Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Пути повышения эффективности терапии антагонистами кальция у больных артериальной гипертензией

004609717

На правах рукописи

ЛОХИНА Татьяна Викторовна

ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ АНТАГОНИСТАМИ КАЛЬЦИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Специальность 14.01.05 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

з О СЕН 2010

ПЕНЗА 2010

004609717

Работа выполнена на кафедре «Терапия, кардиология и функциональная диагностика» ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант - доктор медицинских наук, профессор

Искендеров Бахрам Гусейнович.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Довгалевский Павел Яковлевич; доктор медицинских наук, профессор Лопатин Юрий Михайлович; доктор медицинских наук, профессор Олейников Валентин Элиевич.

Ведущая организация - ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий».

Защита диссертации состоится 2010 г., ^ часов,

на заседании диссертационного совета ДМ 212.186.07 в ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» по адресу: 440026, г. Пенза, ул. Красная, 40.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» и на сайте ВАК.

Автореферат разослан «_/__» 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Калмин О. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Как известно, артериальная гипертензия (АГ) является наиболее частым и мощным фактором риска развития ишемической болезни сердца, ассоциируется нередко с цереброваску-лярной болезнью мозга, кардиоренальным синдромом, а также метаболическими нарушениями. Огромная медико-социальная значимость проблемы АГ связана с пандемическим характером распространения, высокой частотой сердечно-сосудистых и мозговых осложнений, способствующих инвалидизации и смертности взрослого населения во всем мире [Чазов Е. И., 2005; Ощепкова Е. В., 2009; Gifford R. V. et al., 2000; Chobanian A.V. et al., 2003].

Современная тактика антигипертензивной терапии предполагает широкое применение комбинаций различных классов антигипертензив-ных препаратов, что позволяет добиться быстрого и оптимального снижения артериального давления [Кобалава Ж. Д., 2009; Frishman W. Н. et al., 2006]. Несмотря на большой арсенал лекарственных препаратов, остается актуальным поиск принципиально новых и рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов. Такая потребность также продиктована необходимостью широкого применения комбинированной терапии, частота которой составляет более 80 % [Маколкин В. И., 2007; Danhlof В., 2005].

Класс антагонистов кальция является одним из наиболее перспективных лекарственных препаратов, применяемых в лечении кардиологических больных [Карпов Ю. А., 2007; Agabiti-Rosei Е., 2005]. Так, в крупном многоцентровом клиническом исследовании ALLHAT (2002) у больных АГ антагонисты кальция достоверно уменьшали риск сердечно-сосудистых осложнений на 28 %, инсульта - на 39 % и сердечнососудистой смертности - на 28 %, что сопоставимо с результатами клинических исследований бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.

Известно, что кардиоваскулярные эффекты антагонистов кальция связаны с блокированием медленных потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, расположенных в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки и кардиомиоцитов [Преображенский Д. В. с соавт., 2000; Angelí F. et al., 2004]. Необходимо отметить, что антагонисты кальция являются гетерогенной группой лекарств не только по их химической структуре; дигидропиридиновые и недигидропиридиновые производные различаются по терапевтическим эффектам [Шилов А. М. с соавт., 2007; Baranda А. В. et al., 2005], что определяется кардио- и вазо-селективностью этих препаратов и разными механизмами гипотензивного действия [Кукес В. Г. с соавт., 2006; Black Н. R. et al., 2003]. Поэтому

показания и противопоказания к применению, характер побочных действий разных производных антагонистов кальция принципиально отличаются [Лукина Ю. В. с соавт., 2008; Grossman Е. et al., 2004].

Эти обстоятельства позволяют рассматривать возможность и целесообразность комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридино-вых производных с целью потенцирования терапевтического эффекта и улучшения переносимости лечения; комбинация данных групп препаратов впервые предложена в качестве возможно рациональных двух-компонентных комбинаций антигипертензивных препаратов в рекомендациях «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» (ВНОК, 2008).

В то же время многоцентровых клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности различных комбинаций дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция, не проводилось. Проводились единичные исследования, которые были посвящены изучению в основном гипотензивной эффективности и безопасности комбинации различных препаратов антагонистов кальция [Чазова И. Е. с соавт., 2004].

Кроме того, комбинированная антигипертензивная терапия обладает выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью и выгодными фармакоэкономическими характеристиками, что способствует повышению приверженности больных к лечению [Маколкин В. И., 2007; Сидоренкова Н. Б. с соавт., 2007; Воего R. et al., 2003]. Эти эффекты свойственны, в первую очередь, для рациональных комбинаций препаратов, имеющих высокую терапевтическую эффективность и минимальные побочные действия [Hasebe N., 2005; Lindgren P. et al., 2008].

Цель исследования: клиническое обоснование возможности комбинированного применения дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении больных артериальной гипер-тензией, а также оптимизация их эффективности с учетом типа кровообращения, циркадного ритма артериального давления и кальций-регулирующей функции паращитовидных желез.

Задачи исследования:

1) провести сравнительную оценку кардиогемодинамических эффектов амлодипина и верапамила ретард и их комбинации в зависимости от типов кровообращения и структурно-геометрического ремодели-рования левого желудочка;

2) изучить влияние амлодипина и верапамила ретард и их комбинации на показатели трансмитрального диастолического потока при различных типах диастолической дисфункции левого желудочка;

3) определить антигипертензивный эффект амлодипина и верапа-мила ретард и их комбинации в зависимости от типов суточного профиля артериального давления;

4) изучить кардиопротективные и электрофизиологические эффекты амлодипина и верапамила ретард и их комбинации у больных артериальной гипертензией;

5) определить противоишемическую эффективность комбинации амлодипина и верапамила ретард при различных типах ремоделирова-ния левого желудочка, суточного профиля АД с учетом достигнутого антигипертензивного эффекта;

6) провести сравнительную оценку частоты и характера нежелательных побочных действий верапамила ретард и амлодипина при moho- и комбинированной терапии;

7) оценить корреляционные связи кальций-регулирующей функции паращитовидных желез со структурным ремоделированием и диасто-лической дисфункцией левого желудочка, суточным профилем АД;

8) определить антигипертензивную, кардио- и вазопротективную эффективность комбинации амлодипина и верапамила ретард с учетом уровня паратиреоидного гормона в крови, а также влияние антагонистов кальция на кальций-регулирующую функцию паращитовидных желез.

Научная новизна. Доказано, что комбинация верапамила ретард и амлодипина обладает потенцирующим антигипертензивным эффектом независимо от гемодинамического профиля артериальной гипертензии, типа ремоделирования сердца и суточного профиля АД. На фоне комбинированной терапии ответная реакция на лечение составила 100 %, нормализация АД в различных группах - 85,6-94,5 %.

Установлено, что верапамил ретард по сравнению с амлодипином является наиболее эффективным антигипертензивным препаратом при патологических типах суточного профиля АД нон-диппер и найт-пикер, достоверно увеличивает степень ночного снижения АД и снижает величину утреннего повышения АД. Комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард в 82,4 % случаев нормализует патологический циркадный ритм АД и надежно контролирует нормальный уровень АД в течение суток (индекс t/p составляет 76-83 %).

Показано, что комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард обладает выраженным противоишемическим эффектом при болевой и безболевой ишемии миокарда. Суммарная продолжительность и максимальная депрессия сегмента ST прямо коррелирует с индексом массы миокарда левого желудочка и индексом времени нагрузки гипертензией, обратно - с показателями степени ночного снижения АД и эндо-телийзависимой вазодилатацией.

Выявлено, что комбинация амлодипина и верапамила ретард у больных гипертензивной гипертрофией левого желудочка способствует оптимизации электрической стабильности сердца - достоверно уменьшает длительность и дисперсию интервала <ЗТ, увеличивает вариабельность сердечного ритма. Кроме того, комбинированная терапия в эффективных и переносимых дозах препаратов не вызывает аритмоген-ных эффектов - угнетения синоатриального, атриовентрикулярного и внутрижелудочкового проведения.

Выявлена достоверная корреляционная связь уровня паратиреоид-ного гормона (ПТГ) в крови с показателями структурно-функционального ремоделирования левого желудочка и плечевой артерии. При субклинической гиперфункции паращитовидных желез индекс массы миокарда левого желудочка достоверно выше и величина эндотелийзави-симой вазодилатации, наоборот, достоверно ниже, чем при нижней границе нормы ПТГ. Показано, что антигипертензивный эффект и кардио-васкулярная протекция комбинированной терапии амлодипином и ве-рапамилом ретард прямо коррелируют с содержанием ПТГ в крови.

Практическая значимость. Показана важность выбора дифференцированной тактики терапии антагонистами кальция с учетом различий фармакодинамических механизмов амлодипина и верапамила ретард у больных АГ. Амлодипин обладает наиболее выраженным терапевтическим эффектом при гипо- и эукинетическом типах кровообращения, псевдонормальной и рестриктивной диастолической дисфункции левого желудочка. Верапамил ретард имеет преобладающий клинический эффект при гиперкинетическом типе кровообращения, диастолической дисфункции, вызванной аномальной релаксацией левого желудочка, и циркадном ритме АД типа нон-диппер и найт-пикер.

Комбинация верапамила ретард и амлодипина по сравнению с монотерапией этими препаратами обладает выраженным противоишеми-ческим эффектом у больных АГ в сочетании со стабильной стенокардией напряжения, что объясняется сочетанием блокады нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы и коронарной вазодилатации. Комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард одинаково эффективна как при болевой ишемии миокарда (антиангинальный эффект), так и безболевой ишемии (противоишемический эффект).

Выявлено, что уровень ПТГ в крови прямо коррелирует с выраженностью диастолической дисфункции левого желудочка и эндотели-альной дисфункции сосудистой стенки, а также патологическими типами суточного профиля АД. При наличии субклинической гиперфункции паращитовидных желез антигипертензивный, кардио- и вазопро-тективный эффекты антагонистов кальция наиболее выражены.

Возможность раздельного титрования доз амлодипина и верапами-ла ретард позволяет добиться потенцирования терапевтического эффекта при использовании субоптимальных доз компонентов терапии, что способствует уменьшению частоты различных побочных действий в 2-4 раза по сравнению с монотерапией этими препаратами.

Научные положения, выносимые на защиту:

- Комбинация амлодипина и верапамила ретард благодаря различиям их кардио- и гемодинамических механизмов обладает потенцирующим антигипертензивным эффектом независимо от типов кровообращения и суточного профиля АД.

- Комбинация амлодипина и верапамила ретард оптимизирует показатели трансмитрального диастолического потока при различных типах диастолической дисфункции левого желудочка независимо от наличия гипертензивной гипертрофии миокарда.

- За счет взаимодополняющих кардиоваскулярных эффектов амлодипина и верапамила ретард их комбинация обладает выраженным про-тивоишемическим действием при сопутствующей ишемической болезни сердца, который прямо коррелирует с выраженностью антигипер-тензивного эффекта и регрессом гипертрофии левого желудочка.

- Комбинация амлодипина и верапамила ретард в разных дозировках компонентов, особенно у больных с ремоделированием левого желудочка, вызывает достоверное уменьшение длительности и дисперсии интервала ОТ и повышение вариабельности сердечного ритма (БШ^М).

- Антигипертензивный эффект и кардиоваскулярная протекция комбинированной терапии амлодипином и верапамилом ретард прямо коррелируют с уровнем паратиреоидного гормона в крови.

-Комбинации амлодипина и верапамила ретард в индивидуально подобранных дозах уменьшают частоту различных нежелательных побочных эффектов, характерных для компонентов терапии, в 2-4 раза.

