Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Факторы коронарного ангиогенеза и влияние на них различных методов лечения у больных ишемической болезнью сердца

3334

На правах рукописи

Сергиенко Игорь Владимирович

«Факторы коронарного ангиогенеза и влияние на них различных методов лечения у больных ишемической болезнью сердца»

14. 01. 05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2009

Работа выполнена в отделе проблем атеросклероза Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова, ФГУ РКНПК МЗиСР РФ

Научный консультант: Академик РАМН, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор БЕЛЕНКОВ Юрий Никитич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Коновалов Геннадий Александрович Доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН Мартынов Анатолий Иванович

Доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич

Ведущая организация:

ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗиСР РФ.

Защита состоится 17 марта 2010 года в 1330 часов на заседании диссертационного совета ФГУ РКНПК МЗиСР РФ (Москва, ул. 3-я Черепковская д. 15А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК МЗиСР РФ. Автореферат разослан января 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор Синицын Валентин Евгеньевич

Г О С У Д А р CTBF.H Н Д Я

ЬИВЛ М О "I" Е 1С А _2 0 10_

Общая характеристика работы. Актуальность проблемы. Важнейшей проблемой современной кардиологии остается неуклонный рост больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [Чазов Е.И., 2008], что обуславливает высокую смертность несмотря на принципиальные революционные изменения диагностической и лечебной стратегии [Чазов Е.И., 2007, Беленков Ю.Н., 2008]. В России доля ИБС в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний составляет у мужчин 56,6% у женщин - 40,4% [Беленков Ю.Н., 2003].

Стандартные методы лечения, включая медикаментозные, эндоваскулярные и хирургические, имеют известные ограничения, а лекарственная терапия во многих случаях оказывается недостаточно эффективной [Беленков Ю.И., 2008].

Роль коронарного ангиогенеза в течение ИБС неоднозначна. С одной стороны, коллатеральное кровоснабжение миокарда помогает сохранить жизнеспособность и функцию сердечной мышцы. С другой стороны, появляется опасность неоваскуляризации атеросклеротической бляшки, приводящей к её дестабилизации и разрыву [Virmani R et al., 2005]. Поэтому требует дальнейшего изучения роль ангиогенеза у больных ИБС [Moreno PR et al., 2006].

Ангиогенез представляет собой комплекс тонко регулируемых

каскадных реакций, в которые вовлечено большое количество факторов роста.

В результате ангиогенеза происходит пролиферация эндотелиальных клеток в

новую сосудистую сеть [Purushothaman KR et al., 2006]. Ангиогенез

активируется ишемией или воспалением, но вновь возникшие капилляры

могут восстанавливать эффективную перфузию лишь в незначительном

объёме. Развитие коллатерального кровообращения при наличии хронической

недостаточности коронарного кровоснабжения является результатом

артериогенеза, комплексного процесса, вовлекающего большое количество

разных типов клеток и факторов роста [Annex ВН. et al., 2005]. Формирование

1

больших сосудов с хорошо развитой медией в результате артериогенеза и «сосудогенеза» способствует восстановлению эффективной перфузии в должном объёме и является целью терапевтического ангиогенеза. Взаимодействие между этими факторами и их участие в процессе ангиогенеза нельзя считать до конца исследованными [Парфенова Е.В., 2007]. Наиболее значимыми факторами роста являются:

а) Сосудистый эндотслиальный фактор роста (VEGF), который усиливает миграцию и увеличивает выживаемость эндотелиальных клеток, увеличивает продукцию активаторов плазминогена и интерстициальных коллагеназ, увеличивает миграцию гладкомышечных клеток;

б) Трансформирующий фактор роста (TGF-J3), способный стимулировать трансформацию и пролиферацию фибробластов, активируя процессы фиброза (Известно более 30 структурно сходных представителей семейства TGF-(3);

в) Фактор роста фибробластов (FGF) стимулирущий пролиферацию и миграцию большинства клеток эмбрионального мезодермального и нейроэктодермального происхождения;

г) Ингибируюгций ангиогенез фактор - эндостатин - гепарин-связывающийся фрагмент, который специфически ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток, соответственно ингибируя ангиогенез (схема 1).

Схема 1. Роль факторов роста в процессе ангиогенеза.

Тригерные механизмы

1. Механические (гемодинамические - стресс сдвига)

2. Молекулярные (воспаление)

3. Химические (гипоксия)

О

о

£

Активация рецепторов

Ангиогенез

(растворение матрикса -миграция, адгезия, пролиферация эндотелиальных клеток -^формирование капилляров)

Представляется интересным изучить влияние различных методов лечения на коронарный ангиогенез и возможность использования неинвазивных методов для стимуляции коронарного ангиогенеза у больных ИБС.

Наружная контрпульсация (НКП) - современный неинвазивный лечебный метод, позволяющий добиваться повышения перфузионного давления в коронарных артериях во время диастолы и снижения сопротивления сердечному выбросу во время систолы [Габрусенко С.А. с соавт., 2006]. Данный метод на протяжении последнего десятилетия широко используется во многих крупных медицинских центрах США, Европы и Азии. С 1998 года в Университете Питтсбургского Медицинского Центра проводится международный регистр пациентов, и к настоящему времени зарегистрировано более 10000 больных ИБС и СН, прошедших и продолжающих лечение с помощью НКП [Michaels AD. et al.. 2005]. Изучение

возможностей использования метода НКГТ позволит внедрить его в клиническую практику и откроет новые перспективы в лечении больных ИБС.

Цель исследования

Изучить состояние системы гуморальной регуляции ангиогенеза у больных ИБС и влияние на неё различных методов лечения.

Задачи:

1. Сравнить уровень основных факторов ангиогенеза в крови у здоровых лиц и у больных ИБС, а также сопоставить содержание факторов ангиогенеза в крови с тяжестью поражения коронарных артерий.

2. Оценить динамику уровня факторов ангиогенеза на фоне реваскуляризации миокарда методами ТБКА или КШ.

3. Изучить влияние медикаментозного лечения на динамику факторов ангиогенеза у больных ИБС.

4. Оценить эффективность и безопасность метода терапевтической стимуляции ангиогенеза - наружной контрпульсации - у больных ИБС.

5. Изучить динамику факторов ангиогенеза на фоне его терапевтической стимуляции.

6. Разработать рекомендации по клиническому использованию метода НКП у больных ИБС.

Научная новизна

В работе изучены особенности уровня факторов ангиогенеза в крови

больных ИБС и здоровых добровольцев. Впервые в мире проведён

комплексный анализ динамики факторов ангиогенеза у больных ИБС на фоне

инвазивного и неинвазивного лечения. Показано, что уровень УЕОИ у больных

4

ИБС больше, а уровень ТОРр и эндостатина меньше, чем у здоровых добровольцев. На уровень факторов ангиогенеза не влияют такие параметры, как пол, возраст, перенесённый инфаркт миокарда. Впервые продемонстрировано, что проведение баллонной ангиопластики или операции коронарного шунтирования приводит к снижению уровню УЕОБ, увеличению уровня ТОРр и эндостатина через полгода после процедуры. Таким образом, реваскуляризация коронарного русла ведёт к изменению факторов ангиогенеза, приближая их уровень к уровню факторов ангиогенеза здоровых лиц.

