Раннее применение розувастатина у больных острым инфарктом миокарда

Ильина, Елена Владимировна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Раннее применение розувастатина у больных острым инфарктом миокарда

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ильина, Елена Владимировна Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Раннее применение розувастатина у больных острым инфарктом миокарда

На правах рукописи УДК: 616.127-005.8-036.11-085.22

□03453251

Ильина Елена Владимировна

Раннее применение розувастатина у больных острым инфарктом миокарда

14.00.06 - «Кардиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

003453251

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна (ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития»)

Доктор медицинских наук, профессор Затейщиков Дмитрий Александрович (ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления Делами Президента РФ)

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития»

х / -О

Защита состоится <</£/>> 2008 года в /С/ часов на

/Г

заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, Москва, ул. Делегатская 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан « ¿Г» ¡гсМ^

2008 года

Ученый секретарь диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Ющук E.H.

Актуальность проблемы

В настоящее воемя ишемическая болезнь сеппчя и и чягтногти нигНяпкт

» »- • - ——

миокарда являются лидирующими причинами смертности, инвалидизации и заболеваемости населения (Чазов Е.И., 2003, Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., 2005). Прогностическая значимость данной патологии, а также увеличение сроков госпитализации и высокие затраты на лечение определяют социальные и экономические аспекты этой проблемы.

Учитывая это, разработка новых стратегий лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ) является актуальной задачей современного здравоохранения. В клинических исследованиях убедительно доказана эффективность терапии ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статинами) не только в благоприятном изменении клинических симптомов, но и в улучшении прогпоза у пациентов с острым инфарктом миокарда (L-CAD, MITRA-1-2, PACT, FLORIDA, PROVE IT-TIMI) (Thompson P.L., Meredith I., et al., 2004, Liem A., van Boven A.J., et al., 2000). При этом позитивные эффекты статинов связаны как с их прямым гиполипидемическим действием, так и с дополнительными, так называемыми плейотропными свойствами.

В настоящее время известно, что большинство положительных эффектов статинов не связано с их гиполипидемическим действием и не зависит от исходного уровня холестерина. Показано, что большинство из клинически благоприятных эффектов, а именно сосудистые плейотропные свойства, проявляются уже в ранние сроки после приема статинов (Miyao Y, Yasue Н, Misumi I, et al., 1993). Кроме того, продемонстрировано, что статины стабилизируют покрышку атеросклеротической бляшки, предотвращая риск ее разрыва и изъязвления с последующим тромбозом. Существуют гипотезы ингибирования вазоконстрикции и локальных медиаторов воспаления, которые индуцируют повреждение поверхности бляшек (R.F. Bonvini et al., 2005). Таким образом, статины воздействуют непосредственно на патогенетические механизмы ОИМ (Biasucci L.M.JLiuzzo G., Angiolillo D.S. et al., 2000).

На сегодняшний день в литературе имеются результаты небольших исследований, свидетельствующих о благоприятном воздействии статинов при их назначении в ранние сроки при серьезных кардиоваскулярных событиях (Schwartz GG, Oliver MF, 1998, De Lemos J.A., Blazing M.A., 2004). Эти результаты также подтверждены при ретроспективном анализе исследований GUSTO IIb (The GUSTO IIb Investigators., 1996), PURSUIT (Harrington R.A., 1997), PRISM (Heeschen С., Hamm C.W., Laufs U. et al„ 2002) и данными Шведского регистра (Wallentin L.C., 2000).

Крайне важным является решение вопроса о значении статинов при их включении в схему лечения пациентов с ОИМ в течение первых суток с момента начала заболевания. Известно, что именно в эти сроки развивается большинство осложнений, в том числе и фатальных, и адекватная схема фармакотерапии именно в первые сутки является краеугольным камнем в последующем ведении пациента.

Эффективность статинов при ОИМ, вероятно, обусловлена их противовоспалительными свойствами. Изменения же липидного профиля играют важную роль для долгосрочных клинических исходов, а также в отношении вторичной профилактики кардиоваскулярных осложнений.

периферической крови содержания лейкоцитов, нейтрофилов, уровней »íonvAnAu тя »^рлпатлпло ЕОСПЙЛ^ННТ СРЕ ИЛ'6 фи0 _ « XSMCiCiIIICn £1 TüIv/KC адгезивных белков и других показателей воспаления (R.F. Bonvini et al., 2005). Таким образом, включение статинов в терапевтическую схему пациентов с ОИМ в течение первых суток с момента начала заболевания позволяет достичь значимых клинических преимуществ, улучшить прогноз и клинические ответы при последующем лечении.

В настоящее время по результатам многоцентровых рандомизированных исследований одним из наиболее эффективных статинов является розувастатин имеющий ряд фармакологических преимуществ, что делает его препаратом выбора в своем классе. Однако, несмотря на многочисленность исследований с применением розувастатина, не проводилось работ с применением его у больных ОИМ. Представляется перспективным в научном и практическом плане исследовать влияние динамики показателей липидного спектра и воспалительных маркеров на фоне терапии розувастатином у больных ОИМ.

Цель исследования: изучение клинической и прогностической значимости липидных и плейотропных эффектов ранней терапии розувастатином на течение острого инфаркта миокарда.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние ранней терапии розувастатином на клиническое течение острого инфаркта миокарда.

2. Выявить прогностическое значение провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления у больных острым инфарктом миокарда.

3. Определить динамику показателей липидного спектра на фоне раннего назначения розувастатина у больных острым инфарктом миокарда.

4. Изучить влияние розувастатина на динамику провоспалительных цитокинов у больных острым инфарктом миокарда.

Научная новизна:

Впервые исследовалось изменение уровня показателей маркеров воспаления (СРБ, фибриноген, фактор некроза опухоли, интерлейкин-6, макрофагальный белок воспаления) на фоне терапии розувастатином у больных ОИМ. Определена прогностическая значимость факторов воспаления у больных ОИМ. Впервые показана динамика показателей липидного профиля у больных ОИМ на фоне терапии розувастатином.

В настоящей работе впервые проведена оценка влияния ранней терапии розувастатином на развитие сердечно-сосудистых осложнений в раннем и отдаленном периодах у больных ОИМ. Кроме того, отмечена прогностическая значимость факторов воспаления. Отмечено клинически более благоприятное течение постинфарктного периода, связанное с развитием сердечно-сосудистых осложнений у больных ИМ (в виде снижения риска рецидива ИМ; ранней постинфарктной стенокардии; частоты развития комбинированной конечной точки) по сравнению с группой контроля.

Практическая значимость.

Полученные в ходе исследования данные позволяют использовать розувастатин для оптимизации лечения у больных ОИМ в связи с выявленным его позитивным влиянием на развитие сердечно-сосудистых осложнений в ближайшем и отдаленном периодах заболевания. Значимое снижение уровней маркеров воспаления, атерогенных фракций липидов на фоне раннего назначения розувастатина свидетельствуют о целесообразности применения этого препарата с первых суток развития ОИМ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Терапия розувастатином у больных ОИМ с первых суток заболевания оказывает позитивное влияние на профилактику развития сердечно-сосудистых осложнений в ближайшем и отдаленном периодах ОИМ.

2. Выявлена эффективная коррекция уровня маркеров воспаления

(СРБ, фактора некроза опухоли, интерлейкина-6, макрофагального

¿члттт.л тчплт-глтт ,„.« „ Ч___X_______________________ _

и^иш и^11ш|ытл, улирппии,па; па 1Суаипп 1цшми.М у

пациентов перенесших ОИМ.

3. Продемонстрирована гиполипидемическая эффективность розувастатина у больных ОИМ. В условиях раннего применения розувастатина в дозе 10 мг у больных ОИМ за короткий срок происходит достижение «целевого» уровня ХСЛПНП, значительное уменьшение уровня ТГ, а также повышение ХСЛПВП.

Личный вклад

Соискателем самостоятельно проведен набор материала (100 пациентов с ОИМ), заполнение специально разработанных для данного исследования учётных форм и клинических карт, внесение данных клинического и инструментального (ЭКГ, ЭхоКГ) исследований.

Статистическая обработка полученного материала, его анализ и обобщение были проведены лично соискателем.

Внедрение в практику

Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в педагогическом процессе и практической деятельности кафедры скорой медицинской помощи, а также в практической деятельности ГКБ № 68 г. Москвы.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена 23 мая 2008 года на совместном заседании кафедры скорой медицинской помощи ФПДО МГМСУ, кафедры внутренних болезней и ревматологии стоматологического факультета МГМСУ и городской клинической больницы № 68 г. Москвы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы, из которых 2 -в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, ' обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, трех глав, в которых

приведены результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа содержит 2 клинических примера.