Внедрение результатов исследования в практику

Практические рекомендации, составленные на основании собственных исследований, внедрены в практическую деятельность Ульяновского областного кардиологического диспансера и кардиологических отделений лечебно-профилактических учреждений г. Пензы -МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. Г. А. Захарьина»; МУЗ «Пензенская городская клиническая больница № 4»; Федеральное государственное учреждение здравоохранения «Медико-санитарная часть № 59» Федерального медико-биологического агентства России; НУЗ «Отделенческая клиническая больница на станции Пенза» ОАО «РЖД». Результаты исследования внедрены в

учебный процесс последипломного образования врачей на кафедре терапии, кардиологии и функциональной диагностики ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены: на национальном Конгрессе кардиологов России (Москва, 2006); I Приволжском кардиологическом форуме (Пенза, 2007); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (Москва, 2008); Ежегодной научной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2008); VIII научно-практической конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009); научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей (Пенза, 2009) и Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология 2010» (Москва, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 52 научные работы, в том числе 1 учебное пособие для врачей, 13 статей в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 289 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и метода исследования, шести глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список включает 356 источников, из них 181 - отечественных и 175 - зарубежных. Диссертация содержит 76 таблиц и 39 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

В диссертации обобщены результаты обследования и лечения 201 больного (109 женщин и 92 мужчин) в возрасте от 37 до 68 лет (средний возраст 57,3 ± 2,2 года), страдающих гипертонической болезнью I-III стадии и АГ I—II степени (по классификации ВНОК, 2008). Динамические наблюдения за больными составили от 6 до 14 месяцев и в среднем -7,8 ± 0,5 месяца. Обследование и лечение больных проводились в кардиологическом отделении № 3 МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. Г. А. Захарьина» г. Пензы в период с 2004 по 2009 г. В исследование больные включались после получения их информированного согласия, протокол исследования и условия его проведения одобрены решением локального этического комитета при Пензенском институте усовершенствования врачей.

Диагноз гипертонической болезни верифицировался на основании двухэтапной системы обследования больных впервые выявленной системной АГ, а также с помощью диагностического алгоритма. В результате скринингового обследования 376 больных АГ и с учетом критериев включения и исключения был отобран 201 больной со стабильным течением заболевания.

Давность АГ с момента установления диагноза, а также по анамнестическим данным составила от 2 до 15 лет и в среднем - 7,3 ±1,4 года (табл. 1). В момент включения в исследование у 15 (7,5 %) больных диагностировали I стадию, у 127 (63,2 %) - II стадию и у 59 (29,4 %) -III стадию. Основным ассоциированным клиническим состоянием у больных с III стадией ГБ была ИБС. Из сопутствующих заболеваний также встречались - сахарный диабет 2 типа (9,5 %), избыточная масса тела или абдоминальное ожирение (30,3 %), дислипопротеидемия (17,4 %), гипергликемия натощак или нарушение толерантности к глюкозе (16,9 %).

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных

Признак Величина

Количество наблюдений, п 201

Возраст, годы (М±т) 57,3 ± 2,2

Мужчины, п/% 92 / 45,8

Женщины, п/% 109/54,2

Давность ГБ, года (М±гп) 7,3 ±1,4

Степени АГ:

— I степень 62/30,8

- II степень 139/69,2

ИБС, стенокардия напряжения, п/% 52/25,9

ХСНI-IIФК, п/% 57/28,4

Частота ГЛЖ, п/% 125/62,2

Сахарный диабет 2-го типа, п/% 19/9,5

Избыточная масса тела или абдоминальное ожирение, п/% 61/30,3

Дислипопротеидемия, п/% 35/17,4

Гипергликемия натощак или нарушение толерантности к глюкозе, п/% 34/16,9

У обследованных больных ГЛЖ выявлялась в 62,2 % случаев, в том числе в 33,8 % случаев диагностировался концентрический тип ГЛЖ и в 28,4 % случаев - эксцентрический тип. С учетом наличия факторов риска, поражений органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний, а также степени АГ у 11,4 % больных установлена II степень риска, у 48,8 % больных - III степень и у 39,8 % - IV степень.

По данным суточного мониторирования АД (СМАД) в исходном состоянии выявлены следующие типы суточного профиля АД: диппер -у 40,8 % больных; нон-диппер - у 50,7 % больных и найт-пикер -у 8,5 % больных. Кроме того, по результатам исследования центральной гемодинамики у 22,4 % диагностирован гиперкинетический тип кровообращения, у 44,3 % - эукинетический тип и у 33,3 % - гипокинетический тип. При оценке диастолической функции ЛЖ по трансмитральному диастолическому потоку (ТМДП) у 50,7 % больных выявлен

I тип диастолической дисфункции ЛЖ (ДДЛЖ), у 27,9 % больных -

II тип (псевдонормальный) и у 10,9 % больных - III тип (рестриктив-ный). В 10,5 % случаев показатели ТМДП соответствовали нормальной диастолической функции ЛЖ.

Изучение взаимосвязей структурно-геометрических типов ЛЖ и кровообращения показало влияние гемодинамического профиля АГ на особенности ремоделирования ЛЖ. Так, эукинетический тип кровообращения связан со всеми вариантами ремоделирования ЛЖ. Гипокинетический тип кровообращения, характеризующийся значительным повышением общего периферического сосудистого сопротивления, ассоциируется только с ГЛЖ. Гиперкинетический тип в половине случаев (в 48,9 % случаев) обусловливает развитие концентрической гипертрофии левого желудочка (КГЛЖ).

Также изучалась роль кальций-регулирующей функции паращито-видных желез в ремоделировании сердца и сосудов, в реализации антиги-пертензивного и органопротективных эффектов антагонистов кальция. Для этого больных разделили на 3 группы: 1-я группа - содержание пара-тиреоидного гормона в крови от 0-25 пг/мл; 2-я группа - 26-50 пг/мл и 3-я группа - выше 51 пг/мл.

Таким образом, состав включенных в исследование больных АГ отражает весь спектр изучаемых задач с позиций различных вариантов гемодинамического профиля АГ, ремоделирования ЛЖ и сосудистой стенки, состояния диастолической функции ЛЖ и вазомоторной функции сосудов. Это позволяет оценить антигипертензивный, кардио- и ва-зопротективный эффекты амлодипина и верапамила ретард и их комбинаций, в том числе с учетом кальций-регулирующей функции пара-щитовидных желез, что создает предпосылки для обоснования целесообразности и возможности применения комбинаций производных ди-гидропиридина и недигидропиридина в кардиологической практике, а также оптимизации их терапевтической эффективности.

С учетом цели и задач диссертационного исследования был составлен протокол клинического исследования и определены методологические подходы исследования: открытое, рандомизированное, сравнитель-

10

ное и проспективное. Критериями включения в исследование являлись: наличие ГБ 1-Ш стадии и АГ 1-Й степени (ВНОК, 2008); информированное согласие больных на участие в исследованиях и их приверженность к выполнению рекомендаций врача; отсутствие противопоказаний к применению антагонистов кальция и хорошая их переносимость. Из исследования исключались больные, имеющие симптоматическую АГ; перенесенный инфаркт миокарда и мозговой инсульт; ХСН выше ЛА стадии и II функционального класса; хроническую почечную недостаточность; заболевания костной системы (остеопатии), сопровождающиеся нарушением фосфорно-кальциевого обмена; высокую суточную вариабельность АД и/или ¡ершовое течение АГ; синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярные блокады; частые пароксизмы мерцательной аритмии и частую желудочковую экстрасистолию; АГ у беременных; АГ «белого халата» и псевдорефрактерную АГ.

У включенных в исследование больных, на основе фармакокинети-ческих и фармакодинамических свойств используемых ранее антигипер-тензивных препаратов назначался период «вымывания» на 3-5 суток, после чего больные были рандомизированы на две группы с учетом исходной ЧСС: 1-я группа (93 больных; 46,3 %) - больные с ЧСС > 75 уд./мин в покое; 2-я группа (108 больных; 53,7 %) - больные, имевшие ЧСС от 60 до 75 уд./мин. По основным изучаемым критериям сравниваемые группы были сопоставимы.

В каждой группе в течение первых двух недель проводили монотерапию: в 1 -й группе верапамилом ретард (изоптин СР) в стартовой дозе 240 мг/сут; во 2-й группе амлодипином в дозе 10 мг/сут (нормодипин). При необходимости титровали дозы препаратов с учетом их эффективности и переносимости. После этого в обеих группах амлодипин и верапа-мил ретард комбинировали между собой, а также при необходимости титровали дозы компонентов. В результате нами использованы следующие режимы комбинированной терапии: у 42 больных (20,9 %) - верапа-мил ретард 240 мг/сут + амлодипин 20 мг/сут; у 23 больных (11,5 %) -верапамил ретард 360 мг/сут + амлодипин 5 мг/сут; у 101 больного (50,2 %) - верапамил ретард 240 мг/сут + амлодипин 10 мг/сут. 35 больных остались в режиме монотерапии (17,4 %): 4 % принимали амлодипин 10 мг/сут; 4,4 % - амлодипин 5 мг/сут; 9 % - верапамил ретард 240 мг/сут.

Комбинированную терапию верапамилом ретард и амлодипином больные получали от 6 до 14 месяцев (в среднем 6,9 ± 0,4 месяца). Инструментальные диагностические исследования проводились: в исходном состоянии, т.е. после периода «вымывания»; в конце монотерапии и на фоне комбинированной терапии. Важно подчеркнуть, что ни одного случая выбытия больных из исследования в связи с плохой переносимостью и/или недостаточной эффективностью терапии не наблюдалось.

Методы исследования

Определение паратиреоидного гормона в плазме крови. Паратирео-идный гормон (ПТГ) является продуктом внутрисекреторной деятельности паращитовидных желез. Основная функция ПТГ заключается в поддержании постоянного уровня ионизированного кальция в крови. Секреция ПТГ выше базального уровня стимулируется в основном уменьшением концентрации внеклеточного кальция [Дедов И. И. с соавт., 2000; Балаболкин М. И. с соавт., 2002; Ноаге S. R. et al., 2001].

Определение интактного ПТГ (I-PTH) в сыворотке проводилось путем применения набора DSL-10-800 ASCTIVE I-PTH. Набор содержит материалы для количественного измерения интактного ПТГ в сыворотке или плазме крови. Измерение I-PTH имеет преимущества, так как может более адекватно отражать продукцию и действие биологически активного РТН. Полученные уровни ПТГ в крови сравнивались с нормальными значениями (33 ± 12 пг/мл).

Определение содержания кальция в плазме крови. В клинической практике в настоящее время доминирует определение общего кальция в плазме крови, определение которого дает представление о суммарной концентрации его ионизированной и неионизированной форм [Камышников В. С., 2003]. Нами использовался унифицированный колориметрический метод с применением тест-набора «Calcium FL-E» (Vital Diagnostics SPh, СПб.). Набор выполнен в соответствии с международными требованиями. Полученные величины сравнивались с нормативными показателями (2,02-2,60 ммоль/л).

Определение кальция в суточном объеме мочи (суточный кальций-урез). Определение суточного кальцийуреза (СКУ) проводилось титро-метрическим методом. Полученные результаты сравнивались с нормальными значениями (2,5-7,5 ммоль/сут).

Ультразвуковое исследование сердца, общей сонной артерии, плечевой артерии. Исследования проводились с помощью ультразвуковой системы «ACUSON Х300» (SIEMENS, Германия), оснащенной мульти-частотными секторным и линейным электронными датчиками, с использованием В- и М-режимов сканирования, допплеровского исследования, по стандартным методикам [Шиллер Н. Б. с соавт., 2005; Агаджанова Л. П., 2004; Цвибель В. Д. с соавт., 2008]. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) вычисляли по формуле R. Devereux (1999). ГЛЖ идентифицировали при величине ИММЛЖ у мужчин более 125 г/м2 и у женщин - более 110 г/м2. Оценка диастолической функции ЛЖ проводилась методом допплер-ЭхоКГ по стандартной методике [Алехин М. Н. с соавт., 2010; Nagueh S. F. et al., 2009], рассчитывали

показатели трансмитрального потока крови [Мартынов А. И. с соавт., 2001; Poerner Т. С. et al., 2003].

По известным критериям определяли типы кровообращения: гиперкинетический тип - общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) < 1500 дин-с-см"5 и сердечный индекс (СИ) > 3,2 л/мин/м2; эукинетический тип - ОПСС от 1501 до 1900 дин с см ~5 и СИ от 2,7 до 3,1 л/мин/м2 и гипокинетический тип - ОПСС >1901 дин-с-см ~5 и СИ <2,6 л/мин/м2.