Впервые показано, что терапия статинами в различных дозах способствует снижению УЕСГ и ТОР, не влияя значимо на эндостатин. При этом степень снижения прямо коррелирует с исходным уровнем факторов ангиогенеза. Показано, что уровень факторов ангиогенеза не находится в прямой зависимости от липидного профиля.

Впервые в России изучены возможности использования метода НКП в лечении как больных ИБС, так и больных с недостаточностью кровообращения коронарного генеза. Оценена безопасность метода, выработана оптимальная схема его использования. Оценена эффективность НКП в зависимости от выраженности стенокардии, перенесённого ранее инфаркта миокарда, проведённой операции коронарного шунтирования, характера поражения коронарного русла и от тяжести недостаточности кровообращения.

Было продемонстрировано, что лечение методом НКП приводит к уменьшению приступов стенокардии, снижению количества использования короткодействующих нитратов. После лечения увеличивается толерантность к физической нагрузке - возрастает пороговая мощность и время проведения нагрузочной пробы. НКП положительно влияет на перфузию миокарда левого желудочка, уменьшая глубину дефекта перфузии.

Через год после лечения методом НКП количество приступов стенокардии и количество использования короткодействующих нитратов меньше, по сравнению с исходным. Однако отмечается нивелирование объективных показателей - толерантность к физической нагрузке, глубина дефектов перфузии миокарда левого желудочка через год после лечения значимо не отличаются от исходных показателей.

Практическая значимость.

В клиническую практику внедрён неинвазивный метод НКП, использование которого открывает новые возможности в лечении больных ИБС и недостаточностью кровообращения коронарного генеза. Показано, что лечение методом НКП целесообразно проводить больным со стабильной стенокардией и отсутствием возможности провести полноценную реваскуляризацию коронарного русла. Также лечение методом НКП эффективно у больных с ЬЖ коронарного генеза в стадии компенсации. Для достижения наибольшего эффекта НКП следует проводить 1 раз в год. Проведённые ранее операции коронарного шунтирования или баллонная ангиопластика не являются противопоказанием к использованию метода.

Внедрение в практику полученных результатов.

Результаты работы внедрены в научную и практическую работу ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ.

Апробация диссертации состоялась 29 сентября 2009 года на заседании Ученого Совета НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» МЗиСР РФ. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 32 печатные работы. Основные положения работы были доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), на XIV Международном симпозиуме по атеросклерозу (Рим, 2006), на Международном симпозиуме по наружной

контрпульсации, (Китай, 2006), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство», 2006, на Конгрессе Европейской Ассоциации ядерной медицины (Афины, 2006), в Тезисах Российского национального конгресса кардиологов, (Москва, 2006), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2007), на I Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2006), на 76 Конгрессе Европейского Общества по Атеросклерозу (Хельсинки, 2007), в Тезисах Европейского журнала по ядерной медицине (2007), на Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижения медицинской науки» (Москва, 2007), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007) в Приложении к журналу Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007, на XV Международном симпозиуме по Атеросклерозу (Бостон, 2009). Кроме того, результаты работы опубликованы в журнале Acta Cardiológica, 2009; 64: cip. 405-409.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка цитированной литературы, который содержит 335 источников. В работе приведены 29 таблиц и 57 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 330 больных ИБС, группу контроля составили 30 здоровых добровольцев. Работа состояла из трёх основных частей:

> Оценка влияние реваскуляризации миокарда на факторы ангиогенеза у больных ИБС (включено 228 больных ИБС).

> Оценка влияние терапии статинами на факторы ангиогенеза у больных ИБС (включено 60 больных ИБС).

> Определение возможности использования метода НКП для лечения больных ИБС и влияние его на факторы ангиогенеза (включено 42 больных ИБС).

Влияние интервенционного лечения на факторы ангиогенеза у больных ИБС.

В исследование включено 228 больных ИБС: стабильной стенокардией II-IV ФК, 194 мужчины и 34 женщины, средний возраст 57±8,7 лет, которые составили основную группу. Критерием включения служило наличие стабильной стенокардии в сочетании с положительным результатом велоэргометрии при условии, что пациент направлялся на реваскуляризацию миокарда методом ТБКА или операции КШ.

Критериями исключения служили: сердечная недостаточность, сахарный диабет, воспалительные заболевания, гипотиреоз, цирроз печени, нарушение функции почек, острый коронарный синдром. Для большей однородности группы в исследование не включались больные, которые не принимали аспирин и статины.

Операция КШ выполнена 29 пациентам, остальным 199 больным проведена ТБКА. Наличие факторов риска ИБС отмечено у 213 человек из 228. У 160 ('70 %) имелась артериальная гипертония, у 148 (65%) избыточная масса тела (ИМТ> 25 кг/м2), 140 (61%) человек курили, гиперлипидемия выявлена у 147 (65 %) больных. Индекс массы тела составил в среднем

29,1±12,4 кг/м2. По результатам КАГ у больных имелось поражение от 1 до 6 коронарных артерий, в среднем 2,3±1,4 коронарных артерий.

У 111 (49 %) человек в прошлом имелся документированный инфаркт миокарда. По поводу основного заболевания все больные получали аспирин и статины, 146 (64%) - бета-блокаторы, 145 (64%) - ингибиторы АПФ, 94 (41%) -антагонисты кальция, 131 (58%) - пролонгированные нитраты. Данные биохимического и общего анализа крови представлены в таблице 1.

Таблица 1. Данные биохимического и клинического анализов крови.

Показатель i Гр. ТБКА-(пг 199) Гр. К1Щп^29) .

Общий холестерин, ммоль/л 5,68±1,51 5,94±2,38

Холестерин ЛНП, ммоль/л 3,30±1,41 3,65±1,82

Холестерин ЛВП, ммоль/л 1,23±0,45 1,14±0,71

Триглицериды, ммоль/л 2,36±1,39 2,26±1,19

Сахар, ммоль/л 5,49±1,49 5,68±2,21

ACT, Е/л 24,56±12,36 31,52±16,27

АЛТ, Е/л 32,49±85,53 29,76±19,37

СОЭ, мм/ч 8,52±7,36 12Д4±11,24

Методами контроля служили - клиническое обследование (сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование), электрокардиография, велоэргометрия, ЭХО КГ, общий и биохимический анализы крови. У пациентов обеих групп в сыворотке крови определяли уровень факторов ангиогенеза.