Работа изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 20 рисунками. Указатель литературы включает 27 отечественных и 227 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 100 больных (45 (45%) мужчин и 55 (55%) женщин) с диагнозом острый Q-инфаркт миокарда, средний возраст которых составил 61,1+1.4 года.

Пациенты методом случайной выборки были разделены на две группы: 1 группа (п=50) получала розувастатин в стартовой дозе 10 мг/сут (Крестор, AstraZeneca) на первые сутки ИМ дополнительно к стандартному лечению; 2 группа (п=50) получала стандартную терапию ИМ. Средний возраст пациентов в 1 группе 62,0+3,1 лет, во 2 группе - 61,2+2,5 лет. Средний возраст женщин - 60,1+1,5 лет; мужчин-64,2+1,1 лет.

Исходно группы были однородны и сопоставимы по всем клинико-демографическим характеристикам. Все пациенты, включенные в исследование, были госпитализированы в течение 24 часов от момента начала болевого синдрома

Инфаркт миокарда диагностировали в соответствии с критериями, рекомендованными экспертами ВНОК, 2007. В течение 6 месяцев наблюдения у пациентов на фоне раннего применения розувастатина оценивались: клиническое течение ИМ, включая частоту возникновения постинфарктной стенокардии, рецидив и повторный ИМ, развитие и/или прогрессирование сердечной недостаточности, сроки ее появления, тяжесть симптомов ХСН, развитие нарушений ритма, госпитальная летальность и общая смертность.

Исследование проводилось в полном соответствии с критериями Качественной Клинической Практики (Good Clinical Practice).

Розувастатин назначался на первые сутки ОИМ всем пациентам исслсдусмси группы независимо от исходного уровня холестерина. Начальная доза составляла 10 мг в сутки внутрь. Через 3 месяца наблюдения при недостижении целевых значений атерогенных фракций липидов доза розувастатина увеличивалась до 20 мг/сут. Средняя доза розувастатина в течение исследования составила 13,8 мг.

Дизайн исследования представлен на рис 1.

Розувастатин 10 мг/сут + стандартная терапия Рандоми гРУппа £

зация 24 \ _

иягя Стандартная таранля

часа ^ 2 т;— < )

Госптегг.ьныи Постгйспм г ильный

период период

Методы исследования

• Б/Х показатели + + + + + +

• Липидный спектр + + + + •МНП + + +

• Иммуноферментные + + показатели

•ВЭМ, ЭХО-КГ + +

1 сут 7 сут 14 сут 21 сут 3 мес 6 мес

г Г Г I_1

Рисунок 1. Дизайн исследования

Стандартное клиническое обследование включало в себя опрос, физикальное обследование, общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, рентгенографию органов грудной клетки.

Наблюдение за безопасностью применения розувастатина проводилось под контролем трансаминаз (AJ1T, ACT), билирубина, КФК, МВ-фракции КФК каждые 7 дней в ' госпитальный период, каждые 3 месяца

постгоспитального периода для оценки функционального состояния печени, почек, учитывая возможные побочные эффекты статинов. При развитии серьезных побочных действий препаратов больные из исследования выбывали. При отсутствии признаков непереносимости препарата лечение продолжали до 6 мес наблюдения.

Количественная оценка тяжести хронической сердечной недостаточности проводилась согласно критериям ФК по Нью-Йоркской классификации кардиологов (NYHA) (58, 81,203 - Т).

При эхокардиографическом исследовании производилась визуализация структур сердца производилась в М- и В - режимах в стандартных ЭХО-КГ позициях. Определялись следующие параметры: конечный диастолический (КДР) и конечный систолический размеры (КСР) JDK, фракция выброса (ФВ), конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический объемы (КДО), ударный объем (УО), фракция выброса ЛЖ (ФВ), степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ в систолу (%AS).

Нормальными считали показатели диастолической функции ЛЖ при отношении Е/А: у пациентов моложе 50 лет 1,9+0,6, у пациентов 50 лет и старше 1,1+0,3.

Велоэргометрическую пробу проводили по методике ступенеобразно непрерывно возрастающих нагрузок с обязательным постоянным контролем ЭКГ в 12 отведениях, артериального давления и состояния больного.

Для определения концентрации МНП в плазме использовался набор фирмы «BIOMEDICA» (Австрия), определения факторов воспаления (СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, макрофагальный белок воспаления, фибриноген) - реактивы производства компании «Технология-Стандарт» (Россия).

Биохимический анализ крови (электролиты, креатинин, мочевина, АсТ, АлТ, ЛДГ, КФК, МВ-КФК, глюкоза, билирубин, общий белок, а также липидный профиль: ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, общий холестерин) проводился на анализаторе «KONE-OPTIMA». Определение содержания ХС, ЛПВП и ТГ в сыворотке крови проводили с использованием стандартных наборов реактивов фирмы "Human" (Германия) на анализаторе "Humalyser-

2000" (Германия).

Статистический анализ проводился с использованием сшшстического пакета программ «SPSS 11.5». Количественные непрерывные показатели проверялись на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, а также по величине асимметрии и эксцесса кривой Гаусса. Качественные, дискретные количественные и количественные непрерывные при ненормальном распределении величины оценивали методами непараметрической статистики: критерии Майн-Уитни, (кси-квадрат), рангового критерия Вилкоксона. Из методов параметрической статистики применялся критерий t Стьюдента для оценки количественных непрерывных величин при нормальном распределении. Значение р считалось достоверным при р<0,05. Для оценки корреляционной взаимосвязи применяли метод Спирмена.

Результаты исследования

Эффективность раннего применения розувастатина у больных

ОИМ

В течение срока наблюдения нами были зафиксированы следующие сердечно-сосудистые события (табл.1).

Таблица 1. Сердечно-сосудистые события в течение 6 месяцев наблюдения.

Конечные точки 1 группа (п=50) % 2 группа (п=50) % Р

Постинфарктная 62 82 0,036

стенокардия

Рецидив инфаркта 4 6 н/д

миокарда

Прогрессирование 16 24 н/д

сердечной

недостаточности

Сердечно- . 12 20 н/д

сосудистая смерть

Одним из оцениваемых параметров была частота развития постинфарктной стенокардии. Полученные результаты представлены на рисунке 2.

В исследуемой группе частота развития постинфарктной стенокардии была ниже, чем в группе контроля (62% против 82%), при этом различия были статистически достоверными (р=0,036).

Таким образом, нами отмечено положительное влияние раннего начала терапии розувастатином на развитие стенокардии после ИМ, что проявляется в значительном снижении частоты приступов в стационаре и, частоты развития стенокардии в дальнейшем.

й Исследуемая группа 0 Контрольная группа

Рисунок 2. Частота развития постинфарктной стенокардии за весь период наблюдения.

Одним из этапов работы была оценка динамики функционального класса ХСН в течение периода наблюдения (рис.3).

исследумая группа

контрольная группа

СП отсутствие динамики И снижение класса СН 0 нарастание класса СН

Рисунок 3. Динамика ФК ХСН за 6 месяцев наблюдения.

В качестве прогрессирования ХСН мы рассматривали увеличение функционального класса сердечной недостаточности за время наблюдения. Повышение ФК ХСН наблюдалось в 8% случаев в 1-й группе и 12% во 2-й группе, но недостоверно. При этом снижение относительного риска прогрессирования сердечной недостаточности составило 20% (95% ДИ 0,658-0,834, р<0,05).

Нами проведен сравнительный анализ показателей летальности за весь период наблюдения. Следует отметить, что за период наблюдения не зарегистрировано смертельных случаев, связанных с некардиологическими заболеваниями. На рис. 4 представлены показатели летальности в изучаемых группах

12 л

И Исследуемая группа ДО Контрольная группа

Рисунок 4. Летальность в группах за 6 месяцев наблюдения (абсолютные значения).

В группе исследуемого препарата отмечено 6 летальных исходов: один во время госпитализации вследствие разрыва миокарда и 5 на постгоспитальном этапе наблюдения: на 48, 77, 100, 108 и 120 сутки от момента включения. Их причинами служили: в двух случаях - повторный инфаркт миокарда, в трех других - внезапная смерть, связанная с фибрилляцией желудочков. Во второй группе зафиксировано 10 случаев смерти. Следует отметить, что все они зарегистрированы на стационарном этапе наблюдения. Причина трех случаев - рецидив ОИМ, шесть летальных исходов связаны с разрывом сердца. Один пациент скончался от внезапной коронарной смерти на 56 сутки наблюдения.

