Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинические и метаболические эффекты раннего применения статинов у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ

на правах рукописи

Сафиулова Ираида Анатольевна

Клинические и метаболические эффекты раннего применения статинов у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ на ЭКГ

14 00 05 - внутренние болезни 14 00 06 -кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород

2007 4 1/АЙ 2007

003059965

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии им В Г Вогралика ГОУ ВПО Нижегородской Государственной Медицинской академии Росздрава

Научный руководитель

Заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук, профессор Н Н Боровков Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор С И Дроздецкий доктор медицинских наук, профессор Г Н Варварина

Ведущая организация Московский государственный медицинский стоматологический университет

Защита диссертации состоится " ¿г.. ^CU

R ЦЯГЛП

2007 года

на заседании диссертационного совета Д 208 061 02

при Нижегородской государственной медицинской академии ( 603005, г Нижний Новгород, ил Минина 10/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской Государственной медицинской академии по адресу г Нижний Новгород, ул Медицинская, За

Автореферат разослан / 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

дмн, профессор Е Ф Лукушкина

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) относится к наиболее массовым заболеваниям современности и остается основной причиной смерти и инвалидизашш населения В России в структуре смертности она составляет 55 % (Л А Бокерия ,1999, Ю В Белов, В А Вараксин, 2002)

Статистические данные свидетельствуют о высокой частоте острого коронарного синдрома (ОКС) среди всех форм ИБС Общая смертность от острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии по ряду регионов достигает 20-30 % Таким образом, ИБС в целом, и ОКС в частности рассматривается как патология, угрожающая здоровью нации и национальной безопасности (Л А Бокерия 2003)

Несмотря на то, что предложены Национальные стандарты терапии ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ (2001, 2006), остается открытым вопрос о необходимости раннего (с первых суток) назначения статинов таким больным (Д А Затейщиков, 2005)

Гакже продолжается дискуссия о возможных механизмах положительного действия статинов на течение заболевания и исходы у больных ОКС без подъема 5Т на ЭКГ Поскольку за сготь короткий срок терапии (период госпитального лечения) трудно рассчитывать на регрессию атеросклеротической бляшки за счет гиполипидемического эффекта статинов. многие авторы обсуждают возможность раннего проявление плейотропных эффектов статинов (противовоспалительного, антшромботического) и как следствие этого, стабилизацию поврежденной атеросклеротической бляшки (Н А Грацианский, 200!,М Аюауа с! а! ,1998) Однако данные читературы, касающиеся этого вопроса, также немногочисленны и весьма противоречивы Ке решен вопрос, являются ли плейотропные эффекты статинов самостоятельной стороной их действия или лишь следствием липидс-нижающего эффекта

Учитывая то, что в настоящее время в клинической практике используются 5 классов препаратов статинов, и все они имеют различия по фармакологическим характеристикам, нельзя переносить уже изученные эффекты одного класса препаратов на все остальные Кроме того, остается неисследованной эффективность достаточно широко применяемых сейчас препаратав-генериков статинов у больных ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ

Поскольку лица с ОКС без подъема сегмента 5Т на ЭКГ являются разнородной группой пациентов, имеющих весьма различные прогноз и исходы, большое значение приобретает разделение их по степеням риска (Ь ЯаШсЬэ, 2006) С этой целью используют-

ся разнообразные маркеры неблагоприятного прогноза, такие как содержите С-реактнвного белка, фибриногена, липидов крови и некоторые другие Очевидно, положительная динамика указанных показателей в процессе лечения бочьных с ОКС без подъема БТ на ЭКГ является отражением адекватности проводимого лечения, снижения риска неблагоприятного исхода. Но в то же время, вопрос о раннем влиянии статинов на указанные маркеры также практически не освещен в литературе

Цель исследования

Оценить клинические и метаболические эффекты раннего применения статинов у больных ОКС без подъема сегмента 5Т на ЭКГ

Задачи исследования

1 Уточнить клинические эффекты раннего назначения препаратов класса статинов - генериков ловастатинэ (Медостатин - Медокеми, Кипр), симвасгати-на (Симвор - КапЬаху, Индия и Вазилип - КЛКА, Словения), а также орт и-нального розувастатина (.Крсстор- АстраЗенека) в средних терапевтических дозах у больных ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ

2 Оценить влияние их раннего назначения на маркеры неблагоприятного исхода у этих больных (показатечи воспаления, липидного обмена, уровень мочевой кислоты, И- димера)

3 Изучить возможное антиишемическое действие статинов при ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ

4 Оценить безопасность раннего назначения статинов у указанной группы больных

5 Провести сравнительную оценку клинической эффективности, гиполипиде-мической и плейотропной активности нескольких представителей класса статинов, в том числе препаратов — дженериков у больных с ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ

Научная новизна

Впервые произведена оценка эффективности и безопасности раннего применения препаратов дженериков класса статинов - Медосгатина (Медокеми- Кипр), Симвора (КапЬаху, Индия), Вазилипа (КККЛ, Словения) и недавно появившегося на фармакологическом рынке оригинального розувастатина (Крестор, АстраЗенека) в средних терапевтических дозах у больных ОКС без подъема сегмента 8Т на ЭКГ

Показано положительное и таяние раннего назначения указанных препаратов класса статинов на лабораторные маркеры неблагоприятного исхода ОКС

Дана сравнительная сценка вышеуказанных препаратов по их клинической эффективности, выраженности гиполипидемического и некоторых плейотропных эффектов

Впервые показана антиишемическая активность статинов у больных, перенесших ОКС без подъема сегмента 5Т на ЭКГ

Основные положения, выносимые на защиту

1 Раннее (начиная с первых суток) назначение препаратов группы статинов больным ОКС без подъема 5Т на ЭКГ дает положительный клинический эффект позволяет снизить риск осложнений госпитального периода заболевания, уменьшить частоту возникновения повторных ишемический событий и смерти

2 Статины обладают рядом плейотропных эффектов, которые проявляются у лиц с ОКС уже в ближайший период после назначения препарата (на 14 день терапии) и ье зависят от их гиполипидемического действия

3 Статины обладают собственной антиишемической активностью Это подтверждается результатами клинического наблюдения и данными ВЭМ пробы

4 Препараты - дженерихи Медосгатин (Медокеми Лтд, Кипр), Симвор (КапЬаху, Индия), Вазилип (КИКА, Словения) а также оригинальный розувастатин (Крестор, АстраЗенека) в рекомендуемых дозировках эффективны и безопасны для лечения больных ОКС без подъема сегмента ЭТ на ЭКГ

Практическая значимость

Полученные данные о достоверном положительном в таянии рашшго назначения препаратов класса статинов - ловастатина (Медостатин - Медокеми Лтд, Кипр), симваста-тина (Симвор - ЯапЬаху, Индия и Вазилип - КККЛ, Словения), Розувастатина (Крестор - АстраЗенека) у больных ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ на конечные точки (смерть, повторный нефатальный инфаркт миокарда, повторная госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) позволяют рекомендовать данные препараты для внедрения в практику лечения больных указанной патологией, начиная с первых суток заболевания