Уровень \T3GF и ТОБ-р! был определён трижды. Первый раз - до выполнения инвазивного лечения. Второй раз - через 6-10 дней после инвазивного лечения. Третий раз - через 6 месяцев. Выбор таких сроков забора крови обусловлен следующими причинами. Через 6-10 дней представляется возможным оценить влияние острой ишемии миокарда, вызванной процедурой ТБКА или КШ на факторы ангиогенеза. Через 6 месяцев оценивалось

изменение уровня факторов ангиогенеза после восстановления коронарного кровотока. Таким образом, оценивалось влияние восстановления коронарного кровотока на уровень факторов стимулирующих и факторов тормозящих ангиогенез у больных ИБС.

Влияние терапии статинами на факторы ангиогенеза

В работу включено 60 больных с ИБС стабильной стенокардией 1-Ш ФК, из них 50 мужчин и 10 женщин, средний возраст 57±7,6 лет и 30 здоровых добровольцев, 16 мужчин и 14 женщин, средний возраст 32,15±3,41 лет. Критериями включения являлись: ИБС - стенокардия напряжения и гиперхолестеринемия - повышение уровня общего холестерина более 5,2 ммоль/л. Во всех случаях диагноз верифицирован методом коронароангиографии (КАГ).

Критериями исключения были: сахарный диабет, клинически выраженная сердечная недостаточность, острый коронарный синдром, воспалительные заболевания, оперативные вмешательства или ТБКА давностью менее 12 месяцев, гипотиреоз, цирроз печени, нарушение функции почек (креатинин более 150 мкмоль/л), гипертриглицеридемия >4,5 ммоль/л, прием гиполипидемических препаратов менее чем за 1 месяц до включения в исследование, повышение уровня печеночных трансаминаз или креатинкиназы более чем в два раза от нормальных значений.

25 больных ранее перенесли инфаркт миокарда (ИМ), 14-ти ранее была выполнена ТБКА, 12-ти - операция КШ. У всех пациентов имелись факторы риска ИБС (45 пациентов с тремя, 26 - с двумя и 28- с одним фактором риска). У 50 (83%) имелась артериальная гипертония, у 32 (53%) был отягощен семейный анамнез по атеросклерозу, 15 (25%) человек курили в прошлом и 15 (25%) продолжали курить во время исследования. Индекс массы тела составил в среднем 28.9±4.2 кг/м1. Уровень С-реактивного белка (СРБ) исходно был повышен (более 2 мг/л) у 28 больных. По результатам КАГ у больных имелось

поражение от 1 до 6 коронарных артерий, в среднем 2,0±0,9 коронарных артерий.

Больные методом рандомизации были разделены на две группы, по 30 человек в каждой. Проводилось лечение розувастатином на протяжении 3 месяцев в различных дозах. Группу 1 составили больные, получавшие низкую дозу розувастатина (5 мг в сутки), группу 2 - среднюю дозу (10 мг в сутки).

Всем больным исходно проводили клиническое обследование (сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование), электрокардиографию, велоэргометрию, ЭХО КГ. Перед начатом исследования проводили общий и биохимический анализы крови с липидным профилем. При этом уровень ХС ЛНП и ХС ЛВП определялся, а не рассчитывался. Части больным выполнена однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда (ОЭКТ).

В сыворотке крови определяли концентрацию УТЮГ, ТОР-рЛ, ЬРСР и эндостатина. Это измерение проводилось дважды - до начала терапии статинами и через 3 месяца от начала терапии. Метод НКП в лечении больных ИБС

Пациенты для проведения лечения методом НКП отбирались на основании международных рекомендаций. При этом учитывалась невозможность провести адекватную реваскуляризацию методами КШ или ТБКА и отсутствие противопоказаний к проведению НКП.

В исследование включено 42 больных ИБС, 38 мужчин, 4 женщины, средний возраст 62,9±8,1 год. У всех больных имелась ИБС различной тяжести, от I до IV ФК (I ФК у 9 больных, II ФК у 15 больных, 1П ФК у 14 больных, IV ФК у 4 больных). Критерием включения являлось наличие стабильной стенокардии в сочетании с положительным результатом велоэргометрии. Во всех случаях диагноз был верифицирован методом КАГ -наличие по крайней мере одного стеноза более 50% по диаметру магистральной коронарной артерии или ветви второго порядка. В 4 случаях

среди сопутствующих заболеваний был компенсированный сахарный диабет.

11

У этих больных не проводили определение факторов ангиогенеза, так как диабет мог повлиять на уровень данных факторов. У двух человек сопутствующим заболеванием был облитерирующий эвдартериит.

Критериями исключения служили: острый коронарный синдром, нарушение ритма сердца - фибрилляция предсердий, частая экстрасистолия, тромбофлебит вен нижних конечностей, мацерация кожных покровов ног. значимые клапанные пороки сердца, декомпенсированная сердечная недостаточность, острый коронарный синдром, воспалительные заболевания, оперативные вмешательства за последние 6 месяцев. Общая характеристика больных представлена в таблице 2.

Таблица 2. Общая характеристика больных, прошедших лечение методом НКП.

Средний возраст (лет) 62,9±8,1

Пол (мужчины / женщины) 38 / 4 (91%/9%)

ФК СН (NYHA) 0-1 24 (57 %)

II-III 18(43%)

Фракция выброса JDK < 35% 14 (33%)

> 35% 38 (77%)

ФК стенокардии (CCS) 1-II 24 (57 %)

III-IV 18(43%)

Инфаркт миокарда в анамнез 21 (50%)

Аорто-коронарное шунтирование 21 (50%)

Ангиопластика со стентированием 8(19%)

Дислипидемия 33 (79 %)

Артериальная гипертония 33 (79 %)

Отягощённый анамнез 27 (64%)

Сахарный диабет 4 (10 %)

Курение 23 (55%)

Терапия:

-аспирин 42 (100%)

-стати ны 42 (100%)

-бета-блокаторы 28 (67%)

-нитраты 28 (67%)

-ингибиторы АПФ 32 (76%)

-антагонисты кальция 17 (41%)

-мочегонные 16 (38%)

Лечение методом НКП проводили по стандартному протоколу на кардиотерапевтическом комплексе ЕЕСР® Therapy System Model TS3 (Vasomedical Inc., USA), после проведения ультразвуковой допплерографии вен нижних конечностей для исключения тромбофлебита.

Для проведения лечения на ноги пациента накладывались манжеты (на голень, бедро и ягодичную область), которые охватывали ногу от щиколотки до ягодиц. Производили синхронизацию с ЭКГ. Во время диастолы происходило нагнетание воздуха в манжеты, во время систолы — сдувание. Давление сжатия составляло 280 мм.рт.ст (плавно увеличивалось с 80 мм.рт.ст. за 1-3 минуты). По показаниям плетизмографа подбирали оптимальное время надувания и сдувания манжет.