Ультразвуковое исследование плечевой артерии. В настоящее время широко применяется неинвазивный метод оценки эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса [Задионченко В. С. с соавт., 2002; Вин-ник Т. А., 2002; Park J.- В. et al., 2001]. Его целесообразно применять для мониторинга изменений функции эндотелия под влиянием проводимого лечения. Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали по ультразвуковой методике, описанной D. S. Celemajer et al. (1992).

Ультразвуковое исследование общей сонной артерии. Повышение ригидности, жесткости стенок артерий в настоящее время признаны предикторами повышенного риска осложнений у больных артериальной ги-пертензией и ИБС [Кисляк О. А. с соавт., 2009; Van Popele N. М. et al., 2001; Yambe Т. et al., 2004; London G. M., 2005; Roman M. J. et al., 2007]. Нами оценивались показатели структурного ремоделирования, эластичности и растяжимости общей сонной артерии [Агаджанова JI. П., 2004; Сусеков А. В. соавт., 2007; Цвибель В. Д., 2008; Gamble G.D. et al., 1993].

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД). Мо-ниторирование проводили на аппарате МнСДП-3 (ООО «Петр Телегин», Россия) с целью изучения суточного профиля АД и эффективности анти-гипертензивной терапии [Рогоза А. Н. с соавт., 2005; Пшеницин А. И., Мазур Н., 2007]. Исследование проводилось с интервалами 15 мин днем и 30 мин ночью. Исследование СМАД считалось достоверным, если процент неудачных измерений был меньше 15 % [Горбунов В. М., 2006].

Холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ. ХМ позволяет зарегистрировать преходящие нарушения ритма и проводимости, выявить эпизоды изменений ST-T в течение суток и проанализировать условия их возникновения (в покое, при нагрузке) [Макаров JI. М., 2003; Аксель-род А. С. с соавт., 2007]. ХМ ЭКГ проводили по общепринятой методике на аппарате Астрокард® (ЗАО «Медитек», Россия).

В качестве предикторов опасных для жизни желудочковых аритмий и внезапной смерти рассматривают увеличение длительности и дисперсии интервала QT, а также снижение вариабельности сердечного ритма [Шабалин А. В. с соавт., 2004; Стрюк Р. М. с соавт., 2004]. Для вычисления показателей гетерогенности желудочковой реполяризации

и вариабельности сердечного ритма проводили мануальное измерение интервалов QT и RR в соответствии с рекомендованным стандартом [Сперанская С. М. с соавт., 2003; Никитин Ю. П. с соавт., 2003; Аксель-род А. С. с соавт., 2007]. Оценку фактического интервала QT проводили не менее чем в трех сердечных циклах в каждом из 12 отведений, получая в итоге среднее значение в миллисекундах. Для каждого отведения ЭКГ рассчитывали корригированный интервал QT(QTC). Дисперсию интервала QT (DQT) и QTC (DQTC) определяли как разницу между максимальным и минимальным значениями интервала в 12 отведениях и выражали в мсш.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета статистических программ STATISTIC А 6.0 с использованием методов вариационной статистики, с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки средней величины (ш), степени свободы и вероятности (р). Сравнение средних величин двух выборок (сравниваемых показателей) проводили по t-критерию Стьюдента и методами непараметрической статистики с использованием критерия Манна-Уитни и Вилкоксона. Достоверным считалось различие более 95 % (р < 0,05). Выполнялись корреляционный анализ, с вычислением коэффициента корреляции (г), пошаговый дискриминантный анализ.

Результаты и обсуждение

Одним из важных аспектов дифференцированной антигипертен-зивной терапии является изучение гемодинамического профиля АГ, т.е. идентификация типов центрального и периферического кровообращения, что отражает развитие и прогрессирование структурно-функциональных изменений со стороны органов-мишеней. Сравнительная оценка монотерапии показала, что при гиперкинетическом типе кровообращения и на фоне терапии верапамилом ретард достоверно снижаются показатели: ЧСС, ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ), фракция выброса (ФВ), индекс ударной работы левого желудочка (ИУРЛЖ) (рис. 1). При терапии амлодипином достоверным оказалось снижение ИУРЛЖ, ФВ и ОПСС (в среднем на 15,3; 8,5 и 8,1 % соответственно), что объясняется исходно высокими показателями.

При эу- и гипокинетическом типах кровообращения преобладающие кардиогемодинамические эффекты отмечались на фоне амлодипи-на (рис. 2). В результате, по сравнению с гиперкинетическим типом высокодостоверно снизились ОПСС и конечный систолический объем (КСО) (в среднем на 17,7 и 10,3 % соответственно); наоборот, достоверно увеличились УИ и ФВ в среднем на 11,6 и 10,5 % соответственно (р < 0,05). При этом под влиянием верапамила ретард достоверно уменьшается ОПСС (в среднем на 11,2 %; р < 0,05), а также отмечается тенденция к увеличению УИ и ФВ; уменьшение ЧСС недостоверно (р > 0,05).

КСО КДО УИ ЧСС ФВ ИУРЛЖ опсс

Рис. 1. Сравнение динамики показателей кардиогемодинамики на фоне монотерапии верапамилом ретард и амлодипином при гиперкинетическом типе кровообращения

И Верапамил ретард □ Амлодипин

ЧСС УИ ФВ ОПСС КДО КСО ИУРЛЖ

Рис. 2. Сравнение динамики показателей кардиогемодинамики при монотерапии верапамилом ретард и амлодипином у больных с гипокинетическим типом кровообращения

Одним из важных прогностических критериев является диастоли-ческая дисфункция ЛЖ, которая нередко предшествует развитию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и сердечной недостаточности, способствует ухудшению коронарного кровоснабжения и электрической нестабильности сердца. В этом отношении важно изучение особенностей влияния амлодипина и верапамила ретард при различных патогенетических и гемодинамических типах диастолической дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ).

Выявлено, что при ДДЛЖ, вызванной нарушением активной релаксации JÜK (I тип), значительное улучшение показателей трансмитрального диастолического потока (ТМДП) наблюдается на фоне терапии верапамилом ретард, характеризующееся достоверным уменьшением времени изоволюметрического расслабления (IVRT), времени замедления кровотока в фазу быстрого кровенаполнения JDK (DT) и скорости медленного кровенаполнения ЛЖ (Va). Наоборот, достоверно ве-раламил ретард увеличивает скорость быстрого кровенаполнения ЛЖ (Ve) и Ve/Va (табл. 2). Особенно выражена динамика временных показателей ТМДП - IVRT и DT. Важно отметить, что при комбинировании верапамила ретард с амлодипином усиливается положительное влияние терапии на показатели ТМДП.

При наличии рестриктивной ДДЛЖ, характеризующейся повышением пост- и преднагрузки ЛЖ, наиболее выражено оптимизирующее влияние амлодипина как периферического вазодилататора (табл. 3).

Таблица 2

Сравнение эхокардиографических показателей при монотерапии верапамилом ретард и его комбинации с амлодипином у больных с I типом ДДЛЖ (М±ш)

Показатели До лечения На фоне лечения

Верапамил ретард Верапамил ретард + + амлодипин

ЧСС, уд/мин 73,6 ±2,9 65,4 ±2,3* 70,2 ± 3,0

САД, мм рт. ст. 171,9 ±5,8 150,4 ±4,9* 134,7±4,1**#

ДАД, мм рт. ст. 106,3 ±3,2 93,6 ±2,7* 38,4±2,5**#

УИ, мл/м2 43,0 ± 1,4 47,5 ± 1,6 48,2 ± 1,7*

СИ, л/мин/м2 3,07 ±0,11 3,08 ±0,12 3,36±0,10*#

ОПСС, динссм-5 1913,5 ±60,2 1716,4± 53,1* 1508,9 ± 44,1*4

ИУРЛЖ, гм/м2 77,1 ± 2,3 73,2 ±2,5 68,2 ±2,1*

КДО, мл 140,8 ±3,9 142,6 ± 4,0 135,4 ±4,2

КСО, мл 66,1 ±2,2 58,3 ± 1,8* 54,0 ±2,5**

ФВ, % 54,3 ± 1,7 56,7 ±2,1 58,0 ±2,3

Vcf, с-1 1,08 ± 0,06 0,94 ± 0,004* 1,02 ±0,007

Ve, см/с 65,2 ±2,4 72,5 ± 2,2* 81,6±2,6***#

Va, см/с 83,4 ±2,8 74,1 ±2,5* 66,0 ± 1,9**#

Ve/Va, % 78,0 ±2,6 94,8 ±3,1** 120,7±3,8***##

IVRT, с 0,126 ±0,008 0,096±0,006*** 0,084±0,005***#

DT, с 0,257 ±0,013 0,212±0,011** 0,189±0,012***#

Примечание. (*) - различие показателей по сравнению с исходными данными: * - р < 0,05; ** - р < 0,01 и *** - р < 0,001. (#) - различие показателей при моно- и комбинированной терапии: # - р < 0,05 и ## - р < 0,01.

При этом преимущественно выражена динамика скоростных показателей ТМДП. Достоверно увеличивается Уа (в среднем на 20,7 %; р < 0,01), уменьшаются показатели Уе и Уе/Уа (в среднем на 16,0 и 32,3 % соответственно). Также достоверным оказались изменения показателей 1УЯТ и ЭТ. В случае комбинирования амлодипина с верапамилом ре-тард отмечается более выраженная и сбалансированная динамика показателей ТМДП. Также у больных с псевдонормальным типом ДДЛЖ (II тип) при комбинированной терапии выявлены сдвиги показателей ТМДП с тенденцией к нормализации.

Таблица 3

Динамика эхокардиографических показателей при монотерапии амлодипнном н его комбинации с верапамилом ретард у больных с III типом ДДЛЖ (М±т)

Показатели До лечения На фоне лечения

Амлодипин Амлодипин + + верапамил ретард

ЧСС, уд/мин 74,5 ±3,0 77,9 ±2,8 72,7 ±3,1

САД, мм рт. ст. 172,2 ±5,6 156,0 ±4,7* 140,7 ± 4,2**#

ДАД, мм рт. ст. 106,4 ±3,2 96,0 ±3,1* 87,1 ± 2,5**#

УИ, мл/м2 35,3 ± 1,4 42,4 ±1,3** 45,2 ±1,5**

СИ, л/мин/м2 2,62 ±0,08 3,16 ±0,10** 3,20 ±0,09**

ОПСС, дин-с см~5 2389,4±71,5 1884,6±65,2** 1696,1±54,3***#

ИУРЛЖ, гм/м2 64,6 ± 1,9 66,7 ± 2,3 65,3 ± 2,5

КДО, мл 156,3 ±4,6 142,1 ±3,7* 140,5 ± 3,4*

КСО, мл 91,5 ±3,2 72,4 ±2,4** 70,7 ±2,6**

ФВ, % 42,6 ± 1,3 47,3 ± 1,4* 53,1 ± 1,5**#

Vcf, с" 0,85 ±0,04 0,94 ±0,03* 0,94 ±0,04*

Ve, см/с 119,6 ±3,5 100,5 ±3,2** 90,3 ± 2,7***#

Va, см/с 57,4 ± 2,0 69,3 ± 2,6** 77,5 ± 2,5***#

Ve/Va, % 208,0 ±6,4 140,9±5,1*** 118,1±3,6***#

IVRT, с 0,06 Ш,003 0,071±0,004* 0,081±0,004***#

DT, с 0,143±0,007 0,165±0,008* 0,190±0,008***#

Примечание.* - различие показателей по сравнению с исходными данными: * - р < 0,05; ** - р < 0,01 и *** - р < 0,001. (#) - различие показателей при моно- и комбинированной терапии: # - р < 0,05.

