Пути оптимизации мониторинга, профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций

Козлов, Роман Сергеевич

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Пути оптимизации мониторинга, профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Козлов, Роман Сергеевич Смоленск 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Пути оптимизации мониторинга, профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций

На правах рукописи

КОЗЛОВ Роман Сергеевич

ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ МОНИТОРИНГА, ПРОФИЛАКТИКИ И ФАРМАКОТЕРАПИИ ПНЕВМОКОККОВЫХ ИНФЕКЦИЙ

14.00.25-фармакология, клиническая фармакология 03.00.07 - микробиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Смоленск-2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медицинских наук, профессор Страчунский Леонид Соломонович.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Тотолян Артем Акопович;

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Белоусов Юрий Борисович;

доктор медицинских наук, профессор Таточенко Владимир Кириллович.

Ведущая организация - Волгоградский государственный медицинский университет

Защита состоится 12 марта 2004 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.097.02 при Смоленской государственной медицинской академии по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д.28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_» января 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Яйленко А. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

С момента первого описания пневмококков в плевральной жидкости пациентов с пневмонией (Е. Klebs, 1875), интерес к изучению этих микроорганизмов постоянно возрастает. Распространённость и разнообразие заболеваний, вызываемых пневмококками, их уникальная способность к развитию резистентности к антимикробным препаратам, существенно снижающая эффективность терапии, потенциальная возможность разработки новых подходов к профилактике и лечению этих инфекций с использованием современных эпидемиологических и молекулярно-генетических методов, объясняет необходимость комплексного подхода к их исследованию.

Пневмококк (Streptococcus pneumoniae) является одним из основных возбудителей внебольничной пневмонии, бактериемии, менингита, среднего отита, синусита в различных возрастных группах (Л.К. Катосова, 1990; К. Klugman, 2001). Принимая во внимание, что число зарегистрированных случаев пневмонии в России составляет около 500 тысяч, а предполагаемых - не менее 1,5 миллионов (А.Г. Чучалин, 2002), а пневмококки, как минимум, ответственны за 30-40% от общего числа пневмоний, этиологическую значимость этих микроорганизмов трудно переоценить.

Известно, что пневмококки являются представителями резидентной микрофлоры носоглотки и ротовой полости человека и могут передаваться от человека к человеку воздушно-капельным путем при тесных контактах (R.Austrian, 1981; Н.Н. Костюкова, 1989). Учитывая вышесказанное, а также то, что первым этапом развития пневмококковых инфекций является колонизация, особую ценность приобретают проспективные исследования пневмококкового носительства в организованных коллективах, например, в детских дошкольных учреждениях (Т. Cherian, 1994; В.К. Таточенко, 1994). Кроме того, дополнительную ценность подобным исследованиям придаёт тот факт, что именно назофарингеальные штаммы в процессе эволюции первыми приобретают устойчивость к антимикробным препаратам (К. Klugman, 1990).

Снижение чувствительности пневмококков к пенициллину (Р. Appelbaum, 1992) в 1990-х гг. приобрело глобальное значение. Кроме того, если в 1960-80 гг. преимущественное распространение имели умереннорезистентные к пенициллину штаммы (значения мини-

мальных подавляющих концентраций (МПК) <1 мг/л), то в последние годы увеличилась доля высокорезистентных штаммов (МПК пенициллина >2 мг/л) (М. Jacobs, 2003), что представляет серьёзную проблему при лечении менингитов и средних отитов.

В дополнение, устойчивость к другим классам препаратов (макролидам, тетрациклинам, линкозамидам, антифолатам, фторхино-лонам), описание ванкомицинотолерантных пневмококков (Е. Tuomanen, 1986) требует более детального изучения данных феноменов, и, что особенно важно, на региональном уровне.

Несмотря на наличие эффективных антимикробных препаратов, летальность от пневмококковых инфекций сохраняется на высоком уровне, составляя от 5-7% при пневмонии до 30% при менингитах (A. Pikis, et al., 1998), а экономические потери (прямые и непрямые) только от средних отитов превышают в США, например, 5 млрд. долларов в год (S. Dowell, et al., 1999). Анализируя имеющиеся цифры заболеваемости по отдельным видам этой патологии в Российской Федерации, можно предположить и наличие значительных экономических потерь отечественного бюджета.

Учитывая ведущую роль пневмококков в этиологии различных заболеваний, особенно у лиц до 2 лет и старше 65 лет, а также у пациентов с иммунологическими нарушениями, в последние годы значительные усилия были сконцентрированы на профилактике этой инфекции, и, в первую очередь, на создании поливалентных конъю-гированных вакцин. Эти иммунобиологические препараты показали высокую эффективность в Западной Европе и США (S. Black, et al., 2000). Однако следует помнить, что без наличия эпидемиологических данных о циркулирующих в конкретной стране серотипов пневмококков, эффективность вакцин, доказанная в этих государствах, не может быть гарантировано достигнута в популяции других стран.

С учётом недостатков классического метода серотипирования пневмококков, в последнее десятилетие были разработаны более дискриминирующие методы типирования, в частности, гель-электрофорез в пульсирующем поле (PFGE), полимеразная цепная реакция (ПЦР) повторяющихся ВОХ-последовательностей (BOX-PCR), случайная амплификация полиморфной ДНК (RAPD) (P.W.M. Hermans, et al. 1995; A. van Belkum, et al. 1996).

Принимая во внимание относительно небольшую стоимость методов типирования на основе ПЦР, потенциально высокую разре-

шающую способность, внедрение их в рутинную практику, после проведения исследований дискриминационной информативности в локальных условиях представляется целесообразным и перспективным.

Таким образом, для повышения эффективности медико-профилактических мероприятий, представляется очевидной необходимость комплексного подхода к изучению и решению проблемы пневмококковых инфекций с учетом их микробиологических, клинических особенностей в различных возрастных и популяционных группах, а также современных данных об особенностях фармакокинетических и фармако-динамических характеристик антимикробных препаратов.

Цель исследования

Изучить, с применением современных методов фено-, гено- и серотипирования, циркулирующие в различных регионах России штаммы S. pneumoniae, их чувствительность к современным антимикробным препаратам и разработать на этой основе пути оптимизации мониторинга, профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций.

Задачи исследования

1. Провести проспективное исследование назофарингеального но-сительства пневмококков в закрытых организованных коллективах различных федеральных округов России.

2. Создать и систематизировать на основе фено- и генотипических характеристик коллекцию клинических штаммов пневмококков, вызывающих инвазивные и неинвазивные инфекции в различных регионах России.

3. Определить чувствительность выделенных пневмококков к современным антимикробным препаратам и изучить механизмы резистентности к различным макролидам и фторхиноло-нам.

4. Оценить возможность использования различных методов моле-кулярно-генетического типирования для определения клональ-ного родства циркулирующих в Российской Федерации пневмококков с целью улучшения мониторинга пневмококковых инфекций.

5. Определить серотипы репрезентативной выборки пневмококков, циркулирующих в Российской Федерации, для разработки критериев отбора пневмококковых вакцин.

6. Разработать пути оптимизации профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Фенотипы резистентности к различным классам антимикробных препаратов существенно различаются не только в различных регионах, но и городах одного федерального округа.

2. Более низкая чувствительность пневмококков в детских домах по сравнению с клиническими штаммами и изолятами, выделенными в детских садах свидетельствует об их возможной роли как резервуаров резистентных клонов.

3. Разработка протоколов эмпирической, этиотропной терапии пневмококковых инфекций должна учитывать региональные тенденции резистентности с учётом фармакокинетических и фармако-динамических особенностей антимикробных препаратов.

4. Использование комбинации методов BOX-PCR и RAPD типиро-вания пневмококков позволяет быстро и качественно выявлять циркуляцию близкородственных клонов пневмококков и на этой основе достоверно прогнозировать динамику антибиотикорезис-тентности.

5. Выявленная высокая степень корреляции циркулирующих у детей серотипов пневмококков с входящими в гептавалентную конъ-югированную вакцину, позволяет рекомендовать ее включение в календарь профилактических прививок Российской Федерации.

Научная новизна

Впервые:

• Проведено многоцентровое проспективное исследование назо-фарингеального носительства пневмококков в закрытых организованных детских коллективах 19 различных регионов Российской Федерации.

• Организована система мониторинга клинических штаммов S. рпеитотае, вызывающих инвазивные и неинвазивные инфекции в 25 городах различных федеральных округов России.

Определена чувствительность пневмококков к различным классам антимикробных препаратов с помощью международно признанного метода - микроразведений в бульоне. Описаны новые механизмы резистентности к макролидам и фтор-хинолонам у пневмококков, циркулирующих в детских организованных коллективах азиатской и европейской частей России. Проведено сравнение дискриминационной информативности различных методов молекулярно-генетического типирования с определением и систематизацией генотипов циркулирующих в Российской Федерации пневмококков.

Осуществлено серотипирование антибиотикорезистентных штаммов из различных регионов России и их систематизация для оценки перспективной возможности использования пневмококковых вакцин.

Практическая значимость работы

Разработаны, на основе полученных фармакодинамических данных и с учетом фармакокинетических параметров исследованных антимикробных препаратов, региональные рекомендации по оптимизации эмпирической и этиотропной терапии инвазивных и неинвазивных пневмококковых инфекций различной локализации. Организованный мониторинг антимикробной резистентности пневмококков является одним из разделов работы Научно-методического центра Минздрава России по мониторингу антибиоти-корезистентности.

Созданная коллекция назофарингеальных и клинических штаммов необходима для оценки перспективности использования новых классов и групп антимикробных препаратов в Российской Федерации.

Полученные результаты являются основой создания научно-технической продукции по договору № 034/130/051 от 27 августа 2002 г. «Эпидемиологический и молекулярно-генетический мониторинг антибиотикорезистентности и совершенствование химиотерапии бактериальных инфекций» в рамках отраслевой программы № 034 «Эпидемиология и микробиология».

Полученные фармакодинамические данные по активности различных классов и групп антимикробных препаратов позволяют прогнозировать резистентность пневмококков, вызывающих сред-

ние отиты, синуситы, пневмонии, менингиты в организованных детских коллективах и разрабатывать мероприятия по профилактике этих инфекций.

Данные по фенотипам и структуре резистентности S. pneumoniae в России включены в международный банк данных по антимикробной резистентности Всемирной Организации Здравоохранения.

Внедрение результатов работы

Результаты исследований, представленные в виде информационных писем, явились основой для разработки региональных рекомендаций по эмпирической терапии пневмококковых инфекций, которые используются в работе медико-профилактических учреждений гг. Анадыря, Волгограда, Воронежа, Владивостока, Екатеринбурга, Иркутска, Казани, Краснодара, Москвы, Нижнего Новгорода, Новосибирска, Санкт-Петербурга, Смоленска, Тюмени, Уфы, Хабаровска, Ханты-Мансийска, Челябинска, Якутска.

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры микробиологии, клинической фармакологии, госпитальной педиатрии, педиатрии ФУВ, ЛОР-болезней Смоленской государственной медицинской академии: читаются специальные лекции и проводятся практические занятия для студентов и практических врачей различных специальностей.

Особенности клинического применения антимикробных препаратов с учетом полученных фармакодинамических данных были включены в обучающие программы V школы по антимикробной химиотерапии в рамках VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2000) и VII школы для врачей по специальности «Антимикробная химиотерапия» в рамках X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2003).

Полученные результаты помещены на информационном Интернет-портале www.antibiotic.ru, функционирующим с 17 декабря 1999 г., который посетили более 14 миллионов пользователей, а также используются в одобренном Министерством здравоохранения Российской Федерации постоянно действующем Интернет-курсе дистанционного последипломного образования «Антимикробная терапия в клинике внутренних болезней» http://www.antibiotic.ru/rus/re/.

Результаты исследований нашли отражение в методических рекомендациях: «Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Streptococcus pneumoniae» (Москва, 2000), «Современные методы клинической микробиологии» (выпуск I) (Смоленск, 2003); в пособиях для врачей: «Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике» (Москва, 2003), «Определение чувствительности пневмококков к антимикробным препаратам» (Смоленск, 2003); в монографиях: «Антибактериальная терапия: практическое руководство» (Москва, 2000), «Пневмония» (Москва, 2002), «Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии» (Москва, 2002).

Разработаны и внедрены в работу лаборатории молекулярной биологии НИИ антимикробной химиотерапии схемы типирования пневмококков с использованием фенотипических (серотипирование), генотипических (BOX-PCR и RAPD) методов; методы идентификации и скрининга резистентности к пенициллину в микробиологической лаборатории Центра Госсанэпиднадзора в Смоленской области и бактериологических лабораторий Смоленской области.

В практику здравоохранения внедрены 2 рационализаторских предложения № 1224 «Устройство для гомогенизации и перемешивания бактериальных взвесей в микропробирках» и № 1227 «Устройство для моделирования гидродинамических условий в бактериальных средах», зарегистрированных БРИЗом Смоленской государственной медицинской академии, соответственно, 22 марта 1994 г. и 21 июня 1994 г.

Апробация материалов диссертации

Основные материалы работы были представлены и доложены на следующих конференциях, съездах, симпозиумах:

респираторных инфекций в амбулаторной практике» (Тюмень, 2001); VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001); Научно-практической конференции «Антибиотики в интенсивной терапии» (Краснодар, 2001); Краевом семинаре «Современные подходы к антибиотикотерапии» (Владивосток, 2001); 41 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Чикаго, 2001); Научно-практической конференции по антимикробной терапии (Хабаровск, 2001); IV международной конференции Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) «Антимикробная терапия» (Москва, 2001); Научно-практической конференции «Современные подходы к выделению, идентификации возбудителей респираторных инфекций. Принципы антибактериальной терапии» (Волгоград, 2001); Семинаре «Актуальные вопросы клинической микробиологии» (Санкт-Петербург, 2001 ); Семинаре «Современные проблемы клинической микробиологии» (Воронеж, 2001 ); Научно-практической конференции «Современные принципы рациональной антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей» (Якутск, 2001); Конференции «Современные подходы к терапии распространённых бактериальных инфекций» (Челябинск, 2001); Семинаре «Вопросы выделения, идентификации и определения чувствительности респираторных патогенов» (Новосибирск, 2002); 6 International Conference for Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oxazalidinones (Болонья, 2002); Семинаре «Современные проблемы клинической микробиологии» (Уфа, 2002); V международной конференции МАК-МАХ «Антимикробная терапия» (Москва, 2002); Краевой научно-практической конференции «Современные подходы к антибиотикотерапии» (Анадырь, 2002); Областной научно-практической конференции «Антибактериальная терапия инфекций, развившихся в амбулаторных условиях» (Иркутск, 2002); 42 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Сан-Диего, 2002); Конференции "Современная антибактериальная терапия: проблемы и решения" (Челябинск, 2003); 13 European Congress on Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Глазго, 2003); Научно-практической конференции «Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам» (Минск, 2003); 1 FEMS Congress of European Microbiologists (Любляна, 2003); III международной конференции «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» (Санкт-Петербург, 2003); 43 Interscience

Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Чикаго, 2003); 41 Infectious Diseases Society of America Meeting (Сан-Диего, 2003); V Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2003); 5 European Congress on Chemotherapy (Родос, 2003); Конференции и рабочем совещании врачей-бактериологов Центрального федерального округа (Смоленск, 2003); V съезде инфекционистов Республики Беларусь (Минск, 2003); совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, микробиологии, госпитальной педиатрии, детских болезней факультета усовершенствования врачей, факультетской и поликлинической педиатрии с курсом пропедевтики детских болезней, терапии факультета усовершенствования врачей, нормальной физиологии, патологической физиологии, инфекционных болезней, фармакологии, акушерства и гинекологии, урологии, общей хирургии, бионеорганической химии, ЦНИЛ и НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, микробиологической лаборатории ЦГСЭН в Смоленской области (Смоленск, 2003).

Публикации

По результатам выполненных исследований опубликовано 42 научные работы, полный список которых приведен в конце автореферата диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 476 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований (4 главы), выводов, практических рекомендаций, приложения, указателя литературы, включающего 72 отечественных и 529 зарубежных источников. Текст иллюстрирован 49 таблицами и 169 рисунками.

Диссертация выполнялась по основному плану научно-исследовательских работ Смоленской государственной медицинской академии (номер государственной регистрации темы 01200106625).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование назофарингеального носительства пневмококков проводилось с использованием тампонов с альгинатом кальция на гибких алюминиевых стержнях (COPAN Diagnostics, Брешия, Италия).

После забора материала сразу производился посев площадкой на чашки Петри с 5% кровяным колумбийским агаром (ЫоМйпеих, Марси л'Этуаль, Франция), содержащим гентамицин в концентрации 5 мг/л с последующим рассевом и инкубацией в течение 24 ч при температуре +35еС в атмосфере с повышенным (3-5%) содержанием СО2.

Также исследовались клинические штаммы пневмококков, вызывающие неинвазивные и инвазивные инфекции в различных регионах России.

Идентификацию S. pneumoniae проводили на основании морфологии колоний, результатов окраски по Граму, чувствительности к оптохину (ЫоМйпеих, Марси л'Этуаль, Франция) и пробирочного теста лизиса в присутствии 10% дезоксихолата натрия (Sigma, Ст. Луис, США).

Определение чувствительности S. pneumoniae методом микроразведений в бульоне Мюллера-Хинтон II (BBL Microbiology Systems, Кокейсвилл, США) проводилось к следующим препаратам: пенициллину, амоксициллину, ампициллину, амоксициллину/клавуланату, цефотаксиму, эритромицину, азитромицину, кларитромицину, мио-камицину, клиндамицину, телитромицину, ципрофлоксацину, левоф-локсацину, моксифлоксацину, гемифлоксацину, тетрациклину, ко-три-моксазолу, хлорамфениколу и ванкомицину.

Тестирование каждой партии пневмококков сопровождалось внутренним контролем качества с использованием референтного штамма S. pneumoniae ATCC 49619.

Репрезентативная выборка штаммов, выделенных в различных регионах, была исследована с помощью гель-электрофореза в пульсирующем поле (PFGE), полимеразной цепной реакции (ПЦР) повторяющихся ВОХ-последовательностей (BOX-PCR) и случайной амплификации полиморфной ДНК (RAPD) для определения степени их генетического родства.

Для PFGE штаммы субкультивировали в бульоне Тодд-Хьюитта (BBL Microbiology Systems, Кокейсвилл, США) с добавлением 5% дрожжевого экстракта (BBL Microbiology Systems, Кокейсвилл, США) в течение 6 ч при температуре +37°С в атмосфере с повышенным содержанием (3-5%) СО2.

Клеточный осадок, полученный путем центрифугирования 1,5 мл культуральной жидкости в течение 30 с при 21000 оборотов/мин., ресуспендировали в 150 мкл буфера Pett IV (10 мМ Tris-HCL [pH 7,6], 1 М NaCI) с последующим нагреванием до +55°С. Идентичный объем 2% раствора агарозы Incert (FMC, Рокланд, США) в дистиллированной воде добавляли к подогретым клеткам. 100 мкл смеси клеток с агарозой вносили в шаблон и оставляли для застывания.

Полученные цилиндры инкубировали в течение 1 ч при +37°С в лизирующем буфере (6 мМ Tris-HCL [рН 7,4], 1 М NaCI, 10 мМ ЭДТА [рН 8,0], 0,2% дезоксихолата" 6,5% лауроилсаркозина натрия) с добавлением свежеприготовленных 0,5 мг/мл лизоцима (Sigma, Сент Луис, США) и 0,05 мг/мл лизостафина (Sigma, Сент Луис, США).

Затем лизирующий раствор заменяли на 300 мкл буфера ESP (10 мМ Tris-HCL [рН 7,4], 1 мМ ЭДТА, 1 % додецилсульфата натрия), в который непосредственно перед использованием добавляли 8 ЕД/мл протеиназы К (Sigma, Сент Луис, США).