До и после курса НКП больным проводилось общеклиническое обследование с оценкой «качества жизни» с использованием Минессотского опросника, комплексное ЭХО-кардиографическое исследование, ВЭМ-проба и ОЭКТ миокарда с 99М-Тс-МИБИ, суточное Холтеровское ЭКГ-мониторирование. Кроме того, оценивалась динамика содержания в сыворотке крови больных мозгового и предсердного натрийуретических пептидов (про-ПНП и про-МНП), определяемых иммуноферментным методом.

Также до и после курса процедур определяли уровень факторов ангиогенеза в сыворотке крови - VEGF и TGF-ßl.

Часть больных (п=17) была обследована через год после окончания курса лечения. Пациентам проводилось общеклиническое обследование, выполнялась ВЭМ, ОЭКТ миокарда, ЭХО КГ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При определении уровней факторов ангиогенеза были получены следующие результаты. Концентрация Б'ОРр в сыворотке крови оказалась ниже уровня чувствительности метода определения. Уровень зУЕвР-Я! был на уровне чувствительности метода, то есть растворимые рецепторы к УЕвР практически отсутствовали в крови как здоровых добровольцев, так и больных ИБС.

Распределение для УЕвР, Тврр и эндостатина было негауссовским, что потребовало использовать непараметрические методы статистики для этих показателей. У больных ИБС уровень УЕйР был достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. Напротив, уровень ТОР-Р1 у больных ИБС по сравнению со здоровыми добровольцами был достоверно ниже. Уровень эндостатина у больных ИБС был достоверно ниже, чем уровень эндостатина у здоровых добровольцев. Данные представлены на рисунке 1. Рисунок 1. Сопоставление уровней факторов ангиогенеза у здоровых лиц и больных ИБС.

Р<0.01

TGFb

Р<0.01

¡□Добровольцы I □ Больные ИБС

185-

Р=0.0016

VEGF

180175* 170-

е 165-s

t 160-I

155150145 140'

Эндостатин

При сравнении уровней УЕСБ, ТСР'р и эндостатина у мужчин и женщин

достоверных различий не выявлено. Также не выявлена связь этих факторов с

14

перенесённым ранее инфарктом миокарда, с выполненными КШ или ТБКА, с наличием отягощённого анамнеза, с индексом массы тела. У некурящих больных уровень эндостатина был достоверно выше, чем у курящих.

При оценке связи между выраженностью гилерлипидемии и уровнем факторов ангиогенеза у больных ИБС не выявлено достоверной корреляции между концентрацией в сыворотке крови УЕвР, ТйРР, эндостатина и ОХС. ХС ЛИП, ХС ЛВП, ТГ. Отмечена положительная корреляция между уровнем ТГ и ИМТ (р=0,014, г=0,39). У больных ИБС получена слабая положительная корреляция между уровнем СРБ и уровнем эндостатина (р=0,033, г=0,34) и тенденция к положительной корреляции между уровнем СРБ и уровнем УЕОР (р=0,055, г=0,31). Также отмечалась достоверная положительная корреляция между уровнем УЕОР и уровнем эндостатина (р=0,00002, г=0,62).

Влияние реваскуляризации миокарда на динамику факторов ангиогенеза.

На 6-ой день после реваскуляризации уровень УЕвР недостоверно увеличился, а уровень ТОР-|31 недостоверно снизился. Через полгода после инвазивного лечения отмечалось достоверное снижение уровня УЕОР (рисунок 2) и достоверное увеличение ТвР-р! (рисунок 3).

Рисунок 2. Динамика УЕвР у больных ИБС, исходно, через 6 дней и через 6 месяцев после реваскуляризации

Р=0.03б

Н.д.

Рисунок 3. Динамика ТОР-р1 у больных ИБС, исходно, через 6 дней и через 6 месяцев после реваскуляризации.

Р=0.0104

ТвРр

Через 6 месяцев уровень эндостатина достоверно увеличился, рисунок 4.

Рисунок 4. Динамика эндостатина у больных ИБС, исходно и через 6 месяцев после реваскуляризации.

Р=0.0012

□ Исходно В Через 6 месяцев

Эндостатин

Влияние терапии статинами на факторы ангиогенеза.

Оценка переносимости терапии основывалась на сборе жалоб и данных анализа крови, измерялся уровень ACT, AJIT и КФК. В целом переносимость терапии была хорошей. Как и следовало ожидать, терапия розувастатином привела к снижению ОХС, ХС ЛНП, ТГ и незначительному повышению ХС ЛВП у пациентов обеих групп (больных, которые принимали 5 и 10 мг розувастатина), данные представлены в таблице 3.

Таблица 3. Динамика уровня липидов крови у больных ИБС до и после 3 месяцев терапии розувастатином в разных дозах (данные представлены в ммоль/л).

Группа 1, п=30 (5 мг) Группа 2, п=30 (10 мг)

До После До После

ОХС 6,1±1,0 4,6±0,9** 6,5±0,9 4,5±1,0**

ХС ЛНП 4,0±0,8 2,5±0,8** 4,1 ±0,9 2,4±0,9**

ХС ЛВП 1,35±0,33 1,36±0,2 6 1,15±0,27 1,22±0,34

ТГ 1,7±1,1 1,6±1,0 2,7±1,6 1,7±0,7*

*р<0,001, **р<0,0001

Исходно степень выраженности нарушения липидного обмена была сопоставима в обеих группах. При оценке процента снижения (А%) не выявлено корреляции между исходным уровнем ОХС, ХС ЛВП, ТГ и степенью его изменения на фоне приёма розувастатина, однако отмечалась корреляция между исходным уровнем ХС ЛНП и степенью его снижения на фоне приёма 5 и 10 мг розувастатина в сутки (р=0,04, 1=0,38 и р=0,01, г=0,47 соответственно), что говорит о доз-зависимом гиполипидемическом эффекте препарата.

Разница вчСРБ в 1 и 2 группах (0,23±0,25 мг/л и 0,36±0,32 мг/л соответственно) была недостоверной (р>0;05). На фоне терапии розувастатииом уровень вчСРБ достоверно не изменился в 1-ой группе: исходно 0,23±0,25 мг/л на фоне терапии 0,22±0,20 мг/л (р>0,05). Во второй группе уровень вчСРБ снизился с 0,36±0,32 мг/л до 0,19±0,23 мг/л (р=0,0012).

На фоне терапии розувастатииом произошло достоверное снижение уровней УТЮГ в 1 и 2 группах. Динамика фактора ангиогенеза УЕСБ на фоне терапии розувастатииом в различных дозах представлена на рисунке 5. Снижение УЕвР на фоне терапии розувастатииом в дозе 5 мг/сутки составило 26%, в дозе 10 мг/сутки - 21%.

Рисунок 5. Влияние розувастатина в различных дозах на уровень УЕвР

5 мг/сут 10 мг/сут

Динамика фактора ангиогенеза ТСИР на фоне терапии розувастатином в различных дозах представлена на рисунке 6.

