Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Факторы прогноза и эффективность лечения больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей у мужчин

на правах рукописи

ФЕДЯНИН МИХАИЛ ЮРЬЕВИЧ

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ НЕСЕМИНОМНЫХ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ У

МУЖЧИН

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

На соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003474754

МОСКВА-2009

003474754

Работа выполнена в Российском онкологическом научном центре им. H.H.

Блохина Российской академии медицинских наук

(директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов)

Научный руководитель: Профессор, д.м.н.

Тюляндин С.А.

Официальные оппоненты:

Д.м.н.

Д.м.н.

Артамонова Е.В. Алексеев Б.Я.

Ведущая организация:

Кафедра онкологии Российской медицинской академии постдипломного образования

заседании специализированного совета по защите диссертаций на степень доктора медицинских наук при Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН (115478; г. Москва, Каширское шоссе 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН

Автореферат разослан 2009 года.

Защита состоится

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Ю.А. Барсуков

Актуальность проблемы

Герминогенная опухоль (ГО) - редкое заболевание, составляющее около 1% всех злокачественных опухолей у мужчин. В 2006 году абсолютное число заболевших ГО яичка в России составило 1309 человек, 0,59% от всех злокачественных опухолей у мужчин. Средний возраст составил 38,7 лет, медиана возрастного распределения 35,9 года. Стандартизованный показатель заболеваемости на 100000 населения составил 0,92 в России и 0,79 - в мире.

Большинство больных распространенными ГО могут быть излечены с помощью стандартных режимов химиотерапии (ХТ) с последующим, при необходимости, активным хирургическим лечением. Однако прогрессирование болезни разовьется у 20-30% пациентов. При стандартном лечении рецидивов удастся достичь полного эффекта лишь у 50% больных, из них длительная безрецидивная выживаемость гарантирована лишь 24%.

С 1995 года, когда был накоплен опыт успешного лечения больных распространенными формами ГО, стал повышаться интерес исследователей к тем пациентам, которые не ответили на терапию первой линии. В лечении больных с рецидивами ГО выделено 3 направления: первое - стандартная терапия (VelP, VIP, TIP), второе - стандартная ХТ в комбинации с высокодозной химиотерапией (ВДХ) с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, третье — стандартная ХТ с добавлением нового препарата.

Первый путь терапии рецидивов ГО (стандартная ХТ препаратами цисплатин, ифосфамид) не эффективен более чем у половины больных, которые в дальнейшем, обречены на прогрессирование и смерть. Таким образом, стандартное назначение всем пациентам «традиционной» ХТ второй линии не правомочно в настоящее время.

Применение ВДХ определяет общий ответ на уровне 40-50%, однако, токсичность, возникающая при ВДХ, превышает пользу. Это особенно актуально у больных, которые получали в качестве первой линии полихимиотерапию высокотоксичными химиопрепаратами, в составе схемы

'О

ВЕР (блеоцин, этопозид и цисплатин). Третье направление лечения больных с рецидивами ГО в настоящее время является наиболее перспективным, но и наименее изученным.

Таким образом, представляется перспективным проведение ХТ второй линии, в основе которой лежит определение факторов прогноза и факторов, предсказывающих ответ на терапию.

При анализе популяции больных с рецидивами ГО было выявлено множество факторов, определяющих ответ на терапию второй линии и общую выживаемость больных. Данные факторы легли в основу прогностических классификаций. Недостатком этих прогностических моделей являлась недостаточная стратификация исследуемых групп пациентов. В исследованиях объединялись больные с прогрессированием болезни на фоне ХТ первой линии, больные с рецидивами, возникшими через некоторое время после окончания ХТ, а также пациенты с «поздними» рецидивами (все эти группы имеют различное течение злокачественного процесса, различные лечебные подходы). Это же относится к объединению таких гистотипов ГО, как семинома и несеминомные ГО. В ряде работ совместно анализируются больные с гонадной и средостенной локализацией первичной опухоли, с различным прогнозом по системе ЮСССО.

Таким образом, нет общепризнанной классификации больных с рецидивами несеминомных ГО, это и определяет актуальность проведенного нами исследования.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных с рецидивами распространенных форм несеминомных герминогенных опухолей после проведенной индукционной химиотерапии.

Задачи исследования

Из актуальности темы логично вытекают задачи исследования:

1. Изучить частоту возникновения рецидивов у больных распространенной формой герминогенных опухолей, получавших индукционную химиотерапию.

2. Провести анализ факторов, связанных с развитием рецидива у больных распространенными герминогенными опухолями, получавших индукционную химиотерапию.

3. Оценить токсичность и эффективность химиотерапии второй линии у больных с рецидивами герминогенных опухолей.

4. Провести анализ признаков, влияющих на общую выживаемость больных с рецидивами герминогенных опухолей. Разработать на их основе прогностическую модель.

Научная новизна и практическая значимость

В настоящей работе проанализирована частота развития рецидивов и факторы, их предсказывающие, у больных распространенными герминогенными опухолями после индукционной химиотерапии. Продемонстрировано прогностическое значение морфологических. подвариантов несеминомных герминогенных опухолей.

Изучен прогноз заболевания у больных с рецидивами герминогенных опухолей. Разработана модель, позволяющая прогнозировать течение первого рецидива заболевания.

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в практике лечения больных с рецидивами распространенных форм герминогенных опухолей после индукционной химиотерапии и позволят улучшить результаты лечения этих больных. Апробация диссертации.

Материалы диссертации были доложены 20 марта 2009 года на совместной научной конференции отделения клинической фармакологии и

химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, урологического отделения, отделения диагностики опухолей.

Основные положения работы были изложены на Российских (2008, Москва), международных конгрессах и конференциях (2007, 2008, 2009 Барселона, Стокгольм, Орландо).

По итогам исследования в журналах и сборниках опубликовано 5 научных работ. Структура диссертации.

Диссертация написана в форме монографии, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и указателя литературы.

Материалы диссертации изложены на 116 страницах машинописного текста, иллюстрированы 40 таблицами, 33 графиками, 2 рисунками.

Библиография включает 92 литературных источника, из которых 10 отечественных и 82 зарубежных. Материалы и методы.

В исследование включались больные с распространенными несеминомными герминогенными опухолями (НТО), которые за период с 1987 по 2006 гг. получали современную химиотерапию (XT) и наблюдались в отделении клинической фармакологии и химиотерапии ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. Под распространенными/метастатическими опухолями нами понимались П-я (метастазы в забрюшинных лимфоузлах) и III-я (метастазы в надключичных лимфоузлах, лимфоузлах средостения, висцеральные метастазы) стадии заболевания. При проведении работы мы руководствовались следующими критериями включения больных в данный анализ:

• морфологическая верификация диагноза. У большинства больных это было гистологическое исследование удаленной при орхифуникулэктомии опухоли. У 6/693 (0,8%) больных, поступивших в тяжелом состоянии, при наличии характерной клинической картины и

повышенных опухолевых маркеров (АФП, ХГ), ХТ начиналась без морфологической верификации диагноза (эти пациенты также были включены в анализ). • проведение современной и полноценной индукционной ХТ. Под современной ХТ мы понимаем платиносодержащие режимы, включающие в себя этопозид (комбинации ЕР, ВЕР, PEI, С-РОВ, Т-ВЕР); Нами изучены истории болезни 693 больных с распространенными НТО. Характеристика больных представлена в таблице 1.

Ниже представлены стандартные индукционные химиотерапевтические режимы, использованные при лечении больных.

Комбинация ЕР: цисплатин 120 мг/м2 - 1 день (в последние годы - 20 мг/м2 1-5 дни) + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни. Основной режим, назначаемый больным НТО с благоприятным прогнозом

Комбинация ВЕР: цисплатин 120 мг/м2 - 1 день (в последние годы - 20 мг/м2 1-5 дни) + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни + блеомицин 30 мг 1, 3, 5 дни. Основной режим, назначаемый больным НТО с промежуточным и неблагоприятным прогнозом.

Комбинация PEI + амифостин: цисплатин 20 мг/м21-5 дни + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни + ифосфамид 1200 мг/м2 с уромитексаном 1-5 дни. Назначалась во всех прогностических группах.