Цилиндры инкубировали в течение 20-24 ч при +55°С, затем трехкратно промывали 1 мл буфера ТЕ (10 мМ Tris-HCL [рН 7,4], 0,1 мМ ЭДТА) и хранили в 1 мл ТЕ при температуре +4°С.

Далее пневмококковую ДНК, находившуюся в агарозе, подвергали рестрикции с помощью 20 ЕД фермента Sma\ (New England Biolabs, Беверли, США) в течение 6 ч при комнатной температуре.

Электрофорез проводили при напряженности электрического поля 6 В/см в течение 18 ч на приборе CHEF DR III (Bio-Rad, Геркулес, США).

В качестве контролей использовались штаммы французских/испанских пенициллинорезистентных клонов серотипов 9V, 14 и полирезистентного испанского/американского клона серотипа 23F.

Для ПЦР использовали коммерческие наборы Ready-To-Go RAPD Beads (Amersham Pharmacia Biotech, Уппсала, Швеция), к которым добавляли 21 мкл деионизированной, не содержащей экзогенной ДНК воды (Invitrogen Ltd., Пайсли, Великобритания), 2 мкл праймера ВохА: 5'-ATACTCTTCGAAAATCTCTTCAAAC-3' (для BOX-PCR) или 2 мкл

праймера М13-соге: 5-GAGGGTGGCGGTTCT-3 и 2 мкл супернатан-та, содержащего ДНК (общий объем реакции - 25 мкл).

Амплификацию проводили с помощью термоциклера DNA Engine РТС-200 (MJ Research, Уотертаун, США).

Фрагменты ДНК разделяли в 1,3% агарозе (PLIVA-Lachema a. s., Брно, Чешская Республика) при напряженности электрического поля 4 В/см в течение 3 ч. Гели окрашивали в растворе бромистого этидия (Bio-Rad, Геркулес, США) в концентрации 1 мкг/мл в течение 30 мин. и визуализировали с помощью системы фотодокументации гелей PhotoDoc-IT Link (UVP, Аплэнд, США).

Кластерный анализ полученных электрофоретических профилей проводили с использованием программы GelCompar версии 4.1 (Applied Maths BVBA, Синт-Мартенс-Латем, Бельгия) на основе коэффициента корреляции Пирсона и метода невзвешенного попарного среднего (UPGMA).

Для оценки связи механизмов резистентности кхинолонам с мутациями в топоизомеразе IV и/или ДНК-гиразе, проводили ПЦР-ам-плификацию и секвенирование фрагментов генов рагС, рагЕ, дугА, дугВ с помощью следующих пар праймеров:

• для рагЕ: H4023,5'-GTCAATCACAAAGGTTG-3' и обратный прай-мер М0361, 5'-ТСССАСТСТААТТТСС-З1;

• для рагС: N6894, 5'-TGGGCTTTGTATCATATGTCTAAC-S' и обратный праймер N6893, 5'-TGGCATCAAGAGATGGTC-31;

• для рагЕ и рагС: G8394, 5'-TGAAGCGATTGAGTTCC-3' и обратный праймер М4721, 5'-TGCTGGCAAGACCGTTGG-3';

• для дугА: VGA9,5'-AAGTGAAGGCAAGGGCG -3' и обратный праймер VGA4, 5'-AGTTGCTCCATTAACCA-3';

• для дугВ: М4025, 5'-TTCTCCGATTTCCTCATG и обратный прай-мер М4026, 5'-AGAAGGGTACGAATGTGG-3'.

Для определения механизмов резистентности к макролидам, проводили амплификацию генов егтВ и mefA с помощью ПЦР и следующих пар праймеров:

• для егтВ: 5' - G AAAA R G T ACT AAC C AAAT A - 3 и 5'-AGTAAYGGTACTTAAATTGTTTAC-3';

• для mefA: 5'-AGTATCATTAATCACTAGTGC-3' и 5'-CGTAATAGATGCAATCACAGC-3'.

Для еггтВ- и теfA-отрицательных макролидорезистентных штаммов дополнительно проводили амплификацию и секвенирование

участков генов L4, L22 и 23S рРНК с помощью следующих пар прай-меров:

• для L4: 5'-GTGCACGAGTGTCAACT-3' и обратный праймер 5'-GTTGTACAAGTTGTTCC-31

• для L22: 5'-TGCACCAACTCGTACTT-31 и обратный праймер 5'-TCACGGATGATGCCGAC-31

• для домена II 23S рРНК: 5'-CTCCCTAGTGACCGATA-31 и обратный праймер 5'-TACGGTGGACAGGATTC-3';

• для домена V 23S рРНК: 5'-TCAGCCGCAGTGAATAG-3' и обратный праймер 5'-GCCAGCTGAGCTACACCGCC-3' Амплификацию проводили с помощью термоциклера DNA

Thermal Cycler (Perkin-Elmer Cetus, Норволк, США). ПЦР продукты очищали с помощью набора QIAquick PCR purification kit (Qiagen, Валенсия, США) и подвергали секвенированию с помощью наборов CEQ DTCS и секвенатора CEQ8000 Genetic Analysis System (Beckman Coulter, Фуллертон, США).

Серотипирование резистентных штаммов проводили с помощью набора 14 пуловых, 25 типовых, 21 групповых и 64 факторных диагностических сывороток (Statens Serum Institut, Копенгаген, Дания).

Данные вводились в специально созданную в Майкрософт® Экс-сесс2000 (Microsoft Corp., Рэдмонд, США) компьютерную базу данных. Все статистические тесты выполнялись с помощью пакета компьютерных программ SAS® версия 8.2 (SAS Institute Inc., Кэри, США), для 5% уровня статистической значимости. Дискретные данные представлены абсолютными и относительными частотами. Сравнение групп проводилось с использованием точного критерия Фишера.

Основные результаты работы и их обсуждение

За период с февраля 2001 г. по декабрь 2002 г. проведено обследование 4153 детей в возрасте до 7 лет из 91 дошкольного учреждения (80 детских садов и 11 детских домов) 19 городов Российской Федерации.

Согласно административно-территориальному делению России 11 городов находилось в европейской части (Волгоград, Воронеж, Екатеринбург, Казань, Краснодар, Москва, Нижний Новгород, Санкт-Петербург, Смоленск, Уфа, Челябинск) и 8 - в азиатской части (Анадырь, Владивосток, Иркутск, Новосибирск, Тюмень, Хабаровск, Ханты-Мансийск, Якутск) (рис. 1).

Санкт-Петербург/

Смоленск

Г Москва

Казань

Воронеж ^^Екатеринбург

лгсТ\яН Челябинск^" Ханты-Мансийск

£— «Уфа зц.

„—/Анадырь

^Якутск

Тюмень

^ - города европейской части ^ - города азиатской части

эйк. Новосибирск

*ИРЧ

Иркутск

Хабаровск

^Владивосток

Рис. 1. Города, в которых проводилось исследование

Принимая во внимание существенные различия в эпидемиологической ситуации между детскими садами и детскими домами, представлялось целесообразным проведение отдельного анализа в зависимости от типа детского учреждения.

Детские сады

Исследование было проведено у 3540 детей из 80 детских садов с выделением 1745 штаммов (средняя частота носительства -49,3%). В азиатской части России обследовано 1553 ребенка, находившихся в 37 садах, от которых было выделено 835 штаммов со средней частотой колонизации 53,8% (диапазон от 38,5% до 68,8%). От 1987 детей, находившихся в 43 детских садах европейской части России, было выделено 910 пневмококков со средней частотой носительства 45,8% (диапазон от 25,0% до 72,2%).

Для оценки возможных различий в частоте резистентности пневмококков, выделенных в детских садах азиатской и европейской частях России, проводился статистический анализ, для которого штаммы с умеренной и высокой резистентностью были объединены в одну категорию «нечувствительные» (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение результатов определения чувствительности штаммов, выделенных, у детей из детских садов в азиатской и европейской частях России

Антимикробный препарат Азиатская часть Европейская часть Р

% УР (л) % Р (л) % НЧ (п) % УР (п) % Р (л) % НЧ (п)

Пенициллин 13,7(114) 0.2 (2) 13,9(116) 9,0 (82) 0,6 (5) 9.6 (87) 0,006

Амоксициллин 0 0 0 0 0 0 НЗ

Ампициллин 0,2 (2) 0 0,2 (2) 0,9 (8) 0 0.9 (8) НЗ

Амоксициллин/ клавуланат 0 0 0 0 0 0 НЗ

Цефотаксим 0,1 (1) 0 0,1(1) 0,3 (3) 0 0,3 (3) НЗ

Эритромицин 0,2 (2) 4,7 (39) 4,9(41) 0.6 (5) 3,1 (28) 3.7 (33) 0,049

Азитромицин 0,5 (4) 4,6 (38) 5.1 (42) 0,2 (2) 3,2 (29) 3,4 (31) 0.01

Кларитромицин 0,6 (5) 4,6 (38) 5,2 (43) 0.9 (8) 1,9(17) 2.8 (25) 0.001

Миокамицин 0,1 (1) 2,1 (17) 2.2(18) 0.3 (3) 1,1 (Ю) 1,4(13) НЗ

Клиндамицин 0.1 (1) 2,2(18) 2,3(19) 0 0,8 (7) 0,8(7) 0.005

Телитромицин 0 0 0 0 0 0 НЗ

Ципрофлоксацин 2,2(18) 0 2,2(18) 1,8(16) 0 1.8 (16) НЗ

Левофлоксацин 0 0 0 0 0 0 НЗ

Моксифлоксацин 0 0 0 0 0 0 НЗ

Гемифлоксацин 0 0 0 0 0 0 НЗ

Тетрациклин 5,2 (43) 48,0(401) 53,2 (444) 3.9 (35) 38,8 (353) 42,7 (388) <0.001

Ко-тримоксазол 43,7 (365) 22,3 (186) 66,0 (551) 39,5 (359) 21,0 (191) 60.5 (550) 0,017

Хлорамфеникол 0 10,9 (91) 10,9 (91) 0 6,5 (59) 6,5 (59) 0,001

Ванкомицин 0 0 0 0 0 0 НЗ

Сокращения: УР - умереннорезистентный штамм, Р - резистентный штамм, НЧ -нечувствительный штамм; НЗ - статистически не значимые различия

Как видно из представленных данных, статистически значимая (р<0,05) большая частота встречаемости нечувствительных к пенициллину, эритромицину, азитромицину, кларитромицину, клиндами-цину, тетрациклину, хлорамфениколу и ко-тримоксазолу была определена среди пневмококков, выделенных в азиатской части России. Для остальных антимикробных препаратов распространенность резистентности в азиатской и европейской частях России значимо не различалась(р>0,05).

В целом следует отметить, что среди Р-лактамных антибиотиков, к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату не было выявлено снижения чувствительности, что свидетельствует об их более высокой активности по сравнению с ампициллином.

Сравнительно высокой активностью обладал цефотаксим, к которому 4 штамма обладали умеренной резистентностью (1 - в азиатской части и 3 - в европейской).

Макролидные антибиотики с 14- и 15-членной структурой имели сравнительно высокую in vitro активность в отношении исследованных штаммов с общим уровнем нечувствительности менее 6%.

Следует также отметить более высокую активность 16-членных макролидов (миокамицина) и линкозамидов (клиндамицина) (общая частота умереннорезистентных и высокорезистентных штаммов <2,5%), что свидетельствует о М-фенотипе резистентности (механизме активного выброса). Кетолиды (телитромицин) обладали высокой активностью: снижения чувствительности к ним не было обнаружено у штаммов в азиатской и европейской частях.

Определенную тревогу вызывает наличие штаммов со сниженной чувствительностью к ципрофлоксацину (18 - в азиатской и 16 - в европейской частях), что является первым шагом к появлению высокорезистентных пневмококков. Принимая во внимание, что фторхинолоны не разрешены к широкому применению у детей, данный феномен может свидетельствовать о диссеминации клона, циркулирующего у взрослых.

Важным фактом является сохранение чувствительности этих штаммов к левофлоксацину, моксифлоксацину и гемифлоксацину.

Высокий уровень (>40%) циркуляции нечувствительных к тетрациклину и ко-тримоксазолу штаммов свидетельствует о снижении роли этих антибиотиков в качестве препаратов эмпирической терапии пневмококковых инфекций.

Резистентность к хлорамфениколу находится на уровне, не превышающим 11%, что в целом позволяет рассматривать данный препарат как альтернативу цефалоспоринам III поколения для лечения пневмококковых менингитов, однако только в регионах со сравнительно невысокой частотой нечувствительных к пенициллину штаммов.

Ванкомицин обладал высокой in vitro активностью в отношении исследованных штаммов. Независимо от географического расположения, снижения чувствительности к этому препарату выявлено не было.

Детские дома

Исследование было проведено у 613 детей из 11 детских домов в 8 городах с выделением 311 штаммов (средняя частота носительства -

50,7%).

В азиатской части России обследовано 116 детей, находившихся в 3 детских домах, от которых было выделено 77 штаммов со средней частотой колонизации 66,4% (диапазон от 11,1% до 86,7%).

От 497 детей, находившихся в 8 детских домах европейской части России, было выделено 234 пневмококка со средней частотой носительства 47,1% (диапазон от 32,4% до 63,2%).

Для оценки статистической значимости различий в частоте резистентности пневмококков, выделенных в детских домах азиатской и европейской частей России, был проведен анализ с объединением штаммов с умеренной и высокой резистентностью в одну категорию - «нечувствительные» (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение результатов определения чувствительности штаммов, выделенных, у детей из детских домов в азиатской и европейской частях России

Антимикробный препарат Азиатская часть Европейская часть Р

% УР (п) % Р (П) % НЧ (п) % УР (п) % Р (П) % НЧ (п)

Пенициллин 33,8 (26) 9.1 (7) 42,9 (33) 53,0(124) 15,8(37) 68.8(161) 0,0001

Амоксициллин 1.3 (1) 0 1.3(1) 2.1 (5) 0,4(1) 2.5 (6) НЗ

Ампициллин 3.9 (3) 2,6 (2) 6,5 (5) 23,1 (54) 6,0(14) 29,1 (68) 0,0001

Амоксициллин/ клавуланат 1.3 (1) 0 1.3(1) 3,0 (7) 0,4(1) 3,4 (8) НЗ

Цефотаксим 2.6 (2) 0 2,6 (2) 5,1 (12) 0 5,1 (12) НЗ

Эритромицин 0 16,9(13) 16,9(13) 0.4 (1) 23,5 (55) 23,9 (56) НЗ

Азитромицин 1.3 (1) 16,9(13) 18,2 (14) 0,4 (1) 23,9 (56) 24,3 (57) НЗ

Кларитромицин 0 18,2 (14) 18,2(14) 0,9 (2) 22,2 (52) 23,1 (54) НЗ

Миокамицин 5,2 (4) 7,8 (6) 13,0(10) 0,9 (2) 20,9 (49) 21.8(51) НЗ

Клиндамицин 1.3 (1) 6,5 (5) 7,8 (6) 0 18,4(43) 18,4 (43) 0,02

Телитромицин 0 0 0 0 0 0 НЗ

Ципрофлоксацин 1.3 (1) 0 1.3(1) 1,3(3) 0 1.3 (3) НЗ

Левофлоксацин 0 0 0 0 0 0 НЗ

Моксифлоксацин 0 0 0 0 0 0 НЗ

Гемифлоксацин 0 0 0 0 0 0 НЗ

Тетрациклин 2.6 (2) 77,9 (60) 80,5 (62) 2.1 (5) 73,1 (171) 75,2(176) НЗ

Ко-тримоксазол 31,2 (24) 59,7 (46) 90,9 (70) 37,6 (88) 29,1 (68) 66,7(156) 0,0001

Хлорамфеникол 0 28,6 (22) 28,6 (22) 0 15,8 (37) 15,8 (37) 0,02

Ванкомицин 0 0 0 0 0 0 НЗ

Как видно из представленных данных, статистически значимая (р<0,05) большая частота встречаемости нечувствительных к пенициллину, ампициллину и клиндамицину была определена среди пневмококков из европейской части России. В то же время, распространенность резистентности кхлорамфениколу и ко-тримоксазолу была достоверно выше в азиатской части. Для остальных антимикробных препаратов доля нечувствительных изолятов в азиатской и европейской частях России значимо не различалась (р>0,05).

В целом следует отметить, более высокую по сравнению с детскими садами нечувствительность к пенициллину в азиатской и европейской частях России, превышающую 40%. Среди р-лактамных антибиотиков, амоксициллин и амоксициллин/клавуланат обладали самой высокой активностью: к ним обнаружен только 1 высокорезистентный штамм (в европейской части), а частота умереннорезистентных изолятов не превышала 3%. Сравнительно высокой активностью обладал цефотаксим, к которому определены только умереннорезистент-ные пневмококки (2 - в азиатской части и 12 - в европейской).

Активность 14- и 15-членных макролидов значительно снижена в отношении штаммов, выделенных в детских домах азиатской и европейской частях России, с общим уровнем нечувствительности более 15%. Однако, были выявлены существенные различия в резистентности к 16-членным макролидам и линкозамидам пневмококков. Так, например, нечувствительность к миокамицину и клиндамицину составила, соответственно, 13,0% и 7,8% в азиатской и 21,8% и 18,4% в европейской части, достигнув статистической значимости к клиндамицину. Это свидетельствует о различиях в циркулирующих популяциях макролидорезистентных изолятов с преобладанием М-фенотипа в азиатской и MLSg-фенотипа в европейской части. Кетолиды (телитромицин) обладали высокой in vitro активностью независимо от фенотипов резистентности к макролидам.

Распространенность штаммов со сниженной чувствительностью к ципрофлоксацину сравнительно невелика (1 - в азиатской и 3 - в европейской частях), что свидетельствует о спорадической циркуляции подобных изолятов. Все исследованные пневмококки сохраняли чувствительность к левофлоксацину, моксифлоксацину и ге-мифлоксацину.

Очень высокий уровень (>65%) циркуляции нечувствительных к тетрациклину и ко-тримоксазолу изолятов с преобладанием штам-

мов с высоким уровнем резистентности свидетельствует о циркуляции высокорезистентных клонов в азиатской и европейской частях России.

Резистентность к хлорамфениколу превышает 15% и в азиатской, и в европейской частях, что, наряду с преобладанием пеницил-линонечувствительных штаммов, не позволяет рассматривать данный препарат в качестве адекватной альтернативы для лечения бактериальных менингитов.

Ванкомицин обладал высокой in vitro активностью в отношении всех исследованных штаммов. Независимо от географического расположения, снижения чувствительности к этому препарату выявлено не было.

Механизмы резистентности к макролидам

Механизмы резистентности к макролидам были изучены у 40 и 25 пневмококков, соответственно, из азиатской и европейской частей России (табл. 3).

Таблица 3. Механизмы резистентности к макролидам пневмококков,

выделенных в азиатской и европейской частях России

Механизм резистентности Азиатская часть Европейская часть

Число штаммов Мутация Число штаммов Мутация

Вид Число штаммов Вид Число штаммов

егтВ 16' 14

т&А 41 6

Мутации 1.4 7 69GTG71-» 69TPS7, З2 5 69gtg7i-> 69tps71 4

s20n 4Z S?0N 1

Мутации 122 16 Е3К 1 0 Е,К 0

Ка1 15< K8I

Мутации 23Э рРНК 2 A1980G 1J 0 A19S0G 0

G2146A 1а G2145A

Новый (неизвестный) 1 0

1 - у 20 штаммов показано наличие генов ermB/mefA

2 - у 4 штаммов отмечались мутации и в L4, и в L22

3 - у 2 штаммов отмечались мутации и в L22, и в 23S рРНК

На основании представленных данных, можно сделать вывод о наличии сходства механизмов резистентности к макролидам у штаммов, циркулирующих в различных частях России. Так, соответственно, 40% и 56% пневмококков, соответственно, в азиатской и европейской частях, обладали геном егтВ, обусловливающим MLSB-фенотип.

