Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Пути улучшения результатов лечения герминогенных опухолей яичка

ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России

На правах рукописи

04201 4521 83 Мамижев Эльдар Мухамедович

ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧКА

14.01.12 - онкология 14.01.23 - урология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель доктор медицинских наук профессор Г.И.Гафтон

Научный руководитель доктор медицинских наук профессор С.Б.Петров

Санкт-Петербург 2013

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ..............................................4

ВВЕДЕНИЕ...................................................................................5

Глава 1. ЭПИДИМИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА, СТАДИРОВАНИЕ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧКА

1.1 Заболеваемость, смертность, выживаемость......................................9

1.2Этиология герминогенных опухолей яичка........................................19

1.2.1 Факторы риска ГО..........................................................19

1.2.2 Молекулярная генетика....................................................23

1.3 Морфологическая классификация................................................25

1.4 Диагностика герминогенных опухолей яичка.................................27

1.4.1 Клинический осмотр.......................................................27

1.4.2 Методы визуализации герминогенных опухолей яичка..................28

1.4.3 Сывороточные опухолевые маркеры на момент постановки диагноза и после операци...............................................................................29

1.4.4 Хирургическое лечение.....................................................32

1.4.5 Требования к морфологическому заключению........................37

1.4.6 Карцинома in situ...........................................................38

1.5 Стадирование и прогностичеческие факторы....................................39

1.6 Скрининг.................................................................................40

1.7 Влияние на фертильность.............................................................41

1.8 Диагностическая задержка............................................................41

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................48

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ВРЕМЕНИ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗАДЕРЖКИ НА

СТАДИЮ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГО И ВЫЖИВАЕМОСТЬ............................57

3.1 Возрастная структура больных ГОЯ..............................................58

3.2. Симптоматика ГОЯ..................................................................61

3.2.1. Локальные симптомы, причины поздней обращаемости и ошибки ранней диагностики............................................................61

3.2.2. Симптоматика при распространении опухолевого процесса...69

3.3. Диагностическая задержка и ее структура при ГОЯ..........................73

3.4. Влияние диагностической задержки на стадию заболевания..............73

3.5. Анализ полноценности выполнения стандартов обследования больных ГОЯ..........................................................................................76

3.6. Выживаемость больных ГОЯ и ее зависимость от стадии заболевания и

диагностической задержки...............................................................78

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ОБЪЕМА ОРХИФУНИКУЛЭКТОМИИ НА ОБЩУЮ И

ПЯТИЛЕТНЮЮ БЕЗРЕЦИДИВНУЮ ВЫЖИВАЕМОСТЬ.......................95

Глава 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ...............................................................108