Комбинация С-РОВ: цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни 1,3 недели + карбоплатин (AUC 2) 1 день 2,4 недели + цисплатин 40 мг/м2 1 день 2,4 недели + блеомицин 15 мг 120-часовая инфузия 2,4 недели + винкристин 2 мг 1 день 1-6 недели + блеомицин 15 мг 1 день 1, 3, 5, 6 недели. С 7-й недели проводилось 3 курса комбинацией ВЕР с редукцией курсовой дозы блеомицина до 45 мг. Режим использовался у больных с неблагоприятным прогнозом.

Комбинация Т-ВЕР: паклитаксел 175 мг/м21 день + цисплатин 20 мг/м2 15 дни + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни + блеомицин 30 Ед 2, 8, 15 дни + G-GSF 5 мкг/кг 6-15 дни. Назначалась части больных с промежуточным прогнозом в

рамках научного протокола ЕСЖТС и неблагоприятным прогнозом в рамках научного протокола отделения.

Режимы второй линии ХТ: Комбинация Уе1Р: ифосфамид 1200 мг/м21-5 дни + цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни + винбластин 0,11 мг/кг 1,2 дни.

Комбинация У1Р: ифосфамид 1200 мг/м2 1-5 дни + цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни + этопозид 75 мг/м21-5 дни.

Комбинация Т1Р: ифосфамид 1200 мг/м2 1-5 дни + цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни + паклитаксел 175 мг/м21 день.

Комбинация СлбСА: циклофосфан 400 мг/м2 1-2 дни, доксорубицин 40 мг/м2 1-2 дни + цисплатин 75 мг/м2 3 день.

Комбинация РТ: паклитаксел 175мг/м2 1 день + цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни Комбинация УАВ-6: винбластин 4 мг/м2 1 день; дактиномицин 1 мг/м2 1 день; блеомицин 30 мг 1 день, 20 мг/м2 непрерывная инфузия 1-3 дни; цисплатин 20 мг/м2 4 день; циклофосфамид 600 мг/м21 день.

Распределение больных по прогностическим группам проводилось согласно классификации ЮСССв для несеминомных герминогенных опухолей

Эффект как при индукционной терапии, так и при терапии рецидивов оценивался нами следующим образом.

Полный эффект (ПЭ): исчезновение всех проявлений заболевания (остаточные образования < 1см) и нормализация опухолевых маркеров (АФП, ХГ и ЛДГ) на протяжении более одного месяца.

Неполный эффект: сохраняющаяся по окончании ХТ (в сочетании или без с циторедуктивной операции) резидуальная опухоль (некроз, зрелая тератома либо неизвестная морфология) размером > 1 см при нормализовавшихся опухолевых маркерах.

Рецидивом или прогрессированием заболевания считалось: • появление новых опухолевых очагов на фоне индукционной ХТ или после окончания индукционной ХТ и/или

• рост опухолевых маркеров

• нерадикально резецированная постХТ резидуальная опухоль, содержащая жизнеспособную злокачественную опухоль (кроме зрелой тератомы).

Во всех случаях прогрессирования использовалась следующая тактика: проводились 4 курса ХТ второй линии. При достижении ПЭ в дальнейшем осуществлялось плановое динамическое наблюдение. Если по окончании ХТ второй линии у больного с несеминомной опухолью сохранялись остаточные образования > 1 см, то, по возможности, выполнялось их хирургическое удаление.

Таблица 1

Общая характеристика больных с несеминомными герминогенными

опухолями

Признак

Все больные

п=693 (100%)

Больные с прогрссснроваиием болезни п=181 (26,1%)

Больные без прогрессирования болезни п=512 (73.9%)

Средний возраста +/-о (гтип - тах)

28 ± 7,9 лет (от Идо64лет)

28 ±7,1 лет (от 15 до 45 лет)

28 ± 7,9 лет (от 14 до 64 лет)

Локализация первичной опухоли

Яичко

Забрюшинное пространство Средостение

611 (88,2%) 25 (3,6%) 38 (5,7%)

149(82,3%) 10(5,5%) 17(9,4%)

462 (90,2%) 15(3%) 21 (4,1%)

0,004 0,1 0,01

Морфологическая характеристика первичной опухоли

Компонент семиномы Компонент эмбрионального рака Компонент хориокарциномы Компонент опухоли желточного мешка Наличие клеток синцитиогрофобласта омпонент зрелой тератомы омпонент незрелой тератомы омпонент полиэмбриомы омпонент опухоли эндодермального синуса

142 (20,5%) 456 (66%) 83 (12,0%) 39(5,6%) 41 (5,9%) 64 (9,2%) 163(23,5%) 89(12,8%) 18(2,6%)

42 (23,2%) 96 (53%) 25 (13,8%) 17(9,4%) 8(4,4%) 10(5,5%) 49(27,1%) 14(7,7%) 2(1,1%)

100(19,5%) 360 (70,3%) 58(11,3%) 22 (4,3%) 33 (6,4%) 54 (10,5%) 114 (22,3%) 75(14,6%) 16(3,1%)

0,3 <0,001 0,4 0,01 0,4 0,04 0,2 0,01 0,2

'велнченные забрюшинные лимфоузлы

Не определяются Определяются

159(23%) 534 (77%)

49 (27%) 132 (73%)

110(21.5%) 402 (78,5%)

0,15

етастазы в легких

Не определяются Определяются

411 (59,3%) 282 (41,7%)

95 (52,5%) 86(47,5%)

316(61,7%) 196 (38,3%)

0,03

елегочные висцеральные метастазы

Не определяются Определяются

609 (87,9%) 84(12,1%)

133 ( 73,5%) 48 (26,5%)

476(93%) 36 (7%)

<0,001

оличество метастатически пораженных бластей

и более

389 (56,1%) 206 (29,7%) 98 (14,2%)

72 (39,8%) 71 (39,2%) 38(21%)

317(61,9%) 135 (26,3%) 60 (12,8%)

<0,001 0,04 <0,001

ровень ХГ перед ХТ

<5000 5000-50 000 >50 000

527(76%) 92(13,3%) 35(5,1%)

127 (70,2%) 24 (13,2%) 19(10,5%)

400 (78,1%) 68 (13,3%) 16(3,1%)

0,03 0,9 <0,001

Отсутствуют данные 39(5,6%) 11 (6,1%) 28 (5,5%) 0,9

Уровень ЛДГ перед ХТ <1,5 хВГН 1.5- ЮхВГН >10 хВГН Отсутствуют данные 285(41,1%) 324 (46,8%) 16(2,3%) 68 (9,8%) 46(25,4%) 107 (59,1%) 7 (3,9%) 21 (11,6%) 239 (46,7%) 217 (42,4%) 9(1,7%) 47 (9,2%) <0,001 <0,001 0,18 0,4

Уровень АФП перед ХТ <1000 1000-10 000 >10 000 Отсутствуют данные 467 (67,4%) 126(18,2%) 66 (9,5%) 34 (4,9%) 85 (47%) 46(25,4%) 42 (23,2%) 8 (4,4%) 382 (74,6%) 80(15,6%) 24 (4,7%) 26(5,1%) <0,001 0,004 <0,001 0,8

Прогноз no ICCCCC благоприятный промежуточный неблагоприятный 250 (36,2%) 257(37%) 186 (26,8%) 35(19,3%) 51 (28,3%) 95 (52,4%) 215(42%) 201 (39,2%) 96(18,8%) <0,001 0,04 <0,001

Режим ХТ ВЕР ЕР Т-ВЕР PEI С-РОВ| 400 (57,7%) 218(31,6%) 23 (3,3%) 6 (0,8%) 46 (6,6%) 117(64,6%) 39(21,7%) 2 (1,1%) 3(1,6%) 20(11%) 283 (55,3%) 179 (35%) 21 (4,2%) 3 (0,5%) 26 (5%) 0,03 0,001 0,09 0,3 0,8

Эффект ХТ Полный эффект Неполный эффект Прогрессирование на фоне ХТ 186 (23,2%) 433 (59,4%) 74(17,4%) 17(9,4%) 90 (49,7%) 74 (40,9%) 169(33%) 343 (67%) 0 <0,001 <0,001 <0,001

Выполнение операции после индукционной ХТ Да Нет 290 (42%) 403 (58%) 67 (37%) 114(63%) 223 (44%) 289 (56%) <0,001

Послеоперационное гистологическое заключение Наличие жизнеспособной опухолевой ткани Наличие зрелой тератомы Некроз, фиброз 49(16,5%) 109(34,9%) 132(48,6%) 16(23,9%) 26 (38,8%) 25 (37,3%) 33(14,7%) 83 (37,2%) 107(47,9%) 0,1 0,9 0,1

Средний возраст составил 28 лет. Медиана наблюдения составила 34 (3215) месяца. Прогрессирование болезни развилось у 181/693 (26,1%) больного.