Выявленная клиническая и метаболическая эффективность, а также безопасность препаратов-дженериков - Медостатина (Медокеми Лтд, Кипр), Симвора (ЯапЬаху, Индия), Вазилипа (КЯКА, Словения) у больных ОКС позволяет рекомендовать их к альтернативному применению в практике наряду с оригинальными статинами

Полученные данные о положительном влиянии раннего назначения сгатинов на лабораторные маркеры неблагоприятного исхода у больных ОКС без подъема сегмента ST, а также на динамику показателей ВЭМ пробы, проведенной по стабилизации состояния больных ОКС, позволяет рекомендовать проведение этих обследований в динамике с прогностической целью, а также для оценки адекватности терапии, всем больным ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического отделения Нижегородской ОКБ им НА Семашко, кардиологического отделения НУЗ «Отделенческая больница на сг Муром ОАО РЖД», а также в программу повышения квалификации врачей кардиологов и терапевтов г Муром

Апробация работы

Основные материалы и положения диссертации доложены на Всероссийской конференции "Тромбозы, геморрагии, ДВС синдром Современные достижения "(Ярославль, октябрь, 2005), на городских врачебных конференциях (Муром 2006, 2007г ), на заседании кафедры госпитальной терапии совместно с проблемной комиссией по внутренним болезням и кардиологии Ниж ГМА (2007 г )

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, выводов и практических рекомендаций Библиографический указатель содержит 202 работы (81 отечественную и 121 зарубежную) Работа иллюстрирована 28 рисунками, представлено 26 таблиц

Основное содержание работы

Материалы и методы исследования

Настоящая работа выполнена на основании наблюдения и обследования 122 больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ, находившихся на лечении в кардиологическом отделении Нижегородской областной клинической больницы им Н А Семашко (гл врач Заел врач РФ Зайцев Р М) и НУЗ отделенческой больницы на сг Муром ОАО «РЖД» (гл врач Заел врач РФ канд мед наук Сафиулов АН)

Диагноз ОКС устанавчивали на основании результатов клинических, электрокардиографических и биохимических исследований в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (2004 г)

Критериями для включения в исследование были наличие клиники острого коронарного синдрома затяжной ангинозный приступ в покое в ближайшие 24 часа, продолжавшейся 20 минут и более, ЭКГ признаки - депрессия сегмента ST в двух и более отведениях ЭКГ (более 0 05 мВ) и/или формирование отрицательных зубцов Т не менее чем в двух отведениях, либо отсутствие динамики на ЭКГ при типичной клюшке Острый ИМ и НС диагностировали на основании данных биохимических обследований, учитывая уровень тропонина Т и других маркеров некроза миокарда( Braunwald Е, Antman ЕМ et al ,2000)

Не включались в исследование больные, имевшие на момент развития приступа или принятия решения о рандомизации следующие характеристики электрокардиографические признаки острого крупноочагового инфаркта миокарда (стойкие подъемы сегмента ST на 1 мм и более, или вновь появившаяся полная бчокада левой ножки пучка Гиса, новый патологический Q зубец на ЭКГ), перенесенный в ближайший 1 месяц инфаркт миокарда, признаки декомпенсированной сердечной недостаточности, АД выше 180/100 мм рт сг, выраженную дыхательную недостаточность, тахикардию с ЧСС более 130 ударов в минуту, брадикардию с ЧСС менее 40 ударов в минуту, анемию с уровнем гемоглобина менее 100 г/л, противопоказания к лечению гепарином и аспирином, а также наличие у больного явного воспалительного заболевания или лабораторных признаков выраженного воспаления, заболевания печени с лабораторным подтверждением к моменту рандомизации, сопутствующее заболевание с явным неблагоприятным исходом в ближайшее время Не включались в исследование больные, принимавшие гиполипидемические препараты в течение последних 3 месяцев до рандомизации

Соотношение мужчин и жешцин составило 82 40, средний возраст больных 59 9± 7 5 (от 43 до 82) лет, индекс массы тела 27 6±4 10 (от 19 5 до 39 6) кг/м1

Все больные острым коронарным синдромом без подъема БТна ЭКГ были разделены на 2 группы - основную (94 чел ), которые с первого дня поступления получали препарат класса статинов, и группу сравнения, так называемую контрольную (28 человек), не получавшие статины в дополнении к стандартной терапии

Таблица 1 Исходная характеристика больных с ОКС без элевации сегмента 5Т

Факторы риска Группа больных, получавших статины (п=94) Контрольная группа (п=28)

Артериальная гипертония разл степеней 74 (78,7 %) 21(75%)

Ожирение более 2 степ 29 (30,85 %) 9(32,14%)

Сахарный диабет ( игсулшшезависимый) 12 (12,7%) 4 (14,2 %)

Куоение 21 (22,3%) 7 (25%)

Отягощенный семейный анамнез по ИБС 27 (27,5%) 9(32,1%)

Гиперхотестеринемия (уровень общего ХС более 5 2 ммоль/л) 73(77,66%) 22 (78,5%)

Депрессия сегмента ЭТ на ЭКГ 37(39,36%) 10(35,71%)

Отрицательный з Т на ЭКГ 46(48 9%) 13 (46,4 %)

Отсутствие значимой динамики ЭКГ 11(11,70%) 5(17,85%)

Положительный тест на Тропошш Т 27(28,72%) 8 (28,57 %)

Анализ полученных результатов показал, что больные обеих групп не отличались между собой по основным показателям анамнеза данным электрокардиографии и биохимического обследования на момент поступления в стационар (табл 1)

Медиана времени от начала приступа боля, ставшего причиной включения в исследование, до первого взятия крови на биохимические показатели составила в среднем 10 часов (от 2 до 15 часов), первую дозу статина больной получал сразу после забора крови

Все бо тьные ОКС без подъема сегмента ЭТ на ЭКГ с момента поступления получали общепринятую терапию (нефракционированный или низкомолекулярный гепарин, аспирин, р - адренобчокаторы, нитраты, при наличии сопутствующей артериальной гипертен-зии - ингибиторы ангиотензин-преврашающего фермента.) В дополнении к выше указанным препаратам, пациенты 1 -й (основной) группы получали препараты из группы ста-тинов - 31 человек получал ловастатин (Медостатин - Медокеми, Кипр) 20 - 40 мг/сугки, 32 человека - симвасгатин (Симвор- КапЬаху, Индия или Вазилип- КЯКА, Словения) 20 -40 мг/сутки, и 31 пациент - розувастатин (Крестор - АстраЗенека) 10- 20 мг /сутки Контрольная группа (28 человек) статины не получали При выборе дозы руководствовались содержанием общего холестерина крови, ХС ЛПНП, переносимостью препарата, а также уровнем ферментов (АЛТ, АСТ, КФК) и наличием заболеваний печени в анамнезе Со-

6

гласно рекомендациям (H А Ваулина, H А Грацианский, 2005) у больных острым коронарным синдромом без подъема ST па ЭКГ уровни общего холестерина и ХС ЛПНП, определенные в ближайшие 24 ч после госпитализации больного могут быть использованы в качестве ориентира для начала терапии гиполипидемическими средствами