ВЫВОДЫ.................................................................................113

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................114

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГО - герминогенные опухоли

МАИР - международное агентство по изучению рака

СК - стандартизированный коэффициент

США - Соединенные Штаты Америки

О Я - опухоль яичка

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

МРТ - магнитно-резонансная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

кт - компьютерная томография

хт - химиотерапия

АФП - альфа-фетопротеин

(3-ХГЧ - бета-субъединица хорионического гонадотропина человека

лдг - лактатдегидрогеназа

ЕАУ - Европейская Ассоциация Урологов

НСЭ - нейрон-специфической энолаза

С1Б - карциномаишШ

НГОЯ - несеминомная герминогенная опухоль яичка

ПЭТ - позитронно- эмиссионная томография

1ЛСС - Международный Противораковый Союз

ФСГ - фолликулстимулирующий гормон

лг - лютениизирующий гормон

СГОЯ - семиномная герминогенная опухоль яичка

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы: Герминогенные опухоли яичка встречаются в 11,5% случаев в структуре общей онкологической заболеваемости среди мужчин и составляют 5% среди опухолей урогеиитального тракта. В западной Европе регистрируется 3-6 новых случаев в год на 100 тыс. мужского населения (Richie J.P. et al., 1997). Тем не менее, применительно к мужчинам молодого возраста именно эта разновидность неоплазм является не только наиболее частой онкологической патологией (до 60% от всех новообразований), но и основной причиной онкологической смертности (Воробьев A.B. и соавт., 2008). На момент обращения к врачу только у 40% больных процесс ограничен яичком; у большинства пациентов лечение начинается при наличии метастатического поражения забрюшипных лимфатических узлов (40%) и отдаленных метастазов (20%) (Гарфилд Д., 2001). Ознакомление с литературой наводит на мысль о том, что онкологи в последнее время склонны, главным образом, обсуждать и популяризировать несомненно выдающиеся достижения в области лечения герминогенных опухолей яичка, уделяя недостаточно внимания анализу причин их запоздалой диагностики. Между тем, нельзя отрицать, что эта сторона проблемы не может не оказывать существенного влияния на качество и продолжительность жизни пациентов. Опухоли яичка в ранних стадиях не сопровождаются болями или другими неприятными субъективными симптомами, в связи с чем долгое время не возникает дополнительных стимулов для обращения к врачу. В ряде случаев играет роль отсутствие у пациентов элементарных медицинских знаний и невнимательное отношение к своему здоровью (Матвеев Б.П., 2001). Опухоли яичка являются редким заболеванием и поэтому недостаточно хорошо известны врачам общей практики, хирургам поликлиник. При выявлении патологии мошонки врач, в первую очередь, думает о банальных процессах - гидроцеле, гематоцеле, орхиэпидидимите, перекруте семенного канатика и не всегда выполняет

исследования, непосредственно направленные на диагностику злокачественного новообразования. При осмотре пациента и изучении анамнеза часто не уделяется должного внимания процессам, именуемым эпидемиологическими факторами риска развития опухолей яичка (Albers Р., 2005). Несоблюдение алгоритмов диагностики и лечения, в свою очередь, приводит к ухудшению показателей общей и безрецидивной выживаемости больных гериногенными опухолями яичка. Показатели общей пятилетней выживаемости больных ГОЯ значительно ниже в Санкт-Петербурге (73,1%) чемв среднем по Европе (91,4%). В силу выше приведенных данных сохраняется большой интерес к проблеме ранней диагностики герминогенных опухолей яичка.

Цель работы: Оцепить значение существующих методов диагностики ГОЯ и степени распространения опухоли в улучшении результатов лечения больных.

Задачи исследования:

1. Проанализировать структуру заболеваемости и смертности от рака яичка в Санкт- Петербурге.

2. Оценить соблюдение современных стандартов диагностики больных герминогенными опухолями яичка в Санкт- Петербурге.

3.Оценить диагностическую задержку у больных герминогенными опухолями яичка, обращавшихся за медицинской помощью в ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» МЗ России в период с 2000 по 2010 годы.

4. Оценить влияние диагностической задержки на стадию заболевания и выживаемость больных герминогенными опухолями яичка.

5. Оценить влияние операционного доступа и объема орхфуникулэктомии на вероятность местного рецидива и общую выживаемость пациентов с различными стадиями герминогенных опухолей яичка.

Научная новизна: Впервые в России изучено влияние ранней диагностики на выживаемость больных герминогенными опухолями яичка,

проанализировано соблюдение международных протоколов обследования и лечения больных при герминогенных опухолях яичка. Оценена роль лечения данной категории больных в специализированных учреждениях.

Материалы и методы исследования: Материалом для исследования явились истории болезни пациентов, проходивших лечение в период с 1998 по 2011 год в клиниках г. Санкт- Петербурга и Ленинградской области по поводу герминогенных опухолей яичка.

Проведен анализ соблюдения алгоритмов диагностики герминогенных опухолей яичка и влияния их на результаты лечения.

Статистическая обработка данных выполнена по стандартным программам для персональных ЭВМ, использованы таблицы «Excel» и стандартный пакет «Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; «SPSS Inc.», Чикаго, США)».

Научно-практическая значимость: Результаты работы дают основание переосмыслить важность и необходимость соблюдения всех алгоритмов диагностики и лечения при герминогенных опухолях яичка, что должно способствовать улучшению результатов лечения этих больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. В г. Санкт- Петербурге отмечается рост заболеваемости ГО яичка.

2.Уровень 5- летней выживаемости больных ГО яичка в Санкт-Петербурге остается ниже, чем в США и странах Европы.