При оценке показателей СМАД на фоне монотерапии верапамилом ретард и амлодипином у больных с суточным профилем АД типа дип-пер выраженность динамики показателей существенно не отличается (рис. 3). Достоверно уменьшаются среднесуточные показатели САД и ДАД, особенно при терапии амлодипином. При монотерапии наиболее выражено увеличение, хотя недостоверно, показателей степени ночно-

го снижения САД (СНСсдд) и ДАД (СНСддд), а также уменьшение времени утреннего подъема САД (ВУПСад) и ДАД (ВУПддд) (в среднем на 16,4 и 19,5 % соответственно; р < 0,01).

САДс ДАДс СНСсдд, СНСддд ВУПсад ВУПддд Рис. 3. Сравнение динамики показателей СМ АД при монотерапии амлодипином и верапамилом ретард и суточном профиле АД типа дипгтер

У больных с суточным профилем АД нон-диппер наиболее выражена динамика показателей СМАД при монотерапии верапамилом ретард (рис. 4).

%

30 25 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 -20

□ Амлодипин

□ Верапамил ретард

25,8 i

щ

щ

—ъ

—ш

чМ

;

Я-2 11,8 11.9

9,4

11.7

12,9

САДс ДАДс СНСсдд СНСддд ВУПСдд ВУПддд

Рис. 4. Сравнение динамики показателей СМАД при монотерапии амлодипином и верапамилом ретард и суточном профиле АД типа нон-диппер

В частности, по сравнению с типом диппер высокодостоверно увеличились показатели СНСсдд и СНСддд (в среднем на 25,8 и 21,6 % соответственно; р < 0,001), а также уменьшились показатели ВУПСад и ВУПддд: на 12,9 и 11,7 % соответственно (р < 0,05).

18

Оценка влияния комбинированной терапии амлодипином и вера-памилом ретард на показатели кардиогемодинамики выявила некоторые различия в зависимости от структурно-геометрических типов ЛЖ (рис. 5). Так, достоверное уменьшение толщины стенок ЛЖ - ТМЖП и ТЗСЛЖ отмечены у больных с концентрическим ремоделированием (КРЛЖ) и концентрической ГЛЖ (КГЛЖ). Вследствие снижения постнагрузки на ЛЖ достоверно уменьшился показатель КСО независимо от типа ремоделирования ЛЖ. Однако достоверно уменьшение показателя КДО выявлено только при эксцентрической ГЛЖ (ЭГЛЖ): в среднем на 13,0 % (р < 0,05). В результате, достоверно уменьшился ИММЛЖ, особенно при наличии ГЛЖ.

30%

Рис. 5. Сравнение динамики эхокардиографических показателей при комбинированной терапии амлодипином и верапамилом ретард при различных типах ремоделирования ЛЖ

Оптимизация ТМДП на фоне комбинированной терапии способствовала качественному улучшению диастолической функции ЛЖ (рис. 6). В результате, почти в 3 раза увеличилась частота нормальной диастолической функции ЛЖ за счет регресса ДДЛЖ. Так, частота III типа ДДЛЖ уменьшилась в 2 раза, I типа - в 1,5 раза.

Рис. 6. Распределение больных в зависимости от типа .ДДЛЖ до и после комбинированной терапии

Кроме того, комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард в течение 6-14 месяцев способствовала также обратной динамике структурного ремоделирования сердца (рис. 7). %

Рис. 7. Распределение структурно-геометрических типов ЛЖ до и после комбинированной терапии

Показано, что частота ГЛЖ (концентрической и эксцентрической) уменьшается от 62,2 до 34,9 %, нормальная геометрия (НГ) выявляется в 3 раза чаще, чем до начала лечения: 45,3 % против 14,2 %.

Известно, что «гипертоническое сердце» создает предпосылки для электрического ремоделирования сердца и аритмогенеза. В этом отношении представляет интерес изучение влияния амлодипина и верапа-

20

мила ретард и их комбинации на электрофизиологические показатели сердца. Нами показано, что при отсутствии нарушений синоатриально-го и атриовентрикулярного проведения лечение верапамилом ретард, несмотря на отрицательное дромотропное влияние препарата, не вызывает аритмогенных эффектов (табл. 4).

Таблица 4

Динамика электрофизиологических показателей сердца при терапии верапамилом ретард и амлодипнном и их комбинацией (М±ш)

Показатели До лечения Верапамил ретард Амлодипин Комбинированная терапия

Я-И, мс 753,5±20,7 882,4±23,9** 768,6±24,6 839,0±25,1*

Зубец Р, мс 80,7±3,3 85,1±4,2 81,5±3,7 84,6 ±3,5

PQta.trмс 168,3±5,4 197,4±6,5** 166,2±5,6 187,1±6,0*

Р(?долж > МС 165,4±5,6 185,5±6,1* 166,8±6,0 179,6±6,3

(}Т,мс 343,1±10,5 385,9±11,3* 358,3±10,2 369,4±10,6

<ЭТС, мс 332,6±11,4 370,6±10,2* 355,4±10,5 365,0±9,7

ООТ, мс1/2 54,7 ±2,1 47,2 ±2,5* 49,2 ±2,3 48,6±2,2*

БОТс, мс(/2 55,9 ± 2,0 49,1 ± 1,8* 51,7 ± 1,6 50,3±1,7*

50Ш, мс 36,8 ± 1,5 44,5 ± 1,4** 37,3 ± 1,5 40,1 ± 1,6*

вОАШ, мс 65,2±4,1 78,5±3,9** 67,5±3,8 73,5±3,2*

рИЫ50, мс 26,4±1,5 32,4 ±2,2** 26,7 ±2,2 29,1 ±2,4*

Ю^О, мс 13,6±1,2 17,6±1,3** 14,6±1,2 15,8±1,1**

Примечание. (*) - различие показателей по сравнению с исходными данными: * -р< 0,05 и ** - р< 0,01.

Верапамил ретард значительно увеличивает сниженную вариабельность ритма сердца, уменьшает длительность и дисперсию интервала ОТ и тем самым повышает электрическую стабильность миокарда. При монотерапии амлодипином у больных со сниженной вариабельностью ритма сердца (БОМЫ < 40 мс) отмечается достоверное удлинение интервалов 11-11 и Р<3.

Известно, что АГ является мощным фактором риска ИБС и нередко эта заболевания сочетаются. В связи с этим также представляет интерес изучение противоишемического и антиангинального эффектов амлоди-пина и верапамила ретард, особенно их комбинации. Выявлено, что комбинированное применение амлодипина и верапамила ретард у больных АГ в сочетании с ИБС потенцирует противоишемический эффект терапии (рис. 8). Этот эффект наиболее выражен при наличии структурного ремо-делирования сердца. Также показано, что у больных с суточным профилем АД типа нон-диппер и найт-пикер противоишемический эффект верапамила ретард в отношении как болевой, так и безболевой ишемии миокарда по сравнению с амлодипином, наиболее выражен.

% ¿ЗТтах БИ 4-ЗТтах ББИ ЗТ БИ Е^ЗТ ББИ

О

-20

-40

-60

-80

Рис. 8. Сравнение противоишемического эффекта комбинированной

терапии в зависимости от типа суточного профиля АД: |8Ттах БИ и |8Ттах ББИ - максимальная депрессия сегмента БТ при болевой и безболевой ишемии; Е|БТ БИ и Х^БТ ББИ - суммарная продолжительность депрессии сегмента БТ при болевой и безболевой ишемии

Нами также изучен один из важнейших патогенетических механизмов развития и/или прогрессирования АГ - кальций-регулирующая функция паращитовидных желез. Выявлено, что при наличии ГЛЖ содержание ПТГ и плазменного кальция, суточный кальцийурез достоверно отличаются от таковых у больных с нормальной геометрией ЛЖ (табл. 5).

Таблица 5

Сравнение показателей кальциевого обмена в зависимости от структурно-геометрического типа левого желудочка у больных АГ (М ± т)

Показатели Структурно-геометрические типы ЛЖ

НГ КР КГЛЖ ЭГЛЖ

ПТГ, пг/мл 22,6 ±0,7 33,1±1,2** 56,5±2,4*** 52,8±2,2***

Кальций в крови, ммоль/л 2,19 ±0,08 2,40±0,11* 2,68±0,13** 2,59±0,12**

Кальцийурия, ммоль/л 3,83 ±0,14 6,07±0,21** 8,21±0,25*** 8,08±0,23***

Кальцийурез, ммоль/сут 5,38 ±0,16 7,82±0,22** 9,54±0,27*** 9,09±0,28***

Диурез, л 1,42 ±0,16 1,37± 0,13 1,29 ±0,14 1,19±0,21

Примечание. НГ - нормальная геометрия; КР - концентрическое ремо-делирование ЛЖ; КГЛЖ - концентрическая ГЛЖ; ЭГЛЖ - эксцентрическая ГЛЖ. (*) - достоверность различий показателей по сравнению с НГ ЛЖ: * - р < 0,05; ** - р < 0,01 и *** - р < 0,001.

Е 21,£ т- 1 23,8 1 В >>> -

Г 24,3 22,4 30,6 1 Ш

Щб8,5 "1 72,7 ::::::

57,3 60,5 64,2 63,1 I

Шдиппер ЕЗнон-диппер Онайт-пикер

Также выявлены достоверные различия показателей кардиогемо-динамики в зависимости от содержания паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови (табл. 6). Так, в группе больных с предельно высокими нормальными показателями ПТГ (3-я группа) показатели ТМЖП, ТЗСЛЖ и ИММЛЖ достоверно выше, чем при низких показателях содержания в крови ПТГ. Кроме того, выявлено, что высокое содержание ПТГ ассоциируется с ухудшением показателей ТМДП, характеризующегося диастолической дисфункцией ЛЖ.

Таблица 6

Сравнение эхокарднографических показателей в зависимости от содержания ПТГ в крови (М ± ш)

Показатели Содержание ПТГ в плазме крови, пг/мл

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа

САД, мм рт. ст 173,0 ±6,4 171,9 ±6,8 170,6 ±6,3

ДАД, мм рт. ст 105,2 ±4,1 106,5 ±3,9 107,2 ±4,2

КДО, мл 148,6 ±5,3 146,7± 5,5 152,4 ±4,9

КСО, мл 69,4 ± 3,0 68,2 ± 3,4 67,0 ±3,1

ФВ, % 60,4 ± 2,5 62,5 ± 2,7 63,2 ± 2,6

ТЗСЛЖ, мм 9,2 ± 0,3 10,5 ±0,4* 11,6±0,4***#

ТМЖП, мм 10,1 ± 0,4 10,9 ± 0,3* 11,9±0,4**#

ИММЛЖ, г/м2 134,7 ±4,6 152,9 ± 5,5* 163,2 ±5,8**

ОТС, усл. ед. 0,43 ± 0,03 0,46 ± 0,04 0,50 ±0,03

ЛП, мм 35,6 ± 1,5 38,5 ± 1,6 40,8 ±1,4*

Ve, см/с 92,3 ± 3,1 83,5 ± 2,7* 74,5±2,8**#

Va, см/с 94,6 ±2,5 108,4 ±3,3* 113,1 ±3,6**

Ve/Va 0,95 ± 0,04 0,79 ±0,04** 0,70± 0,03***#

IVRT, мс 88,7 ±2,3 101,9± 3,6** 115,3 ± 3,4***#

DT, мс 193,1 ±6,2 212,4 ±6,8* 218,0 ±6,6*

II р и м е ч а н и е. (*) - достоверность различий показателей (р) по сравнению с 1 -й группой: * - р < 0,05; ** - р < 0,01 и *** - р < 0,001. (#) - достоверность различий показателей между 2-й и 3-й группой: # - р < 0,05.

Выявлена достоверная прямая корреляция содержания ПТГ и показателя ИММЛЖ, особенно у больных, имеющих ГЛЖ (рис. 9).

Также показано, что выраженность диастолической дисфункции ЛЖ четко зависит от показателей кальциевого обмена (табл. 7). Так, содержание ПТГ в плазме у больных с нормальной диастолической функцией по сравнению с II типом ДДЛЖ почти в 2 раза меньше, суточный кальцийурез - более чем в 1,5 раза и кальций плазмы соответственно на 18,6 %. Кроме того, выявлено достоверное различие показателей между I и II типами ДДЛЖ.