Первую дозу изучаемого статина больные основной группы получали при поступлении, в первые 24 часа от приступа ангинозной боли, послужившего причиной госпитализации Первоначальная доза для Вазилипа, Симвора и ловастатина составила 20 мг, для Крестора- 10 мг Дальнейший прием лекарства осуществлялся ежедневно вечером, после ужина После получения результатов биохимического анализа крови на уровень AJIT, АСТ и при отсутствие их значимого повышения, доза статина увеличивалась для симва-сгатина и ловастатина до 40 мг/сут, но при уровне общего ХС ниже 3 ммочь/л доза оставалась 20 мт Доза розувастатина увеличивалась до 20 мг/сут В целом удалось повысить дозу статинов до максимально заплапировашюй у 80 (85%)больных основной 1руппы

Период динамического наблюдения за больными составил 1 год После выписки из больницы до конца наблюдения больные получали аспирин, p-адреноблскаторы, нитраты, ингибиторы АПФ Часть больных продолжала получать симвастатин (32 чел ) или лова-статин (32 чел) в течение минимум 3 мес Длительность приема статинов после выписки больных определялась в основном двумя факторами - комплаенсом пациентов к лечению и их материальными возможностями Черел 6 мес липндоснижающую терапию получали 64 (68,08 %), а через 12 мес -49 (52,12 %) больных группы вмешательства

В группе контротя в течение 3 мес статны не получал ни один человек, а через 6 мес после выписки из стационара, при отсутствии противопоказаний, статины начали принимать лишь 2 больных (7,14 %), через1 год в этой группе пршпшали статины 3 больных (10,74%)

Контроль за безопасностью терапии статинами, согласно рекомендациям ВНОК, осуществлялся путем определения содержания АлАТ, АсАТ, общей КФК в сыворотке крови на 7-10 сут в стационаре, затем 1 раз в месяа Учет клинических событий осуществили по ходу наблюдения за ботьными Наблюдение проводилось в период стационарного лечения, а после выписки из стационара - в течение 1 года Методы обследования больных включали

1 Физикальное обследование

2 Регистрацию ЭКГ в покое в 12 отведениях ЭКГ на электрокардиографе CARDIOVIT АТ-2 (Schiller, Швейцария) при поступлении больного, а затем ежедневно в течение 3-4 дней, в последующем 3 раза в неделю, а также при любой дестабилизации состояния

3 Оценку лабораторных показателей до начала приема статинов, в день выписки больного из стационара, через 3 месяца со дня госпитализации Исследование биохимических показателей производилось с использованием анализаторов Stat Fax 3300 (Awareness Technology, США) и ClimaMC-15 (Ral Испания)

Количественное измерение содержат« С-РБ в сыворотке крови проводилось высокочувствительным тестом с использованием набора фирмы « Диакон диагностика»

Содержание тропонина Т в цельной венозной крови, обработанной гепарином, определяли качественным методом с использованием реактивов Roche Diagnostics (Германия)

Определение концентрации общего холестерина, ЛПВП в сыворотке и плазме крови проводилось энзиматическим кочориметрическим методом с помощью набора реагентов Холестерин ФС «ДЦС» (ЗАО «Диакон- ДС») и HDL - CHOLESTEROL (HUMAN), триг-лицериды- с использованием набора реагентов TRIGLYCERIDES " E-D "(VITAL DIAGNOSTICS SPb)

Определение активности алакинаминотрансферазы (АлАТ ) и аспартатаминотранс-ферразы (АсАТ ) в сыворотке и плазме крови проводилось уцифицировашым методом Райтмана - Френкеля с помощью набора реагентов «Диаком АЛТ - Д» и «ALAT (GPT ) FS ( IFCC mod )»

Уровень фибриногена в плазме крови определяли унифицированным методом Клауса с помощью набора реагентов НПО « Ренам » (Россия)

Определение Д-димера в крови осуществляли с помощью набора Roche/Diagnostika Stago В основе метода лежит агглютинация латексных частиц, покрытых моноклонапь-цыми антителами к Д-димеру 4 Дополнительные инструментальные методы

Субмаксимальная проба с дозированной физической нагрузкой, согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ от 2004 г, быта проведена 32 больным дважды - на 21-е сутки от момента госпитализации и через 3 мес от начала наблюдения

Проба выполнялась по принятой в клинике методике на велоэргомегрическом комплексе "Поли-Спеюр-Вело/Е" с велоэргометром "Ergoline ERG900" Педалирование производилось со скоростью 60 оборотов в минуту (как наиболее физиологичное) Начальная напузка составляла 25 Вт Повышение нагрузки осуществлялось непрерывно ступенчато каждые 3 мин ка 25 Вт до появления клинических или ЭКГ- критериев прекращения пробы

К ним относились

- ишемическое снижение сегмента ST на 1,0 мм и более от исходного уровня,

- развитие приступа стенокардии, сильная одышка или удушье, которые считаются эквивалентом ангинозного приступа

- снижение систолического АД более чем на 20 мм рт ст,

- подъем систолического АД более 220 мм рт ст и/или диастолического АД более ПОммрт ст,

- появление угрожающ!« нарушений ритма (частой, политопной или залповой желудочковой экстрасисголии, пароксизма суправенгрикулярной или желудочковой тахикардии, пароксизма мерцательной аритмии),

- возникновение АВ-блокады или блокады ножек пучка Гиса,

- появление резкой общей слабости, выражешюго головокружения, головной боли, тошноты, нарушений координации движений,

- отказ больного от дальнейшего исследования

За сутки до исследования пациентам отменяли нитраты и p-адреноблокаторы Перед проведением теста проводилось ЭХО КГ обследование с целью кошроля размеров ЛЖ, фракции выброса, исключения острой или подострой аневризмы ЛЖ

Отрицательная ВЭМ проба диагностировалась в тех случаях, когда пациент при проведении исследования достигал заданной возрастной субмаксимальной ЧСС, однако клинические и электрокардиографические признаки ишемии миокарда отсутствовали

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета "Statistica 6", программ Excel 97(Microsoft) и SPSS11,0(SPSS Inc) Сравнение двух групп по одному признаку проводилось критерием Стьюдента. Сравните нескольких групп по одному признаку проводилось с помощью однофакторного дисперсионного анализа. Сравнение нескольких групп по одному признаку в динамике за 14 дней и 3 месяца проводилось с использованием однофакторного дисперсионного анализа повторных измерений Оценка связи между двумя факторами проводилась с помощью коэффициента корреляции Пирсона Различия между группами (или связь между двумя признаками) считали статистически значимыми при р<0,05

Результаты исследования и их обсуждение

Сравните пъная оценка течения госпитального и постгоспитального периодов острого коронарного синдрома без подъема сегмента ЭТ на ЭКГ, его исходов, цлстоты повторения ишемических событий под влиянием раннего назначения статинов

При оценке влияния сгатинов на прогноз и исходы у больных острым коронарным сивдромоч без подъема сегмента ЭТ на ЭКГ в течение госпитального этапа лечения мы получили следующие результаты (табл 2)

Таблица 2

Течение госпитального периода (14 дней) у больных ОКС получавших и не получавших статины