Таким образом, в контрольной группе мы наблюдали развитие смертельных исходов в более ранние сроки по сравнению с основной группой. Следует также отметить, что между группами не выявлено

каких-либо статистически значимых различий по частоте наступления

По данным ВЭМ, выполненной к концу 6 месяца наблюдения, в группе розувастатина ни в одном из случаев не выявлялась депрессия сегмента БТ, тогда как в группе контроля она отмечена у 3 пациентов. Полученные различия в группах явились статистически достоверными (р=0,046) (рис 5).

МИН время

И Исследуемая группа О Контрольная группа

Мощность

107 р=0,059

Р 4

И 88

в Исследуемая группа □ Контрольная группа

Рисунок 5. Переносимость физической нагрузки за период наблюдения.

Кроме того, в группе розувастатина мы наблюдали тенденцию к более длительной переносимости нагрузки (12,6 + 7,4 мин по сравнению с 9,6 ±5,2 мин) (р=0,054) и мощности максимальной нагрузки (107,5+13,6 Вт против 88,4+9,3 Вт) (р=0,059).

При анализе эхокардиографических данных в динамике, через 6 месяцев наблюдения между группами в процессе наблюдения выявлялись различия в плане изменения систолической функции ЛЖ (рис 6).

46 -:--,

ФВ исх ФВ 6 мес

-■—Исследуемая группа ■ Контрольная группа

Рисунок 6. Динамика фракции выброса (ФВ) левого желудочка у больных ОИМ в течение периода наблюдения.

Влияние раннего применения розувастатина у больных ИМ на динамику липидного профиля и маркеров воспаления.

Оценивая лабораторные показатели в группах, в первую очередь следует отметить, что на фоне терапии розувастатином на каждом этапе наблюдения не выявлялось нарастания уровня печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT), а также уровня КФК и креатинина, что показывает хорошую переносимость исследуемой терапии.

На фоне терапии розувастатином к 21 суткам отмечается снижение уровня ЛПНП на 32% (р=0,034), ТГ • на 26% (р=0,02), ХС - на 24% (р=0,014). Аналогичная динамика данных показателей сохраняется и к 6 месяцу наблюдения: снижение ЛПНП от исходного на 33% (р=0,049) (рис.7), ТГ - на 41% (р=0,001), ХС - на 18% (р=0,032). Кроме того, отмечалось достоверное увеличение уровня ЛПВП к 6 месяцу терапии: на 24% (р=0,027). В контрольной группе достоверным отмечен рост уровня триглицеридов (на 10,4%, р=0,026).

3,5 -|

3,2

3,1

§ 2,7г

2,3-

3,1-

2,3

р=0,009

2,2

1,9

Исходно

21 сут

6 мес

Исследуемая группа • - Контрольная группа

Рисунок 7. Динамика ЛПНП в группах в течение 6 месяцев наблюдения.

В обеих группах через 6 месяцев терапии мы наблюдали достоверное снижение уровней СРБ (р < 0,01). Однако терапия розувастатином привела к достоверно более низкому содержанию СРБ по сравнению с группой контроля (р=0,046) (рис.8).

121 мг/л

108-

642

Исходно 21 сут 6 мес

Исследуемая группа - * - Контрольная группа

Рисунок 8. Динамика СРБ в группах в течение 6 месяцев наблюдения.

Следует отметить, что исходно высокие уровни СРБ коррелировали с наличием сахарного диабета (г=0,588, р=0,057), повышенными показателями ФНО-а (г=0,579, р=0.062) и низкой ФВ ЛЖ (г=0.588, р=0.057).

В отношении других изучавшихся факторов воспаления статистически достоверной разницы между группами не выявлено, но на фоне терапии розувастатином определялась тенденция к более низкому содержанию ФНО-а (р=0,059) и интерлейкина-6 (р=0,061).

В исследуемой группе отмечалось уменьшение уровней фибриногена: на 21 сутки снижение на 12,14% (р=0,056), к 6 месяцу - на 21,1% (р=0,051). В группе контроля значимой динамики не наблюдалось.

—в— Исследуемая группа - А - Контрольная группа

Рисунок 9. Динамика макрофагального белка воспаления за 6 месяцев наблюдения

В обеих группах через 6 месяцев терапии мы наблюдали достоверное снижение уровней макрофагального белка воспаления (р< 0,01). Кроме того, отмечено, что в основной группе содержание данного вещества было достоверно ниже по сравнению с контролем (р=0,038) (рис.9). Необходимо отметить, что повышенные уровни МБВ-1 а коррелировали с наличием постинфарктной стенокардии у обследованных пациентов (г =0,458, р=0,048).

Каких-либо различий в уровнях сосудисто-клеточных молекул адгезии получено не было.

При анализе динамики уровня МНП на фоне проводимой терапии в обеих группах через 6 месяцев мы наблюдали достоверное снижение уровней МНП (р < 0,01). Однако между группами отмечались достоверные различия к 6 месяцу: на фоне приема розувастатина уровень пептида снижался на 60,49%, а в группе контроля - на 52,84% от исходного (р= 0,041) (рис. 10).

Исходно 21 сут 6 мес

¡г-Исследуемая группа • А - Контрольная группа

Рисунок 10. Динамика мозгового натрийуретического пептида за период наблюдения

Принимая во внимание результаты нашего исследования, следует сказать, что статины обладают гораздо более значимым влиянием, чем простое уменьшение концентрации липидов. Плейотропное воздействие, не связанное со снижением уровня липидов, играет существенную роль в формировании ранних и поздних эффектов данных препаратов.

Динамика маркеров воспаления и хемокинов в группе розувастатина (в отличие от контрольной группы) говорит о противовоспалительном эффекте розувастатина, который вносит весомый вклад в уменьшении частоты ранних сердечно-сосудистых событий после ОИМ

Выводы.

1 I )п1Г1 7Т7£> ПЛ*>1 'ПОЛТОТП7Ю Г> ПвППГ ТО Л^/ТЬ*?! ЛЛТПЛГЛ Г/ТгАоШ'ТО 1ГПГ\ПП

1 . ± им« 1И1 «111» и 1141 V 1 V*

приводит к достоверному снижению частоты развития постинфарктной стенокардии по сравнению с группой контроля на 20% (р=0,036) и уменьшению относительного риска прогрессирования сердечной недостаточности на 19,6 % (ОР 0,804, 95% ДИ 0,658-0,834; р<0,05), тенденцией к более высокой толерантности к физической нагрузке.

2. На фоне раннего применения розувастатина у пациентов с острым инфарктом миокарда развитие смертельных исходов отмечено в более поздние сроки (по сравнению с контрольной группой). При этом все зарегистрированные случаи связаны с кардиологическими событиями.

3. Применение розувастатина в течение 6 месяцев приводит к достоверному улучшению показателей липидного профиля: снижению общего ХС - на 18% (р=0,032), ЛПНП на 33% (р=0,049), ТГ - на 41% (р=0,001) и увеличению уровня ЛПВП на 24% (р=0,027). Выявлен достоверный рост уровня григлицеридов на 10,4% (р-0,026) в контрольной группе по сравнению с группой находящейся на терапии розувастатином.

4. Назначение розувастатина в первые сутки острого инфаркта миокарда удовлетворительно переносится пациентами. Нежелательные явления, связанные с приемом розувастатина, в течение 6 месяцев наблюдения не регистрировались.

5. Прием розувастатина с первых суток развития инфаркта миокарда и через 6 месяцев приводит к достоверному снижению уровней СРБ, МНП, МБВ по сравнению с контрольной группой. На фоне терапии розувастатином отмечается достоверное снижение уровня МНП, что коррелирует со степенью уменьшения относительного риска прогрессирования сердечной недостаточности.

Практические рекомендации

1. Пациентам с ОИМ в первые сутки заболевания рекомендовано назначение розувастатина в начальной дозе 10 мг с дальнейшим титрованием дозы при необходимости достижения целевых показателей липидного профиля.

2. Для мониторинга безопасности терапии розувастатином у пациентов ОИМ целесообразно определение активности печеночных трансаминаз и креатинфосфокиназы каждые 3 месяца.

3. Определение концентрации маркеров воспаления показано для стратификации риска у пациентов ОИМ, получающих терапию розувастатином. Отсутствие динамики данных показателей может свидетельствовать о повышенном риске ишемических событий.

Список опубликованных работ

1. Терещенко С.Н., Джаиани H.A., Ильина Е.В.. Нитраты в лечении ИБС: вчера и сегодня. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2005. -№1,- С. 19-23.

2. Джаиани H.A., Ильина Е.В., Терещенко С.Н. Современные аспекты применения статинов при остром инфаркте миокарда.//Сердце. - 2007. - Т.6. - №2. - С.85-88.