Рисунок 6. Влияние розувастатина на уровень ТСР(3

5 мг/сут 10 мг/сут

□ Исходно

□ Розувастатин

В каждой отдельно взятой группе динамика эндостатина на фоне терапии розувастатином была недостоверной. Динамика эндостатина на фоне терапии розувастатином в различных дозах представлена на рисунке 7.

Рисунок 7. Влияние розувастатина в различных дозах на уровень эндостатина

с; 5 1— I

5 мг/сут 10 мг/сут

При оценке процента снижения (Д%) выявлена корреляция между исходным уровнем УЕОР и степенью его снижения на фоне приёма розувастатина (г=0,58. р=0,04), рисунок 8.

Рисунок 8. Связь между исходным уровнем УЕСР и степенью его снижения на фоне терапии розувастатином в дозе 5 мг/сут.

Сс5а= «ехгу угс£*йу

УВЭР ? ^гк! I «¿с

г = О -

»з з» я» 6-5; 708 ав »з

Вм | |

При оценке процента снижения (Д%) выявлена достоверная корреляция между исходным уровнем ТСРр и степенью его снижения через 3 месяца на фоне приёма розувастатина в дозах 5 мг/сут (р=0,04, г=0,38) и тенденция к положительной корреляции на фоне приёма в дозе 10 мг/сут (р=0,07, г=0,33) (Рисунок 9).

Рисунок 9. Связь между исходным уровнем ТОР(3 и степенью его снижения на фоне терапии розувастатином в дозе 5 м г/су г.

Связь между исходным уровнем ТОГ(Зи степенью его снижения через 3 месяца на фоне приёма розувастатана в дозе 5 мг/сут

° о о ° о

..... ..... °........о ° о ° о о О —~ " ' О о

• — — —-------- о о о

О О ° о

о

|г = 0,3818, р = 0,0374

2 3 4 5 6 7 8

ТСТВнг/мл

Метод НКГ1 в лечении больных ИБС

После проведения 35 часовых процедур все больные отметили субъективное улучшение клинической картины, уменьшение количества приступов стенокардии с 5,27±5,06 до 2,33±2,94 приступов в сутки, р<0,001 и количества используемых короткодействующих нитратов с 3,63±3,77 до 1,5±1,8 таблеток нитроглицерина (или доз нитроспрея) в сутки, р<0,001. Было выявлено достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке. Время до появления критериев ишемии миокарда составило до лечения 323,7±256,8 секунд, после - 425,4±312,7 секунд (р<0,001). Пороговая мощность также возросла - исходно 84,2±26,6 Вт, после лечения 94,4±20,2 Вт, р<0,01.

При сравнении данных, полученных в результате проведения ОЭКТ в покое до и после курса НКП, выявлено достоверное (р<0,01) уменьшение

глубины дефекта перфузии. До терапии площадь дефекта перфузии составила 25,4±16,36%, после - 24,03±19,7%, р>0,05, глубина дефекта перфузии составила исходно 64,86±14,01 э^с!, после НКП 58,5±19,9 б1<1, р<0,01 (Рисунок 10).

Рисунок 10. Динамика площади и глубины дефекта перфузии у больных ИБС на фоне лечения НКП. ОЭКТ в покое.

Выявлено достоверное увеличение уровня УЕСР и снижение уровня ПНФ, тогда как уровни ТОР-¡31 и МНФ значимо не изменились. Исходно уровень УБвР составил 287,30 (219,70-417,25) пг/мл, после лечения 353,50 (281,90-512,10) пг/мл, р<0,05; уровень ТСР-Р1 исходно -4,51 (3,34-5,48) нг/мл, после лечения - 4,20 (3,02-6,18) нг/мл.

Уровень ПНФ исходно составил 570,33 (412,39-650,45) пг/мл, после НКП 354,12 (177,37-615,88) пг/мл, р<0,05; уровень МНФ исходно - 526,84 (255,58-657,20) пг/мл, после лечения - 471,12 (253,88-579,16) пг/мл.

Эффективность НКП в зависимости от предшествующей операции КШ.

Для оценки влияния проведённой ранее операции КШ на эффективность НКП все пациенты были разделены на 2 группы. Группу 1 (п=21) составили больные, которым ранее была выполнена операция КШ. В группу 2 (п=21) включены пациенты которым до включения в настоящее исследование проводилась только медикаментозная терапия.

Группы были однородными по возрасту и ФК стенокардии. Не было значимых отличий в объёмах левых отделов сердца, ударном объёме и фракции выброса левого желудочка.

У больных 1-ой группы исходно в сутки отмечалось в среднем 6,8±6,11 приступов стенокардии, количество принимаемых короткодействующих нитратов 4,27±3,69 в сутки. Среднее время проведения ВЭМ 477Д8±235,22 сек, пороговая мощность 81,82±31,8 Вт. После лечения методом НКП количество приступов стенокардии уменьшилось до 2,87±3,7 в сутки (р<0,01), уменьшилось количество принимаемых короткодействующих нитратов -1,87±1,92 (р<0,05). Увеличилось время проведения ВЭМ - 589,73±221,07 секунд (недостоверно) и пороговая мощность - 97,73±20,78 Вт (недостоверно).

У больных 2-ой группы исходно количество приступов стенокардии составило 3,73±3,26 в сутки, количество используемых нитратов короткого действия - 3±3,87. Среднее время ВЭМ было 488,33±124,25 секунд, пороговая мощность - 86,11±18,16 Вт. После проведения лечения отмечалось уменьшение количества приступов стенокардии до 1,8±1,9 в сутки (р<0,05) и принимаемых короткодействующих нитратов - 1,13±1,64 (р<0,05). Увеличилось время проведения нагрузочной пробы 597,22±108,03 секунд (недостоверно) и пороговая мощность - 94,44±20,83 (р<0,05).

При анализе данных ЭХО КГ по группам достоверного изменения КДО и КСО отмечено не было. Выявлено достоверное увеличение ФВ ЛЖ (р<0,05).

У пациентов первой группы по данным ОЭКТ отмечено достоверное уменьшение площади (р<0,05) и глубины (р<0,001) ДП при исследовании, выполненном в покое. У больных 2-ой группы отмечено достоверное уменьшение глубины ДП (р<0,01) и уменьшение площади ДП, не достигшее достоверности.

В обеих группах значимого уменьшения площади и глубины ДП при исследовании, выполненном во время нагрузки (велоэргометрия) не было). Уменьшение площади и глубины ДП было более выражено в группе 1 по сравнению с группой 2. Отсутствие достоверного уменьшения площади и глубины ДП при исследовании, выполненном во время физической нагрузки (ВЭМ), скорее всего, объясняется тем, что время проведения нагрузки увеличилось по сравнению с исходным за счёт положительного эффекта НКП. То есть выполненная нагрузка была больше и препарат вводился при достижении более высокого уровня нагрузки.