ИММЛЖ, г/м2

Рис. 9. Корреляционная связь между содержанием ПТГ в крови и величиной ИММЛЖ

Таблица 7

Сравнение показателен кальциевого обмена с учетом диастолической функции левого желудочка у больных АГ (М ± ш)

Показатели Нормальная диастолическая функция ЛЖ Типы диастолической ДДЛЖ

I тип II тип

ПТГ, пг/мл 19,3 ± 0,6 43,5 ± 1,6*** 40,2 ± 1,4***

Кальций плазмы, ммоль/л 2,21 ± 0,08 2,70 ±0,09** 2,62 ± 0,09**

Кальцийурия, ммоль/л 4,43 ±0,13 7,48 ±0,22*** 7,25 ±0,25**

Кальцийурез, ммоль/сут 5,49 ±0,15 9,30 ±0,31*** 8,97 ±0,28**

Примечание. (*) - достоверность различий показателей (р) с нормальной диастолической функцией ЛЖ: ** - р < 0,01 и *** - р < 0,001.

Распределение больных по типам ДДЛЖ в зависимости от содержания ПТГ показывает, что в 3-й группе с содержанием ПТГ в крови выше 51 пг/мл исключительно выявляются II и III типы ДДЛЖ (52,6 и 47,4 % соответственно). Однако в 1-й группе у 23 % больных диасто-лическая функция ЛЖ соответствует норме, а также отсутствуют случаи с III типом ДДЛЖ (рис. 10).

Показано, что при субклинической гиперфункции паращитовидных желез часто наблюдается нарушение функции эндотелия, а также структурное ремоделирование артерий. У больных с эндотелиальной дисфункцией плечевой артерии содержание ПТГ и кальция в крови, су-

точный кальцийурез достоверно выше, чем при нормальной функции

эндотелия (табл. 8). %

100 80

60

40

20

0-

Рис

Таблица 8

Сравнение показателей кальциевого обмена в зависимости

от функции эндотелия плечевой артерии (М±ш)_ _

Показатели Нормальная функция эндотелия Эндотелиальная дисфункция

ПТГ, пг/мл 31,2 ± 1,3 56,7 ± 2,4***

Кальций в плазме, ммоль/л 2,28 ± 0,64 2,59 ± 0,67*

Кальцийурия, ммоль/л 6,25 ±0,18 7,41 ±0,23**

Кальцийурез, ммоль/суг 7,43 ±0,21 8,87 ± 0,26**

Примечание. * -р < 0,05; **-р<0,01 и *** -р < 0,001.

Показано наличие достоверной обратной корреляции между содержанием в крови ПТГ и величиной эндотелийзависимой вазодилата-ции (ЭЗВД) (рис. 11).

Кроме того, установлено, что при типах суточного профиля нон-диппер и найт-пикер показатели кальциевого обмена по сравнению с типом диппер достоверно выше (табл. 9). Это, возможно, объясняется тем, что гиперфункция паращитовидных желез ассоциируется с гиперактивностью симпатической нервной системы.

76,5 73,8 01 тип ВII тип □ III тип

= ==

- 52,е я 7,4

:- ——

23,5 —ш == === 16,7 Шх

ш 9.? о Ш 0

1-я фуппа 2-я группа 3-я группа

. 10. Распределение больных в зависимости от состояния диастолической функции ЛЖ и уровня ПТГ в крови

эзвд, %

ПТГ, пг/мл

Рис. 11. Корреляционная связь между содержанием ПТГ в крови и показателем ЭЗВД

Таблица 9

Показатели кальциевого обмена при различных типах суточного профиля АД (М±ш)

Показатели Диппер Нон-диппер Найт-пикер

ПТГ, пг/мл 21,3 ± 1,1 54,6±3,1*** 38,0±2,5 ***#

Кальций в плазме, ммоль/л 2,20 ±0,12 2,63±0,15** 2,41±0,21*

Кальцийурия, ммоль/л 3,26 ±0,13 6,81±0,22*** 6,39±0,19**##

Кальцийурез, ммоль/сут 3,97 ±0,16 7,56±0,24*** 7,42±0,23**#

Суточный диурез, л 1,360±0,125 1,207±0,176 1,278±0,150

Примечание. (*) - достоверность различий по сравнению с типом диппер: * - р < 0,05; ** - р < 0,01 и *** - р < 0,001; (#) - достоверность различий между группами с типами нон-диппер и найт-пикер: #-р< 0,05 и ## - р < 0,01.

Изучение суточного профиля АД на фоне комбинированной терапии показало, что во всех трех группах отмечается значительная нормализация суточного профиля АД. Хотя в исходном состоянии в 3-й группе больных (ПТГ выше 51 пг/мл) преобладают патологические типы суточного профиля АД (рис. 12).

Выявлено, на фоне комбинированной терапии амлодипином и ве-рапамилом ретард наиболее выраженная динамика показателей кардио-гемодинамики, в том числе диастолической функции ЛЖ, наблюдается в 3-й группе больных, т.е. эффективность терапии прямо коррелирует с содержанием ПТГ в плазме крови (рис. 13).

26

% Щ диппер □ мон-диппер В найт-пикер 100-

80-

60-

40-

20-

0

1-я группа 2-я группа 3-я группа

Рис. 12. Динамика суточного профиля АД на фоне комбинированной терапии в зависимости от содержания ПТГ: А - до лечения; Б - после лечения

%

50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40

Рис. 13. Сравнение динамики показателей кардиогемодинамики при комбинированной терапии и в зависимости от содержания ПТГ: (*) - достоверность различий по сравнению с 1-й группой: * - р<0,05; **- р < 0,01 и *** - р < 0,001

1-я группа 2-я группа 3-я группа

Известно, что ремоделирование сосудов при системной АГ является неблагоприятным прогностическим фактором, способствует поражению органов-мишеней и развитию ассоциированных клинических состояний. Поэтому обратная динамика сосудистого ремоделирования рассматривается как один из критериев адекватности антигипертензив-ной терапии.

Также показано, что вазопротективное действие антагонистов кальция коррелирует с содержанием ПТГ в крови (рис. 14). При этом наиболее выраженная динамика структурно-функциональных показателей плечевой артерии выявлена на фоне амлодипина и комбинированной терапии. Достоверно уменьшилась линейная скорость кровотока, увеличился диаметр плечевой артерии, ЭЗВД и ЭНЗВД. Уменьшение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) недостоверно.

21,4

Диаметр ПА

15,21

13,7

17'8L

=J

w/s/л

111,4

Линейная скорость кровотока

Толщина КИМ

13Комбинированная терапия ОВерзпамил ретард □ Амлодипин

-30

-г

-20

20%

Рис. 14. Сравнение динамики структурно-функциональных показателей плечевой артерии при моно- и комбинированной терапии амлодипином и верапамилом ретард

Одним из важных аспектов лекарственной терапии, наряду с высокой терапевтической эффективностью, является минимальное количество нежелательных побочных эффектов. Сравнительная оценка пере-

носимости амлодипина и верапамила ретард показала, что частота различных побочных эффектов, характерных для компонентов терапии, в 2-4 раза уменьшается в случае комбинированного их применения (рис. 15). Особенно выражено уменьшение частоты побочных эффектов, связанных с избыточной периферической вазодилатацией (отечность лодыжек, гиперемия кожи лица, головная боль). Частотно-зависимые побочные действия (бради- и тахикардия) за счет раздельного титрования доз амлодипина и верапамила ретард при комбинированной терапии не превышали 5,6 %. Это достигается использованием субтерапевтических доз амлодипина и верапамила ретард, а также за счет эффекта взаимной нейтрализации некоторых побочных эффектов. Ни в одном случае в

связи с переносимостью препаратов их отмены не наблюдалось. %

20 15 10

5

, 0

Рис. 15. Сравнение побочных действий моно- и комбинированной терапии верапамилом ретард и амлодипином

В заключение следует отметить, что результаты проведенного клинического исследования доказали высокую клиническую эффективность и достаточно хорошую переносимость комбинации амлодипина и верапамила ретард у больных артериальной гипертонией. Различия фармакологических механизмов действия амлодипина и верапамила ретард позволяют потенцировать терапевтический эффект, расширяют показания к применению антагонистов кальция в лечении самых различных аспектов кардиальной патологии. Поэтому комбинации дигид-ропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция могут быть рекомендованы как рациональные схемы лечения больных артериальной гипертонией.

□ Монотерапия □ Комбинированная терапия

18,4

12,8 1

I

6,5

I

14.0

17,0 i

JUL

5,6

1

3,8

4,7

8,5

6,1

i

3,8

отечность бради- тахи- гиперемия головная запор стоп кардия кардия лица боль

выводы

1. Комбинированная терапия верапамилом ретард и амлодипином обладает выраженным антигипертензивным эффектом независимо от типов кровообращения, структурно-геометрического ремоделирования сердца и суточного профиля АД. Индивидуальный режим дозирования препаратов обеспечивает ответную реакцию на лечение в 100 % случаев, в том числе нормализацию АД - в 85,6-94,5 %. В 60,8 % случаев оптимальной схемой терапии является комбинация верапамила ретард в дозе 240 мг/сут и амлодипина 10 мг/сут.

2. Верапамил ретард максимально эффективен при диастоличе-ской дисфункции, вызванной нарушением активной релаксации левого желудочка, а амлодипин имеет преобладающий терапевтический эффект при псевдонормальном и рестриктивном типах. Комбинированная терапия независимо от типов диастолической дисфункции ЛЖ способствует оптимизации трансмитрального диастолического потока и его нормализации в 33,9 % случаев.

3. Комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард в 82,4 % случаев нормализует суточный профиль АД, контролирует оптимальный уровень АД в течение суток (индекс t/p составляет 76-83 %), а также достоверно снижает вариабельность систолического и диастолического АД, индекс времени нагрузки давлением и величину утреннего подъема АД.

4. Комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард не вызывает патологических изменений показателей синоатриального, атрио-и интравентрикулярного проведения. Кроме того, уменьшает длительность и дисперсию интервала QT, увеличивает вариабельность сердечного ритма и, тем самым, повышает электрическую стабильность сердца. Между массой миокарда левого желудочка и величиной дисперсии интервала QT выявлена достоверная прямая корреляция (г = 0,361; р < 0,05).

5. У больных артериальной гипертензией и сопутствующей стенокардией напряжения комбинированная терапия по сравнению с монотерапией амлодипином и верапамилом ретард обладает более выраженным противоишемическим эффектом, проявляющимся достоверным уменьшением частоты и продолжительности болевой и безболевой ишемии миокарда, максимальной депрессии сегмента ST, особенно при гипертрофии левого желудочка и нарушениях циркадного ритма АД.

6. У 20,0 % больных с гипертонической болезнью выявляется субклиническая гиперфункция паращитовидных желез. Частота и выраженность ремоделирования левого желудочка прямо коррелирует с содержанием паратиреоидного гормона в крови, уровень которого при

наличии гипертрофии левого желудочка в 2 раза выше, чем при нормальной геометрии: 48,5 ±2,1 и 22,6 ± 0,7 пг/мл соответственно. Индекс массы миокарда левого желудочка прямо коррелирует с содержанием паратиреоидного гормона (г = 0,82; р < 0,001).

7. Диастолическая дисфункция левого желудочка ассоциируется с повышенным уровнем паратиреоидного гормона в крови, который в 2,5 раза выше, чем у больных с нормальной диастолической функцией (53,4 ± 2,3 и 22,7 ± 0,9 пг/мл соответственно). Уровень паратиреоидного гормона прямо коррелирует с максимальной скоростью медленного диастолического наполнения (г = 0,68; р < 0,001) и временем изоволю-метрического расслабления миокарда (г = 0,74; р < 0,001), обратно -с показателями Уе/Уа (г = -0,71; р < 0,001) и максимальной скорости быстрого наполнения (г = -0,61; р < 0,01).