Заказ № 619. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Па.1нха-2а, тел. 250-92-06

Оглавление диссертации Ильина, Елена Владимировна :: 2008 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1 Острый инфаркт миокарда.

1.2 Ингибиторы ГМК-Ко-А редуктазы.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

2.1 Характеристика выборки и дизайн исследования.

2.2 Методы исследования.

ГЛАВА III. Результаты.

3.1 Эффективность раннего применения розувастатина у больных

3.2 Изучение корреляционных взаимосвязей.

ГЛАВА IV Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Ильина, Елена Владимировна, автореферат

В настоящее время ишемическая болезнь сердца и, в частности, инфаркт миокарда являются лидирующими причинами смертности, инвалидизации и заболеваемости населения (Чазов Е.И., 2003; Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., 2005; Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В., и др, 2005). Прогностическая значимость данной патологии, а также увеличение сроков госпитализации и высокие затраты на лечение определяют социальные и экономические аспекты этой проблемы.

Учитывая это, разработка новых стратегий лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ) является актуальной задачей современного здравоохранения. В клинических исследованиях убедительно доказана эффективность терапии ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статинами) не только в благоприятном изменении клинических симптомов, но и в улучшении прогноза у пациентов с острым инфарктом миокарда (L-CAD, MITRA-1-2, PACT, FLORIDA, PROVE IT-TIMI) (Thompson P.L., Meredith I., et al., 2004, Liem A., van Boven A.J., et al., 2000, Schuster H, Barter PJ, et al., 2004). При этом позитивные эффекты статинов связаны как с их прямым гиполипидемическим действием, так и с дополнительными, так называемыми плейотропными свойствами.

На сегодняшний день в литературе имеются результаты небольших исследований, свидетельствующих о благоприятном воздействии статинов при их назначении в ранние сроки при серьезных кардиоваскулярных событиях (Schwartz CD., 2000, Schwartz GG, Oliver MF, 1998, De Lemos J.A., Blazing M.A., 2004, Den Hartog F.R., Verhengt F.W.A., 1997, Kasteloot H., Claeys G., 1997, Kayikcioglu M., Turkoglu C., 1999). Эти результаты также подтверждены при ретроспективном анализе исследований GUSTO lib (The GUSTO lib Investigators., 1996), PURSUIT (Harrington R.A., 1997), PRISM (Heeschen C., Hamm C.W., Laufs U. et al., 2002) и данными Шведского регистра (Wallentin L.C., 2000).

Воспалительная реакция сохраняется длительное время после купирования ишемического события и модулирует последующие кардиоваскулярные осложнения (Mulcahy R, Daly L, Graham I., 1981). Кроме того, интенсивность воспалительной реакции обуславливает клинический исход. Повышение уровней воспалительных маркеров (С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, фактор некроза опухоли (ФНО), фактор роста фибробластов, интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6, IL-6), макрофагальный белок воспаления (МБВ)) имеет самостоятельное прогностическое значение как при хронической ишемической болезни сердца (ИБС) (Mendall MA, Patel Р, Asante М et al., 1997), так и при ОИМ (Blum А, Sclerovsky S, Rehavia Е, et al., 1994, Hirschl MM, Gwechenberger M, Binder T, et al., 1996, Kanda T, Inoue M, Kotajima N, et al., 2000, Kosmala W, A. Spring., 2000, Miyao Y, Yasue H, Misumi I, et al., 1993, Neurmann FJ, Ott I, Gawaz M, et al., 1995, Pudil R, Pidrman V, Krejsek J, et al., 1996). Очаг некроза по современным данным представляет зону асептического воспаления, что ведет к повышению в периферической крови содержания лейкоцитов, нейтрофилов, уровней маркеров и медиаторов воспаления: СРБ, IL-1, IL-6, ФНО - а, хемокинов, а также адгезивных белков и других показателей воспаления (R.F. Bonvini et al., 2005). Таким образом, включение статинов в терапевтическую схему пациентов с ОИМ в течение первых суток с момента начала заболевания позволяет достичь значимых клинических преимуществ, улучшить прогноз и клинические ответы при последующем лечении.

Однако, несмотря на многочисленность исследований с применением розувастатина, не проводилось работ с применением его у больных ОИМ. Представляется перспективным в научном и практическом плане исследовать влияние динамики показателей липидного спектра и воспалительных маркеров на фоне терапии розувастатином у больных ОИМ.

Цель исследования: изучение прогностической значимости липидных и плейотропных эффектов ранней терапии розувастатином на течение раннего и отдаленного периодов ОИМ.

В соответствии с поставленной целью нами были определены следующие задачи:

1. Оценить влияние ранней терапии розувастатином на клиническое течение ОИМ и постинфарктного периода.

2. Выявить прогностическое значение факторов воспаления у больных ИМ.

3. Определить динамику показателей липидиого спектра на фоне раннего назначения розувастатина у больных ИМ.

4. Изучить влияние розувастатина на динамику маркеров воспаления у больных ИМ.

Научная новизна:

Впервые исследовалось изменение уровня показателей , маркеров воспаления (СРБ, фибриноген, фактор некроза опухоли, интерлейкин-6, макрофагальный белок воспаления) на фоне терапии розувастатином у больных ОИМ. Определена прогностическая значимость факторов воспаления у больных ОИМ. Впервые показана динамика показателей липидного профиля у больных ОИМ на фоне терапии розувастатином.

В настоящей работе впервые проведена оценка влияния ранней терапии розувастатином на развитие сердечно-сосудистых осложнений в ближайшем и отдаленном периодах у больных ОИМ. Кроме того, отмечена прогностическая значимость факторов воспаления. Отмечено клинически более благоприятное течение постинфарктного периода, связанное с развитием сердечно-сосудистых осложнений у больных ИМ (в виде снижения риска рецидива ИМ; ранней постинфарктной стенокардии; частоты развития комбинированной конечной точки) по сравнению с группой контроля.

Практическая значимость.

Полученные в ходе исследования данные позволяют использовать розувастатин для оптимизации лечения у больных ОИМ, в связи с выявленным позитивным влиянием его на развитие сердечно-сосудистых осложнений в ближайшем и отдаленном периодах. Значимое снижение уровней маркеров воспаления, атерогенных фракций липидов на фоне раннего назначения розувастатина свидетельствуют о целесообразности применения этого препарата с первых суток развития ОИМ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ранняя терапия розувастатином у больных О ИМ оказывает позитивное влияние на профилактику развития сердечнососудистых осложнений в ближайшем и отдаленном периодах ОИМ.

2. Выявлена эффективная коррекция уровня маркеров воспаления (СРБ, фактора некроза опухоли, интерлейкина-6, макрофагального белка воспаления, фибриногена) на фоне терапии розувастатином у пациентов перенесших ОИМ.

Внедрение в практику.

Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры скорой медицинской помощи, а также в практической деятельности ГКБ № 68 г. Москвы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Раннее применение розувастатина у больных острым инфарктом миокарда"

109 Выводы.

1. Применение розувастатина в первые сутки острого инфаркта миокарда приводит к достоверному снижению частоты развития постинфарктной стенокардии по сравнению с группой контроля на 20% (р=0,036) и уменьшению относительного риска прогрессирования сердечной недостаточности на 19,6 % (ОР 0,804, 95% ДИ 0,658-0,834; р<0,05), тенденцией к более высокой толерантности к физической нагрузке.

3. Применение розувастатина в течение 6 месяцев приводит к достоверному улучшению показателей липидного профиля: снижению общего ХС - на 18% (р=0,032), ЛПНП на 33% (р=0,049), ТГ - на 41% (р=0,001) и увеличению уровня ЛПВП на 24% (р=0,027). Выявлен достоверный рост уровня триглицеридов на 10,4% (р=0,026) в контрольной группе по сравнению с группой находящейся на терапии розувастатином.

5. Прием розувастатина с первых суток развития инфаркта миокарда и через 6 месяцев приводит к достоверному снижению уровней СРВ, МНП, МБВ по сравнению с контрольной группой. На фоне терапии розувастатином отмечается достоверное снижение уровня МНП, что коррелирует со степенью уменьшения относительного риска прогрессирования сердечной недостаточности.

Практические рекомендации

Ill

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Ильина, Елена Владимировна

1. Аронов Д. М. Электрокардиографическая проба с физической нагрузкой в кардиологической практике. Кардиология. -1979. №4. С.5-10.

2. Аронов Д. М., Лупанов В. П. Функциональные пробы в кардиологии. Кардиология. -1996.- №>4-С.95-98.