Для количественной оценки выраженности уменьшения площади и глубины ДП был вычислен процент их уменьшения. Было показано, что наибольшее уменьшение площади и глубины дефекта перфузии отмечено в первой группе. Таким образом, наибольший эффект (уменьшение глубины и площади ДП) отмечен в группе больных, которым ранее была выполнена операция КШ.

Эффективность НКП в зависимости от выраженности НК.

Для оценки эффективности метода НКП в зависимости от наличия или отсутствия НК, а также для изучения возможностей НКП при лечении больных с НК пациенты были разделены на две группы. В группу I вошли больные с отсутствием НК или с НК I ФК по ЫУНА (п=24). Во вторую группу вошли больные с НК П-Ш ФК по КУНА (п=18).

У больных первой группы количество ангинозных приступов в сутки составило 3,56±2,57 в сутки, количество используемых короткодействующих нитратов 2,78±3,73. Среднее время нагрузочной пробы было 560,31±178,71 секунд, пороговая мощность 96,15±20,02 Вт. После лечения НКП количество ангинозных приступов уменьшилось 1,39±1,54 (р<0,05), количество короткодействующих нитратов - 1,056±1,55 (р<0,01). Время ВЭМ недостоверно увеличилось до 640,92±165,64 секунд, пороговая мощность также недостоврено увеличилась до 103,85± 17,22 Вт.

У пациентов группы 2 среднее количество ангинозных приступов исходно 7,83±6,73 в сутки, принимаемых нитратов короткого действия 4,92±3,61. Время ВЭМ -337,14±106Д секунд, пороговая мощность 60,71±19,67 Вт. После лечения методом НКП количество приступов стенокардии уменьшилось до 3,75±3,93 (р<0,01), использование нитратов короткого действия сократилось 2,17±1,99 (р<0,05). Достоверно увеличились время нагрузки - 504,29±167,42 секунд и пороговая мощность - 82,14±18,9 Вт (р<0,05). Наличие более выраженной НК не оказало существенного влияния на изменение клинической картины и данных ВЭМ после лечения методом НКП.

У больных первой группы проведение НКП не оказало значимого влияния на ФВ ЛЖ, тогда как у больных второй группы после НКП отмечено достоверное увеличение этого показателя - с 41,2±11,4% до 44,3±10,8%, р<0,01.

По данным ОЭКТ (у 30 больных) не выявлено достоверных различий площади и глубины ДП ЛЖ как при исследовании в покое, так и при физической нагрузке:

Обследование пациентов через год после окончания лечения методом НКП.

Через год после окончания лечения обследовано 17 человек. Субъективно все пациенты отмечали сохранение эффекта. Количество приступов стенокардии через 1 год после окончания лечения составило 3,69±2,72 в сутки (исходно - 5,27±5,06, непосредственно после НКП -2,33±2,94), количество используемых короткодействующих нитратов 2,77±2,77 доз в сутки (исходно пациенты использовали 3,63±3,77 доз в сутки, сразу после окончания лечения - 1,5±1,8).

Среднее время проведения нагрузочной пробы составило 410±303,74 секунд (исходно 383,22±164,77 секунд, сразу после лечения 533±210,03), пороговая мощность - 72,73±43,95 Вт (исходно 75±27,95 Вт, непосредственно после курса НКП - 94,44±20,83 Вт).

Заключение

Стимуляция процессов коронарного ангиогенеза может занять немаловажное место в лечении больных ИБС. Совершенствование методов инвазивного лечения - операция коронарного шунтирования, баллонная ангиопластика - в ряде случаев всё же не позволяет добиваться необходимого результата. Поэтому в последнее время возрастает интерес к возможностям вмешиваться в процессы формирования новых артерий сердца. Пока нерешёнными остаются многие вопросы - на какие факторы ангиогенза надо оказывать воздействие, как лучше доставлять генетический материал и какой материал использовать, какие условия необходимы для получения максимального результата.

Наша работа позволила провести комплексную оценку изменения

факторов ангиогенеза у больных с ИБС, изучить динамику этих факторов при

различных подходах к лечению. Нами было показано, что статины вне

зависимости от дозы снижают концентрацию проангиогенных факторов, что

не является отрицательньм эффектом, так как при гиперхолестеринемии эти

27

процессы не М01ут протекать адекватно. Подобный эффект статинов может объяснять механизм стабилизации атеросклеротической бляшки при их назначении.

В настоящей работе изучены возможности нового метода лечения ИБС — наружной контрпульсации, который оказывает влияние на ангио- и артериогенез. Наша работа показала, что в настоящее время НКП является единственным методом, который можно рекомендовать для использования в кардиологической практике для стимулирования роста новых артерий сердца и открытия коллатералей.

Данный метод является неинвазивным и безопасным. Клинический эффект НКП может быть обусловлен реализацией различных механизмов, включая улучшение эндотелиальной функции, стимуляцию развития коллатералей, усиление функции левого желудочка и периферических эффектов.

Его применение не вызывает побочных эффектов, лечение может быть проведено повторно необходимое количество раз. Наличие благоприятных клинических эффектов - уменьшение количества приступов стенокардии, количества используемых короткодействующих нитратов, увеличение

дальности ходьбы - подтверждается данными обследований. У больных ИБС

после проведения лечения методом НКП возрастает время проведения нагрузочной пробы, уменьшается глубина дефекта перфузии миокарда левого желудочка. Однако имеются и недостатки - противопоказанием является тромбофлебит ног, значимые нарушения ритма сердца (фибрилляция предсердий, частая экстрасистолия). К недостаткам метода можно отнести и необходимость проведения 35 процедур, по часу каждая, что требует большого времени пребывания в стационаре или частых амбулаторных посещений.

Нами показано, что метод НКП эффективен как у больных, перенесших инфаркт миокарда, так и у пациентов с интактным миокардом; его эффективность практически не зависит от выраженности стенокардии. Но при частичной реваскуляризации, например, после операции КШ, использование НКП даёт более ощутимые результаты.

В работе показано, что НКП может использоваться и при лечении сердечной недостаточности, вызванной ИБС. Положительное влияние на коронарный кровоток, систолическая разгрузка левого желудочка приводят к повышению фракции выброса ЛЖ, снижению натрийуретических пептидов, то есть имеются объективные положительные изменения. Также улучшается переносимость физической нагрузки, «качество жизни» и функциональный статус пациентов со стабильной сердечной недостаточностью.

Выводы

1. Ишемия миокарда приводит к активации процессов ангиогенеза коронарных артерий, проявляющихся повышением уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (р<0,01), снижением концентрации трансформирующего фактора роста (р=0,0016) и эндостатина (р<0,01). Имеется прямая связь концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста с тяжестью поражения коронарных артерий (г=0,6).

2. Не выявлено связи уровня факторов ангиогенеза с полом, возрастом, классическими факторами риска атеросклероза, липидами крови.