Анализ отдельных выборок пациентов приведен в соответствующих разделах.

Методы статистической обработки.

Основным критерием оценки являлась общая продолжительность жизни больных, которая рассчитывалась от даты начала первого курса ХТ до даты последнего наблюдения/смерти. Выбывшие из под наблюдения пациенты оценивались по дате их последнего визита. Время до прогрессирования определялось от даты начала ХТ до даты прогрессирования/смерти больного либо даты последнего контакта с больным. Выживаемость анализировалась в соответствии с методом Каплана-Мейера и сравнивалась по лог-ранг тесту. Для сравнения качественных признаков использовался х2-тест с поправкой

Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2x2 или точный критерий Фишера при малых выборках. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р. При определении влияния признака на риск развития рецидива использовался метод биноминальной логистической регрессии. Многофакторный анализ признаков, влияющих на выживаемость, выполнялся в виде пошагового регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Статистическая обработка данных производилась с использованием программы GraphPad Prism v.4.0, пакета программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc.Chicago, IL).

Факторы риска развития рецидива после первой линии химиотерапии распространенных несеминомных герминогенных опухолей

За период с 1987 по 2006 гг. 693 больных с распространенными несеминомными герминогенными опухолями (НТО) получали современную XT и наблюдались в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. Основные характеристики больных приведены в таблице 1.

Всем пациентам проводилась XT с включением цисплатина и этопозида. В случае наличия постхимиотерапевтических резидуальных масс выполнялась операция. Как видно из таблицы рецидивы возникли у 181 (26,1%) больного: в благоприятной прогностической группе - у 35 (19,3%) больных; в группе с промежуточным прогнозом - у 51 (28,3%) больного; при неблагоприятном прогнозе - у 95 (52,4%) больных. Рецидивы статистически значимо чаще возникали в группе больных с неблагоприятным и промежуточным прогнозом и достоверно реже в группе благоприятного прогноза.

Мы не ставили перед собой задачу создания новой классификации, альтернативной IGCCCG. Последняя признана во всем мире, создана на основе большого количества клинического материала и уже многие годы

используется для определения прогноза первичных больных с НТО. Мы провели более тонкий анализ признаков в рамках каждой прогностической группы по классификации ЮСССв.

Произведен многофакторный анализ влияния признаков на возникновение рецидива без учета таких факторов, как эффект индукционной ХТ, необходимость операции после завершения ХТ и данных послеоперационного гистологического заключения (см. таблицу 2).

Таблица 2

Многофакторный анализ признаков на момент начала индукционной химиотерапии, влияющих на риск возникновения рецидива

Фактор Р ОШ (95% ДИ)*

Группа благоприятного прогноза

Отсутствие компонента эмбрионального рака в первичной опухоли 0,005 3,38; (1.534-7.463)

Количество пораженных метастазами областей (более I) 0,02 2,80; (1,487 5,296)

Группа промежуточного прогноза

Наличие элементов незрелой тератомы в первичной опухоли 0,01 1,73; (1,132-2,669)

Группа неблагоприятного прогноза

Наличие висцеральных нелегочных метастазов 0,02 1,45; (1,056-1,992)

• ОШ - отношение шансов, ДИ ~ доверительный интервал

Выполнен анализ общей выживаемости (ОВ) в группе благоприятного прогноза с негативными факторами риска [83/250 (33,2%) больных] (отсутствие эмбрионального рака в первичной опухоли и/или более 1 пораженной метастазами области). Эти больные имели достоверно более низкие показатели ОВ, чем больные в группе без негативных факторов риска [167/250 (66,8%) пациентов], и не отличались от больных в группе промежуточного прогноза (см. рисунок 1).

X X

Э

благоприятный прогноз с негативными факторами риска

70* 60Л

о 50-

—благоприятный прогноз без негативных факторов риска

—промежуточный прогноз

О-

0123456789 10 годы

р<0,001; НЯ 4,2 (95% ДИ 1,8-5,5) благоприятный прогноз бет факторов риска уз промежуточный прогноз; р<0,001; Нй 4,] (95% ДИ 1,9-12,9) благоприятный прогноз без факторов риска уз с факторами риска; р=0,8; НЯ 0,9 (95% ДИ 0,4-1,7) благоприятный прогноз с факторами рискапромежуточный прогноз.

Рисунок 1 Кривые выживаемости больных в группе благоприятного и промежуточного прогноза по ГССССв с учетом негативных факторов

Многофакторный анализ позволяет сделать вывод о 'том, что морфологический вариант опухоли, по-видимому, является одним из определяющих факторов в развитии рецидива НТО в группах благоприятного и промежуточного прогноза по ЮСССО. Так, нами показаны существенно более низкие показатели выживаемости больных из группы благоприятного прогноза по ЮСССв при отсутствии компонента эмбрионального рака и/или при поражении метастазами более 1 зоны. При этом ОВ таких больных не отличалась от ОВ больных из группы промежуточного прогноза по ЮСССО. По-видимому, эту подгруппу необходимо лечить более интенсивно на индукционном этапе ХТ (проводить 4 курса по схеме ВЕР вместо стандартных 3 курсов). Интересно, что в группе промежуточного прогноза по ЮСССО только наличие незрелой тератомы в первичной опухоли ассоциировалось с повышением риска рецидива. При неблагоприятном прогнозе диссеминация процесса стирала влияние гистологического варианта на частоту рецидива.

Влияние интенсивности дозового режима индукционной химиотерапии на возникновение рецидива у больных с несеминомными герминогенными опухолями

Нами была предпринята попытка оценить влияние интенсивности дозового режима (ИДР) индукционной ХТ на риск возникновения рецидива у больных с НТО.

Полноценную информацию о ИДР удалось собрать только из историй болезни 147 больных, что составило 81% от всех больных с рецидивами. Пациенты получали лечение в нашей клинике с 1988 по 2005 гг. Из общей базы пациентов в результате случайной выборки были отобраны 159 больных без признаков прогрессирования. Таким образом, в данный анализ включены 306 больных.

Количество больных, получивших ВЕР, составило 232/306 (75,8%) человек, а 74/306 (24,2%) пациента получили ХТ по схеме ЕР. Медиана времени наблюдения составила 49 (3-218) месяцев. Характеристика больных в данном анализе соответствовала характеристике всех больных с рецидивами НТО.

ИДР рассчитывалась для каждого препарата в отдельности и представлена в мг/м2 в неделю. Так как в литературе при изучении ИДР химиопрепаратов, критическим значением выступает поддержание ИДР на уровне > 80%, больные были разделены на 2 группы по достижению ИДР -<80% ИДР препарата и >80% ИДР препарата. Влияние интенсивности дозовых режимов на риск возникновения рецидива представлено в таблице 3.

При многофакторном анализе в качестве независимого признака, влияющего на возникновение рецидива, выделена интенсивность дозы этопозида <80% (р=0,01, ОШ 4,5, 95%ДИ 1,7-11,8).

Учитывая разнообразие характеристик больных, проведен однофакторный и в дальнейшем многофакторный анализ в различных прогностических группах ЮСССа

Таблица 3

Влияние интенсивности дозового режима индукционной химиотерапии на

прогрессирование болезни

Всего п=306 (100%) Больные с прогрессированием болезни п=147 (48%) Больные без прогрессирования болезни п=159 (52%) Р ОШ (95%ДИ)

ИДР цисплатина < 80% >80% 31 (10,1%) 275 (90,9%) 23(15,6%) 124(84,4%) 8(5%) 151 (95%) 0,003 4,1 (1,8-9,7)

ИДР ЛОП01НЛЯ < 80% >80% 90 (29,4%) 216(70,6%) 67(45,6%) 80 (54,4%) 23 (14,4%) 136 (85,6%) <0,001 6,8(3,8-12,1)

ИДР блеомицина < 80% >80% 69(22,5%) 237 (77,5%) 48 (32,6%) 99 (67,4%) 11 (7%) 148(93%) <0,001 4,1 (2,2-7,6)

В благоприятной прогностической группе при многофакторном анализе в качестве независимого признака, влияющего на риск прогрессирования болезни, была выявлена - интенсивность дозы этопозида <80% (р=0,037, ОШ 10,4, 95%ДИ 2,5-43), в группе промежуточного прогноза - интенсивность дозы этопозида <80% (р<0,001, ОШ 47, 95%ДИ 10-222), в неблагоприятной прогностической группе — интенсивность дозы блеомицина <80% (р=0,02, ОШ 2,4,95%ДИ 1,1-5,6).