3. На сегодняшний день в Санкт Петербурге у большинства больных ГОЯ к моменту начала лечения адекватное стадирование болезни невозможно, в силу низкого уровня выполнения стандартов диагностики, что отрицательно сказывается на планировании терапевтических мероприятий.

4. Стадия заболевания к моменту начала лечения зависит от времени первых симптомов до окончательной установки диагноза.

5. Длительность задержки диагностики влияет на 5- и 10- летнюю выживаемость больных в общей группе и при несеминомных герминогенных опухолях яичка.

6. Хирургический объем орхиэктомии не оказывает влияния на общую 5- и 10- летнюю выживаемость больных ГО яичка. Однако высокая частота местных рецидивов и достоверно более ранее их наступление при операциях мошоночным доступом в общей группе и при несеминомных герминогенных опухолях яичка не позволяет внести изменения в стандарты и рекомендовать выполнение операции менее радикальным мошоночным доступом.

7. Для семиномы яичка, характеризующейся менее агрессивным течением, достоверной зависимости от времени задержки диагностики и хирургического доступа не выявлено.

Апробация и реализация работы: Материалы диссертации доложены

1

на 33-м международном научном конгрессе урологов «33га CONGRESS OF THE SOCIETE INTERNATIONALE D'UROLOGIE» (Ванкувер, 2013), на научно-практической конференции «Конференция Российского общества онкоурологов в Северо-Западном федеральном округе» (Санкт-Петербург, 2012), «Конференция Российского общества онкоурологов в Сибирском федеральном округе» (Барнаул, 2013). На IX конгрессе «Мужское здоровье» (Санкт- Петербург, 2013). По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, их анализа, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, библиографический указатель включает 178 работы, из них 10 отечественных и 168 зарубежных публикаций.

Глава 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА, СТАДИРОВАНИЕ ГЕРМИИОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧКА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Заболеваемость, смертность, выживаемость

За прошедшие три десятилетия герминогенные опухоли (ГО) стали одним из немногих онкологических заболеваний, для которого найдено высокоэффективное лечение. В настоящее время пятилетняя общая и скорректированная выживаемость в США и Европе составляет не менее 95%. Это объясняется уникальной чувствительностью ГО к химиопрепаратам, в частности, к цисплатину. Преимущественно молодой возраст больных позволяет применять для химиотерапии высокотоксичные схемы и агрессивное хирургическое лечение.

ГО являются редкой патологией, составляя 1-1,5% от всех онкологических заболеваний мужчин и 5% среди новообразований урогенитальной системы. Болеют преимущественно молодые люди со средним возрастом 35 лет, среди которых ГО являются одной из основных причин смерти от онкологических заболеваний. Подобная высокая заболеваемость и смертность в социально значимом возрасте, высокие показатели излечиваемости определяют важность проблемы для специалистов. К сожалению, сохраняется недостаточная осведомленность молодых мужчин и врачей общей практики об этом заболевании, что часто является причиной поздней обращаемости и возможных диагностических ошибок.

Анализируя данные заболеваемости за последние 50 лет, Levi F., и соавт. (1990) делают вывод, что почти во всех Европейских странах (Бельгии, Франции, Германии, Ирландии, Италии, Голландии, Швейцарии, Англии и странах Балтии), постоянно имеет место рост заболеваемости ГО. С начала 1960х годов ежегодный прирост уровня заболеваемости превышал 3%, а в