3. Устранение ишемии миокарда при проведении реваскуляризации приближает состояние системы регуляции ангиогенеза к таковому у здоровых лиц. При этом снижается уровень сосудистого эндотелиального фактора роста (р<0,05), увеличивается концентрация трансформирующего фактора роста (р<0,05) и эндостатина (р<0,01).

4. Терапия розувастатином в дозе 5 и 10 мг в сутки приводит к достоверному снижению концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста (26% и 21% соответственно) и трансформирующего фактора роста (20% и 27%). Степень снижения этих показателей положительно коррелирует с их исходным уровнем (г=0,6 для сосудистого эндотелиального и г=0,4 для трансформирующего фактора роста).

5. Лечение методом наружной контрпульсации приводит к увеличению концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста (р<0,05), активируя эндогенные механизмы ангиогенеза.

6. Наружная контрпульсация - неинвазивный безопасный метод, который может использоваться для лечения больных ИБС, включая пациентов с НК II-III ФК.

7. Методику наружной контрпульсации целесообразно применять у больных со стабильной стенокардией при отсутствии возможности реваскуляризации миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уровень основных факторов ангиогенеза меняется у больных ИБС. Реваскуляризация миокарда и медикаментозное лечение оказывают влияние на динамику уровня факторов ангиогенеза, что необходимо учитывать при использовании методов, направленных на стимулирование коронарного ангиогенеза.

2. У больных с ИБС, рефрактерной к медикаментозной терапии, при невозможности провести реваскуляризация в полном объёме, целесообразно использовать лечение методом НКП.

3. Перед проведением НКП желательно провести частичную реваскуляризацию коронарного русла (ТБКА), если это возможно. Подобная тактика позволит увеличить эффективность НКП. Метод НКП может использоваться у больных, прошедших ранее оперативное лечении - КШ с возобновлением ишемии миокарда.

4. Поскольку влияние НКП на перфузию миокарда сохраняется в течение года, процедуры НКП целесообразно проводить повторно раз в год.

5. НКП рекомендуется проводить больным с компенсированной недостаточностью кровообращения, вызванной ИБС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. С.А. Габрусенко, В.В. Малахов, И.В. Сергиенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков. Усиленная наружная контрпульсация в лечении больных ишемической болезнью сердца (первый опыт применения в России) Российский национальный конгресс кардиологов, 12-14 октября 2004, Томск, стр. 97

2. И.В. Сергиенко, М.В. Ежов, В.В. Малахов, С.Л. Габрусенко, В.Г. Наумов. Метод наружной контрпульсации в лечении больных ишемической болезнью сердца Кардиология, 2004, 11, стр. 92-96

3. Е.Ю. Самойленко, И.В. Сергиенко, В.П. Масенко, М.В. Ежов, Г.А. Ткачев, О.А. Погорелова, Т.В. Балахонова, А.Б. Сумароков, В.Г. Наумов Влияние терапии розувастатином на липидный спектр, факторы воспаления и функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 2006, №5, стр. 4-9

4. I.V. Sergienko, M.V. Ezhov, E.Y. Samoilenko, V.P. Masenko, T.V. Balahonova, V.G. Naumov. Effect of rosuvastatin therapy on lipid profile, endothelial function and inflammation factors in patients with coronary heart disease(chd) XIV International Symposium on Atherosclerosis, Rome, Italy, 2006, June 18-22, Th-P 16:346

.5. I.V. Sergienko, S.A. Gabrusenko, V.V. Malahov, M.E. Bugriy, V.B. Sergienko, Yu.N. Belenkov. Improvement of myocardial perfusion in patients with ischemic heart disease after enhanced external counterpulsation. 2006, International External counterpulsation symposium. May 13-14, Sun Yat-se University, China

6. S.A. Gabrusenko, V.V. Malahov, I.V. Sergienko, V.G. Naumov, Yu.N.Belenkov. The first Russian experience of using of enhanced external countrpulsation for treatment of patients with congestive heart failure. 2006,

International External counterpulsation symposium, May 13-14, Sun Yat-se University, China

7. C.A. Габрусенко, B.B. Малахов, И.В. Сергиенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков. Первый опыт применения в России лечебного метода наружной контрпульсации у больных ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив, 2006, №9, стр. 27-33

8. Е.Ю. Самойленко, И.В. Сергиенко, М.В. Ежов, А.Н. Сторожилова, Т.В. Балахонова, В.П. Масенко, В.Г. Наумов. Влияние розувастатина на липидный спектр, функцию эндотелия и факторы воспаления у больных ишемической болезнью сердца XIII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство», 2006, 3-7 апреля

9. V. Sergienko, L. Samoylenko, M. Bugriy, I. Sergienko, V. Malahov, S. Gabrusenko. Improvement of myocardial perfusion in patients with ischemic heart disease after enhanced external counterpulsation. EANM 2006 - Annular Congress of the European Association of Nuclear Medicine, Sept 30-0ctob 4, Athens

10. Е.Ю. Самойленко, И.В. Сергиенко, M.B. Ежов, М.Г. Творогова, В.Г. Наумов. Влияние терапии аторвастатином и розувастатином на показатели липидного спектра и С-реактивный белок у больных ишемической болезнью сердца Тезисы Российского национального конгресса кардиологов, 2006, стр. 328

11. С.А. Габрусенко, В.В. Малахов, И.В. Сергиенко, В.П. Масенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков. Усиленная наружная контрпульсация — новый метод лечения больных ишемической болезнью сердца. Доклад. XIII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство», 3-7 апреля, 2006

12. С.А. Габрусенко, В.В. Малахов, И.В. Сергиенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков. Применение метода наружной контрпульсации в лечении

33

больных ИБС и СН. I Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности, Москва 6-8 декабря 2006 год, стр. 23

13. I.V. Sergienko, V.P. Masenko, M.V. Ezhov, V.G. Naumov. Dynamic of inflammation factors in patients with ischemic heart disease after rosuvastatin treatment EAS. 76 Congress, Helsinki, 2007, June 10-13, PO 18, poster 508

14. L.E. Habibulina, V.B. Sergienko , I.V. Sergienko, V.V. Malahov, M.E. Bugriy, S.A. Gabrusenko, L.E. Samolenko. Radionuclide Estimation of Effectiveness of Enhanced External Counterpulsation in Patients with Coronary Artery Disease. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2007, Vol 34, S 140, №95

15. И.В. Сергиенко, В.В.Кухарчук,А.Е.Семёнова, В.П. Масенко, С.А. Габрусенко, Ю.Н. Беленков. Влияние терапии розувастатиыом и коронарной ангиопластики на процессы ангиогенеза у больных ишемической болезнью сердца Доклад на Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки», 17-18 мая 2007

16. И.В. Сергиенко, А.Е. Семёнова, В.П. Масенко, Л.И. Хабибуллина, С.А. Габрусенко, В.В. Кухарчук, Ю.Н. Беленков. Влияние реваскуляризации миокарда на динамику сосудистого эндотелиального и трансформирующего факторов роста у больных ишемической болезнью сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007, №5, стр 12-18

17. И.В. Сергиенко, А.Е. Семёнова, В.П. Масенко, М.В. Ежов, С.А. Габрусенко, В.В. Кухарчук, Ю.Н. Беленков. Влияние терапии статинами на динамику сосудистого эндотелиального фактора роста и фактора роста фибробластов у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология, 2007, № 8, стр. 4-7

18. А.Е. Семёнова, И.В. Сергиенко, В.П. Масенко, С.А. Габрусенко, В.В.