Таким образом, сохранение интенсивности дозы препаратов индукционных режимов ХТ с включением цисплатина, этопозида и блеомицина на уровне >80%, является одним из основных факторов, определяющих снижение частоты рецидива.

Оценка эффективности и токсичности химиотерапии больных с рецидивами распространенных несеминомных герминогенных опухолей у мужчин

Собрать данные для полноценного анализа эффективности и токсичности ХТ второй линии удалось только у 138/181 (76,2%) больных.

Характеристика этих пациентов представлена в таблице 4.

Таблица 4

Характеристика больных с рецидивами несеминомных герминогенных

опухолей, получивших лечение в РОНЦ

Фактор Пациенты, получавшие ифосфамид во второй линии ХТ п = 71 (51,4*/.) Пациенты, не получавшие ифосфамид во второй линии ХТ Все больные

п = 67 (48,6%) п = 138 (100%)

Возраст Медиана ± о (тш-тах) 28± 6,8 (16-44) 28,5 ± 7,2 (16-49) 28 ±7(16-49)

Возраст на момент рецидива: <28 лет > 28 годам 33 (46,5%) 38 (53,5%) 34 (50,7%) 33 (49,3%) 67 (48,5%) 71 (51,5%)

Локализация первичной опухоли: яичко неспусгившееся яичко внегонадная: забрюшинного пространства средостения 62 (87,3%) 2 (2,8%) 7 (9,9%) 0 7 (9,9%) 56 (83,5%) 3 (4,4%) 8(12,1%) 1 (1,5%) 7(10,4%) 118 (85,5%) 5 (3,7%) 15 (10,8%) 1 (0,7%) 14(10,1%)

Гистологическая характеристика первичной опухоли: эмбриональный рак + эмбриональный рак - 43 (60,5%) 28(39,5%) 37 (55,2%) 30(44,8%) 80 (58%) 58 (42%)

желточный мешок + желточный мешок - 30(42%) 41 (58%) 26 (38,8%) 41 (61,2%) 56 (40,6%) 82 (59,4%)

семннома + семинома- 13(18,4%) 58(81,6%) 18(26,8%) 49 (73,2%) 31 (22,5%) 107(77,5%)

тератома+ тератома - 25 (35,3%) 46 (64,7%) 33 (49,2%) 34 (50,8%) 58 (42%) 80 (58%)

Распространенность болезни на момент постановки диагноза: 1 зона поражения 2 зоны поражения > 3 зон поражения 33 (46,5%) 21 (29,5%) 17(24%) 38 (56,7%) 21 (31,3%) 8(12%) 71 (51,5%) 42 (34,2%) 25(18%)

Уровень АФП перед началом индукционной ХТ: < 1000МЕ/мл > 1000МЕ/мл 41 (57,7%) 30(42,3%) 34 (50,7%) 33 (49,3%) 75 (54,3%) 63 (45,7%)

Уровень ХГ перед началом индукционной ХТ: < 5000 МЕ/мл 5000 - 50000 МЕ/мл > 50000 МЕ/мл 59 (83%) 6(8,5%) 6 (8,5%) 53(79,1%) 5 (7,5%) 9(13,4%) 112(81,1%) 11 (8%) 15(10,9%)

Уровень ЛДГ перед началом индукционной ХТ: < 1,5 ВГН > 1,5 ВГН 32 (45%) 39 (55%) 15 (22,3%) 52 (77,7%) 47 (34%) 91 (66%)

Прогноз по 1ССССС: благоприятный промежуточный неблагоприятный 14(19,7%) 23 (32,4%) 34 (47,9%) 12(18%) 24 (35,8%) 31(46,2%) 26(18,8%) 47 (30,4%) 65 (47,1%)

Режим индукционной ХТ: ЕР ВЕР Паклитнксел+ВЕР 5 (7%) 61 (86%) 5 (7%) 13(19,4%) 54 (80,6%) 0 18(13,1%) 115 (83,3%) 5 (3,6%)

Эффект индукционной ХТ: прогрессирование на фоне ХТ полный/неполный эффекты 16(22,5%) 55 (77,5%) 21 (31,3%) 46 (68,7%) 37(26,8%) 101 (73,2%)

Операция выполнена 29 (40,8%) 22 (32,8%) 51 (36,9%)

Послеоперационное гистологическое заключение: наличие жизнеспособной опухолевой ткани наличие зрелой тератомы некроз, фиброз 11 (38%) 2 (7%) 16(55%) 9(40,9%) 8(36,4%) 5 (22,7%) 20 (39%) 10 (19%) 21 (42%)

Синдром растущей зрелой тератомы 1 (1,4%) 3 (4,5%) 4 (2,9%)

Время до прогрессировяння:

< 6 мес. 32 (45,2%) 31 (46,2%) 63 (45,7%)

6-12 мес. 23 (32,4%) 21 (31,3%) 44(31,9%)

13-23 мес. 6 (8,4%) 8(11,9%) 14(10,1%)

> 24 мес. 10(14%) 7(10,4%) 17(12,3%)

Год лечения рецидива:

<1998 года 6 (8,4%) 45 (67,1%) 51 (37%)

>1998 года 65 (91,6%) 22 (32,9%) 87 (63%)

Поздний рецидив: 10(14%) 7 (10,4%) 17(12,3%)

маркер-негативный рецидив 0 0 0(0%)

маркер-позитивный рецидив 10(100%) 7(100%) 17(100%)

Ранний рецидив: 61 (76%) 60 (89,6%) 121 (87,7)

плагино-чувствительиый рецидив 44 (72,1%) 37 (62%) 81 (67%)

платино-рефрахтерный рецидив 1 (1,6%) 2 (3,3%) 3 (2,5%)

абсолютно платино-рефрактерный рецидив 16(26,3%) 21 (34,7%) 37 (30,5%)

Распространение болезни перед началом второй

линии ХТ:

1 зона поражения 45 (63,4%) 37 (55,2%) 82 (59,4%)

2 зоны поражения 11 (15,5%) 28 (41,8%) 39 (28,3%)

> 3 зонам поражения 15(21,1%) 2 (3%) 17(12,3%)

Область рецидива:

печень + 11 (15,5%) 7(10,4%) 18(13%)

печень - 60 (85,5%) 61 (89,6%) 120(87%)

легкие + 34 (47,9%) 22 (32,8%) 56 (40,6%)

легкие — 37(52,1%) 45 (67,2%) 82 (59,4%)

забрюшинные лимфоузлы + 24 (33,8%) 52 (77,6%) 76(55,1%)

забрюшинные лимфоузлы - 47 (66,2%) 15 (22,4%) 62 (44,9%)

периферические лимфоузлы + 7 (9,9%) 7 (10,4%) 14(10,1%)

периферические лимфоузлы - 64 (90,1%) 60 (89,6%) 128 (89,9%)

кости + 4 (5,6%) 1 (1.5%) 5 (3,6%)

кости - 67 (94,4%) 66 (98,5%) 133 (96,4%)

головной мозг + 5(7%) 3 (4,5%) 8 (5,8%)

головной мозг - 66 (93%) 64 (95,5%) 130(94,2%)

Уровень АФП перед началом второй линии XT:

< 1 ООО МЕ/мл 62 (87,3%) 61 (91%) 123 (89,1%)

> 1000 МЕ/мл 9(12,7%) 6(9%) 15(10,9%)

Уровень ХГ перед началом второй линии ХТ:

< 5000 МЕ/мл 67(94,4%) 65 (97%) 132 (95,7%)

>5000 МЕ/мл 4 (5,6%) 2 (3%) 6 (4,3%)

Уровень ЛДГ перед началом второй линии ХТ:

< 1000 Е/л 48 (67,6%) 50 (74,6%) 98 (71%)

> 1000 Е/л 23 (32,4%) 17(25,4%) 40 (29%)

Эффект ХТ второй линии:

прогрессирование болезни на фоне XT 34 (47,8%) 46 (68,6%) 80(58%)

полный/неполный эффекты 37(52,2%) 21 (31,4%) 58 (42%)

Прогрессирование после второй линии XT:

прогрессирование болезни 51 (71,8%) 57 (74,6%) 108 (78,2%)

без признаков прогрессирования 20 (28,2%) 10(25,4%) 30(21,8%)

Учитывая разнообразие схем второй линии ХТ, решено всех пациентов разделить на 2 группы: получавшие ифосфамид и не получавшие его во второй линии лечения. Распределение больных в соответствии с режимами ХТ представлено в таблице 5.