Показатель Чистота выявления в группах сравнения

ловаста- тин п=31 чг-1 симваста- тип п=32 чел. розувастатин п=31 чел. объединенная группа статинов п=94 чел контрольная группа п=2*

возвратная стенокардия 10(32,2%) 11(35,5%) 10 (32 2%) 31(32 9%) 9(32 1%)

рецидив боли, потребовавший »ведение наркотических средств 3(9 7%) 4(12 5%) 4(12 9%) 11(11,7%) 5(17,8%)

нарушения ритма сердца 4(13%) 6(18 8%) 6(19,35%) 16(17 02) 5(17,8%)

рецидив острого ИМ или развитие ИМ у больных НС 2(6,46%) 1(3,13%) 2(6 45%) 5(5 32%) 2(7 14%)

смерть - - - - 2(7 14%)

рефрактерная стенокардия 1(3 22%)" 2(6 25%) 2(6 45%) " 5(5 3%)" 4(14 28%)

Примечание " - различия показателей достоверны по сравнению с таковыми в контрольной группе (Р<0,05-0,01)

Как видно из таблицы 2, за 14 дней госпитального лечения, несмотря на назначение больным сгатинов, не было выявлено существенных различий в частоте возникновения нарушений ритма, рецидива болей, потребовавшей введения наркотических средств, возвратной стенокардии Однако была достигнута достоверная разница в снижении частоты возникновения рефрактерной стенокардии Кроме того, при раннем назначении больным ОКС сгатинов не бьито зарегистрировано ни одного смертельного случая В контрольной группе их наблюдалось 2 (7,14 %)

При оценке частоты развития первой комбинированной конечной точки (смерть/нефатальный ИМ/рефрактерная стенокардия ) за 14 дней госпитального лечения больных ОКС мы получили достоверную разницу показателя в группах сравнения Встречаемость указанной комбинированной конечной точки в группе больных, получавших статаны, оказалась равна 9,57%, в группе контроля-28,6% (Р <0,05)

При сравнении двух групп пациентов, принимавших и не принимавших статины по частоте возникновения второй комбинированной конечной точки ("смерть/нефатальный ИМ/госпитализация по поводу нестабильной стенокардии") через 6 месяцев наблюдения не было выявлено достоверных различий в частоте ее возникновения, через 12 мес у больных, получавших статины, возникновение второй комбиниро-

ваьной конечной точки отмечалось достоверно реже, чем в группе контроля (Р=0,006) Наглядно полученные данные представлены в виде кривых Каплана-Мейера (рис 1) Использовался лоранговый критерий (без поправки Йейтся)

о Complete Censored

El , ф о

II

о У

Р=0 07 р=0 006

О А

■i ' -

о

А---,

Q i

о

i.--------

■ ¿.----- . .

0 2 4 6 8 10 12 14

---контроль

время месяцы

Рис 1 Временная динамика второй комбинированной конечной точки "смерть/нефатальный ИМ/госпитализация по поводу нестабильной стенокардии" в течение 12 мес у больных с ОКС без подъема сегмента 5Т на ЭКГ в зависимости от назначения статинов

Важно отметить, что, независимо от приема статинов, большинство неблагоприятных событий (32 из 36) происходило в первые 6 месяцев после развития ОКС без подъема сегмента 5Т на ЭКГ

Прием статинов у лиц с ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ оказал благоприятное влияние и на частоту развития третьей комбинированной конечной точки "смерть / нефатальный ИМ" Возникновение событий данной конечной точки в группе больных принимавших статины оказалось достоверно ниже через 1 год набтюдения, хотя через 6 мес достоверных различий зафиксировано также не было Кривые Каплана-Мейера, отражающие частоту развития неблагоприятных коронарных событий, представчены на рис 2

1 05

1 00 „ _ _

0 95 1 р=0 07 р*0 006

090 1 -^

0 85 4-! 1 1 О-- 1 -

0 80 о---------- 1

0 75 -

0 70 о-----

0 85

10 12

■ принимавшие стагииы контропь

время месяцы

Рис 2 Развитие третьей комбикировайной конечной точки "смерть/нефаталытый ИМ" в течение 12 мес у Сольных с ОКС без подъема сегмента БТ

Таким образом, по нашим данным, статины при назначении с первых суток острого коронарного синдрома без подъема сегмента 51 на ЭКГ позволяют снизить риск осложнений госпитального периода заболевания, э в постгоспитальном периоде уменьшить частоту повторной дестабилизации ИБС с развитием инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии В адекватной дозировке изученные нами препараты показали сопоставимую клиническую эффективность

Результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования больных с ОКС без подъема сегмента 8Т на ЭКГ при раннем назначении статинов

Противовоспанитепьный эффект статинов Сводные данные по изменению уровня С-реактивного белка (СРБ), лейкоцитов (ЛЦ ) и СОЭ на фоне терапии статинами приведены в таблице 3

Таблица 3

Динамика маркеров воспаления за 14 дней на фоне терапии статинами у больных ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ

Показатель Значение показателя в группах (М± т)

ловасгатин(п=3 0) симвастатин(п=30) розувастатин(п=28)

до лечения через 14 дней до лечения через 14 дней до лечения через 14 дней

СРБ(мг/л) 7,22±2,88 4,35±1,88* 7,65±2,77 4,04±1,34* 7,22±2,49 4,96±1,72*

ЛЦ(*10*9/л) 6,12±0,56 5,3±0,42* 6,69±0,97 6,24±1,27 7,42±1,13 6,38±1,95

СОЭ(мм/ч) 16,46±5,99 11,54±3,38* 15,30±4,19 12,65±4,12* 14,53±5,37 16,06±5,23

Примечание * - различия достоверны по сравнению с таковыми до лечения

Таким образом, вне зависимости от того, какой из препаратов получали пациенты, снижение уровня СРВ в течение !4 дней достигло достоверности во всех группах больных, принимавших статины

Уровень ЛЦ достоверно снизился (на 13 3 %) только в группе больных, получающих ловасгатин в дополнении к стандартной терапии В группе розувасгатина и симвастатина сгагисгнческой достоверности достигнуто не было (р > 0 05)

На уровень СОЭ достоверное влияние оказали ловастатин ( р = 0,008 ) и симваста-тин (р= 0,002 ) Рсзувастатин практически не повлиял на уровень СОЭ за 14 дней приема препарата (р= 0,30) Различия между отдельными статинами по влиянию на уровень СОЭ оказались статистически достоверны (р<0,05)

При объединении трех групп больных, принимавших различные препараты статинов для сравнения с группой контроля были получены следующие результаты (табп 4)

Таблица 4

Влия1ше статинов на маркеры системного воспаления у больных ОКС без подъема сегмента ST( М ± m ммоль/л)

группа больных, получавших стати-ны(п=58) контрольная группа (п=28)

До лечения через 14 дней через 3 мес До лечения через 14 дней через 3 мес

СРБ(мг/л) 7,17±2,32 3,94±2,12* * 1,14±0,64*° 9,32±3,71 8,79±3,37 5,50±1,47*°

ЛЦ(*10*9/л) 6,77±1,50 5,53±1,03* " 4,62±0,44* 7,22±1,19 8,94±1,61 7,76±1,40°

СОЭ(мм/ч) 15 00±4 61 12 39±4,53*' 8 72±2 41»°" 13,65+2,40 13 88±2,47 12,10±1 85»