Германии и Польше больше 5%. В Англии и Уэльсе заболеваемость раком яичка оставалась стабильной до первой мировой войны и начала увеличиваться после 1920 г. По данным раковогорегистра Англии прирост заболеваемости за период с 1971 по 1994 год составил 79% (с 2.9/100 ООО по 5.1/100 000 населения). Наибольшее увеличение наблюдалось в возрастной группе 30-44 лет. Средний возраст составил 36 лет и авторы не обнаружили различий между возрастом и гистологическим типом опухоли. При анализе 602 000 жителей Швейцарии Levi F., и соавт., (1990) отметили, что заболеваемость оставалась стабильной с 1970 по 1980 и составила 8.5/ 100 000, но в 1990х годах отметилось увеличение до 19/ 100 000. Это увеличение преимущественно за счет молодых мужчин в возрасте 15-44 лет. По данным Levi F., и соавт. (2003), более высокая заболеваемость отмечается в городах, чем в сельской местности 10.7/100 000 и 6.8/100 000, а в возрастной группе 15-54 - 18.1/100 000 против 12.9/100 000. Во Франции за период наблюдения 20 лет зарегистрировано увеличение заболеваемости с 3.5/100 000 до 7.9/100 000. При анализе отдельных провинций во Франции показатели выросли с 2.3/100 000 до 3.5/100 000, с 2.5/100 000 до 4.3/100 000(Rahmani Z. et al., 1999). В исследовании Polednak А.Р. и соавт. (1994) отметили, что в США стандартизованные показатели у мужчин от 20 до 44 лет увеличились с 5.7/100 тыс. населения в 1939 г до 11.1/100 тыс. населения в 1991 г. Henderson В.Е. и соавт., (1997) в своих публикациях показали резкий рост уровня заболеваемости белых мужчин с 1972 по 1994 гг. в округе Лос-Анджелес, который пришелся на период между 1987 и 1989 гг., но сократившийся примерно на 15% в первой половине 1990 г.

По данным проекта GLOBOCAN, разработанного Международным агентством по изучению рака (МАИР), подразделения Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) заболеваемость раком яичка в последнее десятилетие составляет в Западной Европе - 7,8%, Северной Европе - 6,7%, Австралии - 6,5%, Северной Америке -5,1%, Южной Европе - 4,2%, Центральной Америке - 3,7%, Азии - 0,2% и Африке - 0,2%.

Самые высокие показатели смертности отмечены в центральной Америке (0,7%), Центральной и Восточной Европе (0,6%), Западной Азии (0,6%).

Oliver R.T. и соавт. (2005) определили, что приблизительно 18 500 мужчин были живы, спустя десять лет после того как у них был выявлен диагноз ГО, что было результатом активного применения современных стандартов и внедрения высокоэффективной химиотерапии. Harding M.J. и соавт. в 1995 году отметили 70 случаев смерти от ГО в Великобритании, 2,8 -в Шотландии и 1 в Северной Ирландии, что составляет 0,2/ 100 000,было показано достоверное снижение уровня смертности начиная с 70 годов прошлого столетия (рис. 1).

Рис. 1. Стандатизованный показатель заболеваемости и смертности в Европе, 1975-2005 гг. ^¡(ЗепгекЬ А, и соавт. (2002)

На фоне устойчивого роста заболеаемости появление высоко эффективной химиотерапии на основе препаратов платины в 70-х годах привело к резкому снижению смертности от ГОво многих странах мира, но это не коснулось тех стран, которые неравномерно распределили ресурсы на лечение и, у которых сохранялась запоздалость диагностики ГО (Sonneveld

D.J. et al., 2001). Летальность в США начала уменьшаться раньше, чем в Европе, что было результатом активного внедрения стандартов обследования и лечения этих больных (IGCCG 1997). В Японии по причине улучшения диагностики и лечения уровень смертности также снизился на 43 % в возрасте 20-44 между 1975-79 и 1995-97 гг. В эру появления химиопрепаратов на основе платины в 1970 годах, коэффициент выживаемости ГО начал повышаться каждый год, пока не достиг 95%. В Англии и Уэльсе уровень пяти и десятилетней выживаемости достигает 98%(Horner M.J. et al., 2010). Значительную долю в увеличение показателей выживаемости вносит не только улучшение лечения метастатического рака яичка, но и качественная и своевременная диагностика. До 1970 г выживало только 5% больных с метастатическим раком яичка. На сегодняшний день 80% больных живы, что является весьма необычным результатом для солидной опухоли, имеющей очаги метастатического поражения(Рюо J.L. et al., 2005). При сравнении показателей выживаемости Великобритания занимает первое место среди стран Европы. Horner M.J. и соавт. (2010) указывают, что пятилетняя выживаемость в общей популяции больных с ГО яичка равна 95,7%, если опухоль ограничена только яичком показатель состовляет 99,5%, при метастатическом поражении регионарных лимфоузлов - 96,3% и 70,1% при диссименированном процессе.

Заболеваемость и смертность являются важными факторами