Таблица 5

Распределение больных в зависимости от режима второй линии

химиотерапии

Режим второй линии XT Число больных {"/•)

Схемы, содержащие нфосфамид 71 (51,4%)

VelP 61 (44,2%)

VIP 6(4,3%)

TIP 4 (2,9%)

Схемы, ие содержащие ифосфамид 67 (48,6%)

TP 15(10,8%)

VAB-6 36(26%)

CisCA 16(11,8%)

Всего 138(100%)

Токсичность химиотерапии второй линии Токсические реакции 3-4 степени отражены в таблице 6. Гематологическая токсичность преобладала в группе больных, получавших ХТ с содержанием ифосфамида. Однако нефротоксические и нейротоксические реакции 3-4 степени возникали статистически значимо чаще в группе больных, получавших ХТ без ифосфамида.

Таблица 6

Токсические реакции 3-4 степени ХТ второй линии

Токсические реакции 3-4 степени (% от числа больных) ХТ с ифосфамидом (п=71) ХТ без ифосфамида (п=67) Р

Нейтропения 27 (38%) 27 (40,2%) 0,92

Фебрильная нейтропения 18(25,3%) 9(13,4%) 0,12

Анемия 29 (40,8%) 11 (16,4%) 0,002

Тромбоцитопения 14(19,7%) 5 (7,4%) 0,06

Нефротоксичность 2 (2,8%) 21 (31,3%) <0,001

Нейротоксичность 0 16(23,8%) <0,001

Эффективность химиотерапии второй линии Эффективность ХТ оценивались в зависимости от применяемой схемы. Эти данные представлены в таблице 7. Отмечено, что прогрессирование болезни встречалось одинаково часто в обеих группах больных. Однако прогрессирование на фоне ХТ второй линии развивалось в группе больных, получавших ХТ без включения ифосфамида, достоверно чаще, что в дальнейшем оказало влияние на общую выживаемость.

Медиана времени до прогрессирования у больных с рецидивами НТО, получивших ХТ второй линии, составила 4,7 месяцев. Медиана времени до прогрессирования в группе больных, получавших и не получавших ифосфамид во второй линии ХТ, составила 4,43 и 4,64 месяца соответственно (р = 0,61, НЕ. = 1,1, 95% ДИ 0.7466- 1.642).

Таблица 7

Влияние режима химиотерапии второй линии на эффективность лечения

ХТ с ифосфамидом ХТбез ифосфамида Р Всего

Эффект ХТ второй линии: прогрессирование болезни на фоне ХТ полный/неполный эффекты 34 (47,8%) 37(52,2%) 46 (68,6%) 21 (31,4%) 0,02 80 (58%) 58 (42%)

Прогрессирование после второй линии ХТ: прогрессирование болезни без признаков прогрессирования 51 (71,8%) 20 (28,2%) 57 (74,6%) 10(25,4%) 0,09 108 (78,2%) 30(21,8%)

Всего 71 (51,4%) 67 (48,6%) 138(100%)

Медиана продолжительности жизни у больных с рецидивами НТО, получивших ХТ второй линии, составила 13 месяцев. Шестьдесят пять из 138 (47%) больных прожили более 1 года, 30 (22%) прожили более 2 лет.

Медианы продолжительности жизни больных с абсолютно рефрактерными к цисплатину, рефрактерными к цисплатину и чувствительными к цисплатину рецидивами составили 7,9, 10,7 и 18,7 месяцев соответственно. При этом статистически значимое различие было получено между группой больных с абсолютно платино-рефрактерными и платино-чувствительными рецидивами (р = 0,0001, Ж = 0,36, 95% ДИ 0,1463 -0,4798)

При анализе влияния включения ифосфамида в лечебный режим второй линии, оказалось, что продолжительность жизни при применении ифосфамида была достоверно выше: 16,5 месяцев против 10,7 месяцев (р = 0,02, НЯ = 0,63,95% ДИ 0.4228 - 0,9447) (см. рисунок 2).

= 10-о-

10(4

к 90* V

1 80-\

- 70- Т1

* 60- \\

й ю- \\

5 за. ЛГ^—--

р=0,02

■ такнш, получавшие ифосфамвд пациенты, не

получавшие ифосфамнд

0123456789 10

ГОДЫ

Рисунок 2 Кривые выживаемости больных с рецидивами несеминомных герминогениых опухолей в зависимости от включения ифосфамида в схемы химиотерапии второй линии

По сравнению с ранее опубликованные анализами ведущих клиник, наша группа больных с рецидивами отличалась тем, что практически половина из них получила стандартную (ифосфамид-содержащую) ХТ второй линии. Химиотерапевтические режимы второй линии оказались сравнительно токсичными. Вероятно, предшествующая индукционная ХТ определила высокий (практически у половины пациентов) процент редукции доз химиопрепаратов во второй линии ХТ. При назначении ифосфамида у 26,8% больных развилась фебрильная нейтропения, а у 43,2% - анемия 3-4 степени. В группе больных, не получавших ифосфамид, чаще возникали нефротоксические реакции, что, по-видимому, объясняется применением высоких разовых доз цисплатина. Как и в мировой литературе, нами отмечено, что включение ифосфамида в лечебный режим второй линии увеличивает частоту объективных эффектов и общую выживаемость больных с рецидивами НТО.

Прогностические факторы течения рецидивов распространенных несеминомных герминогенных опухолей у мужчин

Основываясь на данных однофакторного анализа, с помощью многофакторного регрессионного анализа Кокса проанализированы

признаки, влияющие на ОВ больных с рецидивами НТО для всей группы больных (см. таблицу 8).

Таблица 8

Результаты многофакторного анализа признаков, влияющих на общую выживаемость больных

Признак Р НИ (95%ДИ)

Уровень ЛДГ* перед началом первой линии ХТ 0,024 1,774(1,078-2,920)

Локализация первичной опухоли 0,069 1,858 (0,952-3,625)

Эффект индукционной ХТ 0,007 0,502 (0,304-0,828)

Уровень ЛДГ на момент диагностирования рецидива 0,004 2,262 (1,298-3,939)

*ЛДГ - лаетатдегидрогеназа

Таким образом, при рецидивах болезни самостоятельным негативным влиянием на выживаемость больных обладают: локализация первичной опухоли в средостении, высокий (> 675 Е/л) уровень ЛДГ перед началом индукционной ХТ, прогрессирование на фоне индукционной ХТ и высокий (> 1000 Е/л) уровень ЛДГ на момент диагностирования рецидива НТО. При разделении больных по количеству факторов риска были сформированы 4 группы больных.

Так как между 3 и 4 группами получены статистически незначимые отличия в медиане продолжительности жизни, решено объединить группы 3 и 4 в одну. Таким образом, получили 3 прогностические группы (благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза). Различия в ОВ отражены на рисунке 3 и таблице 9.

—группа благоприятного

прогноза —*— группа промежуточного прогноза

—группа неблагоприятного прогноза

р=0,0005, НЯ 0,34,95% ДИ 0,23-0,66; при сравнении группы благоприятного и промежуточного прогноза р<0.0001, НЯ 0,22,95% ДИ 0,129-0,39; при сравнении группы благоприятного и неблагоприятного прогноза р=0,006, НЯ 0,56,95% ДИ 0,33-0,83; при сравнении группы промежуточного и неблагоприятного прогноза

Рисунок 3 Кривые выживаемости больных в разных прогностических

группах

Таблица 9

Распределение больных по прогностическим группам

Прогностическая группа Количество больных г/.) 3-летняя общая выживаемость Медиана общей выживаемости

Благоприятный прогноз (факторы риска отсутствуют) 32 (23,1%) 59% 71,6 мес.

Промежуточный прогноз (I фактор риска) 62 (44,9%) 22% 13 мес.

Неблагоприятный прогноз (> 2 фактора риска) 44 (32%) 13% 8,3 мес.

Всего 138(100%) 26% 13 мес.

Эти данные схожи с данными, полученными Fossa S. с соавторами, согласно которым, 5-летняя выживаемость больных в группе благоприятного прогноза составила 47%. Такие низкие показатели ОВ в группе больных без факторов риска обусловлены влиянием характера второй линии ХТ. Это хорошо видно, если разделить каждую прогностическую группу на больных, получавших и не получавших ифосфамид (см. таблицу 10).