Примечание Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми

*-до лечения, " — через 14 сут, - в контрольной группе (Р<0,05-0,01)

Уровень СРБ у больных ОКС без подъема сегмента йТ при назначении сгатинов снижался быстрее (р=0,02), но в более отдаленные сроки (3 мес) различия в динамике изучаемого показателя становятся менее заметными (р=0,18)

Уровень ЛЦ в группе больных, принимавших сгатины постояшю снижался (р=0,007) При этом достоверное различие между группами сравнения появлялись уже на 14 сутки исследования, а через 3 месяца терапии становилось еше более выраженным

Уровень СОЭ снижается к 14 дню исследования лишь в группе статинов К 3-му месяцу исследования в 1руппе контроля уровень СОЭ снизился достоверно по сравнению с первым днем госпитализации, но значение СОЭ в группе лиц, пригашавших сгатины, оставалось достоверно ниже по сравнению с группой контроля на всех этапах исследования

Гиполипидемическое действие статинов

Оценивалось по изменению уровней общего ХС и его фракций - ХС ЛПНП ХС ЛПВП(табл 5) Содержание общего ХС и ХС ЛПНП достоверно снизились во всех трех группах бсчьных, принимавших статины, причем достоверных различий между изучаемыми статинами по влиянию на уровень этих показателей выявлено не было (р>0,05) Значимых изменений ХСЛПВП за 14 дней терапии не обнаружено

Таблица 5

Влияние статинов на показатели литщдного обмена у больных ОКС без подъема

сегментаЗТ

Показатель Значение показателя в группах( М ± ш ммоль/л)

ловастатин(п=31) симвастатан(п=32) розувастатин(п=31)

ДО лечения через 14 дней до лечения через 14 дней ДО лечения через 14 дней

ХС 5 72±0,49 4,45±0,63* 5,86±0,36 4,65±0,34* 6,01 ±0,49 4,55±0,49*

ЛПНП 3 7*0,39 2 77±0,33» 3 8 ±0,36 2 75±0,24* 4 1±0,39 3 0±0,32*

ЛПВП 0 8*0,039 0 82 ±0,03 0 84±0,06 0 83±0,041 0 82±0,019 0 81 ±0,02

Примечание * различия достоверны по сравнению с таковыми до лечения

При объединении трех групп больных, принимавших различные статины, для сравнения с группой контроля были получены результаты, приведенные в табл 6 Только в группе вмешательства уровень общего ХС достоверно снизился на 14 сутки приема препарата, оставаясь достоверно ниже, чем у больных контрольной группы на всех этапах наблюдения (р<0,05) Средний уровень ХС ЛПНП у больных острым коронарным синдромом значительно снижался при лечении статинами уже на 14 сут терапии и на всех этапах наблюдения оставался достоверно ниже, чем у больных контрольной группы (р<0,05) На содержании ХСЛПВП терапия статинами за 3 мес наблюдения существенно не сказалась

И

Таблица 6

Динамика общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП в крови больных, получавших статины и в группе контроля

Показатель Значение показателя в группах( М ± т ммоль/л)

группа больных, получавших статины (п=59) контрольная группа (4=28)

ДО лечения через 14 дней через 3 мес до лечения через 14 дней через 3 мес

ХС 6,01±0,52 4,58±0,45*° 3,79±0 58*°° 6,29±0,39 6,72±0,44 6,27±0,41

ЛПНП 3 91 ±0 24 2 95±0 32*° 2 65±0,38*°" 3 9 ± 0 25 4 1 ±031 3 93± 0,41

ЛПВП 6,82±0,05 0,83±0,045 6,82±0,05 0 84±0,04 0,79±0,04 0,78±0,041

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми

* - до лечения, ° - через 14 сут, в контрольной группе (Р<0,05-0,01)

Изменение некоторых других маркеров неблагоприятного исхода при терапии статинами

Достоверное снижение уровня фибриногена (ФГ) крови наблюдалось нами в группах больных, принимавших ловастатин (-11,02%) и симвастатин (- ¡2,8 %) У лиц, получавших розувастатин, значимых изменений в уровне ФГ отмечено не было (табл 7)

Таблица 7

Уровень ФГ в крови больных, получавших лечение одним из трех препаратов

группы статинов (М ± т г/л)

Группы больных, получавших Кол-во больных Средний уровень ФГ до лечения Средний уровень ФГ через 14 дней от начала лечения Р

ловастатин 31 3,36±0,31 2,99±0,36 0,003

розувастатин 31 3,09±0,57 3,23±0,52 0,48

симвастатин 32 3,05±0,34 2,66±0,26 0,006

При объединении больных группы ловастатина и симвастатина для сравнения с группой контроля, мы получили результаты, представленные в табл 8

Достоверное снижение уровня фибриногена крови на фоне терапии статинами было отмечено на 14-е сутки приема препарата (-14 72%), и еще больше различия с группой контроля заметны через 3 месяца лечения (-30 1%)

Таблица 8

Содержание ФГ в крови ботьньгх, получавших сгатины и группы ко!ггроля __(М ± т г/л)_ __

Группа больных Коч-во больных Средний уровень ФГ до лечения Средний уровень ФГ через 14 дней от начала лечения Средний уровень ФГ через Змее, от на• чала лечения

контроль 28 3,91±0,50 4,04±0,51 3,82±0,38

Получавших статин 61 3,33±0,68 2,84±0,41* " 2,33±0,34*° "

Примечание Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми

*-до лечения, "-через 14 сут, - в контрольной группе (Р<0,05-0,01)

При сравнительной оценке влияния статинов на уровень Э-димера мы пользовались полуколичественным методом, в результате которого указывалось содержание О -димера в плазме крови - менее 0 5 мкг/л, или более 0 5 мкг/л На 14 день терапии в группе симвастатина количество болы ¡их с уровнем П-димера более 0 5 мг/л становилось достоверно ниже по сравнению с первым днем исследования В группе розувастатина и лова-статина к 14 дню исследования наблюдалась лишь тенденция к снижению изучаемого показателя, не досгигшая достоверности

Через 3 месяца исследования количество больных с повышенным содержанием Б-димера крови становилось достоверно ниже среди пациентов леченых статинами по сравнению с группой контроля, где не происходило значимых изменений по динамике показателя При сравнении групп больных, получавших один из трех статинов, не было выявлено значимых различий между препаратами по влиянию на уровень О-димера

Мы также проследили влияние медостатина и симвастатина на динамику мочевой кисюты (МК) в крови бопьных ОКС Как оказалось, содержание МК на фоне приема статинов достоверно снижается, в отличие от группы контроля, на 14-е сутки терапии в среднем на 14,5%, и на 20 7% через 3 месяца терапии

При анализе взаимосвязи выявленных изменений показателей воспаления и гемостаза с изменениями уровня липидов на фоне терапии статинами больных ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ не было выявлено корреляционной зависимости между изменением уровня СРВ, СОЭ, ЛЦ и общего ХС, ХС ЛПНП Достоверная обратная корреляция была обнаружена между изменениями уровней С-реактивного белка и ХС ЛПВП (г —0 34, р=0 04) Снижение уровня мочевой кисчоты достоверно сопровождалось снижением уровня СРВ ( г=0,64, р=0,04) и ЛЦ (г=0,67,р=0,002)