8. Уровень паратиреоидного гормона в крови у больных с артериальной гипертензией прямо коррелирует с толщиной комплекса интима/медиа (г = 0,65; р < 0,01) и обратно - с диаметром просвета плечевой артерии (г = -0,42; р < 0,05) и величиной эндотелийзависимой вазоди-латации (г = -0,68; р < 0,01). Субклиническая гиперфункция паращито-видных желез в 89,5 % случаев сочетается с патологическими типами суточного профиля АД - нон-диппер и найт-пикер.

9. Антигипертензивный, кардио- и вазопротективные эффекты комбинированной терапии амлодипином и верапамилом ретард коррелируют с уровнем паратиреоидного гормона в крови. У больных с субклинической гиперфункцией паращитовидных желез терапия антагонистами кальция способствует снижению уровня паратиреоидного гормона в крови и суточного кальцийуреза.

10. По сравнению с монотерапией при комбинированном применении амлодипина и верапамила ретард частота различных побочных эффектов, связанных с избыточной периферической вазодилатацией и хронотропным действием, уменьшается в 2-4 раза. Это обусловлено использованием субоптимальных доз препаратов и/или эффектом взаимной нейтрализации побочных действий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая различия фармакологических механизмов и терапевтических эффектов производных антагонистов кальция, а также многообразие клинических аспектов артериальной гипертензии, рекомендуется дифференцированный подход к применению препаратов данного класса.

У больных с гиперкинетическим типом кровообращения, патологическими циркадными ритмами АД типа нон-диппер и найт-пикер, а также при диастолической дисфункции левого желудочка, вызванной

нарушением активной релаксации, целесообразно использовать вера-памил ретард. Амлодипин предпочтителен при наличии эу- и гипокинетического типов кровообращения, псевдонормальной и рестриктивной диастолической дисфункции, а также эндотелиальной дисфункции.

Комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард по сравнению с монотерапией обладает выраженной терапевтической эффективностью и хорошей переносимостью независимо от особенностей сердечно-сосудистого ремоделирования, суточного профиля АД.

Для оптимизации клинической эффективности антагонистов кальция у больных АГ рекомендуется определение содержания паратирео-идного гормона и общего кальция в плазме крови, суточного кальций-уреза. При АГ, ассоциированной с субклинической гиперфункцией па-ращитовидных желез, антагонисты кальция обладают наиболее выраженным антигипертензивным, кардио- и вазопротективным эффектами.

Сочетание дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией расширяет диапазон их терапевтического применения и тем самым минимизирует ограничения к использованию данного класса препаратов. Преимуществен-нымилюказаниями для данной комбинации препаратов можно считать наличие АГ в сочетании с атеросклеротическим поражением артерий, сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких и метаболическим синдромом, а также с противопоказаниями для бета-адреноблокаторов.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК

1. Лохина, Т. В. Эффективность и переносимость комбинированной терапии антагонистами кальция у больных умеренной артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Л. Ф. Бурмистрова, Т. В. Лохина // Клиническая медицина. - 2005. - № 7. - С. 37-40.

2. Лохина, Т. В. Комбинация дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении больных артериальной гипертонией и сопутствующей ишемической болезнью сердца: эффективность и безопасность / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Л. Ф. Бурмистрова // Кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика. - 2005. - № 6 (часть 2). - С. 38-43.

3. Лохина, Т. В. Клиническая эффективность и безопасность комбинаций дигидропиридиновых и недигидропиридиновых производных антагонистов кальция в лечении больных умеренной артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Л. Ф. Бурмистрова, Т. В. Лохина // Артериальная гипертен-зия.-2005.-Т. 11.-№3.-С. 188-192.

4. Лохина, Т. В. Динамика электрофизиологических показателей сердца у больных артериальной гипертонией в зависимости от суточного профиля артериального давления, геометрии левого желудочка и метаболических нарушений / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Т. М. Шибаева // Терапевтический архив. -2006,- №9. -С. 12-16.

5. Лохина, Т. В. Оценка гипотензивной и противоишемической эффективности комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Л. Ф. Бурмистрова, Т. В. Лохина // Клиническая медицина. - 2006. — № 11. - С. 52-56.

6. Лохина, Т. В. Комплексная оценка состояния проводящей системы сердца и электрической нестабильности миокарда у больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, В. А. Люсов // Российский кардиологический журнал. - 2006. - № 1. - С. 22-26.

7. Лохина, Т. В. Связь ремоделирования сердечно-сосудистой системы и кальций-регулирующей функции паращитовидных желез у больных артериальной гипертензией / Б. Г. Искендеров, В. А. Люсов, Т. В. Лохина II Российский кардиологический журнал. - 2007. - № 2. - С. 52-56.

8. Лохина, Т. В. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы и функция паращитовидных желез у больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Л. Ф. Бурмистрова, Т. В. Лохина // Артериальная гипертен-зия. - 2007. - № 2. - С. 131-135.

9. Лохина, Т. В. Гипотензивная эффективность и переносимость комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Л. Ф. Бурмистрова, Т. В. Лохина // Кардиология. - 2007. - № 11. - С. 44.

10. Лохина, Т. В. Структурно-функциональное ремоделирование сердечно-сосудистой системы и функция паращитовидных желез у больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Л. Ф. Бурмистрова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 2. - С. 22-25.

11. Лохина, Т. В. Эффективность антагонистов кальция в зависимости от функционального состояния паращитовидных желез у больных артериальной гипертензией / Б. Г. Искендеров, Л. Ф. Бурмистрова, Т. В. Лохина // Клиническая медицина. - 2009. - № 4. - С. 55-59.

12. Лохина, Т. В. Антигипертензивный и кардиоваскулярный эффекты Арифона ретард в зависимости от ремоделирования сосудов у больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, О. Н. Сисина, Т. В. Лохина // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - Т. 19. - № 3. - С. 39-43.

13. Лохина, Т. В. Сравнительная эффективность комбинаций индапа-мида с различными производными антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, О. Н. Сисина, Т. В. Лохина // Клиническая медицина. - 2010. - № 1. - С. 54-58.

Публикации в других изданиях

14. Лохина, Т. В. Состояние проводящей системы сердца при различных типах суточного профиля АД у больных гипертонической болезнью / Б. Г. Искендеров, Т. М. Шибаева, Т. В. Лохина II Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». - Томск, 2004: Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2004. -Т. 3. - № 4 (приложение 2). - С. 197.

15. Лохина, Т. В. Оценка кардиогемодинамических эффектов комбинаций разных классов антагонистов кальция при артериальной гипертонии / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина., Л. Ф. Бурмистрова // Тезисы. I общероссийский съезд. V ежегодная конференция общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2004»: тез. докл. - М., 2004. -С. 66-67.

16. Лохина, Т. В. Ремоделирование левого желудочка и состояние проводящей системы у больных артериальной гипертонией / Л. Ф. Бурмистрова, Т. В. Лохина, Б. Г. Искендеров // Тезисы. I общероссийский съезд. V ежегодная конференция общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2004»: тез. докл. - М., 2004. - С. 65-66.

17. Лохина, Т. В. Частота и характер нарушений ритма и проводимости сердца у больных артериальной гипертензией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина // Материалы I Всероссийского съезда аритмологов. - М., 2007: Анналы аритмологии. - 2005. - № 2 (приложение). - С. 24.

18. Лохина, Т. В. Гетерогенность желудочковой реполяризации и состояние проводящей системы сердца у больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Т. М. Шибаева // Материалы I Всероссийского съезда аритмологов. — М., 2007: Анналы аритмологии. — 2005. - № 2 (приложение). - С. 24.

19. Лохина, Т. В. Гипотензивная и гемодинамическая эффективность комбинаций разных классов антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина // Материалы VII Российского научного форума «Кардиология 2005». -М., 2005.-С. 181-182.

20. Лохина, Т. В. Эффективность и безопасность комбинаций антагонистов кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда в лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ИБС / Б. Г. Искендеров, Л. Ф. Бурмистрова, Т. В. Лохина // Материалы VII Российского научного форума «Кардиология 2005». - М., 2005. - С. 182-184.

21. Лохина, Т. В. Динамика структурно-функциональных изменений сердца на фоне комбинированной терапии дигидропиридиновыми и неди-гидропиридиновыми антагонистами кальция у больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина // Материалы VI Российской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии».-М., 2005.-С. 43.

22. Лохина, Т. В. Влияние комбинированной терапии дигидропиридино-выми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция на кардиогемоди-намику у больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Л. Ф. Бурмистрова // Материалы VI Российской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». — М., 2005. -С.42-43.

23. Лохина, Т. В. Особенности диастолической дисфункции левого желудочка в зависимости от его геометрии и влияние антагонистов кальция на состояние кардиогемодинамики / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Л. Ф. Бурмистрова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы Российской кардиологии». - М., 2005. - С. 140.

24. Лохина, Т. В. Взаимосвязь структурного и электрического ремоде-лирования сердца у больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Н. В. Беренштейн // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы Российской кардиологии». - М., 2005. - С. 140.

25. Лохина, Т. В. Изучение антигипертензивного и противоишемическо-го эффектов комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина., Л. Ф. Бурмистрова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы Российской кардиологии».-М„ 2005.-С. 193.

26. Лохина, Т. В. Дифференцированный подход к выбору антагонистов кальция в зависимости от типов диастолической дисфункции левого желудочка у больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Н. В. Беренштейн // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы Российской кардиологии». - М., 2005. - С. 194.

27. Лохина, Т. В. Особенности действия антагонистов кальция на транс-мтральный диастолический поток крови при различных типах диастолической дисфункции левого желудочка / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина., Н. В. Беренштейн // Тезисы VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности. «Сердечная недостаточность 2005». - М., 2005. -С. 68-69.

28. Лохина, Т. В. Гипотензивная эффективность антагонистов кальция и кальциевый обмен у больных с эссенциальной артериальной гипертензией / Б. Г. Искендеров, Н. В. Беренштейн, Т. В. Лохина // Материалы VIII Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2006». - М., 2006. -С. 23-24.

29. Лохина, Т. В. Взаимосвязи структурного ремоделирования сердца и сосудов, эндотелиальной функции при эссенциальной артериальной гипертонии II Российский национальный конгресс кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям»: материалы конгресса. - М., 2006 / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Н. В. Беренштейн // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006. - Т. 5. - № 6 (приложение 1). - С. 163.

30. Лохина, Т. В. Структурно-функциональное ремоделирование сердца у больных с гипертонической болезнью в зависимости от кальцийрегули-рующей функции паращитовидных желез / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Н. В. Беренштейн // Российский национальный конгресс кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям: материалы конгресса. — М., 2006: Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006. - Т. 5. - № 6 (приложение 1).-С. 163-164.

31. Лохина, Т. В. Взаимосвязи структурного ремоделирования сердца и сосудов, эндотелиальной функции при эссенциальной артериальной гипертонии / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Н. В. Беренштейн // Российский национальный конгресс кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям: материалы конгресса. - М., 2006: Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 6 (приложение 1). - С.163.

32. Лохина, Т. В. Кардиопротективное влияние антагонистов кальция и уровень паратиреоидного гормона в крови у больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Г. Н. Абрамова, Т. В. Лохина // Материалы 9-го Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007». - М., 2007.-С. 110-111.

33. Лохина, Т. В. Гипотензивная и антиишемическая эффективность комбинированной терапии антагонистами кальция у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Л. Ф. Бурмистрова // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство»: сб. - М., 2007. - С. 384.

34. Лохина, Т. В. Эффективность и переносимость комбинации дигид-ропиридиновых и недигидропиридиновых производных у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / Г. Н. Абрамова, Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Конгресс кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ». - М., 2007: Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2007. - № 6 (приложение ]). - С. 9-10.

35. Лохина, Т. В. Ремоделирование сердца и функциональное состояние паращитовидных желез у больных с хронической сердечной недостаточностью / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина // Тезисы II конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность-2007».-М., 2007.-С. 40.

36. Лохина, Т. В. Структурно-функциональное ремоделирование сердечно-сосудистой системы и кальций-регулирующая функция паращитовидных желез у больных гипертонической болезнью / Б. Г. Искендеров, Н. В. Беренштейн, Т. В. Лохина // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. - 2007. - № 2. - С. 74-80.