3. Аронов Д.М., "Профилактика и лечение атеросклероза". Монография. "Триал-М". Москва.2000.

4. Арутюнов Г.П. Программа Galaxy широкомасштабная программа по изучению эффектов Крестора. http:www. Cardiosite.ru.

5. Беленков Ю.Н., Сергиенко И.В., Лякишев А.А., Кухарчук В.В. Статины в современной кардиологической практике. ФГУ РКНПК, Москва 2007, с.52-54.

6. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. http: www.cardioline.ru

7. Глезер М.Г., Семенцов Д.П., Соболев К.Э. Лечение пациентов с острым инфарктом миокарда в условиях типичной клинической практики. Кардиология. 2005- №1.

8. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Предупреждение обострения ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики. Кардиология. 1996; 11: 4-17.

9. Ю.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина,2001. -327с.11 .Демографический ежегодник населения России, Госкомстат. 2003.

10. Демографический ежегодник России. Статистический сборник. М.2002.

11. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липопротеиды, липопротеидемия и атеросклероз. Л., 1984.-166с.

12. Корочкин И.М., Орлова И.В., Алешкин В.А., Беркинбаев С.Ф., Чукаева И.И. Клинико-прогностическая значимость мониторирования белков острой фазы у больных инфарктом миокарда. Кардиология. 1990. - № 12.-С. 20-23.

13. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЕОТАРМЕД, 2004.

14. Мареев В. Ю. Роль снижения уровня холестерина в улучшении прогноза больных, перенесших инфаркт миокарда. РМЖ 1999; 7; № 15:23-5.

15. Мягков И.И., Троцюк В.Р., Ясницкая М.Я. Кининомодулирующая терапия больных острым инфарктом миокарда. Кардиология. -1993. -№1. -стр.41-43.

16. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка. Кардиология 1999; 2 : 81-86.

17. Рудакова А.В. Розувастатин: фармакоэкономические аспекты применения. Клин. Фармакол. Тер., 2004, 13(4).

18. Смольянников А.В., Наддачина Т.А. К морфогенезу атипичного инфаркта миокарда. Арх. патологии. 1977:14-20.

19. Фермилен Ж., Ферстрате М. Тромбозы. Москва. Медицина. 1986: 105110, 147-49.

20. Фейгенбаум X. Эхогардиография. Издание 5, переработанное. ВИДАР 1999. Глава 3. с. 105-132.

21. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В., и др. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России. Российский кардиологический журнал. 2005;1 (51):5-15.

22. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005;4 (1):4-8.

23. Abelleira S., Bevan S., Markus H. Matrix metalloproteinases. J. Med. Genet. -2006.

24. ACC/AHA Guidelienes for the Managent of Patients with Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Fors on Practic Guidelienes JACC 2000; 36:970-1062.

25. Anand I., Fisher L., Chiang Y-T. et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the valsartan heart failure trial (Val-Heft). Circulation.-2003.-№107.-p.l276-1281.

26. Anderson J.L., Carlquist J.F., Muhlestein J.B. et al. Evaluation of C-reactive protein, an inflammatory marker, and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myo-cardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1998; 32:35-40.

27. Arntz Hans-Richard et al. Beneficial effects of pravastatin initiated immediately after a coronary event (the L-CAD Study). Am J Cardiol 2000; 86: 1293-1298.

28. Aronow H.D., Topol E.J., Roe M.T. et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet 2001.- 356. -P 1063-1068.

29. Austin M.A., Plasma triglyceride and coronary heart disease. Artcrioscler. Thromb. 1991; 11:2-14.

30. Azutz H.R. Evidence for the benefits of early intervention with pravastatin for secondary prevention of cardiovascular events. Atherosclerosis 1999; 94:2369-2372.

31. Baigent C., Sudlow C., Collins R. et al. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, MI and stroke in high risk patients. BMJ, 2002; 324:71-85.

32. Balliensen L. et al. Tromb. Haemost., 1983, 54: 475-479.

33. Barger AC, Beeuwkes R 3rd. Rupture of coronary vasa vasorum as a trigger of acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1990; 66 (16):41G-43G.

34. Bastiaanse EM, Atsma DE, Kuijpers MM. et al. Simvastatin-sodium delays cell death of anoxic cardiomyocytes by ingibition of the Na+/Ca2+ exchanger. FEBS Lett. 1994; 343 (2): 151-154.

35. Baxter W. P et al. Cardiovascular Res. 1988, 22: 300-302.

36. Bennet A.M., van Maarle M.C., Hallqvist J. et al. Association of TNF-alpha serum levels and TNFA promoter polymorphisms with risk of myocardial infarction. Atherosclerosis. 2005. - 0ct.20.

37. Benzuly K.H., Padgett R.C., Koul S. et al. Functional improvement precedes structural regression of atherosclerosis. Circulation. 1994; 89:1810-1818.

38. Berkowitz R. B-type natriuretic Peptide and the diagnosis of acute heart failure. Rev Cardiovasc Med.-2004.-№5.-Suppl 4.- p.3-16.

39. Berliner J.A., Navab M. et al. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation,inflammation and genetics. Circulation. 1995; 91:pp. 2488-2496.

40. Bernini F, Didoni G, Bonfadini G et al. Requirement for mevalonate in acetylated LDL induction of cholesterol esterification in macrophages. Atherosclerosis. 1993; 104(1-2): 19-26.

41. Betteridge DJ, Gibson M. Effect of rosuvastatin on LDL-C and CRP levels in patients with type 2 diabetes: results of ANDROMEDA study. Atheroscler Suppl 2004; 5: 107-108.

42. Bhakdi S, Torzeuski M, Klouche M, Hemmes M. Arterioscler Thromb Vase . Biol. 1999; 19 :2348-54.

43. Biasucci L.M., Liuzzo G., Angiolillo D.S. et al. Inflammation and acute coronary syndromes. Herz. 2000; Mar; 25(2): 108-12.

44. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. Circulation. 1997; Sep 16; 96(6): 2099-101.

45. Bier AJ, Eichacker PQ, Sinoway LI, et al. Acute cardiogenic pulmonary edema: clinical and noinvasive evaluation Angiology 1988 Mar 39 (3 Pt l):211-8.

46. Blum A, Sclerovsky S, Rehavia E, et al. Levels of t-lymphocite subpopulations, interleukin-1 beta and soluble interleukin-2 recepter in acute myocardial infarction. Am heart J. 1994, 127:1226-30.

47. Boisvert WA, Satiago R, Curtiss LK et al. A leucocyte Homologue of the IL-8 receptor CXCR-2 mediates the accumulation of macrophages in atherosclerotic lesions of LDL receptor deficient mice. J Clin Invest. 1998; 101(2):353-363.

48. Boli R. Circulation. 1990. - V. 82. - №3. - P. 723-738.

49. Bonetti PO., Lerman VO, Napoli С et al. Statin effects beyond lipid lowering are they clinically relevant? Eur Heart J.2003; 24(3):225-248.

50. Bourcier T, Libby P. HMG-CoA reductase ingibitors reduce plasminogen activator inhibitor-1 expression by human vascular smooth muscle and endothelial cells. Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2000.- V.20.- P.556-562.

51. Braunwald E., Kloner R.A. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction. Circulation. 1982. - V. 66. - P. 1146-1149.

52. Bybee K.A., Wright R.S., Williams B.A. et al. Effect of concomitant or very early statin administration on in-hospital mortality and reinfarction in patients with acute myocardial infarction. Amer. J. Cardiology. 2001. -Vol. 87.-P. 771-774.

53. ВуЬее KA et al. Effect of concomitant or very early statin administration on in-hospital mortality and re-infarction in patients with acute myocardial infarction. Am J of Cardiol 2001; 87P: 771-774.

54. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med2004;350:1495-504.

55. Casino P.R., Kilcoyne C.M. et al. The role nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients. Circulation. 1993; 88: pp. 2541-2547.

56. Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? J. Am. Coll. Cardiol.-1997-Vol.30, № 3.-P. 325-333.

57. Celermajer D.S, Sorensen K.E., et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet.-1992.-Vol.340 ,№ 8828.-P. 1111-1115.

58. Celik S, Baykan M, Erdol C. et al, Clin. Cardiol 2001; 24: 615-9.

59. Cheng V, Kazanagra R, Garsia A et al. A rapid bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure: a pilot study. J Am Coll Cardiol.-2001.-№37.-p. 386-391.

60. Chiodini B.D, Barlera S, Franzosi M.G. et al. APO В gene polymorphisms and coronary artery disease: a meta analysis. Atherosclerosis. - 2003. - V. 167. - №2.-P. 355-366.