На основании полученных данных можно заключить, что терапия статинами ведет не точько к улучшению показателей липндного обмена, но одновременно, практически

независимо от этого, проявляются их плеотропные эффекты в виде уменьшения выраженности воспаления, положительного влияния на уровень О-димера и МК

Оценка безопасности терапии статинами производилась по клиническому состоянию больных и биохимическим параметрам Большая частота выявленных побочных эффектов отмечена в группе пациентов, принимавших розувастатин, где изменение биохимических маркеров (в виде увеличения уровня АСТ, АЛТ) наблюдалось у 4 (12,9%) человек и потребовало отмены препарата у 2-х из них Однако в целом раннее применение статинов у больных ОКС оказалось безопасным Повышения активности КФК в плане возможной миопатии более одного верхнего предела нормы не наблюдалось ни в одной группе

Антиишемнческое действие статинов

Если на 14 сут исследования статистически достоверных различий в частоте приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине выявлено не было, то через 3 мес у пациентов принимавших статины наблюдалась достоверно меньшая частота указанных показателей (р< 0 05) при отсутствии различий между группами больных, принимавших тот или другой статии (Медостатин, Вазилип, Симвор)

ВЭМ проба была проведена дважды (на 21 сутки исследования и через 3 мес терапии) 32 больным после перенесенного ОКС без подъема сегмента ЬТ на ЭКГ 19 из них -принимавших статииы - ловастатин (10 человек), симвастатин (9 пациентов) и 13 пациентам из группы контроля

Результаты ВЭМ пробы представлены втабл 9 Исходно (те на21 сутки от начала лечения статинами) не было выявлено достоверных различий в показателях ВЭМ пробы Однако следует отметить достоверно большее число больных( р< 0 05) в группах статинов, по сравнению с группой контроля, которым проба была прекращена в связи с развившейся депрессией сегмента 5Т, не сопровождавшейся болевыми ощущениями (Р<0,05) Эта тенденция сохранилась и через 3 месяца терапии больных ОКС Через Змее наблюдали увеличение времени нагрузки у пациентов, принимавших ловастатин и уровня нагрузки у больных, получавших симвастатин, по сравнению с данными первого обследования (Р<0,05), чего не отмечали в группе контроля (Р>0,05) В результате у лиц, получавших статины в дополнении к стандартной терапии, через 3 мес лечения толерантность к физической нагрузке существенно возросла по сравнению с этим показателем у больных контрольной группы (Р<0,05) Отсутствовали различия показателей времени и уровня нагрузки через 3 мес лечения у больных, потучавших тот или другой статин (ловастатин, симвастатин) (Р>0,05)

Кроме того, на фоне терапии статинами, в отличие от группы контроля, отмечалось увеличение количества больных с 1 ФК стенокардии и уменьшение с 3 ФК (Р<0,05) У двоих больных, потучавших ловастатин и одного пациента, леченого симвастатином к концу 3-го месяца терапии наблюдали ложноотрицателыгую пробу на ИБС

Таблица. 9

Динамика показателей ВЭМ пробы у больных, перенесших ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ, получавших и не получавших терапию статинами (М± т)

Величина показателя ( М ± т ) в группах

Показатель ловастатин(п -10) симваспиипин (п =9 ) Контралъ(п =13)

через 21 сут. через 3 »ее через 21 сут. через 3 чес. через 21 сут. через 3 нес.

Вреня нагрузки, мин. 54 ±89 7 7±2 2 4 9 ±1 3 7 5 ±1 9" 5 5 ±1 7 4 3±0 4

МЕТ 5 8 ±11 6 9 ±0 9' 6.2*14 73±1 6" 4 9 ±10 43±П6

Частота выявления абс.(%)

Причины прекращения пробы

депрессия ЯТ, 5(50%) ' 6(60%)" 5(555%)' 5(55,5%) • 5(3%,46%) 5(33,46%)

бон, 2(20%) 3(30%) 2(11,1%) 1(11,11%) 3(23,0%) 2(15,38%)

балу и депрессия 5ТГ 3(30%) 1(11,1%)' 2(22,2'/.) • 2(22,2%)" 5(3»,4%) 6(46,15)

достижение суб-накс ЧСС 0 1(10%) 0 1(11,1%) 0 0

1ФК 0 2(20%)" 1(111%) 2(22,2%)" 0 0

2ФК 4(40%) 4(40%) 5(55,5%) 6(66,6%) 1(61 5%) 6(46,15)

ЗФК 6(60%) 2(20%)" 3(33,3%) 1(111%)" 5(3!,46%) 7(53,8%)

4ФК 0 в 0 0 0 0

отрицательная проба 0 2(20%)" 0 1(111%) 0 0

не доведена до диагности-чеких критериев 0 0 0 0 0 0

Примечание Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми 0 - через 21 сут, - в контрольной группе (Р<0,05 )

Установлена обратная тесная корреляционная зависимость между уровнем СРБ и величиной уровня и времени выполняемой нагрузки при проведении ВЭМ-теста на 21 сутки лечения (г=-0,63, Р<0,05), сохранявшаяся через 3 мес терапии

Таким образом, у пациентов, перенесших ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ, 3-месячная терапия статинами способствует улучшению переносимости физических нагрузок (по данным ВЭМ пробы) Генерики статинов ловастатин (Медостатин - Медокеми

Лтд, Кипр) и симвастатин (Симвор - ЯапЬаху, Индия, Вазилип- КИСА, Словения) обладают в этом отношении схожей эффективностью

ВЫВОДЫ

1 Раннее, в течете первых суток госпитализации, назначение сгатинов у больных ОКС без подьбма сегмента БТ на ЭКГ дает положительный непосредственный и отдаленный клинический эффект, о чем свидетельствует уменьшение частоты возникновения комбинированных конечных точек смерть/ нефатальный ИМ/госпитализация по поводу нестабильной стенокардии в течение ближайшего года на 26,6%, смерть/ нефатальный ИМ на 16 8%

2 Назначение сгатинов больным ОКС в стационаре с продолжением приема после выписки обеспечивает их ангишемический эффект через 3 месяца, что докумягтируется данными клиники и ВЭМ пробы

3 Механизм раннего положительного действия сгатинов на течение ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ связан не только с улучшением показателей лииидного обмена Налицо влюпше тиейотропных эффектов сгатинов - противовоспалительного, корригирующего воздействия на уровень мочевой кислоты, Б- димера, фибриногена

4 Генерические статины - ловастатин (Медостатин - Медокеми, Кипр), симвастатин (Симвор- КапЪаху, Индия, Вазилип - КККА, Словения), и оригинальный розувастатин (Кресгор, АстраЗенека) в рекомендуемых дозировках при ОКС обладают сопоставимой гиполипидемической активностью В то же время выраженность их противовоспалительного эффекта различна.