Кухарчук, Ю.Н. Беленков. Влияние терапии розувастатином и

34

реваскуляризации миокарда на процессы ангиогенеза у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология, 2007, №11, стр 4-8

19. В.В. Малахов, С.А. Гарбусенко, Й.В. Сергиенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков. Усиленная наружная контрпульсация в лечении больных ишемической болезнью сердца. Российский национальный конгресс кардиологов, Москва, 2007, Октябрь. Приложение к журналу Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007, 6(5), стр 191, 0487

20. Ю.Н. Беленков, И.В. Сергиенко, A.A. Лякишев, В.В. Кухарчук. Статины в современной кардиологической практике. Монография, Москва, 2007

21. И.В. Сергиенко, С.А. Габрусенко, В.В. Малахов, М.Е. Бугрий, В.Б. Сергиенко. Влияние наружной контрпульсации на перфузию миокарда левого желудочка у больных ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, №7, стр 24-29

22. С.А. Габрусенко, В.В. Малахов, И.В. Сергиенко, М.Е. Бугрий, М.А. Саидова, В.В. Кухарчук, Ю.Н. Беленков. Новые возможности в лечении больных сердечной недостаточностью. Метод наружной контрпульсации. Кардиология, 2008, №9, стр 10-16

23. В.В. Малахов, С.А. Габрусенко, И.В. Сергиенко, М.Е. Бугрий, М.А. Саидова, В.Г. Наумов, В.В. Кухарчук, Ю.Н. Беленков. Метод наружной контрпульсации в лечении больных сердечной недостаточностью. Кардиологический вестник, 2008, №1, стр 22-28

24. А.Е. Семёнова, И.В. Сергиенко, С.А. Габрусенко. Объективные методы оценки коронарного ангиогенеза. Кардиология, 2008, №6, стр 192.3

25. В.Б.Сергиенко, М.Е.Бугрий, С.А.Габрусенко, В.В.Малахов,

В.М.Аржаков, И.В.Сергиенко. Перфузионная ОФЭКТ в оценке

эффективности наружной контрпульсации на перфузию миокарда у

больных ишемической болезнью сердца. Болезни сердца и сосудов, 2008,

35

№1, стр. 18-23

26. Й.В. Сергиенко, В.П. Масенко, А.Е. Семенова, С.А. Габрусенко, В.Г. Наумов, ЮН. Беленков. Влияние реваскуляризации миокарда на динамику факторов ангиогенеза у больных ИБС. 2009, №12, стр. 4-10

27. А.Е. Semenova, I.V. Sergienko, V.P. Masenko, V.V. Kukharchuk. The influence of high and low rosuvastatin doses on angiogenic factors serum levels in coronary artery disease patients. XV International Symposium on Atherosclerosis - Boston 2009, June 14-18

28. A.E. Semenova, I.V. Sergienko, V.P. Masenko, M.V. Ezhov, S.A. Gabrusenko, V.V. Kuharchuk, Yu.N. Belenkov. The influence of rosuvastatin therapy and percutaneous coronary intervention on angiogenic growth factors in coronary artery disease patients. Acta Cardiológica, 2009; 64: p. 405-409

29. И.В. Сергиенко, А.Е, Семёнова, В.В. Масенко, С.А. Габрусенко, В.В. Кухарчук, Ю.Н. Беленков. Влияние различных доз статинов на коронарный ангиогенез у больных ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009, №5, стр 22-28

30. В.В. Малахов, И.В. Сергиенко, С.А. Габрусенко, М.Е. Бугрий. Эффективность наружной контрпульсации в лечении больных ИБС в зависимости от характера поражения коронарного русла. Кардиология, 2009, №10, стр. 4-8

31. I.V. Sergienko, S.A.Gabrusenko, V.V. Malakhov, V.P. Masenko, V.V. Kukharchuk. Influence of Enhanced external counterpulsation on angiogenesis induced factors. Принято для доклада на 78th EAS Congress, Hamburg, 2023 June 2010

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИБС Ишсмическая болезнь сердца

НК Недостаточность кровообращения

НКП Наружная контрпульсация

ЕЕСР Enhanced External Counterpulsation

HIF-la Фактор, индуцированный гипоксией (hypoxia-inducible growth factor)

VEGF Сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth

FGF Фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor)

PDGF Фактор роста тромбоцитов (platelet derived growth factor)

TGF Трансформирующий фактор роста (transforming growth factor)

TNF Фактор некроза опухоли

HGF Фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor)

EGF Эпидермальный фактор роста (epidemical growth factor)

IGF Инсулиновый фактор роста (insulin growth factor)

sVEGF-Rl Растворимые рецепторы к VEGF

КАГ Коронароангиография

ЛЖ Левый желудочек

ОЭКТ Однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ДП Дефект перфузии

MPT Магнитно-резонансная томография.

ЭХОКГ Эхокардиография

ИКК Индекс коллатерального кровотока

ИКС Индекс коллатерального сопротивления

KK Коронарный кровоток

ММП Матриксные металлопротеиназы

xc Холестерин

ЛНП Липопротеиды низкой плотности

ЛВП Липопротеиды высокой плотности

TT Триглицериды

СРБ С-реактивный белок

ИЛ Интерлейкин

ACE Атеросклеротическая бляшка

ПНФ/МНФ Предсердный/мозговой натрийуретический фактор

ФК Функциональный класс

КДО, KCO Конечный диастолический и систолический объём

УО Ударный объём левого желудочка

ФВ Фракция выброса левого желудочка

ТМЖП Толщина межжелудочковой перегородки,

ТЗСЛЖ Толщина задней стенки ЛЖ

ПЖ Правый желудочек

МИБИ Метоксиизобутилизонитрил

АД Артериальное давление

ЧСС Частота сокращений сердца

ACT Аспартат аминотрансамияаза

AJIT Алании аминотрансаминаза

им Инфаркт миокарда

ЖЭ Желудочковая экстрасистолия

НЖЭ Наджелудочковая экстрасистолия

KA Коронарные артерии

до-2«>4 л 5

2009127356

Подписано в печать: 11.01.2010

Заказ № 3244 Тираж - 150 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ni

2009127356