61. Choy AM, Darbar D, Lang CC, Pringle TH, McNeill GP, Kennedy NSJ, et al. Detection of left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction: comparison of clinical echographic and neurohormonal methods. Br Heart J. 1994. - №.72.-p. 16-22.

62. Clearfield M, Kallend D, Palmer M. Efficacy and safety of rosuvastatin 10 mg versus atorvastatin 20 mg: results of the PULSAR study. Atheroscler Suppl 2005; 6:104.

63. Colli S, Eligni S, Lalli M et al. Statins inhibit tissue factor in cultured human macrophages. A novel mechanism of protection against atherothrombosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997; 17 (2):265-272.

64. Corsini A, Pazzucconi F, Pfister P et al. Ingibitor of proliferation of arterial smooth-muscle cells by fluvastatin. Lancet. 1996; 348 (9041): 1584.

65. Corti R., Fuster V, Badimon J.J. Pathogenetic concepts of acute coronary syndromes. J. Am. Coll. Cardiol.-2003.-V. 41.-P. 7-14.

66. Cybulsky M.I. and Gimbrone M.A. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherosclerosis. Science. -1999. V. 251.-P. 788-791.

67. Danesh J., Collins R., Appleby P. et al. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: Metaanalyses of prospective studies (abstract). JAMA 1998; 279:1477-1482.

68. Davie E.W., Rantoff O.D. Waterfall sequences for intrinsic blood clotting. Science, 1964, 145, 1310-1312.

69. Davies M.J., Thomas A. Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac ischemic death. N.Engl. J. Med., 1984, 310, 1137-1140.

70. Davis S.F., Yeung A.C., Meridith T.T. et al. Early endothelial dysfunction predicts the development ottransplant coronary artery disease at 1 year posttransplant. Circulation. 1996; 93:457-462.

71. De Beer F.C., Hind C.R.K., Fox K.M. et. al. Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischemia and infarction. Br. Heart J. 1982; 47: p.239-243.

72. De Denus S, Spinier SA.Early statin therapy for acute coronary syndromes. Ann Pharmacother. 2002 Nov; 36(11): 1749-58.

73. De Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. A to Z trial investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes phase Z of the A to Z trial. JAMA. 2004. -Vol. 292.-P. 1307-1316.

74. Deedwania PC et al., Am J Cardiol 2005; 95:360-366.

75. Del Core M.G. Sketch M.H. Acute myocardial infarction. Management after discharge from the coronary care unit Post-grad. Med.-1989.-V. 85.- №2.-p.P. 157-160, 165, 166, 169.

76. Den Hartog F.R., Verhengt F.W.A. Early HMG reductase inhibition in acute coronary syndromes: preliminary data from the Pravastatin in Acute Ishemic Syndromes study. Eur. Heart J. 1997. - Vol. 19. - P. 402.

77. Di Mimino G. et M. Mancini Arterrioscklerosis, 1990, 10: 1-7.

78. Di Napoli, Taccardi AA, Oliver M et al. Statins and stroke: evidence for cholesterol independent effects. Eur Heart J.2002; 23(24): 1908-1921.91 .Dormandy J. et al. Am. Heart J., 1987, 113: 1006-1010.

79. Drovak H. F. etal. Cancer Metastasis Rev., 1983,2: 41-53.

80. Drown DJ. Intercellular adhesion molecular sICAM - 1 an emerging cardiovascular risk factor. Prog Cardiovasc Nurs. 1998; 13 (4): 3-33.

81. Dupuis J. Tardif JC. Cholesterol reduction rapidly improves endotelion function after acute coronary syndromes. Circulation, 1999; 99:3237-3233.

82. Emerson M, Momi S, Paul W, et al. Endogenous nitric oxide acts a natural antithrombotic agent in vivo ingibiting platelet aggregation in the pulmonary vasculature. Thromb Haemost. 1999; 81 (6):961-966.

83. Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. Journal of Lipid Research, 1992; 33:1569-1582.

84. Endo A., Kuroda M., Tsujita Y. ML-236A, ML-236B and ML-236C, new ingibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. J Antibiot (Tokyo). 1976; 29 (12): 1346-1348.

85. Ernst E. J. Int. Med., 1990, 227: 363-372.

86. Falk E., Shah P.K., Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation. -1995.-V. 92.-P. 657-71.

87. Fellstr m B, Zannad F, Schmieder R., et al. and the AURORA Study Group. Effect of rosuvastatin on outcomes in chronic haemodialysis patient design and rationale of the AURORA study. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005; 6:9.

88. Forrester JS, Diamond G, Chatterjee K, et al. Medical therapy of acute myocardial infarction by application of hemodynamic subsets I. N Engl J Med. 1976.-№ 295(24).-p. 1356-62.

89. Fuster V., Badimon J.J., Chesebro J.N. Atherothrombosis: mechanisms and clinical therapeutic approaches Vase. Med. 1998. -V. 3. - P. 231-239.

90. Gardtman M., Dellborg M., Brunnhage C. et al. Effect of intravenous metoprolol before hospital admission on chest pain in suspected acute myocardial infarction. Am Heart J.-1999.-№ 137.-p. 821-9.

91. Gauther T.W, Scalia R., Murohara T. et al. Nitric oxide protects against leukocyte endothelium interaction in the early stages of hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1995; 15 (10): 16521659.

92. Goldstein JL., Brown MS. Regulation of mevalonate pathway Nature. 1990; 343(6257):425-430.

93. Grantham JA, Borgeson DD, Burnett JC. BNP: pathophysiological and potential therapeutic roles in acute congestive heart failure. Am J Physiol.-1997.-№92 (4 pt 2).-p. 1077-1083.

94. Grau AJ, Buggle F, Becher H, Werle E, Hacke W. The association of leukocyte count, fibrinogen and C-reactive protein with vascular risk factors and ischemic vascular diseases. Thromb Res 1996; 82:245-255.

95. Grundy SM. National Cholesterol Education Program (NCEP) The National Cholesterol Guidelines in 2001, Adult Treatment Panel (ATP) III. Approach to lipoprotein management in 2001National Cholesterol Guidelines. Am J Cardiol. 2002; 90(8A):1 li-21i.

96. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ et al. Increased left ventricular mass and. hypertrophy are associated with increased risk for sudden death. J Am Coll Cardiol. 1998; 32(5):1454-1459.

97. Hansson G.R. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease New Engl. J. Med. 2005. - V. 352.-P. 1685-1695.

98. Harris T.B., Ferrucci I., Tracy R.P. Association of elevated interleukin 6 and C- reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med 1999; 106: 506-512.

99. Heart Protection Study Collaborative Group.MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvaststin in 20536 high risk patients Lancet.2002. V.360. P.7-22.

100. Heart Protection Study Collaborative Group.MRC\BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvaststin in 20536 high risk patients Lancet.2002.V.360.P.7-22.

101. Hebert PR,Gaziano JM,Chan KS, et al.Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke and total mortality: an overview of randomized trials JAMA. 1997:278: 313-321.

102. Heeschen C, HammCW, Bruemmer J, Simoons M: Predictive value of CRP and TrT in patients with ACS CAPTURE Study. Jam Coll Cardiol 2000; 35: 1535-1542.

103. Heeschen C., Hamm C.W., Laufs U. et al., on behalf of thePlatelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM)

104. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J 1990;265:621—36.

105. Heinz В., Rolf H. Sistemische modulation der entzundung. J. Clin. Med. -1987. Vol. 42. - № 10. - P. 839 - 846

106. Hellermann JP, Jacobsen SJ, Gersh BJ, Rodeheffer RJ, Reeder GS, Roger VL. Heart failure after myocardial infarction: a review. Am J Med.-2002.-№ 113.-p. 324-30.

107. Hennerens CH.Current perspectives on lipid lowering with statins to decrease risk of cardiovascular disease.Clin Cardiol.2001; 24(suppl 7): 112115.

108. Hesse D.G., Tracey K.J., Fong Y., Manogue K.R., Palladino M.A. Jr., Cerami A., et al. Cytokine appearance in human endotoxemia and primate bacteremia. Surg Gynecol Obstet 1988;166: 147—53.

109. Hillege H.L., Van Glist W.H., Van Veldhuisen D.J et.al. Accelerated decline and prognostic impact of renal function after myocardial infarction and benefits of ACE inhibition: the CATS randomized trial. Eur Heart Journal 2003-3, Vol 24, №5, 412-419.

110. Hillis G.S. Terregino C.A., Taggart P. et al. Inflammatory cytokines provide limited early prognostic information in emergency deartment patients with suspected myocardial ischemia. Ann. Emerg. Med. 2003. -V. 42.-P. 337-342.