5 Раннее (в течение первых суток) назначение гепериков симвастатина, ловастатина, а также оригинального розувастатина больным ОКС без подъёма сегмента 5Т на ЭКГ безопасно и хорошо переносится больными

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При госпитализации больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ на ЭКГ рекомендуется раннее включение в комплексную терапию сгатинов (ловастатина, симвастатина, розувастатина) в терапевтических дозах, улучшающих как непосредственный, так и отдаленный прогноз заболевания

2 Для оценки эффективности терапии статинами следует контролировать в динамике не только уровень показателей липидного обмена (общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП), но также и показателей хронического воспалительного процесса (с- реактивного белка, ЛЦ, СОЭ) и некоторых других маркеров неблагоприятного прогноза (фибриногена, О-димера, уровня мочевой кислоты)

3 После стабилизации состояния больного, перенесшего ОКС без подъема 8Т на ЭКГ и продолжающего прием статинов, целесообразно проведение пробы с нагрузкой (в частности ВЭМ пробы) с целью оценки адекватности проводимой терапии и необходимости ее корректировки

4 Несмотря на хорошую переносимость терапии статинами больных ОКС, необходим периодический контроль активности АСТ и АЛТ в крови, настороженность относительно миопатии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Роль раннего применения статинов в улучшении прогноза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ // Материалы всероссийской конференции "Тромбозы, геморрагии, ДВС - синдром Современные достижения" - М, -2005 - с 5-6 (соавт Аминева Н В, Боровков Н Н , Сальцева М Т)

2 Влияние раннего краткосрочного применения статинов на уровень С-реактивного белка и прогноз у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ на ЭКГ// Материалы 1 съезда кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов РФ "Болезни сердечно — сосудистой системы Теория и практика" - Пермь - 2003,

с 14-15 (соавт Аминева Н В , Боровков Н Н, Сальцева М Т)

3 Организация кардиологической помощи больным острым инфарктом миокарда в условиях отделенческой больницы на ст Муром ГЖД // Материалы научно-практической конференции, Москва 2004 , с 57-58 (соавт Чернышева О Г, Киричек Н М )

4 Эффекты раннего применения симвастатина на прогноз у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ // Материалы Российского национального конгресса кардиологов "От диспансеризации к высоким технологиям " - Москва - 2006, с 331 ( соавт Боровков Н Н , Аминева Н В )

5 Эффекты раннего применения медостатина на прогноз у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ // Материалы Российского национального конгресса кардиологов "От диспансеризации к высоким технологиям " - Москва - 2006, с 331 В печати

1 Статины в терапии больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ на ЭКГ Влияние на динамику маркеров воспаления и исходы заболевания //Российский кардиологический журнал - 2007

2 Статины в терапии больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента вТ на ЭКГ- антиишемический эффект /' Сборник статей VIII Межрегионального кардиологического Форума "Неделя здорового сердца" Нижний Новгород, 2007

Заказ 291 Тираж 100 экз Копировально-множительная лаборатория НУЗ «Отделенческая больница на ст Муром ОАО «РЖД» 602262, г Муром, Владимирской обл , ул Пионерская, 1

Актуальность проблемы

ИБС относится к наиболее массовым заболеваниям современности, и остается основной причиной смерти и инвалидизации населения. В России в структуре смертности она составляет 55 % [2,38,46,49].

Статистические данные свидетельствуют о высокой частоте ОКС среди всех форм ИБС [13]. Общая смертность от острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии по ряду регионов достигает 20-30 %. Таким образом, ИБС, в общем, и ОКС в частности расценивают как патологию, угрожающую здоровью нации и национальной безопасности в целом [13].

Несмотря на то, что предложены Национальные стандарты терапии ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ [21], остается открытым вопрос о необходимости раннего (с первых суток) назначения статинов таким больным. Если успех терапии статинами у больных со стабильными формами ИБС доказан крупными клиническими исследованиями [105, 124, 171, 172, 176], то работ по применению статинов при ОКС крайне мало [27], и результат их действия оценивался только в более отдаленный период терапии, уже после выписки больного из стационара. Эти препараты, как правило, назначают не ранее чем через

3 месяца после обострения ИБС, так как во время дестабилизации ИБС обычно наблюдается снижение уровней общего холестерина и холестерина липопро-теинов низкой плотности по сравнению с их концентрациями, предшествовавшими развитию ОКС [Грацианский H.A., 2006]. И все же некоторые исследователи все же показывают целесообразность использования статинов указанной категорией больных в ранний период ОКС. Так в исследование MIRACL [186] был продемонстрирован клинический эффект аторвастатина у больных ОКС после 16 недель приема препарата при раннем его назначении. Однако по ряду причин результаты MIRACL оказались недостаточно убедительными, и целесообразность использования статинов в раннем периоде обострения КБС все еще продолжает обсуждаться экспертами [Е.В. Покровская, H.A. j>

Ваулин, H.A. Грацианский, 2003].

Также остается открытым вопрос о возможных механизмах положительного действия статинов на течение заболевания, исходы у больных ОКС без J подъема ST на ЭКГ. Поскольку за столь короткий срок терапии (период госпитального лечения) трудно рассчитывать на регрессию атеросклеротической бляшки за счет гиполипидемического эффекта статинов, многие авторы обсуждают возможность раннего проявление плейотропных эффектов статинов (противовоспалительного, антитромботического) и как следствие этого, стабилизации поврежденной атеросклеротической бляшки. Однако данные литературы, касающиеся этого вопроса немногочисленны и весьма противоречивы. Не решен также вопрос, являются ли плейотропные эффекты статинов самостоятельной стороной их действия или лишь следствием липидснижающего эффекта.

Учитывая то, что в настоящее время в клинической практике используется 5 классов препаратов статинов, и все они имеют различия по фармакологическим характеристикам, нельзя переносить уже изученные эффекты одного класса препаратов на все остальные. Кроме того, остается неисследованной эффективность достаточно широко применяемых сейчас препаратов-генериков статинов.

Поскольку больные с ОКС без подъема сегмента 8Т на ЭКГ являются разнородной группой пациентов, имеющих весьма различные прогноз и исходы, большое , значение приобретает разделение их по степеням риска [67, 78, 94,140]. С этой целью используются разнообразные маркеры неблагоприятного прогноза, такие как С-реактивный белок, фибриноген, липиды крови и некоторые другие. Можно предположить, что положительная динамика указанных показателей в процессе лечения больных является отражением адекватности проводимого лечения, снижения риска неблагоприятного исхода. Но в то же время, вопрос о раннем влиянии статинов на указанные маркеры также практически не освещен в литературе.

Цель исследования

Оценить клинические и метаболические эффекты раннего применения статинов у больных ОКС без подъема сегмента 8Т на ЭКГ.

Задачи исследования

1. Уточнить клинические эффекты раннего назначения препаратов класса статинов - дженериков ловастатина (Медостатин - Медокеми Лтд, Кипр), симвастатина (Симвор - ЯапЬаху, Индия и Вазилип -КВДСА, Словения) а также оригинального розувастатина (Крестор-АстраЗенека) в средних терапевтических дозах у больных ОКС без подъема сегмента 8Т на ЭКГ.