Также показана циркуляция штаммов с mefA геном (М-фенотип), на долю которых приходится 10% и 24% в азиатской и европейской частях и изолятов с мутациями белка L4 (17,5% и 20%).

В то же время, имеются и существенные различия в механизмах резистентности. Мутации в белке L22 и 23S рРНК определяются только у пневмококков из азиатской части России, причем, у 4 штаммов выявлялись комбинированные изменения L4 и L22, а ещё у 2 - L22 и 23S рРНК.

Уникальной особенностью является наличие у 1 изолята из азиатской части нового, ранее не описанного механизма резистентности.

Механизмы резистентности кхинолонам

Механизмы резистентности к хинолонам были изучены у 30 пневмококков (по 15 из азиатской и европейской частей России) (табл. 4).

Таблица 4. Механизмы резистентности к хинолонам пневмококков, выделенных в азиатской и европейской частях России

Механизм резистентности Азиатская часть Европейская часть

Число штаммов Мутация Число штаммов М /тация

Вид Число штаммов Вид Число штаммов

дугА 1 а,„в 1' 0 А149С 0

дугВ 0 0

рагС 3 кшм 3 3 3

рагЕ 15 \Л60А 2 5 1«1а 5

146Л/ или А 15*

адвбо 1

у488а 1

Новый (неизвестный) 0 8

1 - 1 штамм имел мутацию в gyrA, рагС и рагЕ

2 - 3 штамма обладали комбинированными мутациями в рагС и рагЕ

На основании представленных данных, можно сделать вывод о наличии определенного сходства механизмов резистентности кхи-нолонам у штаммов, циркулирующих в различных частях России.

Так, в азиатской и европейской частях отсутствуют пневмококки с мутациями в гене дугВ и по 20% приходится на долю изолятов с измененным раС.

В то же время, отмечаются и значительные различия. Так в азиатской части преобладают штаммы с изменениями в рагЕ (93,3%), а в европейской - с неизвестным механизмом (53,3%).

В азиатской части также показана циркуляция пневмококков с измененным дугА при отсутствии подобных изолятов в европейской части.

Молекулярно-генетический анализ циркулирующих штаммов

Репрезентативная выборка штаммов, циркулирующих в европейской и азиатской частях России, была исследована методом гель-электрофореза в пульсирующем поле (PFGE).

На рис. 2 представлены результаты PFGE для исследованных пневмококков из азиатской части России.

Рис. 2. PFGE-типы штаммов, циркулирующих в азиатской части России

Макролидо- Штаммы со сниженной

резистентные Эпидемические чувствительностью штаммы клоны к ципрофлоксацину

Рис 3 PFGE-типы штаммов, циркулирующих в европейской части России

Среди 55 резистентных штаммов, подвергнутых типированию, было выявлено 35 различных PFGE-типов. Наиболее часто определяемыми типами были АК, AG и АН, к которым принадлежали 7,6 и 6 штаммов, соответственно. Типы Al, AJ и AL характеризовали, соответственно, 3,2 и 2 пневмококка Оставшиеся 29 штаммов имели уникальные PFGE-типы.

На рис. 3 представлены результаты PFGE для исследованных пневмококков из европейской части России.

Среди 54 резистентных штаммов, подвергнутых типированию, было выявлено 40 различных PFGE-типов. Наиболее часто определяемыми типами были EF, ED и ЕН к которым принадлежали, соответственно, 5,4 и 3 штамма. Каждый из типов ЕА, ЕВ, ЕС, ЕЕ и EG характеризовали по 2 пневмококка. Оставшиеся 32 штамма имели уникальные PFGE-типы.

Для определения возможного генетического родства 52 пеницил-линонечувствительных штамма были исследованы с помощью методов случайной амплификации полиморфной ДНК (RAPD) и ПЦР повторяющихся ВОХ-последовательностей (BOX-PCR).

Кластерный анализ полученных электрофоретических профилей, позволил выявить 8 групп клонально родственных изолятов (рис. 4).

Первая из них (А) характеризует исключительно штаммы, циркулирующие в детском доме № 2 Москвы (изоляты 2412, 2413, 2414, 2415,2419,2421,2422). Вторая (Б) также представлена пневмококками из детского дома № 2 Москвы (2423, 2427, 2438). Третья (В) включает изоляты из детских домов № 2 Казани (штаммы 2310,2311, 2312,2313) и № 24 Москвы (2468). Четвертая (г) представлена пневмококками, циркулирующими в детских садах № 12 (штамм 658), № 13 (705), № 17 (662) Санкт-Петербурга и № 175 (663) Воронежа. Пятая (Д) включает штаммы, циркулирующие в детских домах № 1 (2386, 2399) и № 2 (2383, 2385) Казани. Шестая (Е) характеризует пневмококки из детских домов № 2 (2454) и № 24 (2467) Москвы. Седьмая (Ж) представлена исключительно изолятами из детского дома № 2 Уфы (1608,1649,1650,1657,1667). В восьмую (3) входят штаммы, циркулирующие в детском доме № 2 Хабаровска (№№ 272, 320, 352, 376, 420, 430).

Следует также отметить сходство электрофоретических профилей, характеризующих кластеры А, Б, В, Г, Д и Е (коэффициент корреляции Пирсона > 65%), которое указывает на возможность наличия генетического родства между всеми входящими в них изолятами.

На основании представленных данных можно сделать вывод о доминировании резистентных клонов, в основном, в пределах одного детского учреждения. Принимая во внимание сходство кластерных групп, объединяющих штаммы из разных регионов, можно предположить их происхождение от единого резистентного штамма.

Рис. 4. Дендрограмма генетического родства штаммов на основе комбинированного анализа результатов RAPD и BOX-PCR

Сопоставление результатов PFGE, RAPD и BOX-PCR исследуемых штаммов показывает наличие сходных результатов и указывает на возможность использования указанных ПЦР-методов типиро-вания пневмококков для определения их возможного генетического сродства.

При этом следует отметить, что использование методов RAPD и BOX-PCR в комбинации позволяет существенно повысить разрешающую способностьтипирования.

Учитывая, что стоимость типирования 1 штамма с помощью PFGE составляет около 600 рублей, а комбинации RAPD и BOX-PCR - 300 рублей, очевидны и экономические преимущества использования последних.

Серотипы резистентных штаммов

Для оценки перспектив использования конъюгированных пневмококковых вакцин, было проведено серотипирование 109 резистентных изолятов, выделенных в европейской (54 штамма) и азиатской (55) частях России (рис. 5).

Рис. 5. Серотипы резистентныхпневмококков, циркулирующих в детскихучрежденияхевропейской и азиатской частей России

Как видно из представленного рисунка, преобладающим в азиатской части были штаммы серотипа 23,6 и 19, на долю которых приходилось, соответственно, 38,2%, 25,5% и 23,6%.

В европейской части также доминировали пневмококки серотипа 19,23 и 6, процент которых составил, соответственно, 24,1 %, 22,2% и 14,8%.

В тоже время, были выявлены определенные географические различия в спектре циркулирующих серотипов. Так, например, в азиатской части не встречались штаммы, относящиеся к 5,8,13/28,15 и 33, а в европейской - к 94 12 и 18 серотипам.

Важнейшей особенностью является то, что на долю пневмококков с серотипами, входящими в состав и/или перекрестно реагирующими с гептавалентной конъюгированной пневмококковой вакциной, приходится от 72,2% в европейской до 96,4% в азиатской частях России, в среднем составляя 84,4%.

Данный факт свидетельствует о возможных преимуществах включения данной вакцины в календарь профилактических прививок, используемый в Российской Федерации.

Мониторинг клинических штаммов

Многоцентровое проспективное исследование клинических штаммов (ПеГАС-!) было разделено на 2 этапа.

Фаза «А», в которой было выделено 210 штаммов, была проведена в 1999-2000 гг. с включением 15 центров Центрального (Москва (5 центров), Рязань, Смоленск), (Санкт-Петербург (2 центра)), Приволжского (Казань, Нижний Новгород), Южного (Краснодар) Уральского (Екатеринбург) и Сибирского федеральных округов (Новосибирск, Томск).

В фазе «Б» (2001-2003 гг.), в которой был получен 581 штамм, участвовали 25 центров Центрального (Ковров, Москва (3 центра), Рославль, Рязань, Смоленск, Ярославль, Ярцево), Северо-западного (Санкт-Петербург (2 центра)), Приволжского (Казань, Нижний Новгород, Уфа), Южного (Краснодар, Ставрополь), Уральского (Екатеринбург, Тюмень, Челябинск), Сибирского (Иркутск, Новокузнецк, Новосибирск, Томск) и Дальневосточного (Якутск) федеральных округов.

Сравнение резистентности по федеральным округам (1999-2003 гг.)

Для определения динамики резистентности, был проведен фар-макодинамический анализ по различным классам и группам антимикробных препаратов.

Распространённость умереннорезистентных и резистентных к антимикробным препаратам штаммов за период с 1999 по 2003 гг. в различных федеральных округах представлены в табл. 5.

ß-Лактамы

В целом, следует отметить, что нечувствительность к этому классу антимикробных препаратов находится на сравнительно низком уровне.

Частота умереннорезистентных и резистентных к пенициллину штаммов варьирует от 7,1% в Уральском до 13,3% в Приволжском федеральном округе при отсутствии статистически значимых различий между регионами.

Фармакодинамические преимущества амоксициллина и его комбинации с ингибитором р-лактамаз по сравнению с пенициллином проявляются в более высокой чувствительности к этой группе препаратов с выделением только 1 высокорезистентного штамма в Сибирском федеральном округе в 1999 г. при отсутствии изолятов со сниженной чувствительностью в других регионах.

Цефотаксим также обладал более высокой in vitro активностью в отношении исследованных пневмококков, причём выделялись только 3 умереннорезистентных штамма: один - в Центральном и два - в Сибирском федеральном округе.

Статистически значимых региональных различий в уровне резистентности к аминопенициллинам и цефалоспоринам III поколения выявлено не было.

Макролиды, линкозамиды и кетолиды

В общем, необходимо отметить наличие существенных региональных различий в резистентности к макролидам и линкозамидам.

Частота нечувствительных к 14- и 15-членным макролидам штаммов значимо выше в Северо-Западном (р=0,04; 0,04 и 0,03 для эритромицина, азитромицина и кларитромицина) и Центральном (р, со-

Таблица 5. Резистентность S. pneumoniae к антимикробным препаратам в различных федеральных округах России (данные 1999-2003 гг.)

Антибиотик Даль сточнь дераг округ нево-1й фе- 1ЬНЫЙ п-В) Приволжский федеральный округ (п = 45) Уральский федеральный округ (п = 56) Центральный федеральный округ (п = 361) Северозападный федеральный округ (п = 26) Сибирский федеральный округ (п = 242) Южный федеральный округ (п = 52)

УР, % Р,% УР, % Р, % УР, % Р, % УР, % Р, % УР, % Р, % УР, % Р, % УР, % Р, %

Пенициллин 11,1 0 13,3 0 7,1 0 5,3 3,3 7,7 0 10,7 0,8 9,6 1,9

Амоксициллин 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,4 0 0

Амоксициллин/ клавуланат 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,4 0 0

Цефотаксим 0 0 0 0 0 0 0,3 0 0 0 0,8 0 0 0

Эритромицин 0 0 0 4,4 0 3.6 0,3 11,4 0 15,4 0 4,1 0 9,6

Азитромицин 0 0 0 4,4 0 3,6 0,6 10,8 0 15,4 0,4 3,7 1,9 7,7

Кпаритромицин 0 0 2,2 2,2 0 3,6 0,6 10,8 0 15,4 0 3,7 1,9 7,7

Миокамицин 0 0 0 0 0 1,8 1,1 6,1 0 15,4 0 0,4 0 0

Клиндамицин 0 0 0 0 0 1,8 0,3 5,0 0 15,4 0 0,4 0 0

Телитромицин 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Тетрациклин 0 44,4 0 28,9 1,8 22,4 3,1 25,8 0 19,2 2,5 24,4 1,9 21,2

Ципрофлоксацин 0 0 6,7 0 0 0 1,9 0,3 7,7 0 3,7 0,4 1,9 0

Левофлоксацин 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Хлорамфеникол 0 0 0 6,7 0 5,4 0 8,6 0 3,9 0 7,0 0 11,5

Ко-тримоксазол 55,6 0 37,8 11,1 28,6 1,8 27,7 3,3 11,5 11,5 19,8 6,6 36,5 11,5

Ванкомицин 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

УР - умереннорезистентные штаммы Р - резистентные штаммы

ответственно, 0,001; 0,002 и <0,001) федеральных округах по сравнению с Сибирским при отсутствии статистически значимых различий между другими регионами.

Ситуация имеет более комплексный характер для 16-членных макролидов и линкозамидов.

Так, значимо более высокая нечувствительность к миокамицину выявлена в следующих федеральных округах: Приволжском в сравнении с Северо-западным (р=0,02); Северо-западном - с Сибирским (р<0,001), Уральским (р=0,03), Южным (р=0,01); Центральном-с Сибирским (р<0,001).

Более высокая нечувствительность к клиндамицину была определена в следующих федеральных округах: Приволжском в сравнении с Северо-западным (р=0,02); Северо-западном - с Сибирским (р<0,001), Уральским (р=0,03), Южным (р=0,01); Центральном - с Сибирским (р<0,001).

Статистически значимых различий в нечувствительности к мио-камицину и клиндамицину между другими регионами выявлено не было.

Пневмококков со сниженной чувствительностью к телитромици-ну ни в одном федеральном округе не обнаружено.

Фторхинолоны

Частота штаммов со сниженной чувствительностью к ципроф-локсацину варьирует от 0% в Дальневосточном федеральном округе до 7,7% - в Северо-западном при отсутствии статистически значимых региональных различий.

Умереннорезистентных или резистентных к левофлоксацину пневмококков ни в одном регионе выявлено не было.

Тетрациклин, ко-тримоксазол, хлорамфеникол и гликопептиды

Распространенность штаммов со сниженной чувствительностью к тетрациклину варьирует от 19,2% в Северо-западном федеральном округе до 44,4% - в Дальневосточном при отсутствии статистически значимых региональных различий.

Нечувствительные к ко-тримоксазолу пневмококки выделялись значимо более часто в следующих федеральных округах: в Привол-

жском в сравнении с Северо-западным (р=0,04), Сибирским (р=0,004), Центральным (р=0,02); Северо-западном - с Южным (р<0,05); Южном-с Сибирским (р=0,004) и Центральным (р=0,02). Сравнительный анализ частот нечувствительности между другими регионами достоверных различий не выявил.

Частота встречаемости штаммов со сниженной чувствительностью к хлорамфениколу варьирует от 0% в Дальневосточном федеральном округе до 11,5% - в Южном при отсутствии статистически значимых региональных различий.

Пневмококков со сниженной чувствительностью к ванкомицину ни в одном федеральном округе обнаружено не было.

Суммируя вышесказанное, следует отметить, что при анализе динамики резистентности наличие значимо более высокой резистентности к пенициллину в Сибирском федеральном округе по сравнению с Центральным в 1999-2000 гг. нивелировалось к 2001-2003 гг., что, возможно, свидетельствует о распространении резистентного клона в различные регионы.

Подобная гипотеза имеет право на существование и в отношении тетрациклинорезистентных клонов, которые ранее обнаруживались значимо более часто в Сибирском федеральном округе по сравнению с Центральным и Северо-западным, однако в настоящее время со сходной частотой встречаются во всех регионах.

В то же время, сохранение достоверно более высокой нечувствительности к ко-тримоксазолу в Приволжском по сравнению с Северо-западным и Сибирским федеральными округами, впервые определённое в 1999-2000 гг., сохраняется и в 2001 -2003 гг., что указывает на более эффективную циркуляцию резистентных клонов в этом регионе.

Молекулярно-генетический анализ резистентных штаммов

Для определения возможного генетического родства 74 пеницил-линонечувствительных пневмококков (17 - из фазы «А» и 57 - из фазы «Б») были исследованы с помощью методов RAPD и BOX-PCR.

Кластерный анализ полученных электрофоретических профилей, позволил выявить 20 групп клонально родственных изолятов (рис. 6).

Первая из них (И) характеризует исключительно штаммы, циркулирующие в г. Новосибирске (изоляты №№ 163 и 169, выделенные в областной клинической больнице (ОКБ)).

ВОХ РСИ

I I I

( :

X I? 1'Г

" I И »

I I* I I! I 1 I I

? >

1 •

! » 1 1 I I

|Т II

г |т

ГЛ-I I

I '1 «I }

' Я

1 в

с и

; и и

' я • п

II •

1 I • I

I I

1Г

1 I. I к 1

•

I 3

1 ) I I

Г1 I (

' I

I I

1 и

1 1 11

1 II

1 1

II |;

1. 1 и

I 1

1 1

I; т

1" и

I. 11.

1 1»

а: .я

I 1

и 1

-Л_

АР О

155 _ . !

Г ') I

11Г.

I IIIЕ13 I I' I*

та;'

I ■ »г

» г I г

1711

1 I

I *

3 11!* I

{ ! I 1Г

• и

«Ч I ? 1

I 1НПГ

II III I Ш1Л

I (

3 1 II

II ' п

г» т

I И «к

П1'Т

I 1 ,11

пггк

II «1 I I* II*

" Т

I пшг;

II Ч

I шге-:

I 1П1К

1 I ¡. ГШ. В (.« > I III

I I 1

I 11Г Б. I ' I I I 11П Iг I ни и

I I

li.il

ш и

11П лил

НОВ ОКБ Твз | НОВ-ОКБ 193

, УФА ДРКБ 1465 7 4 ИРК-ОКБ 1Ш | | ТОМ ОКБ 538 ЯРО ИБ N11 1596 КАЗДРХБ 841 КРА ДЦ. 289 ТОМ ОКБ. 632 ЯРОИБМИ И09 1 $ НОВ ОКБ 162 £ ЯРО ИБ Ж1 1402

МОС-ГХБМ23 >57» 5 л МОС-ГКБ Н» 23 1580 'МОС-ГКБ №23 /559 I МОС-ГХБ Н§ 23 »587 С МОС ГКБ № 23 422 В I МОС-ГХБ N123 »579 Ж и МОС-ГКБ №23 1585 МОС-ГКЬЛ» 15&Э ) МОС-ГКБ М123 1584 , МОС ГКБ М123 1578 СТА КФЦ. 4ГЛ

С С мос нцзд 1630

I ЕКА ДЦ, 1225 у I КРА ДЦ. 324 3 ИОВ-ОКБ 419 МОС-ГВКГ 3? МОС-ГКБ №23 1885 ЯКУ РБ № 1 1741

кра дц. гее

ЕКА ДЦ 608 ТОМ-ОКБ. 35 МОС-НЦЗД 47/2000 КАЗ ДРКБ 249 РЯЗ-ГКБ М11 340 ТОМ ОКБ 51 Г 9 > НОВ-ОКБ 161 | НОВ-ОКБ 179 НОВ-ОКБ 663 т х мое НЦЗД. 1827 КАЗ ДРКБ 116« ЯРО-ИБ № 1 1324 ** МОС-НЦЗД 1728 Е ТЮМ-ГКБ N12. 890 ' УФА ДРКБ 1487 ¥ МОС-НЦЗД 1381 МОС-НЦЗД 1382 } ЯРО ИБ М 1 1408 1 МОС-ГКБ № 23 440 \ р НОВ ОКБ 1С0 « 4 НОВ ОКБ 191 МОС ЦКБ ПО « НВКДКБМ4 758

4 УФА ДРКБ 1470 ~ I НВКДКБШ4 759 * МОС НЦЗД ем Д \ СПБ-НИИЭМ. 135 НВКДКБМ4 524 \ ЕКА Д4 507 КРА ДЦ| 287 МОС-НЦЗД 7 Л 1 НОВ-ОКБ 95

* НВКДКБММ 528 КОВ ЦГСЭН 307 НОВ-ОКБ 90 | НОВ-ОКБ 159 НОВ-ОКБ 422 1' нов ОКБ 431 С НОВ-ОКБ 418 | ? СПБ-НИИЭМ вв $ , 1 НОВ-ОКБ 1528 ) | НОВ ОКБ 97 • НОВ ОКБ 15$

г Г

Рис. 6. Дендрограмма генетического родства штаммов на основе комбинированного анализа результатов ЯАРО и ВОХ-РСЯ

рос. национальная БИБЛИОТЕКА С Петербург * 09 ПО т

Вторая (К) представлена пневмококками из ОКБ г. Иркутска (№ 1482), ОКБ г. Томска (№ 536), городской инфекционной больницы № 1 г. Ярославля (№ 1596), детской республиканской клинической больницы (ДРКБ) г. Казани (№ 641) и диагностического центра (ДЦ) г. Краснодара (№ 289).