111. Hirschl MM, Gwechenberger M, Binder T, et al. Assessment of myocardial injury by serum tumour necrosis factor alpha Measurements in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1996 Dec; 17 (12): 1852-9.

112. Ikeda U, Ito T, Shimada K. Statins and C-reactive protein. Lancet. 1999; 353(9160): 1274-1275.

113. Jensen KT, Carstens J, Pedersen EB. Effect of BNP on renal hemodynamics, tubular function and vasoactive hormones in humans. Am J Physiol .-1998.-№ 274.-p. 63-72.

114. Jialal I, Devaraj S, Venugopal SK. C-reactive protein: rise marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension. 2004:44:6-11.

115. Jick H, Zomberg GL, Jick SS et al. Statins and risk dementia. Lancet. 2000; 356(9242): 1627-1631.

116. John S, Delles C, Jacobi L et al. Rapid rovement of nitric oxide bioavailability after lipid-lowering therapy with cerivastatin within two weeks. J Am Coll Cardiol. 2001; 37(5):1351-1358.

117. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al and STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simva-statin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am JCardiol 2003:92:152-60.

118. Kanda T, Inoue M, Kotajima N, et al. Circulating interleukin-6 and interleukin-6 receptors in patients with acute and recent Myocardial Infarction. Cardiology 2000; 93(3): 191-6.

119. Kasteloot H., Claeys G., Blanckaert N., Lesaffre E. Time course of serum lipids and apolipoproteins after acute myocardial infarction: modification by pravastatin. Acta Cardiology. 1997. - № 2. - P. 107-116.

120. Katznelson S, Wang XM, ChiaD. et al. The inhibitory effects of pravastatin on natural killer cell activity in vivo and on cytotoxic T-lymphocyte activity in vitro. J Heart Lung Transplant. 1998; 17 (4):335-340.

121. Kayikcioglu M., Turkoglu C., Kultursay H. et al. Combined use of pravastatin and thrombolytic agents in acute myocardial infarction. Pravastatin Turkish trial. Circulation. 1999. - Vol. 100 (Suppl. I). - P. 1303.

122. Killingsworth L.M. Plasma protein implicated in the inflammatory as new in marker proteins in information. Clin. Immun. Immunopath. -1982. Vol. 25. P.21-31.

123. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V et al. Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure. N Engl J Med. 2007; 357(22):2248-2261.

124. Kobusiak-Prokopowicz M. et al. Kinetics of chemokines in acute myocardial infarction. PMID: 15928736 PubMed indexed for MEDLINE.

125. Kosmala W, A. Spring. Plasma levels of tumour necrosis factor-a and interleukin-6 in patients with acute myocardial infarction: relation to the presence of myocardial stunning. Eur Heart Journal Vol 21. Suppl. August/September 2000:665.

126. Krum H, Mc Murray JJ. Statins and chronic heart failure: do we need a large-scale outcome trial? J Am Coll Cardiol. 2002; 39 (10): 1567-1573.

127. Kuller LH, Tracy RP, Shaten J et al. for the MRFIT Research Group. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Am J Epidemiol 1996; 144:537-47.

128. Kureishi Y, Luo Z, Shiojima I et al. The HMG CoA reductase ingibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals. Nat Med. 2006; 6(9):1004-1010.

129. Kwak B,Mulhaupt F, Myit S et al. Statins as newly recognized type of immunomodulator. Nat Med. 2000; 6 (12): 1399-402.

130. Laufs U, La Fata V, Plutzky J et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase ingibitirs. Circulation. 1998; 9712.:1129-1135.

131. Laufs U, Wassmann S, Hilgers S et al. Rapid effects on vascular function after initiation and withdrawal of atorvastatin in healthy, normocholesterolemic men Am J Cardiol. 2001; 88(11): 1306-1307.

132. Law MR., Waled NJ., Thompson SG. et al. By how much and quckly does reduction is serum cholesterol concentration lower risk of IHD, BMJ. 1994; 308:367-373.

133. Lefer, D. J. (2002). Statins as Potent Antiinflammatory Drugs. Circulation 2002; 106: 2041-2042.

134. Lehr HA., Seemuler J., Hubner C. et al. Oxididized LDL-induced leukocyte/endothelium interaction in vivo involves the receptor for platelet -activating factor. Arterioscler Thromb. 1993; 13 (7): 1013-1018.

135. Leiter LA, Palmer M, Kallend D. Rosuvastatin 40 mg versus atorvastatin 80 mg in high-risk patients with hypercholesterolaemia: early results of the POLARIS study Atheroscler Suppl 2005; 6:113.

136. Libby P. Current concepts of pathogenesis of acute coronary syndromes. Circulation, 2001; 104:436-42.

137. Liem A., van Boven A J., Withagen A.P., et al. Fruvastatin in acute myocardial infarction: effects on early and late ischaemia events: the FLORIDA trail Circulation 2000 102 p. 2672-d.

138. Lim L, Manser E, Leung T et al. Regulation of phosphorylation pathways by p21 GTPases The p21 Ras-related Rho subfamily and its role in phosphorylation signaling patways. Eur J Biochem.1996; 242(2): 171-185.

139. Lindahl В.,Toss H.,Sieghtan A. Markers of inflammation and long-term mortality in ACS. FRISC Study. NEJM, 2003; 343: 1139-1147.

140. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J. et al. N Engl J Med 1994; 331: 417-424.

141. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of CRP protein and serum amyloid A protein in severe unstableangina. New Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 417-424.

142. Lyson К., McCann S.M. The effect of interleukin-6 on pituitary hormone release in vivo and in vitro. Neuroendocrinology 1991;54:262—6.

143. Marenberg M.E., Risch N., Berkman L.F., et al. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study twins New Engl. J. Med. -1994.-V. 330.-P. 1041-1046.

144. Marian AJ. Pathogenesis of diverse clinical and pathological phenotypes in hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 2000; 355 (9197):58-60.

145. Martin G, Duez H, Blanquart C, Berezowski V, Poulain P, Fruchart JC, Najib-Fruchart J, Glineur C, Staels B. Statin induced ingibition of the Rho-signaling pathway activates PPARalpha and induces HDL apoA -I. J Clin Invest. 2001 Jun; 107(11): 1423-32.

146. Matsumoto N, Nomura S, Kamihata H, Kimura Y, Iwasaka T. Association of platelet-derived microparticles with C-C chemokines on vascular complication in patients with acute myocardial infarction.

147. Mattila K.J., Valtonen V.V., Nieminen M.S. et al. Role of infection as a risk factor for atherosclerosis, myocardial infarction, and stroke. Clin Infect Dis 1998; 26:719-734.

148. Mead T. W. et a 1. Lancet, 1980, 1: 1050-1054.

149. Mead T. W. et al. Lancet, 1986,2: 532-537.

150. Mendall MA, Patel P, Asante M et al. Relation of serum cytokine concentrations to cardiovascular risk factors and coronary heart disease. Heart 1997; 78:273-7.

151. Mendall MA, Wilhelmsen L, Ballam L, et al. С reactive pritein and its relation to cardiovascular risk factors: a population based cross sectional study. Br. Med J 1996; 312:1049-51.

152. Miller G.I., Bauer K. A., Cooper J.A., et al Activation of the coagulant pathway in cigarette smokers. Thromb Hae-most 1998; 79:549-553.

153. Miyao Y, Yasue H, Misumi I, et al. Elevated plasma interleukin-6 in patients with acute myocardial infarction. Am. Heart J. 1993, 147:51-63.

154. Mukamal KL. Increased risk of congestive heart failure among infarctions with nighttime onset. Am Heart J.-2000.-№140.-p. 43842.

155. Mulcahy R, Daly L, Graham I. Unstable angina: natural history and determinants of prognosis. Am J Cardiol 1981; 48:525-8.

156. Neurmann FJ, Ott I, Gawaz M, et al. Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction. Cir 1995: 92:748.

157. Nicod P, Gilpin E, Dittrich H, et al. Influence on prognosis and morbidity of left ventricular ejection fraction with and without signs of left ventricular failure after acute myocardial infarction. Am J Cardiol.-1988.-№ 61.-p. 1165-1171.

158. Nissen SE et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006; 295.

159. Parissis JT,Adamopoulos S, Venetsanou KF, Mentzikof DG, Karas SM, Kremastinos DT. Serum profiles of C-C chemokines in acute myocardialinfarction: possible implication in postinfarction left ventricular remodeling. PMID: 11911805.

