФЗТ у пациентов с БГ 40.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате проведенного исследования рассчитаны региональные и национальные частотные характеристики эпидемиологического процесса, свойственные БГ. Полученные данные позволяют прогнозировать динамику ежегодных показателей и обеспечить возможность планирования финансовой поддержки пациентам с БГ I типа в рамках приказа Правительства РФ от 2 октября 2007 г. № 1328-р (приложение 1).

Результаты по продольному исследованию у пациентов с БГ за весь период наблюдения наглядно демонстрируют динамику клинического симптомокомплекса БГ. Раннее начало ФЗТ позволяет ограничить нарастание тяжести клинических проявлений с возрастом.

Данные по особенностям течения беременности у пациенток с БГ создают предпосылки для оптимизации процесса ведения беременности и родоразрешения.

Результаты КЭА специализированной помощи пациентам с БГ на территории ЧО позволяют оптимизировать ее оказание в других регионах РФ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Уровень клинико-лабораторной диагностики БГ на территории РФ не обеспечивает выявление всех пациентов с этой редкой патологией.

Эффективным инструментом мониторинга эпидемиологической ситуации на территории РФ и оценки воздействия специфической ФЗТ на КЖ пациентов являются регистры БГ.

Позднее начало ФЗТ у пациентов с БГ приводит к высокому уровню инвалидизации в изучаемой группе и является препятствием для прироста социальной эффективности.

Проведение ФЗТ в стандартных дозах позволяет обеспечить стабилизацию процесса и улучшение КЖ пациентов с БГ в 40. Отсутствие своевременно начатой ФЗТ не позволяет лицам с БГ достигнуть средних популяционных параметров социализации.

Для оценки КЖ пациентов с БГ может быть рекомендован европейский опросник EuroQol-5D.

ФЗТ у пациентов с БГ I типа демонстрирует медицинскую и социальную эффективность.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях для педиатров, гематологов, гастроэнтерологов г. Челябинска с целью повышения эффективности* диагностических мероприятий по выявлению пациентов с редкими заболеваниями, в том числе БГ.

Материалы используются в педагогическом процессе на кафедре детских болезней и поликлинической педиатрии № 2 ГОУ ВПО «ЧелГМА».

Опросник EuroQol-5D внедрен, в работу детского онкогематологического центра г. Челябинска для оценки КЖ пациентов с обменной патологией (акт внедрения №4 от 01.06.2009).

АПРОБАЦИЯ И ПУБЛИКАЦИИ

Результаты проведенного исследования были освещены на IV-ой и VIII-ой итоговых научно-практических конференциях молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии, (Челябинск, 2006 и 2009), 2-ом Чешско-Российском медицинском форуме «Инновационные технологии в медицине» (Челябинск - Прага, 2008) и ISPOR 12-th Annual European Congress (october, 26, Paris, 2009).

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 в центральной печати.

Работа выполнена в ГОУВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Росздрава, на кафедре детских болезней и поликлинической педиатрии № 2 (зав. кафедрой профессор Волосников Д.К.).

Апробация диссертации состоялась на кафедре детских болезней и поликлинической педиатрии № 2 Челябинской государственной медицинской академии и специалистов Областной детской клинической больницы г. Челябинска 26 июня 2009 г.

выводы

1. Численность популяции больных с БГ, преимущественно I типа, на начало апреля 2008 г. в РФ составляла 207 пациентов. Частота БГ в России 1,4:1000000 зарегистрированных граждан, в несколько раз ниже уровня других стран Евросоюза и США. Наименьшее число пациентов диагностируется на территории Сибирского и Дальневосточного округов 0,4 и 1,0:10000000. Таким образом, можно предположить, что имеют место недооценка врачами клинических симптомов БГ, сложности лабораторной верификации в удаленных от Центра страны административных округах.

2. Всего за 30 летний период наблюдения в детском онкогематологическом центре г. Челябинска наблюдалось 11 детей. Еще 2 пациента с БГ I типа диагностированы взрослыми в отделении гематологии ЧОКБ №1. У трети пациентов заболевание носило семейный характер. Медиана возраста на момент постановки диагноза 4 года. По результатам лабораторных' тестов у всех лиц в когорте подтвержден 1 тип болезни Гоше. Частота этого наследственного заболевания по УРФО составила 2,2:1 000 000.

3. При обследовании популяции пациентов- с БГ I типа в ЧО до применения ФЗТ наблюдалась отрицательная динамика клинических признаков в виде нарастания органомегалии и цитопении, костных поражений, с формированием асептических некрозов головок бедренных костей, патологических переломов бедренных костей, с формированием очагов деструкции в трубчатых костях у 6 пациентов. У 6 пациентов проведена спленэктомия в подростковом возрасте в связи с прогрессирующем нарастанием спленомегалии.

4. Медицинская эффективность применения ФЗТ в течение последних 2 лет характеризовалась положительной динамикой клинических признаков в виде улучшения гематологических показателей, уменьшения размеров печени и селезенки. Костные изменения не прогрессируют у 11 пациентов.

5. Позднее начало терапии у пациентов с БГ I типа приводит к высокому уровню инвалидизации, и даже проведение ФЗТ в течение 2 лет не позволяет обеспечить достижения средне-популяционных показателей КЖ.

6. Проведение ФЗТ позволяет обеспечить прирост QALY с 0,485 до 0,858 в течение 2 лет. Отсутствие ФЗТ обуславливает рост безвозвратных затрат общества.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для преодоления проблемы недостаточной выявляемости пациентов БГ в Российских регионах необходимо обеспечить создание условий для качественной лабораторной диагностики.

2. Рекомендуется внедрить формализованные таблицы БГ в практику работы областных онкогематологических центров для оценки, эффективности лечения на фоне применения ФЗТ. Необходимо раннее начало ФЗТ.

3. Рекомендуется внедрить в регистры региональных онгогематологических центров опросник EuroQol-5D для мониторинга КЖ пациентов с обменной патологией.

4. Учитывая высокую стоимость эффективной ФЗТ, необходимо дальнейшее совершенствование как лекарственных форм с позиции снижения их стоимости, так и разработка и внедрение генерических форм препаратов отечественного производства.

5. Совершенствование методики КЭА с учетом эпидемиологических параметров патологического процесса «орфанных» заболеваний на контролируемых территориях должно стать основой для принятия эффективных управленческих решений по реализации приказа Правительства Российской Федерации от 2 октября 2007 г. №1328-р по 7 редким нозологиям.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ БГ - болезнь Гоше

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ЗН - злокачественные новообразования

ЕС - Европейский союз

КЖ — качество жизни

КЭА - клинико-экономический анализ

МЗ - Министерство здравоохранения

НЦЗД РАМН - научный центр здоровья детей Российской Академии медицинских наук

ГНЦ РАМН - гематологический научный центр Российской

Академии медицинских наук

ОСЗ - общее состояние здоровья

ПК - Пермский край

РФ - Российская Федерация

УрФО - Уральский Федеральный округ

ЧО - Челябинская область

ФЗТ - ферментзаместительная терапия

ЦНС - центральная нервная система