Третья (Л) включает изоляты из ОКБ г. Томска (№ 632) и городской инфекционной больницы № 1 г. Ярославля (№ 1409).

Четвертая (М) представлена исключительно пневмококками, циркулирующими в районе, обслуживаемом городской клинической больницей (ГКБ) № 23 г. Москвы (№№422,1578,1579,1580,1585,1586, 1587).

Пятая (Н) включает штаммы, выделенные в ГКБ № 23 г. Москвы (№№ 1576,1583,1584) и клинико-фармакологическом центре г. Ставрополя (№413).

Шестая (О) характеризует пневмококки из Научного центра здоровья детей РАМН (№ 1630), ДЦ г. Екатеринбурга (№ 1225) и ДЦ г. Краснодара (№ 324).

Седьмая (П) представлена изолятами из ОКБ г. Новосибирска (№419) и Главного военного клинического госпиталя им. академика Н.Н.Бурденко (№37).

В восьмую (Р) входят штаммы, выделенные в ГКБ № 23 г. Москвы (№1685), республиканской больнице № 1 г. Якутска (№ 1741), ДЦ г. Краснодара (№ 286), ДЦ г. Екатеринбурга (№ 608) и ОКБ г. Томска (№ 35).

Девятая (С) характеризует пневмококки из Научного центра здоровья детей РАМН (№ 47/2000) и ДРКБ г. Казани (№ 249).

Десятая (Т) представлена изолятами из ГКБ № 11 г. Рязани (№ 340) и ОКБ г. Томска (№ 51).

Одиннадцатая (У) характеризует исключительно штаммы, выделенные в ОКБ г. Новосибирска (№№ 161 и 179).

Двенадцатая (Ф) представлена пневмококками из Научного центра здоровья детей РАМН (№ 1627) и ДРКБ г. Казани (№ 1181).

Тринадцатая (X) включает изоляты из Научного центра здоровья детей РАМН (№№ 1381, 1382, 1726), ГКБ № 2 г. Тюмени (№ 690), ДРКБ г. Уфы (№ 1467) и инфекционной больницы № 1 г. Ярославля (№1406).

Четырнадцатая (Ц) представлена исключительно пневмококками, выделенными в ОКБ г. Новосибирска (№№ 160 и 191).

Пятнадцатая (Ч) включает штаммы, выделенные в Центральной клинической больнице г. Москвы (№ 110), детской клинической больнице № 4 г. Новокузнецка (№ 758) и ДРКБ г. Уфы (№ 1470).

Шестнадцатая (Ш) представлена изолятами из детской клинической больницы № 4 г. Новокузнецка (№ 759) и Научного центра здоровья детей РАМН (№ 885).

Семнадцатая (Щ) характеризует пневмококки из детской клинической больницы № 4 г. Новокузнецка (№ 524), ДЦ г. Екатеринбурга (№ 507) и ДЦ г. Краснодара (№ 287).

Восемнадцатая (Э) включает штаммы, выделенные в ОКБ г. Новосибирска (№№ 98,159,422,431).

Девятнадцатая (Ю) представлена изолятами из научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Пасте-ра г. Санкт-Петербурга (№ 68) и ОКБ г. Новосибирска (№ 1528).

Двадцатая (Я) представлена исключительно пневмококками, выделенными в ОКБ г. Новосибирска (№№ 97 и 158).

Следует также отметить сходство электрофоретических профилей, характеризующих кластеры К и Л, М и Н, Э и Ю (коэффициент корреляции Пирсона > 65%), которое указывает на возможность наличия генетического родства между входящими в них изолятами.

На основании представленных данных можно сделать вывод не только о доминировании резистентных клонов в пределах одного лечебного учреждения (группы И, М, У, Ц, Э, Я), но также и об их распространении между различными федеральными округами (кластеры К, Л, Н, О, П, Р, С, Т, Ф, X, Ч, Ш, Щ, Ю).

На основании результатов проведенного мониторинга с учётом особенностей фармакодинамических параметров исследованных антимикробных препаратов, рекомендации по эмпирической терапии инфекций различной локализации предполагаемой пневмококковой этиологии могут быть сформулированы следующим образом.

Дальневосточный, Приволжский, Уральский, Сибирский федеральные округа

При лечении инфекций дыхательных путей (внебольничной пневмонии, среднего отита, синусита), не требующих госпитализации, следует использовать пероральную терапию. Препаратами выбора в таком случае являются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат.

Альтернативой им могут служить макролиды (азитромицин, кла-ритромицин, миокамицин (кроме пневмонии), эритромицин), линко-замиды (клиндамицин), респираторные фторхинолоны (левофлок-сацин) или кетолиды (телитромицин).

При лечении тяжелых инфекций часто требуется парентеральная терапия. В качестве антибиотиков выбора можно использовать пенициллин, амоксициллин/клавуланат, цефотаксим или цефтриак-сон. Альтернативными препаратами могут служить азитромицин, кла-ритромицин, клиндамицин или левофлоксацин.

При лечении инвазивных инфекций (например, менингита), препаратами выбора являются цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Альтернативой может являться ванкомицин в комбинации с рифампицином или хлорамфеникол, за исключением Приволжского федерального округа из-за большой (>10%) распространённости пенициллинорезистентных штаммов.

Учитывая сравнительно высокую частоту нечувствительных штаммов, следует ограничить использование ко-тримоксазола и тетра-циклинов.

Центральный, Северо-западный и Южный федеральные округа

При лечении инфекций дыхательных путей (внебольничной пневмонии, среднего отита, синусита), не требующих госпитализации, следует использовать пероральные антибиотики: амоксициллин, амоксициллин/клавуланат. Альтернативой им могут служить левоф-локсацин, телитромицин или клиндамицин (за исключением Северо-западного федерального округа).

При лечении тяжелых инфекций можно использовать парентеральные антибиотики: амоксициллин/клавуланат, цефотаксим или цефтриаксон. Альтернативными препаратами могут служить левоф-локсацин или клиндамицин.

При лечении инвазивных инфекций (например, менингита), препаратами выбора являются цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Альтернативой может являться ванкомицин в комбинации с рифампицином или хлорамфеникол (за исключением Южного федерального округа).

Выводы

1. Многоуровневая система мониторинга антибиотикорезистентно-сти S. pneumoniae (детские сады, детские дома, неинвазивные и инвазивные клинические штаммы) позволяет оценить состояние антимикробной резистентности и прогнозировать её дальнейшее развитие с целью рационализации фармакотерапии пневмококковых инфекций.

2. В течение мониторинга с 1999 г. по 2003 г. не отмечено значимых изменений фенотипов и частоты резистентности пневмококков, вызывающих неинвазивные и инвазивные инфекции.

3. Основными проблемами лекарственной устойчивости пневмококков в России являются резистентность ктетрациклинам и ко-три-моксазолу.

4. С фармакодинамическойточки зрения, пенициллин, макролиды, линкозамиды, тетрациклины, хлорамфеникол обладали самой низкой активностью в гг. Москве, Казани, Ханты-Мансийске, Новосибирске, Анадыре и Хабаровске.

5. Наиболее активными в отношении назофарингеальных и клинических штаммов пневмококков во всех регионах являются амок-сициллин, амоксициллин/клавуланат и левофлоксацин.

6. Фенотипы резистентности среди назофарингеальных и клинических штаммов S. pneumoniae существенно отличаются не только в регионах России, но и городах одного федерального округа.

7. В детских домах резистентность пневмококков к различным антибиотикам значительно выше по сравнению с детскими садами и клиническими изолятами. В среднем, резистентность к пенициллину в детских домах, детских садах и у клинических штаммов составила, соответственно, 12,5%; 0,4% и 1,9%; к эритромицину-20,2%; 3,9% и 7,5%; к клиндамицину-12,5%; 1,5% и 2,4%; к тетрациклину - 75,5%; 43,4% и 25,0%; к ко-три-моксазолу-44,4%; 21,7% и 5,9%; к хлорамфениколу-22,2%; 8,7% и 6,9%.

8. Доказана циркуляция в России пневмококков с уникальными, не встречающимися в других странах мира, механизмами резистентности к макролидам (в азиатской части) и фторхинолонам (в европейской части).

9. При генетическом типировании S. pneumoniae комбинация методов случайной амплификации полиморфной ДНК (RAPD) и поли-меразной цепной реакции повторяющихся ВОХ-последователь-ностей (BOX-PCR) не уступает по разрешающей способности гель-электрофорезу в пульсирующем поле (PFGE) и превосходит его по экономической эффективности.

Ю.Более высокая резистентность, преимущественно клональный характер циркулирующих штаммов в детских домах, доказанный RAPD и BOX-PCR методами, а также выявленное их распространение между городами (группы В и Г) и различными учреждениями одного города (группы Д и Е), позволяют относить детские дома к резервуарам резистентных клонов.

11. В Российской Федерации циркулируют специфичные клоны ан-тибиотикорезистентных пневмококков, отличающиеся от доминирующих в Западной Европе и США клонов 9V, 14 и 23F.

12.На долю пневмококков с серотипами, входящими в состав или перекрестно реагирующими с гептавалентной конъюгированной пневмококковой вакциной, приходится от 72,2% в европейской до 96,4% в азиатской частях России (в среднем 84,4% штаммов), что позволяет предложить ее включение в отечественный календарь профилактических прививок.

Практические рекомендации

1. Мониторинг антимикробной резистентности пневмококков должен проводиться на национальном, федеральном и региональном уровнях с определением чувствительности, как минимум, к пенициллину, эритромицину, клиндамицину, тетрациклину, ко-три-моксазолу и хлорамфениколу.

2. Для разработки более эффективных путей оптимизации профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций целесообразно создание региональных центров по мониторингу антибио-тикорезистентности и антимикробной терапии.

3. Для контроля распространения резистентных клонов рекомендуется внедрение в работу региональных лабораторий RAPD и BOX-PCR генетического типирования пневмококков.

4. Полученные результаты серотипирования являются объективной основой для рекомендации включения в календарь профилактических мероприятий гептавалентной конъюгированной пневмококковой вакцины («Превнар»).

5. Для более эффективной вакцинации в Российской Федерации необходима разработка конъюгированных вакцин с включением серотипов всех доминирующих пневмококков.

6. При неинвазивных пневмококковых инфекциях, не требующих госпитализации, рекомендуется использовать аминопенициллины (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат). Альтернативой им могут служить в Дальневосточном, Приволжском, Уральском, Сибирском федеральных округах макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин, миокамицин), линкозамиды (клиндамицин), респираторные фторхинолоны (левофлоксацин), а в Центральном, Северо-западном и Южном-левофлоксацин (за исключением детей).

7. При неинвазивных пневмококковых инфекциях, требующих госпитализации, во всех федеральных округах в качестве антибиотиков выбора следует использовать амоксициллин/клавуланат, цефотак-сим или цефтриаксон; в Дальневосточном, Приволжском, Уральском, Сибирском федеральных округах возможно использование высоких доз пенициллина. Альтернативными препаратами в Дальневосточном, Приволжском, Уральском, Сибирском федеральных округах могут служить азитромицин, кларитромицин, клиндамицин или левофлоксацин (кроме детей) парентерально, а в Центральном, Северо-западном и Южном - клиндамицин или левофлоксацин.

8. При инвазивных пневмококковых инфекциях во всех возрастных группах препаратами выбора являются цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Альтернативой могут являться ванкомицин в комбинации с рифампицином или хлорамфеникол.

9. С учётом современных фармакодинамических особенностей в Приволжском и Южном федеральных округах хлорамфеникол не может применяться при лечении менингитов вследствие наличия в них более 10% пенициллинонечувствительных пневмококков.

Ю.Ввиду высокой частоты нечувствительных штаммов (>25%) во всех федеральных округах при терапии пневмококковых инфекций следует ограничить использование тетрациклинов и ко-три-моксазола.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Antimicrobial Resistance of Streptococcus Pneumoniae in the Northwest Part of Russia. Proceedings of the 6th International Congress for Infectious Diseases. Prague, Czech Republic; 1994. - P. 28. (L. Stratchounsky).

2. Резистентность Streptococcus pneumoniae к антимикробным препаратам в Смоленской области: Сб. Всероссийской юбилейной конференции РАМН.-Москва, 1994.-С. 181-182. (В соавт. Перь-ков А.В., Завадкин А.В.).

3. The Study of Nasopharyngeal Carriage of Streptococcus pneumoniae in Children from Day-Care Centers in Smolensk (Russia). Proceedings of the 7th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Vienna, Austria; 1995. P. 228. (Stratchounsky L, Krechikova O., ZavadkinA.).

4. Сравнение результатов определения чувствительности к антибиотикам на среде АГВ и агарах Мюллер-Хинтона и ИзоСенситест/ /Антибиотики и химиотерапия. -1996. -Т. 41, № 10. - С. 22-27. (В соавт. Страчунский Л.С., Ливермор Д.М., Стецюк О.У., Шаврикова Е.П.).

5. Современные взгляды на применение ко-тримоксазола // Клиническая фармакология и терапия. -1997. - Т. 6, № 2. - С. 27-31. (В соавт. Страчунский Л.С.).

6. Проблемы выбора карбапенемных антибиотиков в конце 90-х гг// Клиническая фармакология и терапия. -1997. - Т. 6, № 4. - С. 59-63. (В соавт. Страчунский Л.С., Стецюк О.У., Розенсон О.Л.).

7. Discrepancy Between the Criteria for Penicillin Resistance of Streptococcus pneumoniae by Oxacillin Disk and MIC: Is It Time for Changes? Proceedings of the 2nd European Congress of Chemotherapy and 7th Biennial Conference on Antiinfective Agents and Chemotherapy. Hamburg, Germany; 1998. P. 103. (Stratchounski L.S., Kretchikova O.I.)-

8. Specific Problems in Antimicrobial Susceptibility Testing (AST) in Russia. Proceedings of the 8th International Congress for Infectious Diseases. Boston, USA; 1998. P. 189. (Stratchounski L.S., Stetsiouk O.U., Rechedko G.K.).

9. Report of ESGNI-001 and ESGNI-002 studies. Bloodstream Infections in Europe. Clin Microbiol Infect 1999;5 (Suppl 2):2S1-2S12. (Bouza E!, Perez-Molina J., Munoz P.).

Ю.Чувствительность к антибиотикам пневмококков, выделенных от здоровых детей из организованных коллективов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 1999. - Т. 1, № 1. - С. 31-39. (В соавт. Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Ре-шедько ПК., Стецюк О.У.).

11 .Antimicrobial Resistance of Streptococcus pneumoniae isolated from healthy children in day-care centres: results of a multicenter study in Russia. Pediatr Infect Dis J 2000;19(3):196-200. (Stratchounski L.S., Kretchikova O.I., Reshedko G.K., Stetsiouk O.U., Tarasova G.D., Blochin B.M., Egorova OA, Boyko L.M.).

12.Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. - Т. 2, № 1. - С. 16-30.

13.Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Streptococcus pneumoniae (методические рекомендации) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. - Т. 2, № 1. - С. 88-98. (В соавт. Кречикова О.И., Богданович Т.М., Стецюк О.У., Суворов М.М., Катосова Л.К., Вишнякова Л.К., Фаустова М.Е.).

14.Нозокомиальные инфекции //Антибактериальная терапия (практическое руководство) / Под ред. Страчунского Л. С, Белоусова Ю. Б., Козлова С. Н. - М.: РЦ «Фармединфо», 2000. - С. 143-146.

15. Infection control system in Russia. J Hosp Infect 2001 ;49(3):163-166. (Stratchounski L.S., Dekhnitch A.V.).

16.Сравнительная активность макролидов в отношении Streptococcus pneumoniae, выделенных из респираторных источников// Кли-ническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2001. -Т. 3, Прил. 1. - С. 17. (В соавт. Богданович Т.М., Леонова Н.Н., Кречикова О.И., Сивая О.В.).

17.Сравнение антимикробной резистентности клинических штаммов Streptococcus pneumoniae в Москве и Смоленске // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2001. -Т. 3, Приложение 1. - С. 19. (В соавт. Леонова Н.Н., Богданович

Т.М., Кречикова О.И., Катосова Л.К., Гугуцидзе Е.Н., Курчавов В.А., Синопальников А.И., Галеева Е.А., Черненькая Т.В.).

18.Mechanism of erythromycin A resistance in S.pneumoniae and S.pyogenes isolates from Russia. Proceedings of the 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago, USA; 16-19 Dec 2001. P. 83. (Bozdogan D., Stratchounski L.S., Bogdanovich T.M., Akhmetova LI., Jacobs M.R., Appelbaum P.C.).

19.Antipneumococcal activity of telithromycin compared with 7 other drugs in Russia. Proceedings of the 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago, USA; 16-19 Dec 2001. P. 189. (Stratchounski L.S., Ednie L.M., Bogdanovich T.M., Jacobs M.R., Appelbaum P.C.).

20.Activity of Macrolides, Clindamycin and Quinupristin/Dalfopristin Against Clinical Isolates of S. pneumoniae from Children With Community-Acquired Respiratory Tract Infections (CARTI). Proceedings of the 6th International Conference for Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oxazalidinones (ICMAS-KO 6). Bologne, Italy; 2002. P. 91. (Bogdanovitch T.M., Sivaya O.V., Stratchounski L.S.).

21.Antimicrobial resistance among clinical strains of S. pneumoniae isolated from patients with community-acquired respiratory tract infections (CARTI) in Russia. Int J Antimicrob Agents 2002;19(Suppl 1):S7-S8. (Bogdanovitch T.M., Sivaya O.V., Agapova E.D., Ahmetova LI., Furletova M.E., Gudkova L.V., Gugutsidze E.N., llyina V.N., Marusina N.E., Multich I.G., Ortenberg E.A., Schetinin E.V., Shturmina S.M.,Tseneva G.Ya., Stratchounski L.S.).

22.Современные возможности специфической профилактики пнев-мококовых инфекций // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2002. - Т. 4, № 1. - С. 61-69.

23.Инфекции глаз // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - М.: Боргес, 2002. - С. 225-230. (В соавт. Майчук Ю.Ф.).

24.Нозокомиальные инфекции // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - М.: Боргес, 2002. - С. 272-275.

25. Antistreptococcal Activity of Telithromycin Compared with Seven Other Drugs in Relation to Macrolide Resistance Mechanisms in Russia. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2963-2968. (Bogdanovitch T.M., Appelbaum P.C., Ednie L, Stratchounski L.S., Jacobs M.R., Bozdogan В.).

26.Этиология и микробиологическая диагностика внебольничных пневмоний // Пневмония / Под ред. Чучалина А.Г., Синопальнико-ва А.И., Черняховской Н.Е. - М.: Экономика и информация, 2002. - С. 9-48. (В соавт. Зубков М.Н., Стецюк О.У., Страчунский Л.С.).

27.Профилактика внебольничной пневмонии // Пневмония / Под ред. Чучалина А.Г., Синопальникова А.И., Черняховской Н.Е. - М.: Экономика и информация, 2002. - С. 405-423. (В соавт. Синопальни-ков А. И., Белоцерковская Ю.Г.).