160. Pasceri V, Chang J, Willerson JT et al. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by antiatherosclerotic drugs. Circulation. 2001; 103 (21):2531-2534.

161. Pedersen TR. Benefits of early lipid-lowering intervention in high risk patients. The Lipid Intervention Strategies for Coronary Patients Study. Clin. Ther. 2002; 22(8):949-960.

162. Peter L. Thompson, MD, et al. Effect of Pravastatin Compared With Placebo Initiated Within 24 Hours of Onset of Acute Myocardial Infarction or Unstable Angina: The Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) Trial.Posted 07/08/2004.

163. Pruefer D, Scalia R and Lefer AM (1999) Simvastatin inhibits leukocyte-endothelial cell interactions and protects against inflammatory processes in normocholesterolemic rats. Arteioscler Thromb Vase Biol 19: 2894-2900.

164. Pudil R, Pidrman V, Krejsek J, et al.The effect of reperftision on plasma tumor necrosis factor alpha and С reactive protein levels in the course of acute myocardial infarction. Acta Medica (Hradec Kralove) 1996; 39(4): 149-53.

165. Rahimtoola S.H. The hibernating myocardium. Am. Heart J. 1989. - V. 117.-P. 211-221.

166. Rauchaus M, Clark AL, Doehner W et al. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2003; 42 (11): 1933-1940.

167. Rich MW Epidemiology, clinical features, and prognosis of acute myocardial infarction in the elderly. Am J Geriatr Cardiol.-2006 Jan-Feb.-№15(l).-p. 7-11; quiz 12.

168. Richardson S. G. N. et al. Br. Haematol., 1979, 42: 469-480.

169. Ridker P., Rifai N, Clearfield M. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in primary prevention of acute coronary events. N Engl J. Med., 2001, 344:1959-65.

170. Ridker P.M. Role of inflammation in the development of atherosclerosis. Eur Heart J 2000; 2: Suppl D; D 57-D 59.

171. Ridker P.M., Buring J.E. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthe women // Am. Heart Association Inc. 1998; p: 731-733.

172. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin 6 and risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000; 101: 1767-1772.

173. Ridker P.M. et С. H. Hennekens Circulation, 1991, 83: 836-844.

174. Ridker PM, Cushman V, Stampfer MJ et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973-9.

175. Ridker PM, Rifai N, Lowenthal SP. Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia. Circulation. 2001; 103 (9): 1191-1193.

176. Roivainen M, Viik-Kajander M., Palosuo T. et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease. Circulation. 2000. — Vol. 101.-P. 252-257.

177. Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction.JAMA.1998; 279 (20): 16431650.

178. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J med.1999; 340:115-126.

179. Sacks F.M, et al. The effect of pravastsatin on coronary heart events after myocardial infarction in patients with average holesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial (CARE) investigators. N Engl J Med 1996; 335: 1001-1009.

180. Sacsk M, Pfeffer MA, Moyer LA, Rouleau JL, Cole TG et al. The effect of pravaststin on coronary events after myocardial infarction in patient average cholesterol levels. N Engl.J Med.1996; 335:1001-1009.

181. Sase P.K, Michel T. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase. TCM. 1997. -V. 7. - №1. -P. 28 - 37.

182. Saxena K.K, Gupta B, Gopal R. et. al. Plasma fibrinogen anol serum enzymes: relative significance as prognostic indicator in acute myocardial infarction. J. Assoc. Physicians India. -1986. -Suppl. Vol.34. №9. -p.641-642.

183. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group .Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S). Lancet. 1994. V. 344. P. 1383-1389.

184. Schiele R, Gitt A.K, Heer T. et al. Early statin use in acute myocardial infarction is associated with reduced hospital mortality: results of the Mitra-2 Circulation 2000, 102, suppl. 2,11-435.

185. Schuster H, Fox J. Investigating cardiovascular risk reduction: the rosuvastatin GALAXY programme. Expert Opin Pharmacother. 2004; 5(5): 1187-200.

186. Schwartz CD. Presented at the AHA 73d Scientific Session in New Orlean, November 15, 2000. (w.w.w. prous.com/aha2000/cmc/late-breaking).

187. Seiler C., Hess J.V., et al. Influence of serum cholesterol and other risk factors on vasomoion of angiographically normal coronary arteries. Circulation. 1993; 88(part l):pp. 2139-2148.

188. Shepherd S., Cobbe S.M., Ford I. et al West of Scotland Coronary Prevention Study Group.Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterinamia. N Engl J Med 1995; 333:1301-1307.

189. Shoji Т., Nishizawa J., et al. Inverse relationsip between circulating oxidized low density lipoprotein and anti-oxi LDL antibody levels in healthy subjects. Atherosclerosis. 2000; 148:pp. 171-177.

190. Simons LA, Sullivan D, Simons J et al. Effect of atorvastatin. Monotherapy and simvastatin plus cholesteramine on arterial endothelial function in patients with severe primary hypercholesterolamia. Atherosclerosis. 1998; 137(1): 197-203.

191. Siow R.C.M., Redley K.C. et al. Vitamin С protects human vascular smooth mucle cells against apoptosis induced by moderatery oxidized LDL containing high levels of lipid hydroperoxides. Atheroscler Tromb Vase Biol. 1999; 19:pp. 2387-2394. 65.

192. Skoog T. et al A common functional polymorphism (C-A substitution at position -863) in the promoter region of the tumor necrosis factor (TNF) gene associated with reduced circulating levels of TNF. Hum. mol. Genet. -1999.-V. 8.-P. 1443 1449.

193. Soma MR, Donetti E, Parolini С et al. HMG-CoA reductase ingibitors. In vivo effects on carotid intimal thickening in normocholesterolemic rabbits. Arterioscler Thromb. 1993; 13(4):571-578.

194. Springer ТА. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell. 1994; 76 (2): 301-314.

195. Steinberg D. Oxidative modification of LDL and atherosclerosis Circulation. 1997. - V. 95.-P. 1062-1072.

196. Suzumura K, Yasuhara M, Tanaka К et al. An in vitro study of the hydroxyl ragical scavenging property of fluvastatin, and HMG-CoA reductase ingibitor. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1999; 47(7):1010-1012.

197. Tannous M, Cheung R, Vignini A et al. Atorvastatin increases ecNOS levels in human platelets of hyperlipidemic subjects. Thromb Haemost. 1999; 82 (5):1390-1394.

198. The GUSTO lib Investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. New Engl. J. Med. — 1996. Vol. 335. - P. 775-782.

199. Theroux P, Walters D. Diagnosis and management of patient with unstable angina. In Alexander RW Hurst's The Heart 9-th edition New York, McGrawHill, 1998; 1307-1343.

200. Torzewski M., Rist C., Mortensen R.F. et al. C-reactive protein in the arterial intima. Role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in the atherogenesis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000.-N20.- P. 2094-2099.

201. Troughton R., Frampton C., Yandle Т., Espiner E., Nicholls M., Richards A. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP). Lancet.-2000.-№ 355.-p. 1126-1130.

202. Van Aelst L, D'Souza-Schorey C. Rho GTPases and signaling networks. Genes Dev. 1997; ll(18):2295-2322.

203. Van Willigen G, Gorter G, Akkerman JWN. LDLs increase the exposure of fibrinogen binding sites on platelets and secrecion of dense granules. Arterioscler Thromb. 1994; 14 (l):41-46.

204. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endotelium. N Engl J'Med. 1990;

205. Vanhoutte P.M., Mombouli J.V. Vascular endotelium: vasoactive mediators. Prog. Cardiovase. Dis. 1996;

206. Vita JlA., Treasure C.B., et al: Coronary vasomotor responses to acetylcholine relate to risk factors for coronary artery disease. Circulation:, 1990; 81:pp. 491-497.

207. Walter D.H., Fichtlschere S., Sellwig M: et al. Preprocedural C-reactive protein levels and.cardiovascular events after coronary stent implantation. -J. Am. Coll. Cardiol. 2001'. - Voh37. - P.839-846.

208. Weis M, Heeschen C, Glassford AJ. et al. Statins have biphasic effects on angiogenesis. Circulation. 2002; 105 (6):739-745.

209. White MD, Unstable Angina. Ishevie syndromes. Comprehensive Cardiovascular Medicine.Philadelphia:Lippencott-Raven 1998; 395-423.

210. Wierzbicki A.S., Poston R., Ferro A. The lipid and non-lipid effects of statins. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 99, № 1. - P. 95-112.

211. Wiklund O, Hulthe J, Wikstrand. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima-media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3-year randomized study. Stroke.- 2002.- № 33.-p. 572-577.

212. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. Eur Heart J 2000;21:1574-583.