Таблица 10

Выживаемость больных разных прогностических групп в зависимости от

применения ифосфамида во второй линии химиотерапии

Прогностическая группа Пациенты, получавшие ифосфамид Пациенты, не получавшие ифосфамид Р HR (ДИ 95%)

МПЖ* 3-детняя ОВ МПЖ 3-летняя ОВ

Благоприятный прогноз Не достигнута 81% 21,1 мес. 35% 0,005 0,18 (0,04-0,59)

Промежуточный прогноз 13 мес. 31% 11,1 мес. 11% 0,44 0,79(0,44-1,41)

Неблагоприятный прогноз 5,7 мес. 0% 8,9 мес. 17% 0,28 1,4 (0,71-3,03)

Всего 16,5 мес. 31% 10,7 мес. 14% 0,02 0,63 (0,42-0,94)

ОВ - общая выживаемость, МПЖ - медиана продолжительности жизни

Учитывая данные разночтения, нами проведен многофакторный анализ признаков, влияющих на ОВ, отдельно в группах больных, получавших ифосфамид и не получавших его в составе второй линии ХТ. Результаты многофакторного анализа признаков, влияющих на ОВ больных с рецидивами НТО, получавших ифосфамид во второй линии ХТ отражены в таблице 11.

Таблица 11

Результаты многофакторного анализа признаков, влияющих на общую выживаемость больных, получавших ифосфамид

Признак Р HR (95%ДИ)

Морфологическая характеристика первичной опухоли: компонент желточного мешка 0,014 1,431 (1,074-1,906)

Уровень ЛДГ перед началом ХТ первой линии 0,004 3,757(1,537-9,184)

Эффект индукционной ХТ 0,0001 0,05 (0,03-0,199)

Уровень ЛДГ на момент диагностирования рецидива 0,01 6,418(2,049-20,107)

Среди больных, не получавших ифосфамид, статистически значимое самостоятельное влияние на ОВ сохранил лишь признак ИДР блеомицина (больные, не достигшие интенсивности дозы блеомицина 80%, меньше). Так как стандартным лечением рецидивов НТО является ифосфамид-содержащая ХТ, то правильнее будет остановиться на построении прогностической классификации только для этих больных.

При разделении больных, получавших ифосфамид, по количеству факторов риска было образовано 4 группы больных. Так как между 3 и 4 группами получены незначимые отличия в ОВ, решено объединить группы 3 и 4 в одну. Таким образом, получили 3 прогностических группы (благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза). Различия в ОВ отражены на рисунке 4 и таблице 12.

100-.

90-

X =1 80-

0 TO-

* BO-

л а SO-

н X 40-

0) 30-

о а 20-

с 10-

0

—группа благоприятного прогноза

—группа промежуточного прогноза

—группа неблагоприятного прогноза

годы

р=0,002, Ш 0,00001,95% ДИ 0,07-0,81; благоприятный уя промежуточный прогноз р<0,0001, ГО 0,00001,95% ДИ 006-0,38; благоприятный У5 неблагоприятный прогноз р<0.0001, ГО 0,28,95% ДИ 0,09-0,45; промежуточный уз неблагоприятный прогноз

Рисунок 4 Кривые выживаемости больных, получавших ифосфамид во

второй линии химиотерапии, в разных прогностических группах

Таблица 12

Распределение больных по прогностическим группам

Прогностическая группа Количество больных (%) 3-летняя общая выживаемость Медиана продолжительности жизни

Благоприятный прогноз (факторы риска отсутствуют) 10(14%) 100% Не достигнута

Промежуточный прогноз (1 фактор риска) 33 (46,5%) 50,2% 39,6 мес.

Неблагоприятный прогноз (> 2 фактора риска) 28 (39,5%) 9% 5,7 мес.

Всего 71 (10%) 37% 16,5 мес.

В отличие от работ, представленных в литературе, в нашем анализе на ОВ больных с рецидивами НТО не влияли уровни АФП и ХГ. Вероятно, это определяется тем, что при рецидивах уровни этих маркеров, как правило, невысокие (менее 1000 мМЕ/мл). Поэтому количество больных с высокими значениями онкомаркеров было недостаточно для анализа.

Таким образом, в группе благоприятного прогноза у больных с рецидивами НТО назначение стандартной ифосфамид-содержащей терапии позволяет излечить всех пациентов. В группах промежуточного и неблагоприятного прогноза у больных с рецидивами НТО назначение ифосфамид-содержащей терапии не приводит к столь выразительным результатам, что диктует необходимость поиска новых режимов и подходов в лечении данных групп больных.

Несмотря на достигнутые успехи в лечении рецидивов НТО, только 30% больных удается вылечить. И, по-видимому, это определяется не столько включением новых химиопрепаратов или интенсификацией ХТ второй линии, сколько, биологическими особенностями опухоли у данной категории больных. Так, эффект от добавления ифосфамида в режимы второй линии ХТ отмечен только в группе благоприятного прогноза. Поэтому вопрос прогнозирования продолжительности жизни больных с рецидивами НТО становится очень острым.

Кроме этого, с учетом развития молекулярной биологии и открытия механизмов резистентности к цисплатину, нельзя ориентироваться только на

клинические факторы. Необходимо внедрять в лечебную практику и молекулярные маркеры, это и будет являться целью наших дальнейших исследований.

ВЫВОДЫ

1. Частота рецидивов среди 693 больных с несеминомными герминогенными опухолями, получивших современное индукционное лечение, составила 26,1%, что соответствует данным мировых клиник.

2. В группе благоприятного прогноза по ЮСССО с повышенным риском развития рецидива после индукционной химиотерапии ассоциированы: морфологическая характеристика первичной опухоли (отсутствие элементов эмбрионального рака (р=0,005, НЯ 3,3), количество пораженных метастазами областей (более одной) (р=0,022, Ж 2,8). В группе промежуточного прогноза -морфологическая характеристика первичной опухоли (наличие компонента незрелой тератомы; р=0,01, НЯ 1,7). В группе неблагоприятного прогноза - наличие нелегочных висцеральных метастазов (р=0,022, НЯ 1,4).

3. При наличии хотя бы одного негативного фактора у больных из группы благоприятного прогноза по ЮСССО, этих больных следует расценивать как пациентов с промежуточным прогнозом и проводить более интенсивную индукционную химиотерапию (4 курса по схеме ВЕР).

4. Поддержание интенсивности дозовых режимов препаратов индукционных схем химиотерапии с включением этопозида и блеомицина на уровне > 80% является одним из основных факторов снижения частота рецидива: в группе больных с рецидивами интенсивность дозового режима этопозида < 80% была у 45,6%, а

блеомицина - у 32,6%; тогда как у больных без рецидива - лишь у 14,4% и 7% соответственно (р<0,0001).

5. Включение ифосфамида в режимы второй линии химиотерапии достоверно увеличивает частоту объективных эффектов (52% против 31%; р=0,02) и общую выживаемость (3-летняя общая выживаемость 37 и 19% (р=0,02) соответственно).

6. Негативными факторами прогноза у больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей, получавшими стандартную химиотерапию второй линии с включением ифосфамида, являются:

- элементы желточного мешка в первичной опухоли (р=0,014);

- повышенный (> 1,5 верхней границы нормы) уровень ЛДГ перед началом индукционной химиотерапии (р=0,001);

- прогрессирование на фоне индукционной химиотерапии (р=0,0001);

- высокий (> 2,2 верхней границы нормы) уровень ЛДГ на момент рецидива (р=0,01).

7. Нами разработана прогностическая модель для больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей, которым проводилась химиотерапия второй линии с включением ифосфамида, состоящая из трех прогностических групп:

- группа благоприятного прогноза (отсутствие всех негативных факторов прогноза) - 14% больных, 3-летняя общая выживаемость -100%;

- группа промежуточного прогноза (не более 1 негативного фактора прогноза) - 46,5% больных, 3-летняя общая выживаемость - 50,2%;

группа неблагоприятного прогноза (2 и более негативных факторов прогноза) - 39,5% больных, 3-летняя общая выживаемость

- 6,7%.

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Лечение рецидивов герминогенных опухолей у мужчин. Федянин М.Ю., Трякин А.А., Тюляндин С. А. // Онкоурология.-2СЮ9-№1, стр. 813.

2. Prognostic significance of primary tumor morfology on progression-free survival (PFS) in patients (pts) with nonseminomatous metastatic germ cell tumors (NSGCT). Fedyanin M., Tryakin A., Zaharova T., Fainstein

I.,Figurín К., Polockii В., Sergeev Y., Garin A., Tjulandin S. // EJC -2007-Vol 5 №4, p. 308.