28. First multicenter study of resistance of nasopharyngeal pneumococci in children from day-care centers in European Russia. Proceedings of the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, USA; 27-30 September 2002. P. 110. (Appelbaum P.C., Kosowska K., Kretchikova O.I., Stratchounski L.S.).

29.Characterization of macrolide and quinolone resistance mechanisms in Streptococcus pneumoniae strains from children in day-care centers in European part of Russia. Proceedings of the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, USA; 27-30 September 2002. P. 120. (Kosowska K., Stratchounski LS., Appelbaum P.C.).

30. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-l) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2002. - Т. 4, № 3. - С. 267-277. (В соавт. Кречикова О.И., Сивая О.В., Ахметова Л.И., Вишнякова Л.А., Гугуцидзе Е.Н., Ильина В.Н., Катосова Л.К., Курчавов В.А, Кузин В.Б., Марусина Н.Е., Молодова Е.А., Мултых И.Г, Павлов А.Л., Синопальников А.И., Смирнов И.В., Тихонов Ю.Г., Фаустова М.Е.. Ларченко В.А., Страчунский Л.С.).

31 .Current state of antimicrobial resistance of S. pneumoniae in Russia: results of prospective multicentre study (PEHASus-l, phase 'B'). Clin Microbiol Infect 2003;9(Suppl 1):96. (Sivaja O.V., Kretchikova O.I., Stratchounski L.S.).

32-Monitoring of antimicrobial resistance of nasopharyngeal Streptococcus pneumoniae in children from orphanages in Russia: results of SPARS study. Proceedings of the 1st FEMS Congress Of European Microbiologists. Ljubljana, Slovenia; June 29-July 3,2003. P. 498. (Appelbaum P.C., Kosowska K., Kretchikova O.I., Poupard J.A., Stratchounski L.S.).

ЗЗ.Частота назофарингеального носительства и чувствительность к антибиотикам Streptococcuspneumoniae у детейиз закрытыхорга-низованных коллективов в Республике Беларусь: Матер, научно-практ. конф. «Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам». - Минск, 2003. - С. 66-68. (В соавт. Дмитраченко Т.И., Семёнов В.М., Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Скворцо-ва В.В., Зенькова С.К., Жильцов И.В.).

34.Резистентность пневмококков к антимикробным препаратам в России: результаты многоцентрового исследования: Матер. Ill международной конференции «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями». - Санкт-Петербург, 2003. - С. 99. (В соавт. Никулин А.А.).

35.Comparison of Resistance Rates and Mechanisms of Streptococcus pneumoniae from Children in European and Asian Russia. Proceedings of the 43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago, USA; 14-17 September 2003. P. 112. (Kosowska K., Stratchounski L.S., Appelbaum P.C.).

36.Comparison of Antimicrobial Resistance of Nasopharyngeal Pneumococci From Children from Day-Care Centers (DCC) in European (ER) and Asian Russia (AR) (results of SPARS study). Proceedings of the 43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago, USA; 14-17 September 2003. P. 130. (Appelbaum P.C., Kosowska K., Kretchikova O.I., Eidelstein I.A., Stratchounski L.S.).

37.Russian Multicenter External Quality Assessment (EQA) of Antimicrobial Susceptibility Testing (AST) in 2002: Highlights of the Problems. Proceedings of the 43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago, USA; 14-17 September 2003. P. 180. (Stetsiouk O.U., Galkin D.V., OsherovA.A., Stratchounski L.S.).

38. Antimicrobial Resistance in Russia among Streptococcus Pneumoniae (SP) Causing Community-Acquired Respiratory Tract Infections

(CARTI): PEHASus-l Surveillance Program, 2001-2002. Proceedings of the 41st Infectious Diseases Society of America Meeting. San Diego, USA; 9-12 October 2003. P. 65 (Stratchounski L.S., Sivaya O.V., Poupard J.A.).

39.Comparison of antimicrobial resistance of S. pneumoniae in Russia in 1999-2000 and 2001-2002 (PeHASus-l project). Proceedings of the 5th European Congress on Chemotherapy. Rhodes, Greece; 1720 October 2003. P. 104. (Stratchounski L.S., Sivaja O.V., Kretchikova O.I., Eidelstein I.A.).

40.Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (пособие для врачей) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2003. -Т. 5, № 3. - С. 198-224. (В соавт. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Яковлев СВ., Страчунский Л.С., Рачина С.А.).

41.Современные методы клинической микробиологии (выпуск I). Методические рекомендации. - Смоленск, 2003. -104 с. (В соавт. Страчунский Л.С.).

42.0пределение чувствительности пневмококков к антимикробным препаратам. Пособие для врачей. - Смоленск, 2003. - 26 с. (В соавт. Кречикова О.И., Стецюк О.У., Эйдельштейн И.А.).

Список рационализаторских предложений по теме диссертации

1. Устройство для гомогенизации и перемешивания бактериальных взвесей в микропробирках. № 1224 от 22 марта 1994 г.

2. Устройство для моделирования гидродинамических условий в бактериальных средах. № 1227 от 21 июня 1994 г.

Подписано в печать 29.12. 2003 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Объем 2 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 12013

ФГУП «Смоленская городская типография», 214000, г. Смоленск, ул. Маршала Жукова,16, тел.: 9-44-68, 33-28-65.

P.-9 17;

РНБ Русский фонд

2004-4 26744

Оглавление диссертации Козлов, Роман Сергеевич :: 2004 :: Смоленск

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ.

ПУБЛИКАЦИИ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Основные эпидемиологические черты пневмококковых инфекций.

1.1.1 Инвазивные пневмококковые инфекции.

1.1.2 Неинвазивные пневмококковые инфекции.

1.2 Проблемы и перспективы диагностики пневмококковых инфекций.

1.3 Патогенез пневмококковых инфекций.

1.4 Проблемы и механизмы резистентности пневмококков к антимикробным препаратам.

1.5 Современные подходы к профилактике пневмококковых инфекций.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Забор материала, выделение, идентификация и хранение пневмококков.

2.2 Определение чувствительности к антимикробным препаратам.

2.3 Гель-электрофорез в пульсирующем поле (PFGE).

2.4 ПЦР повторяющихся ВОХ-последовательностей (BOX-PCR) и случайная амплификация полиморфной ДНК (RAPD).

2.5 ПЦР на детерминанты резистентности к хинолонам и макролидам.

2.6 Серотипирование.

2.7 Методы обработки данных и статистического анализа.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ЧАСТОТЫ НАЗОФАРИНГЕАЛЬНОГО НОСИТЕЛЬСТВА, АНТИМИКРОБНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ, СЕРОТИПОВ И

ГЕНОТИПОВ ПНЕВМОКОККОВ, ВЫДЕЛЕННЫХ У ДЕТЕЙ ИЗ ОРГАНИЗОВАННЫХ КОЛЛЕКТИВОВ.

3.1 Этические аспекты.

3.2 Исследованная популяция и города.

3.3 Детские сады.

3.3.1 Азиатская часть России.

3.3.2 Европейская часть России.

3.3.3 Сравнение популяций, циркулирующих в детских садах азиатской и европейской частей России.

3.4 Детские дома.

3.4.1 Азиатская часть России.

3.4.2 Европейская часть.

3.4.3 Сравнение популяций, циркулирующих в детских домах азиатской и европейской частей России.

3.5 Механизмы резистентности к макролидам.

3.6 Механизмы резистентности к хинолонам.

3.7 Молекулярно-генетический анализ циркулирующих штаммов.

3.8 Серотипы резистентных штаммов.

3.9 Результаты по отдельным городам.

3.9.1 Анадырь.

3.9.2 Владивосток.

3.9.3 Волгоград.

3.9.4 Воронеж.

3.9.5 Екатеринбург.

3.9.6 Иркутск.

3.9.7 Казань.

3.9.8 Краснодар.

3.9.9 Москва.

3.9.10 Нижний Новгород.

3.9.11 Новосибирск.

3.9.12 Санкт-Петербург.

3.9.13 Смоленск.

3.9.14 Тюмень.

3.9.15 Уфа.

3.9.16 Хабаровск.

3.9.17 Ханты-Мансийск.

3.9.18 Челябинск.

3.9.19 Якутск.

3.9.20 Статистическая оценка различий.

ГЛАВА 4. МНОГОЦЕНТРОВОЕ ПРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИМИКРОБНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ШТАММОВ ПНЕВМОКОККОВ (ПРОЕКТ ПЕГАС-1).

4.1 Дизайн исследования и города.

4.2 Фаза «А».

4.3 Фаза «Б».

4.4 Сравнение резистентности по федеральным округам (1999-2003 гг.).

4.4.1 р-Лактамы.

4.4.2 Макролиды, линкозамиды и кетолиды.

4.4.3 Фторхинолоны.

4.4.4 Тетрациклин, ко-тримоксазол, хлорамфеникол и гликопептиды.

4.5 Молекулярно-генетический анализ резистентных штаммов.

4.6 Рекомендации по эмпирическому выбору препаратов при инфекциях различной локализации предполагаемой пневмококковой этиологии.

4.6.1 Дальневосточный, Приволжский, Уральский, Сибирский федеральные округа

4.6.2 Центральный, Северо-западный и Южный федеральные округа.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Козлов, Роман Сергеевич, автореферат

Актуальность проблемы. С момента первого описания пневмококков в плевральной жидкости пациентов с пневмонией (Е. Klebs, 1875), интерес к изучению этих микроорганизмов постоянно возрастает. Распространённость и разнообразие заболеваний, вызываемых пневмококками, уникальная способность данных микроорганизмов к развитию резистентности к антимикробным препаратам, существенно снижающая эффективность терапии, потенциальная возможность разработки новых подходов к профилактике и лечению этих инфекций с использованием современных эпидемиологических и молекулярно-генетических методов, объясняет необходимость комплексного подхода к их исследованию.

Пневмококк (Streptococcus pneumoniae) является одним из основных возбудителей внебольничной пневмонии, бактериемии, менингита, среднего отита, синусита в различных возрастных группах (Л.К. Катосова, 1990; К.Р. Klugman, 2001). Принимая во внимание, что число зарегистрированных случаев пневмонии в России составляет около 500 тысяч, а предполагаемых - не менее 1,5 миллионов (А.Г. Чучалин, 2002), а пневмококки, как минимум, ответственны за 30-40% от общего числа пневмоний, этиологическую значимость этих микроорганизмов трудно переоценить.

Известно, что пневмококки являются представителями резидентной микрофлоры носоглотки и ротовой полости человека (N. Principi, 1999) и могут передаваться от человека к человеку воздушно-капельным путем при тесных контактах (R. Austrian, 1981; Н.Н. Костюкова, 1989). Учитывая вышесказанное, а также то, что первым этапом развития пневмококковых инфекций является колонизация, особую ценность приобретают проспективные исследования пневмококкового носительства в организованных коллективах, например, в детских дошкольных учреждениях (Т. Cherian, 1994; В.К. Таточенко, 1994). Кроме того, дополнительную ценность подобным исследованиям придаёт тот факт, что именно назофарингеальные штаммы в процессе эволюции первыми приобретают устойчивость к антимикробным препаратам (К. P. Klugman, 1990).

Снижение чувствительности пневмококков к пенициллину (R. Austrian, 1981; Р.С. Appelbaum, 1992) в 1990-х гг. приобрело глобальное значение. Кроме того, если в 1960-80 гг. преимущественное распространение имели умереннорезистентные к пенициллину штаммы (значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) <1 мг/л), то в последние годы увеличилась доля высокорезистентных штаммов (МПК пенициллина >2 мг/л) (M.R. Jacobs, 2003), что представляет серьёзную проблему при лечении менингитов и средних отитов.

В дополнение, устойчивость к другим классам препаратов (макролидам, тетрациклинам, линкозамидам, антифолатам, фторхинолонам), описание ванкомицинотолерантных пневмококков (Е. Tuomanen, 1986) требует более детального изучения данных феноменов, и, что особенно важно, на региональном уровне.

Несмотря на наличие высокоэффективных антимикробных препаратов, разработку, внедрение их новых групп и классов, летальность от пневмококковых инфекций сохраняется на высоком уровне, составляя от 5-7% при пневмонии до 30% при менингитах (A. Pikis, et al., 1998), а экономические потери (прямые и непрямые) только от средних отитов превышают в США, например, 5 миллиардов долларов в год (S. Dowell, et al., 1999). Анализируя имеющиеся цифры заболеваемости по отдельным видам этой патологии в Российской Федерации, можно предположить и наличие значительных экономических потерь отечественного бюджета.

Учитывая ведущую роль пневмококков в этиологии различных заболеваний, особенно у лиц до 2 лет и старше 65 лет, а также у пациентов с иммунологическими нарушениями (Centers for Disease Control and Prevention, 2002), в последние годы значительные усилия были сконцентрированы на профилактике этой инфекции, и, в первую очередь, на создании поливалентных конъюгированных вакцин. Эти иммунобиологические препараты показали высокую эффективность в странах Западной Европы и США (S. Black, et al., 2000). Однако следует помнить, что без наличия эпидемиологических данных о циркулирующих в конкретной стране серотипов пневмококков, эффективность вакцин, доказанная в этих государствах, не может быть гарантировано достигнута в популяции других стран.

Принимая во внимание относительно небольшую стоимость методов типирования на основе ПЦР, потенциально высокую разрешающую способность, внедрение их в рутинную практику, после проведения исследований дискриминационной информативности в локальных условиях представляется целесообразным и перспективным.

Таким образом, для повышения эффективности медико-профилактических мероприятий, представляется очевидной необходимость комплексного подхода к изучению и решению проблемы пневмококковых инфекций с учетом их микробиологических, клинических особенностей в различных возрастных и популяционных группах, а также современных данных об особенностях фармакокинетических и фармакодинамических характеристик антимикробных препаратов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести проспективное исследование назофарингеального носительства пневмококков в закрытых организованных коллективах различных федеральных округов России.

3. Определить чувствительность выделенных пневмококков к современным антимикробным препаратам и изучить механизмы резистентности к различным макролидам и фторхинолонам.

4. Оценить возможность использования различных методов молекулярно-генетического типирования для определения клонального родства циркулирующих в Российской Федерации пневмококков с целью улучшения мониторинга пневмококковых инфекций.

6. Разработать пути оптимизации профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

3. Разработка протоколов эмпирической, этиотропной терапии пневмококковых инфекций должна учитывать региональные тенденции резистентности с учётом фармакокинетических и фармакодинамических особенностей антимикробных препаратов.

4. Использование комбинации методов BOX-PCR и RAPD типирования пневмококков позволяет быстро и качественно выявлять циркуляцию близкородственных клонов пневмококков и на этой основе достоверно прогнозировать динамику антибиотикорезистентности.

5. Выявленная высокая степень корреляции циркулирующих у детей серотипов пневмококков с входящими в гептавалентную конъюгированную вакцину, позволяет рекомендовать ее включение в календарь профилактических прививок Российской Федерации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые:

• Проведено многоцентровое проспективное исследование назофарингеального носительства пневмококков в закрытых организованных детских коллективах 19 различных регионов Российской Федерации.

• Организована система мониторинга клинических штаммов S. pneumoniae, вызывающих инвазивные и неинвазивные инфекции в 25 городах различных федеральных округов России.

• Определена чувствительность пневмококков к различным классам антимикробных препаратов с помощью международно признанного метода -микроразведений в бульоне.

• Описаны новые механизмы резистентности к макролидам и фторхинолонам у пневмококков, циркулирующих в детских организованных коллективах азиатской и европейской частей России.

• Проведено сравнение дискриминационной информативности различных методов молекулярно-генетического типирования с определением и систематизацией генотипов циркулирующих в Российской Федерации пневмококков.

• Осуществлено серотипирование антибиотикорезистентных штаммов из различных регионов России и их систематизация для оценки перспективной возможности использования пневмококковых вакцин.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

• Разработаны, на основе полученных фармакодинамических данных и с учетом фармакокинетических параметров исследованных антимикробных препаратов, региональные рекомендации по оптимизации эмпирической и этиотропной терапии инвазивных и неинвазивных пневмококковых инфекций различной локализации.

• Организованный мониторинг антимикробной резистентности пневмококков является одним из разделов работы Научно-методического центра Минздрава России по мониторингу антибиотикорезистентности.

• Созданная коллекция назофарингеальных и клинических штаммов необходима для оценки перспективности использования новых классов и групп антимикробных препаратов в Российской Федерации.

• Полученные результаты являются основой создания научно-технической продукции по договору № 034/130/051 от 27 августа 2002 г. «Эпидемиологический и молекулярно-генетический мониторинг антибиотикорезистентности и совершенствование химиотерапии бактериальных инфекций» в рамках отраслевой программы № 034 «Эпидемиология и микробиология».

• Полученные фармакодинамические данные по активности различных классов и групп антимикробных препаратов позволяют прогнозировать резистентность пневмококков, вызывающих средние отиты, синуситы, пневмонии, менингиты в организованных детских коллективах и разрабатывать мероприятия по профилактике этих инфекций.

• Данные по фенотипам и структуре резистентности S. pneumoniae в России включены в международный банк данных по антимикробной резистентности Всемирной Организации Здравоохранения.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты исследований нашли отражение в методических рекомендациях: «Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Streptococcus pneumoniae» (Москва, 2000); «Современные методы клинической микробиологии» (выпуск I) (Смоленск, 2003); в пособиях для врачей: «Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике» (Москва, 2003); «Определение чувствительности пневмококков к антимикробным препаратам» (Смоленск, 2003), в монографиях: «Антибактериальная терапия: практическое руководство» (Москва, 2000), «Пневмония» (Москва, 2002), «Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии» (Москва, 2002).

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Основные материалы работы были представлены и доложены на следующих конференциях, съездах, симпозиумах:

Всероссийской Юбилейной конференции РАМН (Москва, 1994); 2 European Congress of Chemotherapy and 7 Biennial Conference on Antiinfective Agents and Chemotherapy (Гамбург, 1998); 8 International Congress for Infectious Diseases (Бостон, 1998); Смоленских областных и городских конференциях для врачей (2000, 2001, 2002); Заседаниях проблемной комиссии по иммунологии, иммуноморфологии и иммунопатофизиологии Смоленской государственной медицинской академии (2000; 2003); Региональной научно-практической конференции «Современные подходы к антибактериальной терапии респираторных инфекций в амбулаторной практике" (Тюмень, 2001); VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001); Научно-практической конференции "Антибиотики в интенсивной терапии" (Краснодар, 2001); Краевом семинаре "Современные подходы к антибиотикотерапии" (Владивосток, 2001); 41 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Чикаго, 2001); Научно-практической конференции по антимикробной терапии (Хабаровск, 2001); IV международной конференции Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) «Антимикробная терапия» (Москва, 2001); Научно-практической конференции "Современные подходы к выделению, идентификации возбудителей респираторных инфекций. Принципы антибактериальной терапии" (Волгоград, 2001); Семинаре "Актуальные вопросы клинической микробиологии" (Санкт-Петербург, 2001); Семинаре "Современные проблемы клинической микробиологии" (Воронеж, 2001); Научно-практической конференции "Современные принципы рациональной антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей" (Якутск, 2001); Конференции «Современные подходы к терапии распространённых бактериальных инфекций» (Челябинск, 2001); Семинаре "Вопросы выделения, идентификации и определения чувствительности респираторных патогенов" (Новосибирск, 2002); 6 International Conference for Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oxazalidinones (Болонья, 2002); Семинаре "Современные проблемы клинической микробиологии" (Уфа, 2002); V международной конференции МАКМАХ "Антимикробная терапия" (Москва,

2002); Краевой научно-практической конференции "Современные подходы к антибиотикотерапии" (Анадырь, 2002); Областной научно-практической конференции "Антибактериальная терапия инфекций, развившихся в амбулаторных условиях" (Иркутск, 2002); 42 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Сан-Диего, 2002); Конференции "Современная антибактериальная терапия: проблемы и решения" (Челябинск,

2003); 13 European Congress on Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Глазго, 2003); Научно-практической конференции «Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам» (Минск, 2003); 1 FEMS Congress of European Microbiologists (Любляна, 2003); III международной конференции «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» (Санкт-Петербург, 2003); 43 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Чикаго, 2003); 41 Infectious Diseases Society of America Meeting (Сан-Диего, 2003); V Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2003); 5 European Congress on Chemotherapy (Родос, 2003); Конференции и рабочем совещании врачей-бактериологов Центрального федерального округа (Смоленск, 2003); V съезде инфекционистов Республики Беларусь (Минск, 2003); совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, микробиологии, госпитальной педиатрии, детских болезней факультета усовершенствования врачей, факультетской и поликлинической педиатрии с курсом пропедевтики детских болезней, терапии факультета усовершенствования врачей, нормальной физиологии, патологической физиологии, инфекционных болезней, фармакологии, акушерства и гинекологии, урологии, общей хирургии, бионеорганической химии, ЦНИЛ и НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, микробиологической лаборатории ЦГСЭН в Смоленской области (Смоленск, 2003).