37. Лохина, Т. В. Основание рациональности комбинирования дигидро-пиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца /

Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, О. Н. Сисина // Материалы 10-го юбилейного научно-образовательного форума «Кардиология 2008». - М., 2008. - С. 38-39.

38. Лохина, Т. В. Комбинация дигидропиридиновых и недигидропири-диновых антагонистов кальция как рациональная схема антигипертензивной терапии / Т. В. Лохина, Б. Г. Искендеров, Л. Ф. Бурмистрова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» - М., 2008: Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - Т. 7. - № 6 (приложение 1). - С. 9-10.

39. Лохина, Т. В. Эффективность антагонистов кальция в зависимости от содержания паратиреоидного гормона в крови у больных артериальной гипертензией / Т. В. Лохина, Б. Г. Искендеров, Т. М. Шибаева // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» - М., 2008: Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008; № 6 (приложение 1). — С. 219—220.

40. Лохина, Т. В. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипер-тензии: учеб. пособие / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина. — Пенза, 2008. - 48 с.

41. Лохина, Т. В. Гипотензивная эффективность антагонистов кальция и функция паращитовидных желез у больных артериальной гипертонией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, О. Н. Сисина // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии». - М., 2008. - С. 40.

42. Лохина, Т. В. Комбинация дигидропиридиновых и недигидропири-диновых антагонистов кальция как рациональная схема комбинированной антигипертензивной терапии / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, О. Н. Сисина // II съезд кардиологов Приволжского федерального округа «Настоящее и будущее кардиологии» : сб. материалов. - Саратов, 2008. - С. 44-45.

43. Лохина, Т. В. Оптимизация эффективности антагонистов кальция у больных артериальной гипертензией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Е. В. Гриднева / Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика»: материалы конф. - СПб., 2008. - С. 39-40.

44. Лохина, Т. В. Гемодинамическое обоснование рациональных комбинаций антагонистов кальция с индапамидом у больных артериальной гипертензией / Е. В. Гриднева, Т. В. Лохина, Б. Г. Искендеров // Материалы XI всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2009». М., 2009.-С. 64-65.

45. Лохина, Т. В. Выбор антагонистов кальция при различных типах диастолической дисфункции левого желудочка у больных артериальной гипертензией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохина, Е. В. Гриднева II Тезисы V Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения». - Волгоград, 2009. - С. 16-17.

46. Лохина, Т. В. Новые возможности комбинированной антигипертензивной терапии: сравнение эффективности комбинаций диуретика и антагони-

стов кальция / Т. В. Лохина, Е. В. Гриднева, Б. Г. Искеидеров // Тезисы VIII юбилейной Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и Вторичная профилактика в кардиологии». - М, 2009. - С. 43-44.

47. Лохина, Т. В. Эффективность и переносимость комбинации индапа-мида с верапамилом и амлодипином у пожилых больных с изолированной систолической артериальной гипертензией / Т. В. Лохина, Е. В. Гриднева, Б. Г. Искендеров // Сборник материалов конгресса XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М„ 2009. - С. 476.

48. Лохина, Т. В. Влияние антагонистов кальция на вазомоторную функцию сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией / Т. В. Лохина, Е. В. Гриднева, Б. Г. Искендеров // Сборник материалов конгресса XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — М., 2009. -С. 475-476.

49. Лохина, Т. В. Сравнение антигипертензивного эффекта комбинаций индапамида с антагонистами кальция при различных типах суточного профиля артериального давления / Е. В. Гриднева, Т. В. Лохина, О. Н. Сисина // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». — М., 2009. - С. 100.

50. Лохина, Т. В. Выбор оптимальных комбинаций индапамида с антагонистами кальция при различных типах диастолической дисфункции левого желудочка у больных артериальной гипертензией / Е. В. Гриднева, Т. В. Лохина, О. Н. Сисина // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». — М., 2009. - С. 100-101.

51. Лохина, Т. В. Изучение антигипертензивного и нефропротективного эффектов комбинации дигидропиридиновых антагонистов кальция и блока-торов рецепторов ангиотензина II в лечении больных артериальной гипертонией // Л. Ф. Бурмистрова, Т. В. Лохина, О. Н. Сисина // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология 2010».-М., 2010.-С. 37.

52. Лохина, Т. В. Рациональные комбинации индапамида с антагонистами кальция в лечении больных артериальной гипертензией / Т. В. Лохина, Б. Г. Искендеров, О. Н. Сисина // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология-2010». - М., 2010. - С. 47.

Лохина Татьяна Викторовна

Пути повышения эффективности терапии антагонистами кальция у больных артериальной гипертензией

Специальность 14.01.05-Кардиология

Редактор Т. В. Веденеева Корректор Н. А. Сидельникова Компьютерная верстка Р. Б. Бердниковой

ИД №06494 от 26.12.01 Подписано в печать 25.06.10. Формат 60x84'/16. Усл. печ. л. 2,09. Тираж 120. Заказ № 332.

Издательство Пензенского государственного университета. 440026, Пенза, Красная, 40

Как известно, артериальная гипертензия (АГ) является наиболее частым и мощным фактором риска развития ишемической болезни сердца; ассоциируется нередко с цереброваскулярной болезнью мозга, кардиореналь-ным синдромом, а также метаболическими нарушениями. Огромная медико-социальная значимость проблемы АГ связана с пандемическим характером распространения, высокой частотой сердечно-сосудистых и мозговых осложнений, способствующих инвалидизации и смертности взрослого населения во всем мире [Чазов Е. И., 2005; Ощепкова Е. В., 2009; Gifford R. V. et al., 2000; Chobanian A. V. et al., 2003]. Несмотря на достигнутые в последние два десятилетия успехи в области выявления, диагностики и лечения АГ в мире, по-прежнему проблема АГ остается актуальной [Марцевич G. Ю., 2007; Пого-сова Г. В. с соавт., 2007; Conroy R. М. et al., 2003; Banegas J. R., 2007].

Существующие в настоящее время рекомендации по диагностике и лечению АГ базируются на результатах многоцентровых рандомизированных клинических исследований, составляющих доказательную базу оценки эффективности различных схем лечения у разных категорий гипертоников, которые периодически совершенствуются [The Task Force . , P. 11051187; Baguet J. P. et al., 2007]. Современная тактика антигипертензивной терапии предполагает широкое применение комбинаций различных классов антигипертензивных препаратов, что позволяет добиться быстрого и оптимального снижения артериального давления [Кобалава Ж. Д., 2009; Frishman W. Н. et al., 2006]. Несмотря на большой арсенал лекарственных препаратов, остается актуальным поиск принципиально новых и рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов. Такая потребность также продиктована необходимостью широкого применения комбинированной терапии, частота которой составляет более 80% [Маколкин В. И., 2007; Danhlof В., 2005].

Класс антагонистов кальция является одним из наиболее перспективных лекарственных препаратов, применяемых в лечении кардиологических больных [Карпов Ю. А., 2007; Agabiti-Rosei Е., 2005]. По результатам большого количества многоцентровых клинических исследований (ASCOT—BPLA, 2005 г.; INSIGHT, 2000 г.; VALUE, 2004 г.; PREVENT, 2000 г.; ACTION, 2004 г.; ALLHAT, 2002 г.; CONVINCE, 2003 г.), подтверждена высокая клиническая эффективность антагонистов кальция, в том числе в лечении больных АГ. Так, в крупном многоцентровом клиническом исследовании ALLHAT с участием более 33 тыс. больных АГ антагонисты кальция достоверно уменьшали риск сердечно-сосудистых осложнений на 28%, инсульта — на 39% и сердечно-сосудистой смертности - на 28%, что сопоставимо с результатами клинических исследований бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.

Известно, что кардиоваскулярные эффекты антагонистов кальция связаны с блокированием медленных потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, расположенных в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки и кардиомиоцитов [Преображенский Д. В. с соавт, 2000; Angeli F. et al., 2004]. Необходимо отметить, что антагонисты кальция являются гетерогенной группой лекарств не только по их химической структуре, а также по терапевтическим эффектам - дигидропиридиновые и недигидропиридиновые производные значительно различаются [Шилов А. М. с соавт., 2007; Baranda А. В. et al., 2005], что определяется кардио- и вазоселективностью этих препаратов и разными механизмами гипотензивного действия [Кукес В. Г. с соавт., 2006; Black Н. R. et. al., 2003]. Поэтому показания и противопоказания к применению, характер побочных действий разных производных антагонистов кальция принципиально отличаются [Лукина Ю. В. с соавт., 2008; Grossman Е. et al., 2004].

Эти обстоятельства позволяют рассматривать возможность и целесообразность комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых производных с целью потенцирования терапевтического эффекта и улучшения переносимости лечения; комбинация данных групп препаратов впервые предложена в качестве возможно рациональных двухкомпонентных комбинаций ан-тигипертензивных препаратов в рекомендациях «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» (ВНОК, 2008).

В то же время, многоцентровых клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности различных комбинаций дигид-ропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция, не проводилось. В литературе имеются1 данные о единичных исследованиях, носивших пилотный характер, которые были посвящены изучению в основном гипотензивной эффективности и безопасности комбинации различных препаратов антагонистов кальция. Данные исследования характеризуются малой выборкой обследованных, небольшой продолжительностью лечения, а также различиями использованных критериев эффективности, режимов дозировки препаратов ^категориями гипертоников [Сидоренко Б. А. с соавт., 1999].

Кроме того, комбинированная антигипертензивная терапия обладает * выраженным органопротективным эффектом, отличается хорошей переносимостью и выгодными фармакоэкономическими характеристиками, что способствует повышению1 приверженности больных к лечению [Маколкин В. И., 2007; Сидоренкова Н1 Б. с соавт., 2007; Воего Я. еЬ а1., 2003]. Эти эффекты свойственны, в. первую очередь, для рациональных комбинаций препаратов, имеющих высокую терапевтическую эффективность и минимальные побочные действия компонентов [НаэеЬе 2005; Ыпс^геп Р. е1 а1., 2008].

Выше перечисленные обстоятельства стали основанием для проведения данного диссертационного исследования.

Цель исследования: клиническое обоснование возможности комбинированного применения дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении больных артериальной гипертензией, а также оптимизация их эффективности с учетом типа кровообращения, цир-кадного ритма артериального давления и кальций-регулирующей функции паращитовидных желез.

Для реализации цели исследования в работе решались следующие задачи:

1) провести сравнительную оценку кардиогемодинамических эффектов амлодипина и верапамила ретард и их комбинации в зависимости от типов кровообращения и структурно-геометрического ремоделирования левого желудочка;

2) изучить влияние амлодипина и верапамила ретард и их комбинации на показатели трансмитрального диастолического потока при различных типах диастолической дисфункции левого желудочка;

3) определить антигипертензивный эффект амлодипина и верапамила ретард и их комбинации в зависимости от типов суточного профиля артериального давления;

4) изучить кардиопротективные и электрофизиологические эффекты амлодипина и верапамила ретард и их комбинации у больных артериальной гипертензией;

5) определить противоишемическую эффективность комбинации амлодипина и верапамила ретард при различных типах ремоделирования левого желудочка, суточного профиля АД с учетом достигнутого антиги-пертензивного эффекта;

6) провести сравнительную оценку частоты и характера нежелательных побочных действий' верапамила ретард и амлодипина при- моно- и комбинированной терапии;

7) оценить корреляционные связи кальций-регулирующей функции паращитовидных желез со. структурным ремоделированием' и диастолической дисфункцией левого желудочка, суточным профилем АД;

8) определить антигипертензивную, кардио- и вазопротективную эффективность комбинации амлодипина и верапамила ретард с учетом уровня паратиреоидного гормона в крови, а также влияние антагонистов кальция на кальций-регулирующую функцию паращитовидных желез.

Научная новизна

Доказано, что комбинация верапамила ретард и амлодипина обладает потенцирующим антигипертензивным эффектом независимо от гемодина-мического профиля артериальной гипертензии, типа ремоделирования сердца и суточного профиля АД. На фоне комбинированной терапии ответная реакция на лечение составила 100 %, нормализация АД в различных группах - 85,6-94,5 %.