3. Salvage chemotherapy of metastatic nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT): single institute experience. Fedyanin M., Tiyakin A., Zaharova T., Fainstein I.,Figurín К., Polockii В., Sergeev Y., Garin A., Tjulandin S. // Ann.of Oncol.- 2008- Vol. 19, Supp. 1 8, p. viiil88.

4. Лечение рецидивов герминогенных опухолей. Трякин А.А., Федянин М.Ю. // Материалы XII Российского онкологического конгресса. -2008 - М.: Издательская группа ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, с.35-37.

5. Importance of maintenance of dose intensity (DI) during induction chemotherapy (iCT) for metastatic nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT). Fedyanin M., Tryakin A., Zaharova T., Fainstein I.,Figurín К., Polockii В., Sergeev Y., Garin A., Tjulandin S. // J. Clin. Oncol. - 2009 -vol 27, 2009 ASCO Annual Meeting (suppl; abstr el6063).

Подписано в печатьJ>2.07.D? г. Формат60x84/16. Тираж 100экз. Заказ f^ty Отпечатано в службе множительной техники ; РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Герминогенная опухоль (ГО) - редкое заболевание, составляющее около 1% всех злокачественных опухолей у мужчин. В 2006 году абсолютное число заболевших ГО яичка в России составило 1309 человек, 0,59% от всех злокачественных опухолей у мужчин. Средний возраст составил 38,7 лет, медиана возрастного распределения 35,9 года. Стандартизованный показатель заболеваемости на 100000 населения составил 0,92 в России и 0,79 — в мире [1-3].

Большинство больных распространенными ГО могут быть излечены с помощью стандартных режимов химиотерапии (XT) и последующим, при« необходимости, агрессивным хирургическим лечением; Однако прогрессирование болезни разовьется у 20-30% пациентов [4-6]. При стандартном лечении рецидивов удастся достичь полного эффекта лишь у 50% больных, из них длительная безрецидивная выживаемость гарантирована лишь 24% [7].

С 1995 года, когда, был накоплен опыт успешного лечения; больных распространенными формами ГО, стал повышаться интерес исследователей; к тем пациентам, которые не ответили;на.терапию первой линии. В-лечении больных с рецидивами ГО выделено 3 направления: первое - стандартная терапия (VelP, VIP, TIP), второе — стандартная XT в комбинации с высокодозной химиотерапией (В ДХ) с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, третье - стандартная XT с добавлением нового препарата.

Первый путь терапии рецидивов ГО (стандартная XT препаратами циспла-тин, ифосфамид); не. эффективен более чем у половины больных, которые в дальнейшем, обречены на прогрессирование и смерть [8; 9]. Таким образом, стандартное назначение всем пациентам «традиционной» XT второй линии не правомочно в настоящее время;

Применение ВДХ определяет общий ответ на уровне 40-5 0%, однако, токсичность, возникающая при ВДХ, превышает пользу. Это особенно актуально у больных, которые получали в=качестве первой линии полихимиотерапию высокотоксичными химиопрепаратами, в составе схемы ВЕР (блеоцин, этопозид и цисплатин) [10-13]. Третье направление лечения больных с рецидивами ГО, в настоящее время является наиболее перспективным, но и наименее изученным.

Таким образом, представляется перспективным проведение XT второй линии, в основе которой лежит определение факторов прогноза и факторов, предсказывающих ответ на терапию второй линии.

При анализе популяции больных с рецидивами ГО было выявлено множество факторов, определяющих ответ на терапию второй линии и общую выживаемость больных. Данные факторы легли в основу прогностических классификаций. Недостатком этих прогностических моделей являлось, недостаточная стратификация исследуемых групп пациентов. В исследованиях объединялись больные, с прогрессированием болезни на фоне XT первой линии, больные с рецидивами, возникшими через некоторое время после окончания XT, а также пациенты с «поздними» рецидивами (все эти группы имеют различное течение злокачественного процесса, различные лечебные подходы). Это же относится к объединению таких гистотипов ГО, как семинома и несеминомные ГО. В ряде работ совместно анализируются больные с гонадной и средостенной локализацией первичной опухоли, с различным прогнозом по системе IGCCCG.

Таким образом, нет общепризнанной классификации больных с рецидивами несеминомных ГО, это и определяет актуальность проведенного нами исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Улучшение результатов лечения больных с рецидивами распространенных" форм несеминомных герминогенных опухолей после проведенной индукционной химиотерапии.

ЗАДАЧИ

1. Изучить частоту возникновения рецидивов у больных распространенной формой герминогенных опухолей, получавших индукционную химиотерапию.

2. Провести анализ факторов, связанных с развитием рецидива у больных распространенными герминогенными опухолями, получавших индукционную химиотерапию.

3. Оценить токсичность и эффективность химиотерапии второй линии у больных с рецидивами герминогенных опухолей.

4. Провести анализ признаков, влияющих на общую выживаемость больных с рецидивами герминогенных опухолей. Разработать на их основе прогностическую модель.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: В настоящей работе проанализирована частота развития рецидивов и факторы, их предсказывающие, у больных распространенными герминогенными опухолями, после проведенной индукционной химиотерапии. Впервые в мире продемонстрировано прогностическое значение морфологических подвариан-тов несеминомных герминогенных опухолей.

Изучен прогноз заболевания у больных с рецидивами герминогенных опухолей. Разработана модель, позволяющая прогнозировать течение первого рецидива заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в практике лечения больных с рецидивами распространенных форм герминогенных опухолей после проведенной индукционной химиотерапии и позволят улучшить результаты лечения этих больных.

выводы

1. Частота рецидивов среди 693 больных с несеминомными герминогенными опухолями, получивших современное индукционное лечение, составила 26,1%, что соответствует данным мировых клиник.

2., В группе благоприятного прогноза по IGCCGG с повышенным риском развития рецидива после индукционной химиотерапии ассоциированы: морфологическая характеристика первичной опухоли (отсутствие элементов эмбрионального рака (р=0,005, HR 3,3), количество>. пораженных метастазами областей (более одной) (р=0,022; HR 2,8): В группе промежуточного прогноза - морфологическая характеристика первичной опухоли (наличие компонента незрелой тератомы р=0,01, HR 1,7). В группе неблагоприятного прогноза — наличие нелегочных висцеральных метастазов (р=0,022, HR 1,4).

3. При наличии хотя бы одного, негативного фактора у больных из группы благоприятного прогноза по IGCCGG, этих больных следует расценивать как пациентов с промежуточным прогнозом и проводить более интенсивную индукционную химиотерапию (4 курса по схеме ВЕР).

4. Поддержание интенсивности дозовых режимов препаратов индукционных схем химиотерапии с включением этопозида и блеомицина на уровне > 80% является одним из основных- факторов снижения частоты рецидива: в группе больных с рецидивами интенсивность.дозового режима этопозида менее 80% была у 45,6%, а блеомицина - у 32,6%; тогда как у больных без рецидива- - лишь у 14,4% и 7% (р<0,0001) соответственно.

5; Включение ифосфамида* в. режимы второй линии- химиотерапии достоверно увеличивает частоту объективных эффектов (у 52%.против. 31%; р=0,02) и. общую выживаемость (3-летняя общая выживаемость 37 и 19% (р=0,02) соответственно.

6. Негативными • факторами прогноза у больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей, получавшими стандартную химиотерапию второй линии с включением ифосфамида являются:

- элементы желточного мешка в первичной опухоли (р=0,014);

- повышенный (свыше 1,5 верхней границы нормы) уровень ЛДГ перед началом индукционной химиотерапии (р=0,001);

- прогрессирование на фоне индукционной химиотерапии (р=0,0001);

- высокий (свыше 2,2 верхней границы нормы) уровень ЛДГ на момент рецидива (р=0,01).