ПУБЛИКАЦИИ

По результатам выполненных исследований опубликовано 42 научные работы, в том числе: 5 глав в книгах, руководствах, монографиях, 2 методические рекомендации, 2 пособия для врачей, 11 статей (7 - в центральной, 4 - в зарубежной печати), 22 тезиса и стендовых доклада (5 - на российских и 17 - на зарубежных конференциях), а также зарегистрированы 2 рационализаторских предложения (полный список приведен в конце автореферата диссертации).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертационного исследования на тему "Пути оптимизации мониторинга, профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций"

ВЫВОДЫ

1. Многоуровневая система мониторинга антибиотикорезистентности S. pneumoniae (детские сады, детские дома, неинвазивные и инвазивные клинические штаммы) позволяет оценить состояние антимикробной резистентности и прогнозировать её дальнейшее развитие с целью рационализации фармакотерапии пневмококковых инфекций.

3. Основными проблемами лекарственной устойчивости пневмококков в России являются резистентность к тетрациклинам и ко-тримоксазолу.

4. С фармакодинамической точки зрения, пенициллин, макролиды, линкозамиды, тетрациклины, хлорамфеникол обладали самой низкой активностью в гг. Москве, Казани, Ханты-Мансийске, Новосибирске, Анадыре и Хабаровске.

5. Наиболее активными в отношении назофарингеальных и клинических штаммов пневмококков во всех регионах являются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат и левофлоксацин.

7. В детских домах резистентность пневмококков к различным антибиотикам значительно выше по сравнению с детскими садами и клиническими изолятами. В среднем, резистентность к пенициллину в детских домах, детских садах и у клинических штаммов составила, соответственно, 12,5%; 0,4% и 1,9%; к эритромицину - 20,2%; 3,9% и 7,5%; к клиндамицину -12,5%; 1,5% и 2,4%; к тетрациклину - 75,5%; 43,4% и 25,0%; к ко-тримоксазолу - 44,4%; 21,7% и 5,9%; к хлорамфениколу - 22,2%; 8,7% и 6,9%.

9. При генетическом типировании S. pneumoniae комбинация методов случайной амплификации полиморфной ДНК (RAPD) и полимеразной цепной реакции повторяющихся ВОХ-последовательностей (BOX-PCR) не уступает по разрешающей способности гель-электрофорезу в пульсирующем поле (PFGE) и превосходит его по экономической эффективности.

10. Более высокая резистентность, преимущественно клональный характер циркулирующих штаммов в детских домах, доказанный RAPD и BOX-PCR методами, а также выявленное их распространение между городами (группы В и Г) и различными учреждениями одного города (группы Д и Е), позволяют относить детские дома к резервуарам резистентных клонов.

11. В Российской Федерации циркулируют специфичные клоны антибиотикорезистентных пневмококков, отличающиеся от доминирующих в Западной Европе и США клонов 9V, 14 и 23F.

12. На долю пневмококков с серотипами, входящими в состав или перекрестно реагирующими с гептавалентной конъюгированной пневмококковой вакциной, приходится от 72,2% в европейской до 96,4% в азиатской частях России (в среднем 84,4% штаммов), что позволяет предложить ее включение в отечественный календарь профилактических прививок.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Для разработки более эффективных путей оптимизации профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций целесообразно создание региональных центров по мониторингу антибиотикорезистентности и антимикробной терапии.

6. При неинвазивных пневмококковых инфекциях, не требующих госпитализации, рекомендуется использовать аминопенициллины (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат). Альтернативой им могут служить в Дальневосточном, Приволжском, Уральском, Сибирском федеральных округах макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин, миокамицин), линкозамиды (клиндамицин), респираторные фторхинолоны (левофлоксацин), а в Центральном, Северо-западном и Южном - левофлоксацин (за исключением детей).

7. При неинвазивных пневмококковых инфекциях, требующих госпитализации, во всех федеральных округах в качестве антибиотиков выбора следует использовать амоксициллин/клавуланат, цефотаксим или цефтриаксон; в Дальневосточном, Приволжском, Уральском, Сибирском федеральных округах возможно использование высоких доз пенициллина. Альтернативными препаратами в Дальневосточном, Приволжском, Уральском, Сибирском федеральных округах могут служить азитромицин, кларитромицин, клиндамицин или левофлоксацин (кроме детей) парентерально, а в Центральном, Северо-западном и Южном - клиндамицин или левофлоксацин.

10. Ввиду высокой частоты нечувствительных штаммов (>25%) во всех федеральных округах при терапии пневмококковых инфекций следует ограничить использование тетрациклинов и ко-тримоксазола.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Козлов, Роман Сергеевич

1. Богомолова М.Б. Этиологическая структура бактериальных менингитов в Новосибирске в 1986-1988 гг // Менингококковая инфекция и гнойные менингиты: Тез. докл. Всесоюзн. конф. М., 1990. - Т. 1. - С. 28-30.

2. Бондарева Н.В., Астапов А.А. Пневмококковый менингит: заболеваемость и клинические формы // Менингококковая инфекция и гнойные менингиты: Тез. докл. Всесоюзн. конф. Архангельск, 1986. -С. 145-147.

3. Буровая Ф.И. Новая питательная основа для бактериологических сред: Автореф. дис. канд. биол. наук. Л., 1974. -18 с.

4. Бычков С.М. Комплексы полисахаридных кислот с белками // Успехи соврем, биол. 1963. - Т. 56. - С. 305-322.

5. Вельтищев Ю.Е. К проблеме острых заболеваний органов дыхания у детей. // Педиатрия. 1980. - № 8. - С. 52-58.

6. Веркман К., Вильсон П. Физиология бактерий. М.: Мир, 1954. - 547 с.

7. Взаимоотношения между естественной колонизацией и адгезией бактерий к буккальному эпителию у человека / Маянский А.Н., Воробьева О.Н., Малышева Э.Ф., Малышев Ю.В. // Журн. микробиол. -1987-№2.-С. 18.

8. Винник А.Л. Экспериментальное клинико-микробиологическое обоснование новых методов диагностики пневмококковой инфекции: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1991. - 52 с.

9. Винник А.Л., Варгина А.К., Ершова З.И. Питательная среда для выделения и культивирования пневмококка // Журн. микробиол. -1985. -№8.-С. 19-22.

10. Вишнякова Л.А., Резцова И.В. Нейраминидаза различных штаммов Streptococcus pneumoniae II Журн. микробиол. 1990. - № 2. - С. 108109.

11. Вишнякова Л.А., Фаустова М.Е., Сологуб Т.С. Некоторые вопросы эпидемиологии пневмококковой инфекции // Журн. микробиол. -1988. -№ 8. С. 64-68.

12. Волкова М.О. Биологические особенности штаммов Streptococcus pneumoniae, вызывающих менингиты у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук.-СПб, 1993.-20 с.

13. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Streptococcus pneumoniae (методические рекомендации) / Кречикова О.И., Козлов Р.С., Богданович Т.М., и др. II Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. 2000. - Т. 2, № 2. - С. 88-98.

14. Галкина М.В., Могучий A.M., Токвель Т.Д. Роль патогенного стафилококка при вирусных респираторных заболеваниях у детей // Педиатрия. 1980. - № 9. - С. 20-22.

15. Гедзе Г.И., Уразаев Р.А. Условно патогенная флора зева при ОРЗ у новорожденных детей II Казан, мед. журн. -1981. № 2. - С. 1-3.

16. Горлина М.Х. Железо и патогенность бактерий II Журн. микробиол. -1985.-№ 5.-С. 103-108.

17. Грубер И.М., Нисилевич В.Ф. Использование системы биологических параметров процессов культивирования при сравнительной характеристике различных штаммов Streptococcus pneumoniae II Журн. микробиол. -1989. № 4. - С. 3-6.

18. Гучев И.А., Клочков О.И. Антибиотикопрофилактика вспышек внебольничной пневмонии в гомогенной популяции // Качественная клиническая практика. 2003. - № 1. - С. 24-29.

19. Драгнева М.К. Предшествующая антибиотикотерапия и воспаление среднего уха у детей грудного возраста // Журн. ушн. нос. и горл. бол. -1977.-№2.-С. 77-81.

20. Евдощенко Е.А. Острый средний отит и его осложнения II Журн. ушн. нос. и горл. бол. 1983. - № 6. - С. 7-14.

21. Езепчук Ю.В. Биомолекулярные основы патогенности бактерий. М.: Наука, 1977.-215 с.

22. Езепчук Ю.В. Патогенность как функция биомолекул. М.: Наука, 1985. -238 с.

23. Езепчук Ю.В. Роль нейраминидазы в функции бактериальных токсинов // Молекул, генетика. -1983. № 3. - С. 21-23.

24. Жданова Л.Г. К 100-летию открытия пневмококка // Журн. микробиол. -1981.-№ 12.-С. 3-5.

25. Зубков М.Н., Гугуцидзе Е.Н. Микробиологические аспекты диагностики пневмоний // Пульмонология. 1997. - №. 1. - С. 41-45.

26. Иванов Н.А., Холодок Г.Н., Кулиш И.Д. Сравнительный анализ чувствительности к антибиотикам штаммов Streptococcus pneumoniae, выделенных от больных и носителей // Антибиот. и химиотер. -1990. -№ 4. С. 32-34.

27. Изучение сред для выращивания и хранения пневмококков / Клименко Т.В., Варгина А.К., Батуро А.П., Лифшиц М.Б. II Разраб. и стандартиз. бактериол. питательных сред: Сб. научн. трудов НИИВС им. И.И. Мечникова АМН СССР. М., 1980. - С. 55-59.

28. Катосова Л.К. Клинико-биологическая оценка пневмотропной флоры при острых и хронических бронхолегочных болезнях у детей: Автореф. дис. д-ра биол. наук. М., 1990. - 48 с.

29. Кветная А.С. Микробиологические основы патогенеза пневмококковой инфекции у детей: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб, 1995. - 38 с.

30. Кешикбаева А.А. Клинико-микробиологическая характеристика острых пневмоний у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1986. - 18 с.

31. Клинические варианты пневмококковой пневмонии, особенности ее течения и исходы / Манеров Ф.К., Паули Б.А., Чернов О.М. и др. II Педиатрия. 1990. - № 3. - С. 23-28.

32. Козлов М.Я. Острые отиты у детей и их осложнения. Л.: Медицина, 1986.-232 с.

33. Колодин А.В., Евдощенко В.Г., Воробьева Л.М. Характеристика вирусно-бактериальных ассоциаций при острых пневмониях у детей // Журн. микробиол. 1982. - № 10. - С. 68-72.

34. Костюкова Н.Н. Биологические свойства и распространенность Streptococcus pneumoniae II Журн. микробиол. 1981. - № 12. - С. 9-16.

35. Костюкова Н.Н. Начальный этап инфекционного процесса -колонизация и пути ее предотвращения II Журн. микробиол. 1989. - № 9.-С. 103-110.

36. Костюкова Н.Н. Проблема этиологической структуры острых бактриальных менингитов // Острые менингиты: Сб. научн. трудов НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи АМН СССР. М., 1982. - С. 5-9.

37. Кудашев Н.И. Острые респираторные инфекции и острые пневмонии у детей. М.: Медицина, 1982. - 80 с.

38. Кушнарева М.В., Харькова Р.С., Бросимова Н.А. Метод определения влияния грудного молока на адгезивные свойства микроорганизмов // Лаб. дело. 1990. - № 3. - С. 69-71.

39. Лызлова Л.В., Грабовская К.Б., Тотолян А.А. Растворимый фибронектин: биологические функции и роль в системе «паразит -хозяин» // Журн. микробиол. 1990. - № 9. - С. 112-120.

40. Маркова А.И. Пневмококковый менингит // Острые менингиты: Сб. научн. трудов НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи АМН СССР. М., 1982. - Т. 150.-С. 13-15.

41. Молочко В.А., Ласточкина Т.М. Чувствительность к антибиотикам пневмококков, выделенных от больных хроническими неспецифическими пневмониями и бронхитами // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - Т. 34, № 4. - С. 291-293.

42. Мостовой Ю.М., Демчук А.В. Динамика изменений спектр возбудителей пневмонии и чувствительности пневмококка к антибиотикам у военнослужащих срочной службы // Укражський х|'мютерапевтичний журнал. 2000. - Т. 1., № 5. - С. 34-37.

43. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений: Приказ N 535 МЗ СССР от 22 апреля 1985. М„ 1985. - 126 с.

44. Особенности заболеваемости гнойными менингитами, вызванными Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b / Девяткина

45. H.Л., Ильина Т.В., Королева И.С. и др. // Журн. микробиол. 1990. - №1.-С. 45-49.

46. Отвагин И.В. Фармакоэпидемиологическое и клинико-бактериологическое обоснование применения цефалоспоринов у больных острым синуситом: Автореф. дис. канд. мед. наук. Смоленск, 1998.-22 с.

47. Падюков Л.Н. Структурная организация бактериальной клетки пневмококка. //Журн. микробиол. 1985. - № 3. - С. 96-99.

48. Питательная среда для выделения и культивирования пневмококка и гемофильных палочек / Вишнякова Л.А., Герасимова М.В., Фаустова М.Е. и др.//Лаб. дело. -1981. № 1. - С. 38-41.

49. Повышение коэффициента использования компонентов при балансировке питательной среды для выращивания пневмококков / Иванова Л.Г., Варгина А.К., Винник А.Л. и др. // Антибиот. и мед. биотехнология. 1986. - № 8. - С. 596-600.

50. Покровская Н.Я., Райнер М.А., Петрунин Ю.П. Особенности течения пневмококкового менингита у детей // Педиатрия. 1987. - № 6. - С. 4649.

51. Рагинская В.П. Серологические типы штаммов Streptococcus pneumoniae, выделенных на территории СССР // Препараты для диагностики и профилактики пневмококковых заболеваний: Сб. научн. трудов НИИВС им. И.И. Мечникова АМН СССР. М., 1985. - С. 20-24.

52. Рагинская В.П., Батуро А.П., Лифшиц М.Б. Диагностические пневмококковые сыворотки и серологическое типирование Streptococcus pneumoniae II Журн. микробиол. 1984. - № 3. - С. 44-46.

53. Рачинский С.Б., Таточенко В.К. Болезни органов дыхания у детей. М.: Медицина, 1987.-496 с.

54. Роль фибронектина в процессе адгезии стрептококков / Лызлова Л.В., Войцеховский Б.Л., Грабовская К.Б., Тотолян А.А. // Журн. микробиол. -1989.-№ 7.-С. 7-12.

55. Серотипы пневмококков у детей с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями легких и у здоровых / Катосова Л.К.,

56. Кешикбаева А.А., Батуро А.П. и др. // Журн. микробиол. 1987. - № 1. -С. 29-36.

57. Синолальников А.И., Миронов М.Б., Комиссаров А.Л. Оптимизация этиологической диагностики и адекватная антибактериальная терапия острых пневмоний // Военно-медицинский журнал. 1996. - № 2. - С. 30-33.

58. Сорокина М.Н. Диагностика неврологических осложнений и неотложная терапия бактериальных нейроинфекций у детей: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб, 1992. - 47 с.

59. Страчунский Л.С., Козлов Р.С. Современные взгляды на применение ко-тримоксазола // Клиническая фармакология и терапия. 1997. - № 6. -С. 27-31.

60. Стуке И.Ю., Винтизенко З.Я., Агеева Т.О. К вопросу о распространенности резистентных к антибиотикам штаммов пневмококка // Антибиотики. 1979. - № 5. - С. 343-345.

61. Таточенко В.К. Эпидемиология и этиология острых респираторных заболеваний // Педиатрия. 1987. - № 5. - С. 62-66.

62. Таточенко В.К., Катосова Л.К. Этиология и лечение пневмоний у детей //Антибиотики и химиотерапия. 1999. - № 4. - С. 14-17.

63. Тотолян А.А. Функциональная анатомия стрептококковой клетки. Л.: Медицина, 1978. - С. 33-59.

64. Трещинский A.M., Духонин А.Л., Васильев Г.А. Интенсивная терапия неотложных состояний при острых нейроинфекциях // Острые нейроинфекции у детей. Л.: Медицина, 1986. - С. 254-283.

65. Фаустова М.Е., Резцова Ю.В., Сологуб Т.С., Вишнякова Л.А. Чувствительность штаммов S. pneumoniae от госпитализированных пульмонологических больных: Матер. VII Российского национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 1997. - С. 815.

66. Ферментативная активность бактерий в связи с их вирулентностью / Тимаков В.Д., Кудлай Д.Г., Петровская В.Г., Ларионова Т.И. // Журн. микробиол. -1968. № 3. - С. 3-16.

67. Физиологические особенности пневмококков / Грубер И.М., Жданова Л.Г., Мохов Ю.В. и др. //Журн. микробиол. -1981. № 12. - С. 24-29.

68. Цыганкова О.И. Бактериальные гемолизины и связь с вирулентностью. Ставрополь: Медицина, 1988. - 50 с.

69. Чучалин А. Г. Предисловие // Пневмония. Под ред. Чучалина А. Г., Синопальникова А. И., Черняховской Н. Е. М.: Экономика и информация, 2002, с. 7-8.

70. Щука С.С. Этиологическая структура острых пневмоний у детей раннего возраста // Здравоохранение (Кишинев). 1989. - № 3. - С. 1720.

71. Этиология гнойных бактериальных менингитов / Демина А.А., Покровский В.И., Ильина Т.В. и др. // Журн. микробиол. 1984. - № 2. -С. 32-36.

72. A brief history of the pneumococcus in biomedical research: a panoply of scientific discovery / Watson D.A., Musher D.M., Jacobson J.W., Verhoff J. // Clin. Infect. Dis. 1993. - Vol. 17, № 2. - P. 913-924.

73. A cluster of invasive pneumococcal disease in young children in child care. Cherian T.M., Steinhoff M.C., Harrison L.H., et al. // J. Am. Med. Assoc. -1994.-Vol. 271.-P. 695-697.

74. A conservative amino acid mutation in the chromosome-encoded dihydrofolate reductase confers trimethoprim resistance in Streptococcus pneumoniae / Pikis A., Donkersloot J.A., Rodriguez W.J., Keith J.M. // J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 178. - P. 700-706.

75. A live recombinant virulent oral Salmonella vaccine expressing pneumococcal surface protein A induces protective responses against Streptococcus pneumoniae / Nayak A.R., Tinge S.A., Tart R.C., et al. // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66. - P. 3744-3751.

76. A neuraminidase from Streptococcus pneumoniae has the features of a surface protein / Camara M., Boulnois G.J., Andrew P.W., Mitchell T.J. // Infect. Immun. 1994. - Vol. 62. - P. 3688-3695.

77. A new ketolide, HMR 3004, active against streptococci inducible resistant to erythromycin / Rosato A., Vicarini H., Bonnefoy A., et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. - Vol. 42. - P. 1392-1396.