Установлено^ что верапамил ретард по сравнению с амлодипином является; наиболее эффективным антигипертензивным препаратом при патологических типах суточного профиля АД нон-диппер и найт-пикер, достоверно увеличивает степень ночного снижения АД и снижает величину утреннего повышения АД. Комбинированная:; терапия амлодипином и ве-рапамилом ретард в 82,4 % случаев нормализует патологический циркад-ный ритм АД и надежно контролирует нормальный уровень АД в течение суток (индекс t/p составляет 76-83 %).

Показано, что комбинированная! терапия амлодипином и верапами-лом ретард обладает выраженным противоишемическим эффектом при болевой и безболевой> ишемии миокарда. Суммарная продолжительность 11 максимальная депрессия сегмента ST прямо коррелируют с индексом массы миокарда левого желудочка и индексом времени нагрузки;: гипертензи-ей, обратно — с показателями степени ночного снижения • АД и эндотелий-зависимой вазодилатацией :

Выявлено, что комбинация амлодипина И: верапамила ретард у больных гипертензивной гипертрофией левого желудочка; способствует оптимизации электрической стабильности сердца - достоверно уменьшает длительность и дисперсию интервала QT, увеличивает вариабельность сердечного ритма. Кроме того, комбинированная терапия в эффективных и переносимых дозах препаратов не вызывает аритмогенных эффектов — угнетения синоатриального, атриовентрикулярного и внутрижелудочкового проведения.

Выявлена достоверная корреляционная связь уровня паратиреоидно-го гормона (ПТГ) в. крови с показателями структурно-функционального ремоделирования левого желудочка и плечевой артерии. Ири субклинической гиперфункции паращитовидных желез индекс массы миокарда левого желудочка достоверно выше и величина эндотелийзависимой вазодилата-ции, наоборот, достоверно ниже, чем при нижней границе нормы ПТГ. Показано, что антигипертензивный эффект и кардиоваскулярная протекция комбинированной терапии амлодипином и верапамилом ретард прямо коррелируют с содержанием ПТГ в крови.

Практическая значимость

Показана важность выбора дифференцированной тактики» терапии антагонистами кальция» с учетом различий фармакодинамических механизмов амлодипина и верапамила ретард у больных АГ. Амлодипин обладает наиболее выраженным терапевтическим эффектом при гипо- и эу-кинетическом типах кровообращения, псевдонормальной и рестриктив-ной диастолической дисфункции левого желудочка. Верапамил ретард имеет преобладающий-клинический эффект при гиперкинетическом типе кровообращения^ диастолической дисфункции, вызванной аномальной релаксацией левого желудочка, и циркадном ритме АД типа нон-диппер и найт-пикер.

Комбинация верапамила ретард и амлодипина по сравнению с монотерапией этими препаратами обладает выраженным противоишемическим эффектом у больных АГ в сочетании со стабильной стенокардией напря жения, что объясняется сочетанием блокады нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы и коронарной вазодилатации. Комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард одинаково эффективна как при болевой ишемии миокарда (антиангинальный эффект), так и безболевой ишемии (противоишемический эффект).

Выявлено, что уровень ПТГ в крови прямо коррелирует с выраженностью диастолической дисфункции левого желудочка и эндотелиальной дисфункции сосудистой стенки, а также патологическими типами суточного профиля АД. При наличии субклинической гиперфункции паращито-видных желез антигипертензивный, кардио- и вазопротективный эффекты антагонистов кальция наиболее выражены.

Возможность раздельного титрования доз амлодипина и верапамила ретард позволяет добиться потенцирования терапевтического эффекта при использовании субоптимальных доз компонентов терапии, что способствует уменьшению частоты различных побочных действий в 2-4 раза по сравнению с монотерапией этими препаратами.

Научные положения, выносимые на защиту

Комбинация амлодипина и верапамила ретард благодаря различиям их кардио- и гемодинамических механизмов обладает потенцирующим ан-тигипертензивным эффектом независимо от типов кровообращения и суточного профиля АД.

Комбинация амлодипина и верапамила ретард оптимизирует показатели трансмитрального диастолического потока при различных типах диастолической дисфункции левого желудочка независимо от наличия ги-пертензивной гипертрофии миокарда.

За счет взаимодополняющих кардиоваскулярных эффектов амлодипина и верапамила ретард их комбинация обладает выраженным проти-воишемическим действием при сопутствующей ишемической болезни сердца, который прямо коррелирует с выраженностью антигипертензивно-го эффекта и регрессом гипертрофии левого желудочка.

Комбинация амлодипина и верапамила ретард в разных дозировках компонентов, особенно у больных с ремоделированием левого желудочка, вызывает достоверное уменьшение длительности и дисперсии интервала С>Т и повышение вариабельности сердечного ритма (8Б>Ш).

Антигипертензивный эффект и кардиоваскулярная протекция комбинированной терапии амлодипином и верапамилом ретард прямо коррелируют с уровнем паратиреоидного гормона в крови. Комбинации амлодипина и верапамила ретард в индивидуально подобранных дозах уменьшают частоту различных нежелательных побочных эффектов, характерных для компонентов терапии, в 2-4 раза.

Внедрение результатов исследования в практику

Практические рекомендации^ составленньле на основании собственных исследований, внедрены-в. практическую/деятельность Ульяновского областного кардиологического диспансера и кардиологических отделений лечебно-профилактических учреждений г. Пензы — МУЗ «Городская- клиническая больница скорой? медицинской помощи им. Г. А. Захарьина»; МУЗ «Пензенская городская клиническая больница № 4»;; Федеральное государственное учреждение здравоохранения «Медико-санитарная часть № 59» Федерального медико-биологического агентства России; НУЗ «Отделенческая клиническая больница на станции Пенза» ОАО <<РЖД».

Результаты исследования внедрены в учебный процесс, последипломного, образования врачей на кафедре терапии, кардиологии и функциональной диагностики ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены: на национальном Конгрессе кардиологов России (Москва, 2006); I Приволжском кардиологическом форуме (Пенза, 2007); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (Москва, 2008); Ежегодной научной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2008); VIII научно-практической конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009); научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей (Пенза, 2009) и Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология 2010» (Москва, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 52 научные работы, в том числе 1 учебное пособие для врачей, 13 статей в изданиях, рекомендованных ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 289 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, шести глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список включает 356 источников, из них 181 — отечественных и 175 — зарубежных. Диссертация содержит 76 таблиц и 39 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Комбинированная терапия верапамилом ретард и амлодипином-обладает выраженным антигипертензивным эффектом независимо« от типов кровообращения, структурно-геометрического ремоделирования сердца и суточного профиля артериального давления: Индивидуальный режим дозирования-препаратов обеспечивает ответную реакцию на лечение в 100 % случаев, в том числе нормализацию артериального давления— в 85,6—94,5 %. В 60,8 % случаев оптимальной схемой терапии, является комбинация верапамила ретард в дозе 240 мг/сут и амлодипина 10 мг/сут.

2. Верапамил ретард максимально- эффективен при- диастолической дисфункции, вызванной нарушением-активной релаксации1 левого желудочка, а амлодипин имеет преобладающий терапевтический эффект при псевдонормальном и рестриктивном типах. Комбинированная терапия независимо от типов диастолической дисфункции^ левого желудочка способствует оптимизации трансмитрального диастолического потока и его нормализации в 33,9 % случаев.

3. Комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард в 82,4 % случаев нормализует суточный профиль артериального давления, контролирует оптимальный уровень артериального давления в течение суток (индекс t/p составляет 76-83 %), а также достоверно снижает вариабельность систолического и диастолического артериального давления, индекс времени нагрузки давлением и величину утреннего подъема артериального давления.

4. Комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард не вызывает патологических изменений показателей синоатриального, атрио- и интра-вентрикулярного проведения. Кроме того, уменьшает длительность и дисперсию интервала QT, увеличивает вариабельность сердечного ритма и, тем самым, повышает электрическую стабильность сердца. Между массой миокарда левого желудочка и величиной дисперсии интервала QT существует достоверная прямая корреляция.

5. У больных артериальной гипертензией и сопутствующей стенокардией напряжения комбинированная' терапия по сравнению с монотерапией ам-лодипином и верапамилом ретард обладает более выраженным противоише-мическим эффектом, проявляющимся достоверным уменьшением частоты и продолжительности болевой и безболевой ишемии миокарда, максимальной депрессии сегмента 8Т, особенно при гипертрофии левого желудочка и нарушениях циркадного ритма артериального давления.

6. У 20,0 % больных с гипертонической болезнью выявляется субклиническая гиперфункция паращитовидных желез. Частота и* выраженность ремо-делирования левого желудочка прямо коррелирует с содержанием парати-реоидного гормона в крови, уровень которого при наличии гипертрофии-левого желудочка в 2 раза выше, чем при нормальной геометрии. Индекс массы миокарда левого желудочка.прямо коррелирует с содержанием паратиреоид-ного гормона в-крови.

7. Диастолическая дисфункция левого желудочка ассоциируется с повышенным уровнем паратиреоидного гормона в крови, который» в 2,5 раза выше, чем у больных с нормальной диастолической функцией. Уровень па ратиреоидного гормона прямо и статистически, значимо-коррелирует с максимальной скоростью медленного диастолического- наполнения^ и временем изоволюметрического расслабления миокарда,, обратно - с показателями Уе/Уа и максимальной скоростью быстрого наполнения.

8. Уровень паратиреоидного гормона в крови у больных с артериальной гипертензией имеет прямую достоверную корреляцию с толщиной комплекса интима-медиа и обратную — с диаметром просвета плечевой артерии и величиной эндотелийзависимой вазодилатации. Субклиническая гиперфункция паращитовидных желез в 89,5 % случаев сочетается с патологическими типами суточного профиля артериального давления — нон-диппер и найт-пикер.

9. Антигипертензивный, кардио- и вазопротективные эффекты комбинированной терапии амлодипином и верапамилом ретард коррелируют с уровнем паратиреоидного гормона в крови. У больных с субклинической гиперфункцией паращитовидных желез терапия антагонистами кальция способствует снижению уровня паратиреоидного гормона в крови и суточного кальцийуреза.

10. По сравнению с монотерапией при комбинированном применении амлодипина и верапамила ретард частота различных побочных эффектов, связанных с избыточной периферической вазодилатацией и хронотропным действием, уменьшается в 2-4 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая различия фармакологических механизмов и терапевтических эффектов.производных антагонистов'кальция, а также многообразие клинических аспектов артериальной гипертензии, рекомендуется дифференцированный подход к применению препаратов данного класса.

У больных с гиперкинетическим типом* кровообращения; патологическими циркадными»ритмами АД типа нон-диппер и найт-пикер, а также при диастолической дисфункции левого желудочка, вызванной нарушением активной релаксации, целесообразно использовать^ верапамил ретард. Амлоди-пин предпочтителен при» наличии эу- и гипокинетического типов кровообращения, псевдонормальной и рестриктивной диастолической- дисфункции, а такжеэндотелиальной дисфункции.

Комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард по сравнению с монотерапией обладает выраженной терапевтической эффективностью и хорошей переносимостью независимо'от особенностей сердечно-сосудистого ремоделирования, суточного профиля АД.

Для оптимизации клинической эффективности антагонистов кальция у больных АГ рекомендуется определение содержания паратиреоидного гормона и общего кальция в плазме крови, суточного кальцийуреза. При АГ, ассоциированной с субклинической гиперфункцией паращитовидных желез, антагонисты кальция обладают наиболее выраженным антигипертензивным, кардио- и вазопротективным эффектами.

Сочетание дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией расширяет диапазон их терапевтического применения и тем самым минимизирует ограничения к использованию данного класса препаратов. Преимущественными показаниями для данной комбинации препаратов можно считать наличие АГ в сочетании с атеросклеротическим поражением артерий, сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких и метаболическим синдромом, а также с противопоказаниями для бета-адреноблокаторов.