2. Оценить влияние их раннего назначения на маркеры неблагоприятного исхода у больных ОКС без подъема сегмента 8Т (показатели воспаления, липидного обмена, уровень мочевой кислоты, V-димера).

3. Изучить возможное антиишемическое действие статинов при ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ по оценке из воздействия на динамику показателей велоэргометрической пробы.

4. Оценить безопасность раннего назначения статинов у указанной группы больных.

5. Провести сравнительную оценку клинической эффективности, гипо-липидемической и плейотропной активности нескольких представи телей класса статинов, в том числе препаратов - дженериков у больных с ОКС без подъема сегмента 8Т на ЭКГ. 1

Научная новизна

Впервые произведена оценка эффективности и безопасности раннего применения препаратов дженериков класса статинов - Медостатина (Медокеми Лтд, Кипр), Симвора (ЯапЬаху, Индия), Вазилипа (КИСА, Словения) и недавно появившегося на фармакологическом рынке оригинального Розувастатиг на (Крсстор, АстраЗенека) в средних терапевтических дозах у больных ОКС без подъема сегмента 8Т на ЭКГ.

Показано. положительное влияние раннего назначения! указанных- препаратов класса статинов на лабораторные маркеры неблагоприятного исхода ОКС.

Дана сравнительная оценка вышеуказанных препаратов по их клинической эффективности, выраженности гиполипидемического и некоторых плейо-тропных эффектов:

Впервые показана антиишемическая активность статинов у больных, перенесших ОКС без подъема сегмента 8Т на ЭКГ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Раннее (начиная с первых суток) назначение препаратов группы статинов. больным ОКС без подъёма БТ на ЭКГ дает положительный клинический; эффект: позволяет снизить риск осложнений госпитального периода заболевания, уменьшить частоту возникновения повторных ишемический событий и смерти.

2. Статины обладают рядом плейотропных эффектов, которые проявляются у лиц с ОКС уже в ближайший период после назначения препарата (на 14 день терапии) и не зависят от их гиполипидемического действия.

3. Статины обладают собственной антиишемической активностью. Это подтверждается результатами клинического наблюдения и данными; ВЭМ пробы

4. Препараты - дженерики Медостатин (Медокеми Лтд, Кипр), Симвор (ЫапЬаху, Индия), Вазилип (КМСА, Словения) а также оригинальный розува-статин (Крестор, АстраЗенека) в рекомендуемых дозировках эффективны и безопасны для лечения больных ОКС без подъема сегмента 8Т на ЭКГ

Практическая значимость

Полученные данные о: достоверном положительном влиянии раннего назначения/ препаратов-класса статинов - ловастатина (Медостатин - Медокеми; Лтд, Кипр), симвастатина (Симвор - ЯапЬаху, Индия и Вазилип - КККА, Словения), Розувастатина (Крестор - АстраЗенека) у больных ОКС без подъема сегмента 8Т на ЭКГ на конечные точки (смерть, повторный нефатальный инфаркт миокарда, повторная госпитализация по поводу нестабильной? стенокардии) позволяют рекомендовать данные препараты для внедрения в практику лечения больных указанной патологией, начиная с первых суток заболевания.

Выявленная клиническая и метаболическая эффективность, а также безопасность препаратов-дженериков - Медостатина (Медокеми Лтд, Кипр), Сим-вора (ЯапЬаху, Индия), Вазилипа (КККА, Словения) у больных ОКС позволяет рекомендовать их к альтернативному применению в практике наряду с оригинальными статинами.

Полученные данные о положительном влиянии раннего назначения стати-нов на лабораторные маркеры неблагоприятного исхода у больных ОКС без подъема сегмента 8Т, а также на динамику показателей ВЭМ пробы, проведенной по стабилизации состояния больных ОКС, позволяет рекомендовать проведение этих обследований в динамике с прогностической целью, а также для оценки адекватности терапии, всем больным ОКС без подъема сегмента 8Т на ЭКГ.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического отделения Нижегородской ОКБ им.НА Семашко; кардиологического отделения НУЗ «Отделенческая больница на ст. Муром ОАО РЖД», а также в программу повышения квалификации врачей кардиологов и терапевтов г. Муром.

Апробация работы

Основные материалы и положения диссертации доложены на Всероссийской конференции "Тромбозы, геморрагии, ДВС синдром. Современные достижения "(Ярославль, октябрь, 2005).; на городских врачебных конференциях (Муром 2006, 2007г.), на заседании кафедры госпитальной терапии совместно с проблемной комиссией по внутренним болезням и кардиологии НижГМА (2007г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 — в центральной печати.

выводы

1. Раннее, в течение первых суток госпитализации, назначение статинов у больных ОКС без подъёма сегмента ЭТ на ЭКГ дает положительный непосредственный и отдаленный клинический эффект, о чем свидетельствует уменьшение частоты возникновения комбинированных конечных точек: "смерть/ нефатальный ИМ/госпитализация по поводу нестабильной стенокардии" в течение ближайшего года на 26,6%, "смерть/ нефатальный ИМ" на 16.8%.

2.Назначение статинов больным ОКС в стационаре с продолжением приема после выписки обеспечивает их' антиишемический эффект через 3 месяца терапии, что документируется данными клиники и ВЭМ пробы.

3. Механизм раннего положительного действия статинов на течение ОКС без подъёма сегмента БТ на ЭКГ связан не только с улучшением показателей липидного обмена. Налицо влияние плейотропных эффектов статинов — противовоспалительного, корригирующего воздействия на уровень мочевой кислоты, Э- димера, фибриногена.

4. Генерические статины - ловастатин (Медостатин - Медокеми Лтд, Кипр), симвастатин (Симвор- ЫапЬаху, Индия; Вазилип - КИКА, Словения) и оригинальный розувастатин (Крестор, АстраЗенека) в рекомендуемых дозировках при ОКС обладают сопоставимой гиполипидемической активностью. В то же время выраженность их противовоспалительного эффекта различна.

5. Раннее (в течение первых суток) назначение генериков симвастатина, ловастатина, а также оригинального розувастатина больным ОКС без подъёма сегмента ЭТ на ЭКГ безопасно и хорошо переносится больными.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При госпитализации больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т на ЭКГ рекомендуется раннее включение в комплексную терапию статинов (ловастатина, симвастатина, розувастатина в терапевтических дозах), улучшающих как непосредственный, так и отдаленный прогноз заболел вания.

2. Для оценки эффективности терапии статинами следует контролировать в динамике не только уровень показателей липидного обмена (общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП), но также и показатели хронического воспалительного процесса (с- реактивного белка, ЛЦ, СОЭ) и некоторых других маркеров неблагоприятного прогноза (фибриногена, Б-димера, уровня мочевой кислоты).

3. После стабилизации состояния больного, перенесшего ОКС без подъема 8Т на ЭКГ и продолжающего прием статинов, целесообразно проведение пробы с нагрузкой (в частности ВЭМ пробы) с целью оценки адекватности проводимой терапии и необходимости ее корректировки.

4. Несмотря на хорошую переносимость терапии статинами больных ОКС, необходим периодический контроль активности АсАТ и АлАТ в крови, настороженность относительно миопатии.

133