78. A prospective cohort study on breast-feeding and otitis media in Swedish infants / Anianson G., Aim В., Andersson В., et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. -1994.-Vol. 13.-P. 183-188.

79. Adherence of Streptococcus pneumoniae to immobilized fibronectin / Van der Flier M., Chhun N., Wizemann T.M., et al. // Infect. Immun. 1995. -Vol. 63.-P. 4317-4322.

80. Adherence of Streptococcus pneumoniae to respiratory epithelial cell is inhibited by sialylated oligosaccharides / Barthelson R., Mobasseri A., Zopf D., Simon P. // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66. - P. 1439-1444.

81. Adrian P.V., Klugman K.P. Mutations in dihydrofolate reductase gene of trimethoprim-resistant isolates of Streptococcus pneumoniae H Antimicrob. Agents Chemother. 1998. - Vol. 41. - P. 2406-2413.

82. Advisory Committee on Immunization Practices. Prevention of pneumococcal diseases: recommendations of the advisory committee onimmunization practices II Morti. Morb. Wkly Rep. 1997. - Vol. 46. - P. 124.

83. Aitken M., Taylor J.A. Prevalence of clinical sinusitis in young children followed up by primary care pediatricians II Arch. Pediatr. Adolesc. Med. -1998.-Vol. 152.-P. 244-248.

84. American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention II Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001.-Vol. 163.-P. 1730-1754.

85. Amsden G.W. Pneumococcal macrolide resistance myth or reality // J. Antimicrob. Chemother. - 1999. - Vol. 44. - P. 1-6.

86. An association between homozygous C3 deficiency and low levels of anti-pneumococcal capsular polysaccharide antibodies / Hazelwood M.A., Kumararatne D.S., Webster A.D., et al. II Clin. Exp. Immunol. 1992. - Vol. 87. - P. 404-409.

87. An outbreak of pneumonia and bacteremia due to multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae among unvaccinated nursing home residents / Nuorti J.P., Butler J.C., Crutcher J.M., et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338.-P. 1861-1868.

88. Analysis of ciprofloxacin activity against Streptococcus pneumoniae after 10 years of use in the United States / Sahm D.F., Peterson D.E., Critchley I.A., et al. II Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - Vol. 44. - P. 2521-2524.

89. Analysis of multiply antimicrobial-resistant isolates of Streptococcus pneumoniae from the United States / McDougal L. K., Facklam R., Reeves M., et al. II Antimicrob. Agents Chemother. 1992. - Vol. 36. - P. 21762184.

90. Antibiotic resistance and serotypes of Streptococcus pneumoniae from patients with community-acquired pneumococcal disease / Linares J., Garau J., Dominguez C., Perez J.L. II Antimicrob. Agents Chemother. 1983. -Vol. 23. - P. 545-547.

91. Antibiotic resistant isolates of Streptococcus pneumoniae from clinical specimens: a cluster of serotype 19A organisms in Brooklyn, New York / Simberkoff M.S., Lewkaszewski M., Cross A., et al. II J. Infect. Dis. 1986. -Vol. 153.-P. 78-82.

92. Antibiotic susceptibility and serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates from Hungary / Dobay 0., Rozgonyi F., Hajdu E., et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2003. - Vol. 51. - P. 887-893.

93. Antibiotic-resistant pneumococci carried by young children do not appear to disseminate to adult members of a closed community / Borer A., Meirson H., Peled N. et al. // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 33. - P. 436-444.

94. Antibody response to 14-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in pre-school age children / Leinonen M., Sakkinen A., Kalliokoski R., et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1986. - Vol. 5. - P. 39-44.

95. Antibody response to pneumococcal vaccination in children younger than five years of age / Douglas R.M., Paton J.C., Duncan S.J., Hansman D.J. // J. Infect. Dis. 1983. - Vol. 148. - P. 131-137.

96. Antibody response to pneumococcal vaccine in children receiving bone marrow transplantation / Avanzini M.A., Carra A.M., Maccario R., et al. // J. Clin. Immunol.-1995.-Vol. 15.-P. 137-144.

97. Antibody response to pneumococcal vaccine in patients with early stage Hodgkin's disease / Frederiksen В., Specht L., Henrichsen J., et al. // Eur. J. Haematol. 1989. - Vol. 43. - P. 45-49.

98. Antibody responses to polysaccharide and polysaccharide-conjugate vaccines after treatment of Hodgkin's disease / Molrine D.C., George S., Tarbell N. et al. // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 123. - P. 828-834.

99. Antibody to capsular polysaccharides of Streptococcus pneumoniae: prevalence, persistence, and response to re-vaccination / Musher D.M., Groover J.E., Rowland J.M., et al. // Clin. Infect. Dis. 1993. - Vol. 17. - P. 67-73.

100. Anticapsular polysaccharide antibodies and nasopharyngeal colonization with Streptococcus pneumoniae in infant rats / Malley R., Stack A.M., Ferretti M.L., et al. II J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 178. - P. 878-882.

101. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae in Korea: evidence for a clonal origin of multidrug-resistant strains / Song J.H., Yang J.W., Lee N.Y., et al. II Kor. J. Infect. Dis. 1996. - Vol. 28. - P. 393-404.

102. Antimicrobial susceptibility and pneumococcal serotypes / Fenoll A., Asensio G., Jado I., et al. II J. Antimicrob. Chemother. 2002. - Vol. 50, Suppl. 2. -P. 13-19.

103. Appelbaum P.C. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an overview//Clin. Infect. Dis. 1992.-Vol. 15.-P. 77-83.

104. Austrian R. Epidemiology of pneumococcal capsular types causing pediatric infections II Pediatr. Infect. Dis. J. 1989. - Vol. 8, Suppl. - P. 21-22.

105. Austrian R. Random gleaning from life with the pneumococcus II J. Infect. Dis. 1975. - Vol. 131. - P. 474-484.

106. Austrian R. Some aspects of the pneumococcal carrier state II J. Antimicrob. Chemother. 1986. - Vol. 19, Suppl. A. - P. 35-45.

107. Austrian R. Some observations on the pneumococcus and on the current status of the pneumococcal disease and prevention II Rev. Infect. Dis. -1981.-Vol. 3.-P. 1-17.

108. Austrian R. The Enduring Pneumococcus: Unfinished Business and Opportunities for Future II Streptococcus pneumoniae: molecular biology & mechanisms of disease / Tomasz A., editor. Larchmont: Mary Ann Liebert, Inc., 2000.-P. 3-7.

109. Austrian R. The quelling reaction, a neglected microbiologic technique II Mt. Sinai J. Med. 1976. - Vol. 43. - P. 699-709.

110. Austrian R., Collins P. Importance of carbon dioxide for the isolation of pneumococci II J. Bact. 1966. - Vol. 92. - P. 1282-1284.

111. Austrian R., Gold J. Pneumococcal bacteremia with a special reference to bacteremic pneumococcal pneumonia II Ann. Intern. Med. 1964. - Vol. 60. - P. 759-776.

112. Avery O.T., MacLeod C.M., McCarty M. Studies on the chemical nature of the substance inducing transformation of pneumococcal types II J. Exp. Med.-1944.-Vol. 79. P. 137-157.

113. Ayoubi P., Kilic A.O., Vijayakumar M.N. Tn5253, the pneumococcal £2 (cat tet) BM6001 element, is a composite structure of two conjugative transposons, Tn5257 and Tn5252 II J. Bacterid. 1991. - Vol. 173. - P. 1617-1622.

114. Bacteremia in adults after splenectomy or splenic irradiation / Selby C., Hart S., Ispahani P., Toghill P.J. IIQ. J. Med. 1987. - Vol. 63. - P. 523-530.

115. Bacteremia in sickle hemoglobinopathies / Zarkowsky H.S., Galagher D., Gill F.M., et al. II J. Pediatr. 1986. - Vol. 109. - P. 579-585.

116. Bacteria pneumonia in persons infected with the human immunodeficiency virus / Hirschtick R.E., Glassroth J., Jordan M.C., et al. II N. Engl. J. Med. -1995.-Vol. 333.-P. 845-851.

117. Bacterial colonization of the nasopharynx predicts very early onset and persistence of otitis media in Australian Aboriginal infants / Leach A.J., Boswell J.B., Asche V., et al. II Pediatr. Infect. Dis. J. 1994. - Vol. 13. - P. 983-989.

118. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease: A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush /

119. Monso E., Ruiz J., Rossel A., et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1995. -Vol. 152.-P. 1316-1320.

120. Baquero F. Epidemiology and management of penicillin-resistant pneumococci // Curr. Opin. Infect. Dis. 1996. - Vol. 9. - P. 372-379.

121. Baquero F. Pneumococcal resistance to P-lactam antibiotics: a global geographic overview// Microb. Drug Resist. 1995. - Vol. 1. - P. 115-120.

122. Baquero F., Martinez-Belthran J., Loza E. A review of antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae in Europe II J. Antimicrob. Chemother. 1991. -Vol.28, Suppl. C.-P. 31-38.

123. Barnett E.D., Klein J.O. The problem of resistant bacteria for the management of acute otitis media // Pediatr. Clin. North Am. 1995. - Vol. 43. - P. 509-517.

124. Bartlett J.C., Mundy L.M. Community-acquired pneumonia // N. Eng. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 1618-1624.

125. Bennett N.M., Buffington J., La Force F.M. Pneumococcal bacteremia in Monroe County, New York II Am. J. Public Health. 1992. - Vol. 82. - P. 1513-1516.

126. Benson C.E., Sweeney C.R. Isolation of Streptococcus pneumoniae type 3 from equine species // J. Clin. Microbiol. 1984. - Vol. 20. - P. 1028-1030.

127. Bergey's Manual of Determinative Bacteriology. 9th ed. / Holt J.G., Krieg N.R., Sneath P.H.A., Staley J.T., Williams S.T., editors. Baltimore: Williams & Wilkins, 1994. - 495 p.

128. Bernheimer H.P., Wermundsen I.P. Unstable binary capsulated transformants in pneumococcus // J. Bacteriol. 1969. - Vol. 98. - P. 10731079.

129. Berry A.M., Lock R.A., Paton J.C. Cloning and nucleotide sequence of nanB, a second Streptococcus pneumoniae neuraminidase gene and purification of the NanB enzyme from recombinant Escherichia coli II J. Bacteriol. -1996. Vol. 178. - P. 4854-4860.

130. Beyer D., Pepper K. The streptogramin antibiotics: update on their mechanism of action // Exp. Opin. Investig. Drugs. 1998. - Vol. 7. - P. 591-599.

131. Bhakdi S., Tranum-Jensen J. Membrane damage by pore-forming bacterial cytolysins // Microb. Pathogen. 1986. - Vol. 1. - P. 5-14.

132. Bjornson A.B., Lobel J.S. Direct evidence that decreased serum opsonization of Streptococcus pneumoniae via the alternative complement pathway in sickle cell disease is related to antibody deficiency // J. Clin. Invest. 1987. - Vol. 79. - P. 388-398.

133. Bjornson A.B., Lobel J.S., Harr K.S. Relation between serum opsonic activity for Streptococcus pneumoniae and complement function in sickle cell disease II J. Infect. Dis. 1985. - Vol. 152. - P. 701-709.

134. Bluestone C.D. Clinical course, complications and sequelae of acute otitis media // Pediatr. Infect. Dis. J. 2000. - Vol. 19, Suppl. 5. - S37-S46.

135. Briles S.B., Tomasz A. Pneumococcal Forsman antigen (a choline-containing lipoteichoic acid) // J. Biol. Chem. 1973. - Vol. 248 - P. 63946397.

136. British Thoracic Society. British Thoracic Society guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults II Thorax. 2001. -Vol. 56, Suppl. IV. - iv1-iv64.

137. Broome C.V., Facklam R.R., Fraser D.W. Pneumococcal disease after vaccination: an alternative method to estimate the efficacy of pneumococcal vaccine // N. Engl. J. Med. 1980. - Vol. 303. - P. 549-552.

138. Bruyn G.A.W., Zegers B.J.M., van Furth R. Mechanisms of host defense against infection with Streptococcus pneumoniae 11 Clin. Infect. Dis. 1992. -Vol. 14.-P. 251-262.

139. Burdett V. Streptococcal tetracycline resistance mediated at the level of protein biosynthesis // J. Bacteriol. 1986. - Vol. 165. - P. 564-569.

140. Burdett V., Inamine J., Rajagopalan S. Heterogeneity of tetracycline resistance determinants in Streptococcus II J. Bacteriol. 1982. - Vol. 149. -P. 995-1004.

141. Burman L.A., Norrby R., Trollfors B. Invasive pneumococcal infections: incidence, predisposing factors and prognosis // Rev. Infect. Dis. 1985. -Vol. 7.-P. 133-142.

142. Caillaud F., Carlier C., Courvalin P. Physical analysis of the conjugative shuttle transposon Tn 154511 Plasmid. 1987. - Vol. 17. - P. 58-60.

143. Campbell G.D., Silberman R. Drug-resistant Streptococcus pneumoniae II Clin. Infect. Dis. 1998. - Vol. 26. - P. 1188-1195.

144. Capitano D., Nicolau D.P. Evolving Epidemiology and Cost of Resistance to Antimicrobial Agents in Long-Term Care Facilities // J. Am. Med. Direct. Associat. 2003. - Vol. 4, № 3, Suppl. - S90-S99.

145. Carriage of Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae in healthy Chinese and Vietnamese children in Hong Kong / Sung R.Y.T., Ling

146. G.M., Fung S.M., et al. //Acta Paediatr. 1995. - Vol. 84. - P. 1262-1267.

147. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 7th ed. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, 2002. - P. 205-217.

148. Centers for Disease Control. Update: pneumococcal polysaccharide vaccine usage-United States//Ann. Intern. Med. 1984.-Vol. 101.-P. 348-350.

149. Changes in nasopharyngeal flora during otitis media of childhood / Faden

150. H., Stanievich J., Brodsky L., Berstein J. M. II Pediatr. Infect. Dis. J. 1990. - Vol. 9. - P. 623-626.

151. Characterization of a genetic element carrying the macrolide efflux gene mef(A) in Streptococcus pneumoniae / Santagati M., lannelli F., Oggioni M.R., et al. II Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - Vol. 44. - P. 25852587.

152. Charpentier E., Gerbaud G., Courvalin P. Characterization of a new class tetracycline-resistance gene tet(S) in Listeria monocytogenes BM4210 // Gene.-1993.-Vol. 131.-P. 27-34.

153. Charpentier E., Novak R., Tuomanen E. Regulation of growth inhibition at high temperature, autolysis, transformation and adherence in Streptococcus pneumoniae by cIpC // Mol. Microbiol. 2000. - Vol. 37. - P. 717-726.

154. Chopra I., Howe T.G.B., Linton A.H. The tetracyclines: prospects at the beginning of the 1980s // J. Antimicrob. Chemother. 1981. - Vol. 8. - P. 521.

155. Christenson В., Sylvan S.P., Noreen B. Carriage of multiresistant Streptococcus pneumoniae among children attending day-care centres in the Stockholm area // Scand. J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 29. - P. 555-558.

156. Chudwin D.S., Artrip S.G., Schiffman G. Immunoglobulin G class and subclass antibodies to pneumococcal capsular polysaccharides // Clin. Immunol. Immunopathol. -1987. -Vol. 44.-P. 114-121.

157. Cigarette smoking and invasive pneumococcal disease / Nuorti J.P., Butler J.C., Farley M.M., et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 681-689.

158. Class and subclass anti-pneumococcal antibody responses in splenectomized patients / Oldfield S., Jenkins S., Yeoman H., et al. // Clin. Exp. Immunol. 1985. - Vol. 61. - P. 664-673.

159. Clemens J.D., Shapiro E.D. Resolving the pneumococcal vaccine controversy: are there alternatives to randomized clinical trials? // Rev. Infect. Dis. 1984. - Vol. 6. - P. 589-600.

160. Clewell D.B., Flannagan S.E., Jaworski D.D. Unconstrained bacterial promiscuity: the Jn916-Tn1545 family of conjugative transposons // Trends Microbiol. 1995. - Vol. 3. - P. 229-236.

161. Clinical efficacy of pneumococcal vaccine in the elderly: a randomized, single-blind population-based trial / Koivula I., Sten M., Leinonen M., Makela P.H. //Am. J. Med. 1997. - Vol. 103. - P. 281-290.

162. Clinical outcomes of meningitis caused by Streptococcus pneumoniae in the era of antibiotic resistance / Fiore A.E., Moroney J.F., Farley M.M., et al. // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 30. - P.71-77.

163. Clonal distribution of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae 23F in France / Ferroni A., Nguyen L., Gehanno P., et al. // J. Clin. Microbiol. -1996. Vol. 34. - P. 2707-2712.

164. Clones of Streptococcus pneumoniae isolated from nasopharyngeal carriage and invasive disease in young children in central Tennessee / Robinson D.A., Edwards K.M., Waites K.B., et al. // J. Infect. Dis. 2001. - Vol. 183. -P. 1501-1507.

165. Colonization by Streptococcus pneumoniae in human immunodeficiency virus-infected children / Polack F.P., Flayhart D.C., Zahural M.L., et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2000. - Vol. 19. - P. 608-612.

166. Colonization with antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in children with sickle cell disease / Steele R.W., Warrier R., Unkel P.J., et al. // J. Pediatr. 1996. - Vol. 128. - P. 531-535.

167. Community-acquired pneumonia in adults: guidelines for management / Bartlett J.G., Breiman R.F., Mandell L.A., File Jr T.M. II Clin. Infect. Dis. -1998.-Vol. 26.-P. 811-838.

168. Community-acquired pneumonia. A prospective outpatient study / Bochud P.-Y., Moser F., Erard P., et al. // Medicine. 2001. - Vol. 80. - P. 75-87.

169. Comparative in vitro studies with 4-quinolone antimicrobials / Felmingham D., O'Hare M.D., Robbins M.J., et al. II Drugs Exp. Clin. Res. 1985. - Vol. 11.-P. 317-329.

170. Comparative Study of Five Different DNA Fingerprint Tehcniques for Molecular Typing of Streptococcus pneumoniae Strains / Hermans P.W.M., Sluijter M., Hoogenboezem Т., et al. II J. Clin. Microbiol. 1995. - Vol. 33. -P. 1606-1612.

171. Comparison of four different sampling methods for detecting pharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in children / Rapola S., Salo E., Kiiski P., et al. // J. Clin. Microbiol. 1997. -Vol. 35.-P. 1077-1079.

172. Comparison of in vitro activities of ABT-773 and telithromycin againts macrolide-susceptible and -resistant streptococci and staphylococci / Shortridge V.D., Zhong P., Cao Z., et al. II Antimicrob. Agents Chemother. -2002.-Vol. 46.-P. 783-786.

173. Complete genome sequence of a virulent isolate of Streptococcus pneumoniae I Tettelin H., Nelson K.E., Pauslen I.T., et al. II Science. 2001. - Vol. 293. - P. 498-506.

174. Contribution of novel choline-binding proteins to adherence, colonization and immunogenecity of Streptococcus pneumoniae / Rosenow C., Ryan P., Weiser J.N., et al. II Mol. Microbiol. 1997. - Vol. 25. - P. 819-829.

175. Correlation between G2M(n) immunoglobulin allotype and human antibody response and susceptibility to polysaccharide encapsulated bacteria / Ambrosino D.M., Schiffman G., Gotschlich E.C., et al. II J. Clin. Invest. -1985. Vol. 75. - P. 1935-1942.

176. Correlation between serum lgG2 concentrations and the antibody response to bacterial polysaccharide antigens / Siber G.R., Schur P.H., Aisenberg A.S., et al. // N. Engl. J. Med. 1980. - Vol. 303. - P. 178-182.

177. Cost-effectiveness of vaccination against pneumococcal bacteremia among elderly people / Sisk J.E., Moskowitz A.J., Whang W., et al. // J. Am. Med. Assoc. 1997. - Vol. 278. - P. 1333-1339.