7. Нами разработана прогностическая модель для больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей, которым проводилась химиотерапия второй линии с включением ифосфамида, включающая три прогностические группы:

- группа благоприятного прогноза (отсутствие всех негативных факторов прогноза) - 14% больных, 3-летняя общая выживаемость -100%;

- группа промежуточного прогноза (не более 1 негативного фактора прогноза) - 46,5% больных, 3-летняя общая выживаемость - 50,2%;

- группа неблагоприятного прогноза (2 и более негативных факторов прогноза) — 39,5% больных, 3-летняя общая выживаемость — 6,7%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В первой части нашей работы при анализе историй болезни 693 больных с НТО мы показали, что частота рецидивов была сравнимой с частотой, представленной в литературе. Нами были анализированы факторы, которые позволяют предположить повышенный риск развития рецидива. Учитывая первоначальную разнородность больных с НТО, были изучены клинические факторы в отдельных прогностических группах по IGCCCG. В отличие от других работ, мы включили в анализ гистологическую характеристику первичной опухоли и изучили ее влияние на риск развития рецидива. Проведенный многофакторный анализ позволяет сделать вывод, что< патоморфология опухоли, по-видимому, является одним из определяющих факторов в« развитие рецидива НТО у больных в группах благоприятного и промежуточного прогноза по IGCCCG." Так, нами показана достоверно худшая выживаемость больных из группы благоприятного прогноза по IGCCCG при; отсутствии компонента,эмбрионального рака и/или при поражении более 1 зоны метастазами. При этом ОВ таких больных не отличалась от ОВ'больных из, группы промежуточного прогноза по IGCCCG. По-видимому, эту подгруппу необходимо лечить, более интенсивно на индукционном этапе XT (проводить 4 курса по схеме ВЕР вместо стандартных 3 курсов). Интересно, что в группе промежуточного прогноза по IGCCCG, только наличие незрелой тератомы в первичной опухоли было признаком, повышающим риск рецидива. При неблагоприятном прогнозе диссеминация процесса стирает влияние гистологического признака на развитие рецидива.

Во второй части работы мы изучили характер и эффективность XT в лечении рецидивов • HFO. Проанализированы разнообразные режимы, применявшиеся в 1 нашей клинике в различные временные промежутки. Учитывая разнообразие представленных схем, было решено разделить всех пациентов на две группы: получавших ифосфамид во второй линии XT или не получавших его. По сравнению с ранее опубликованные анализами ведущих клиник, наша группа больных с рецидивами отличалась тем, что практически половина из них получила современную (ифосфамид-содержащую) XT второй линии. Химиотера-певтические режимы второй линии оказались довольно токсичными. Вероятно, предшествующая индукционная XT определила высокий (практически у половины пациентов) процент редукции доз химиопрепаратов во второй линии XT. При назначении ифосфамида у 26,8% развилась фебрильная нейтропения, а у 43,2% - анемия 3-4 степени. В группе больных, не получавших ифосфамид, чаще возникали нефротоксические реакции, что, по-видимому, объясняется применением высоких разовых доз цисплатина. Как и в мировой литературе, нами отмечено, что включение ифосфамида в лечебный режим второй линии увеличивает частоту объективных эффектов и общую выживаемость больных с рецидивами НТО.

Третьим, и наиболее важным, разделом нашей работы явилось изучение прогноза заболевания у больных с рецидивами НТО. На первом этапе мы проверили представленные в литературе классификации течения рецидивов ГО на нашей популяции больных. Оказалось, что, популярная классификация течения рецидивов ГО, предложенная Fossa S. с соавторами, не смогла адекватно прогнозировать их течение среди наших пациентов. Вероятно, неудовлетворительные результаты распределения больных в соответствии с данной классификацией, связаны с тем, что оценка характеристик опухоли на момент начала индукционной XT проводилась по системе MRC, которая не учитывает первичную локализацию опухоли. Также только 14% больным в исследовании Fossa S. проводилась XT второй линии с включением ифосфамида, тогда как в нашей выборке таких больных была половина. В'работе Fossa S. в 23% отмечались поздние рецидивы, плохо отвечающие на XT. Таким образом, представляется затруднительным применение данной прогностической системы в современных условиях.

Применение другой классификации течения рецидивов ГО, предложенной Beyer J. с соавторами, оказалось высоко эффективным на нашей популяции больных с рецидивами НТО. Используя данную классификацию, удается выделить больных, которые отличаются благоприятным течением рецидива и реагируют на «любую» XT второй линии (все 36 больных из группы благоприятного прогноза живы, с медианой наблюдения 22 месяца). К этой группе относятся больные с такими признаками, как пациенты с платино-чувствительными рецидивами, уровнем ХГ на момент рецидива менее 1000 мМЕ/мл, первичная опухоль гонадной локализации. Однако данная классификация создавалась на больных, получавших высокодозную химиотерапию (ВДХ). Кроме того, ее эффективность не была подтверждена при дальнейшем изучении в ряде других клиник. По-видимому, это объясняется особенностями выборки пациентов в. исследовании Beyer J. с соавторами. Кроме этого неполноценностью данной прогностической системы явилось то, что учитывался такой признак как про-грессирование на фоне первых 2х курсов стандартной терапии второй линии (перед ВДХ), то есть сразу производилась отбор пациентов, не реагирующих на терапию второй линии. Тогда как основной задачей каждой прогностической системы, является определение прогноза для пациента, основываясь на признаках, выявляемых до начала терапии. Поэтому мы провели собственный анализ факторов, влияющих на общую выживаемость больных с рецидивами НТО.

При многофакторном анализе всей группы больных самостоятельным негативным влиянием обладают: первичная опухоль средостения, повышенный (более 675Е/л — 1,5 верхней границы нормы) уровень ЛДГ перед началом индукционной XT, прогрессирование на фоне индукционной XT и высокий (1000 и более Е/л - свыше 2,2 верхней границы нормы) уровень ЛДГ на момент рецидива НТО. При анализе распределения данных факторов риска получили три прогностических группы (благоприятного (отсутствуют факторы риска), промежуточного (1 фактор риска) и неблагоприятного прогноза (2 и более факторов риска)). Трехлетняя выживаемость составила 59%, 22% и 13% соответственно. Эти данные схожи с данными, полученными Fossa S. с соавторами — 5-летняя выживаемость больных в группе благоприятного прогноза составила 47%. Такие низкие показатели общей выживаемости в группе больных без факторов риска, как в нашей группе больных, так и у пациентов в исследовании Fossa S., обусловлены влиянием характера второй линии XT. По нашим данным в группе благоприятного прогноза, назначение ифосфамид-содержащей XT увеличивает медиану ОВ в два раза. В группе неблагоприятного прогноза ОВ недостоверно выше в группе больных, не получавших ифосфамид во второй линии XT. Так как стандартным лечением рецидивов НТО является проведение ифосфамид-содержащей XT, то правильным было остановиться на построении прогностической классификации только для этих больных. В группе пациентов, получавших ифосфамид на второй линии, при многофакторном анализе, в качестве признаков неблагоприятно влияющих на ОВ получены: повышенный (более 675 Ё/л) уровень ЛДГ перед началом индукционной XT, наличие опухоли желточного мешка в первичной опухоли, прогрессирование на фоне индукционной XT и высокий (1000 и более Е/л) уровень ЛДГ на момент диагностирования рецидива НТО. Больные были разделены на три группы (благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза) с 3-летней ОВ 100%, 50,2% и 6,7% соответственно.

В отличие от описанных выше работ, на общую выживаемость больных с рецидивами НТО в нашей популяции не влияли уровни АФП и ХГ. Вероятно, это определяется тем, что при рецидивах уровни этих маркеров, как правило, невысокие (менее 1000 мМЕ/мл). Поэтому количества больных с высокими значениями онкомаркеров было недостаточно для анализа.

Таким образом, в группе благоприятного прогноза у больных с рецидивами НТО назначение стандартной ифосфамид-содержащей терапии позволяет излечить всех пациентов. В группах промежуточного и неблагоприятного прогноза у больных с рецидивами НТО, назначение ифосфамид-содержащей терапии не приводит к столь выдающимся результатам, что диктует необходимость поиска новых режимов и подходов в лечении данных групп больных.

Несмотря на достигнутые успехи в лечении рецидивов НТО, только 30% больных удается вылечить. И, по-видимому, это определяется несколько включением новых химиопрепаратов или интенсификации лечения XT второй линии, а, скорее, биологическими особенностями опухоли у данной категории больных. Так, эффект от добавления ифосфамида в режимы второй линии химиотерапии отмечен только в группе благоприятного прогноза. Поэтому вопрос прогнозирования продолжительности жизни больных с рецидивами НТО становится очень острым.

Кроме этого, в современных условиях, учитывая развитие молекулярной биологии, открытие механизмов резистентности к цисплатину, нельзя ориентироваться только на клинические факторы. Необходимо внедрять в лечебную практику и молекулярные маркеры, это и будет являться целью наших дальнейших исследований.