178. Courvalin P., Carlier C. Transposable multiple antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae II Molec. Gen. Genet. 1986. - Vol. 205. - P. 291-297.

179. Crook D.W.M., Spratt B.G. Multiple antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae II British Med. Bull. 1998. - Vol. 54. - P. 595-610.

180. Dagan R., Englehard D., Piccard E. Epidemiology of invasive childhood pneumococcal infections in Israel // J. Am. Med. Assoc. 1992. - Vol. 268. - P. 3328-3332.

181. Decline of vaccine-induced antipneumococcal antibody in children with nephrotic syndrome / Spika J.S., Halsey N.A., Le C.T., et al. // Am. J. Kidney Dis. 1986. - Vol. 7. - P. 466-470.

182. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones / Chen D.K., McGeer A., De Azavedo J., et al. // N. Engl. J. Med. 1999. -Vol. 341.-P. 233-239.

183. Decreased Susceptibility to Extended Spectrum Cephalosporins of a Penicillin-Susceptible Streptococcus pneumoniae in Meningitis / De Champs C., Constantin J.M., Bonnet R., et al. // Infection. 2000. - Vol. 28, № 1. -P. 58-59.

184. Defective binding of the third component of complement (C3) to Streptococcus pneumoniae in multiple myeloma / Cheson B.D., Walker H.S., Health M.E., et al. // Blood. 1984. - Vol. 63. - P. 949-957.

185. Deletion analysis of the essentiality of penicillin-binding proteins 1A, 2B and 2X of Streptococcus pneumoniae / Kell C.M., Sharma U.K., Dowson C.G., et al. // FEMS Microbiol. Lett. 1993. - Vol. 106. - P. 171-175.

186. Detection of Streptococcus pneumoniae antigen by a rapid immunochromatographic assay in urine samples / Dominguez J., Gali N., Blanco S., et al. // Chest. 2001. - Vol. 119. - P. 243-249.

187. Detection of Streptococcus pneumoniae in sputum samples by PCR / Gillespie S.H., Ullman C., Smith M.D., Emery V. // J. Clin. Microbiol. 1994. -Vol. 32.-P. 1308-1311.

188. Diagnosis of pneumococcal pneumonia by polymerase chain reaction (PCR) in whole blood: a prospective clinical study / Lorente M.L.L., Falguera M., Nogues A., et al. // Thorax. 2000. - Vol. 55. - P. 133-137.

189. Diebel R.H., Seeley H.W. Jr. Family II Streptococcaceae fam. nov. // Bergey's Manual of Determinative Bacteriology. 8th ed. / Buchanan R.E., Gibbons N.E., editors. Baltimore: Williams & Wilkins, 1974. - P. 490-517.

190. Dochez A.R., Avery O.T. The elaboration of specific soluble substance by pneumococcus during growth // J. Exp. Med. 1917. - Vol. 26. - P. 477493.

191. Doern G.V. Trends in antimicrobial susceptibility of bacterial pathogens of the respiratory tract // Am. J. Med. 1995. - Vol. 99. - 3S-7S.

192. Domagala J.M. Structure-activity and structure side-effect relationships for the quinolone antibacterials // J. Antimicrob. Chemother. 1994. - Vol. 33. -P. 685-706.

193. Douthwaite S., Champney W. S. Structures of ketolides and macrolides determine their mode of interaction with the ribosomal target site // J. Antimicrob. Chemother. 2001. - Vol. 48. - Suppl. T1. - P. 1 -8.

194. Dowson C.G., Coffey T.J., Spratt B.G. Origin and molecular epidemiology of penicillin protein-mediated resistance to p-lactam antibiotics // Trends Microbiol. 1998. - Vol. 2. - P. 361-366.

195. Duration of nasopharyngeal carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae: experiences from South Swedish Pneumococcal Intervention Project / Ekdahl K., Ahlinder I., Hansson H.D., et al. // Clin. Infect. Dis. -1997.-Vol. 25.-P. 1113-1117.

196. Effect of Streptococcus pneumoniae on human respiratory epithelium in vitro / Steinfort C., Wilson R„ Mitchell Т., et al. // Infect. Immun. 1989. - Vol. 57. -P. 2006-2013.

197. Efficacy of pneumococcal vaccination in adults: a meta-analysis of randomized controlled trials I Fine M.J., Smith M.A., Carson C.A., et al. II Arch. Intern. Med. 1994. - Vol. 154. - P. 2666-2677.

198. Efficacy of pneumococcal vaccine in high-risk patients. Results of Veterans Administration Cooperative Study / Simberkoff M.S., Cross A.P., Al-lbrahim M., et al. II N. Engl. J. Med. 1986. - Vol. 315. - P. 1318-1327.

199. Emergence of fluoroquinolone resistance among multiply resistant strains of Streptococcus pneumoniae in Hong Kong / Ho P.-L., Que T.-L., Tsang D.L., et al. II Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - Vol. 43. - P. 1310-1313.

200. Emergence of multiply resistant pneumococci I Jacobs M.R., Koornhof H.J., Robins-Browne R.M., et al. II N. Engl. J. Med. 1978. - Vol. 299. - P. 735740.

201. Emergence of vancomycin tolerance in Streptococcus pneumoniae I Novak R., Henriques В., Charpentier E., et al. II Nature. 1999. - Vol. 399. - P. 590-593.

202. Enright M.C., Spratt B.G. A muitilocus sequence typing scheme for Streptococcus pneumoniae: identification of clones associated with serious invasive disease II Microbiology. 1998. - Vol. 144. - P. 3049-3060.

203. Ере В., Wooley P., Hornig H. Competition between tetracycline and tRNA at both P and A sits of the ribosome of Escherichia coii II FEBS Lett. 1987. -Vol. 213.-P. 443-447.

204. Epidemiology of bacterial meningitis in Niamey, Niger, 1981-1996 I Campagne G., Schuchat A., Djibo S., et al. II Bull. World Health Org. 1999. - Vol. 77. - P. 499-508.

205. Epidemiology of invasive pneumococcal disease in Southern California: implications for design and conduct of a pneumococcal conjugate vaccine trial / Zangwill K.M., Vadheim C.M., Vannier A.M., et al. II J. Infect. Dis. -1996. Vol. 174. - P. 752-759.

206. Epidemiology of invasive pneumococcal infections in children in Finland / Eskola J., Takala A.K., Kela E., et al. // J. Am. Med. Assoc. 1992. - Vol. 268. - P. 3323-3327.

207. Epidemiology of invasive pneumococcal infections in infants and young children in Metropolitan Santiago, Chile, a newly industrializing country / Levine M.M., Lagos R., Levine O.S., et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1998. -Vol. 17.-P. 287-293.

208. Eskola J., Anttila M. Pneumococcal conjugate vaccines II Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. - Vol. 18. - P. 543-551.

209. Eskola J., Kayhty H. New vaccines for prevention of pneumococcal infections II Ann. Med. 1995. - Vol. 27. - P. 53-56.

210. Essai clinique du vaccin antipneumococcique chez des personnes agees vivant en institution / Gaillat J., Zmirou D., Mallaret M.R., et al. // Rev. Epidem. Sante Publ. 1985. - Vol. 33. - P. 437-444.

211. Evaluation of Binax NOW Streptococcus pneumoniae urinary antigen test in children in a community with a high carriage rate of pneumococcus / Adegbola R.A., Obaro S.K., Biney E., Greenwood B.M. II Pediatr. Infect. Dis. J. 2001. - Vol. 20. - P. 718-719.

212. Evaluation of new vaccines for developing countries: efficacy or effectiveness? Clemens J.D., Brenner R., Rao M., et al. // J. Am. Med. Assoc. 1996. - Vol. 275. - P. 390-397.

213. Evaluation of polymerase chain reaction for diagnosis of pneumococcal pneumonia / Rudolph K.M., Parkinson A.J., Black C.M., Mayer L.W. // J. Clin. Microbiol. 1993. - Vol. 31. - P. 2661-2666.

214. Evans W., Hansman D. Tetracycline-resistant pneumococcus II Lancet. -1963.-Vol. 1.-P.451.

215. Evidence for the introduction of a multiresistant clone of serotype 6B Streptococcus pneumoniae from Spain to Iceland in the late 1980s / Soares S., Kristinsson K.G., Musser J.M., et al. //J. Infect. Dis. 1993.-Vol. 168. -P. 158-163.

216. Evidence of a clonal origin of relative penicillin resistance among type 9L pneumococci in Northwestern Canada / Waltman W.D., Talkington D.F., Lipinski A.E., et al. II J. Infect. Dis. 1992. - Vol. 165. - P. 671-675.

217. Ewig S. Community-acquired pneumonia: definition, epidemiology, and outcome // Sem. Respir. Infect. 1999.-Vol. 14, № 2. - P. 94-102.

218. Exclusive breast-feeding protects against bacterial colonization and day care exposure to otitis media / Duffy L., Faden H., Wasiliewski R., et al. II Pediatrics. 1997. - Vol. 100. - E7.

219. Extremely high incidence of antibiotic resistance in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Hungary / Marton A., Gulyaas M., Munoz R., et al. II J. Infect. Dis. 1991. - Vol. 163. - P. 542-548.

220. Faden H. The microbiological and immunological basis for recurrent otitis media in children // Eur. J. Pediatr. 2001. - Vol. 160. - P. 407-413.

221. Fedson D.S., Musher D.M., Eskola J. Pneumococcal vaccine II Vaccines. 3rd ed. / Plotkin S.A., Orenstein W.A., editors. Philadelphia: W.B. Saunders, 1999.-P. 553-607.

222. Figueroa J.E., Densen P. Infectious diseases associated with complement deficiencies II Clin. Microb. Rev. 1991. - Vol. 4. - P. 359-395.

223. File T.M. Jr. Etiology and incidence of community-acquired pneumonia II Infect. Dis. Clin. Pract. 1996. - Vol. 5, Suppl. - S127-S135.

224. Finch R.G. Pneumonia: the impact of antibiotic resistance on its management// Microbiol. Drug Resist. 1995. - Vol. 1. - P. 149-158.

225. First and second dose antibody responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in infants / Koskela M., Leinonen M., Haiva V.M., et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1986. - Vol. 5. - P. 45-50.

226. Fischer W. Pneumocococal Lipoteichoic and Teichoic Acid // Streptococcus pneumoniae: molecular biology & mechanisms of disease / Tomasz A., editor. Larchmont: Mary Ann Liebert, Inc., 2000. - P. 155-177.

227. Forrester H.L., Jahningen D.W., LaForoe F.M. Inefficacy of pneumococcal vaccine in a high-risk population // Am. J. Med. 1987. - Vol. 83. - P. 425430.

228. Fraenkel A. Weitere Beitrage zur Lehre von den Mikrococcen der genuinen fibrinosen pneumonie // Z. Klin. Med. 1886. - Vol. 11. - P. 437-458.

229. Frezzato M., Castaman G., Rodeghiero F. Fulminant sepsis in adults splenectomized for Hodgkin's disease // Haematologica. 1993. - Vol. 78. -P. 73-77.

230. Friedland I., McCracken Jr. G.H. Management of infections caused by antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae II N. Engl. J. Med. 1994. -Vol. 331.-P. 377-382.

231. Friedlander C. Die Mikrokokken der Pneumoniae // Fortschr. Medicin. -1883.-Vol. I.-P. 715-733.

232. Garcia-Rodriguez J.A., Fresnadillo Martinez M.J. Dynamics of nasopharyngeal colonization by potential respiratory pathogens // J. Antimicrob. Chemother. 2002. - Vol. 50, Suppl. S2. - P. 59-73.

233. Garin E.H., Barrett D.J. Pneumococcal polysaccharide immunization in patients with active nephrotic syndrome // Nephron. 1988. - Vol. 50. - P. 383-388.

234. Geigenmuller U., Nierhaus K.H. Tetracycline can inhibit tRNA binding to the ribosomal P site as well as A site // Eur. J. Biochem. 1986. - Vol. 161. - P. 723-726.

235. Genetic analysis of clinical isolates of Streptococcus pneumoniae with high-level resistance to expanded-spectrum cephalosporins / Coffey T.J., Daniels M., McDougal L.K., et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - Vol. 39.-P. 1306-1313.

236. Genetic basis of the complementary Dpnl and Dpnll restriction systems of S. pneumoniae: An intracellular cassette mechanism / Lacks S., Mannarelli В., Springhorn S., Greenberg В. II Cell. 1986. - Vol. 46. - P. 993-1000.

237. Genetic relationships of penicillin-susceptible and -resistant Streptococcus pneumoniae strains isolated on different continents / Sibold C., Wang J., Henrichsen J., Hakenbeck R. II Infect. Immun. 1992. - Vol. 60. - P. 41194126.

238. Genetics and molecular biology of P-lactam-resistant pneumococci / Coffey T.J., Dowson C.G., Daniels M., et al. // Microb. Drug Resist. 1995. - Vol. 1. - P. 29-34.

239. Ghaffaar F., Friedland I.R., McCracken Jr. G.H. Dynamics of nasopharyngeal colonization by Streptococcus pneumoniae II Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. - Vol. 18. - P. 683-646.

240. Gillespie S.H. Aspects of pneumococcal infection including bacterial virulence, host response and vaccination // J. Med. Microbiol. 1989. - Vol. 28. - P. 237-248.

241. Gillespie S.H. Role of the molecular laboratory in the investigation of Streptococcus pneumoniae infections // Semin. Respir. Infect. 1999. - Vol. 14.-P. 269-275.

242. Go E.S., Ballas Z.K. Anti-pneumococcal antibody response in normal subjects: a meta-analysis II J. Allergy Clin. Immunol. 1996. - Vol. 98. - P. 205-215.

243. Gooch III W.M., Golanty S.A. A Review of Treatment Guidelines in an Era of Drug-Resistant Pneumococcal Pathogens: a Review of Otitis Media Guidelines. Laguna Niguel, CA: The Institute of Medical Studies, 2000. - P. 1-19.

244. Gram C. Uber die isolierte Farbung der Schizomyceten in Schnittund Trockenpraparaten // Fortschr. Med. 1884. - Vol. 2. - P. 185-189.

245. Gransden W.R., Eykyn S.J., Phillips I. Pneumococcal bacteremia: 325 episodes at St. Thomas's hospital II Br. Med. J. 1985. - Vol. 290. - P. 505508.

246. Gray B.M., Converse G.M., Dillon H.C. Epidemiologic studies of Streptococcus pneumoniae in infants: acquisition, carriage and infectionduring the first 24 months of life II J. Infect. Dis. 1980. - Vol. 142. - P. 923933.

247. Grebe Т., Hakenbeck R. Penicillin-binding proteins 2b and 2x of Streptococcus pneumoniae are primary resistant determinants for different classes of (3-lactam antibiotics II Antimicrob. Agents Chemother. 1996. -Vol. 40. - P. 829-834.

248. Griffith F. The Significance of Pneumococcal Types II J. Hygiene. 1928. -Vol. 27.-P. 113-159.

249. Grossman R.F. Defining the problem: acute exacerbation of chronic bronchitis// Infect. Med. 1998. - Vol. 15, Suppl. E. - P. 20-25.

250. Grossman R.F. Guidelines for the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis II Chest. 1997. - Vol. 112, Suppl. - 31OS-313S.

251. Gundel M., Okura G. Untersuchungen uber das gleichzeitige Vofrkommen mehrer Pneumokokkentypen bei Gesunden und ihrer Bedeutung fur Epidemiologie II Zeitschr. f. Hyg. u Infektionskr. 1933. - Vol. 114. - P. 678704.

252. Gunnarsson R.K., Holm S.E., Soderstrom M. The prevalence of potential pathogenic bacteria in nasopharyngeal samples from healthy children and adults II Scand. J. Prim. Health Care. 1998. - Vol. 16. - P. 13-17.

253. Hakenbeck R. Mosaic genes and their role in penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae II Electrophoresis. 1998. - Vol. 19. - P. 597601.

254. Hakenbeck R., Tornette C., Adkinson N.F. Interaction of non-lytic 3-lactams with penicillin-binding proteins in Streptococcus pneumoniae II J. Gen. Microbiol. 1987. - Vol. 133. - P. 755-760.

255. Handwerger S., Tomasz A. Antibiotic tolerance among clinical isolates of bacteria // Rev. Infect. Dis. 1985. - Vol. 7. - P. 368-386.

256. Hansen L.H., Mauvais P., Douthwaite S. The macrolide-ketolide antibiotic binding site is formed by structures in domains II and V of 23S ribosomal RNA // Mol. Microbiol. 1999. - Vol. 31. - P. 623-631.

257. Hansman D., Bullen M.M. A resistant pneumococcus II Lancet. 1967. -Vol. 2. - P. 264-265.

258. Harper M.B., Fleisher G.R. Occult bacteremia in the 3-month-old to 3-year-old age group 11 Pediatr. Ann. 1993. - Vol. 22. - P. 487-493.

259. Heidelberg M., Avery O.T. The soluble specific substance of pneumococcus II J. Exp. Med. 1923. - Vol. 38. - P. 73-79.

260. Henrichsen J. Six newly recognized types of Streptococcus pneumoniae 11 J. Clin. Microbiol. 1995. - Vol. 33. - P. 2759-2762.

261. Higgens M. Epidemiology of pulmonary disease II Principles and Practice of Pulmonary Rehabilitation / Casaburi R., Petty T.L., editors. Philadelphia: W.B. Saunders, 1993. - P. 10-17.

262. Holtje J.V., Tomasz A. Purification of the pneumococcal N-acetylmuramyl-L-alanine amidase to biochemical homogeneity // J. Biol. Chem. 1976. - Vol. 251.-P. 4199-4207.

263. Hooper D.C. Mechanisms of action and resistance of older and newer fluoroquinolones II Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 31, Suppl. 2. - S24-S28.

264. Horinouchi S., Byeon W.H., Weisblum B. A complex attenuator regulates inducible resistance to macrolides, lincosamides and streptogramin type Вantibiotics in Streptococcus sanguis II J. Bacteriol. 1983. - Vol. 154. - P. 1252-1262.

265. Horizontal transfer of multiple penicillin-binding protein genes, and capsular biosynthetic genes, in natural populations of Streptococcus pneumoniae / Coffey T.J., Dowson C.G., Daniels M., et al. // Mol. Microbiol. 1991. - Vol. 5. - P. 2255-2260.

266. Horizontal transfer of penicillin-binding protein genes in penicillin-resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae / Dowson C.G., Hutchison A., Brannigan J.A., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1989. - Vol. 86. - P. 8842-8846.

267. Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / Seneff M.G., Wagner D.P., Wagner R.P., et al. // J. Am. Med. Assoc. 1995. - Vol. 274. -P. 1852-1857.

268. Hostetter M.K. Serotypic variations among virulent pneumococci in deposition and degradation of covalently bound C3b: implications for phagocytosis and antibody production // J. Infect. Dis. 1986. - Vol. 153. -P. 682-693.

269. Howard L.V., Gooder H. Specificity of autolysin of Streptococcus (Dipiococcus) pneumoniae II J. Bacteriol. Vol. 117. - P. 796-804.

270. Identification of an efflux pump gene, pmrA, associated with fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae / Gill M.J., Brenwald N.P., Wise R., et al. //Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - Vol. 43. - P. 187-189.

271. Identification of an erm(A) erythromycin resistance methylase gene in Streptococcus pneumoniae isolated in Greece / Syrogiannopoulos G.A., Grivea I.N., Tait-Kamradt A., et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. - Vol. 45. - P. 342-344.

272. Identification of multiply clones of extended-spectrum cephalosporin-resistant Streptococcus pneumoniae isolates in the United States /

273. McDougal L.K., Rasheed J.К., Biddle J.W., Tenover F.C. // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - Vol. 39. - P. 2282-2288.

274. Immunization with a plasmid expressing pneumococcal surface protein A (PspA) can elicit protection against fatal infection with Streptococcus pneumoniae I McDaniel L.S., Loechel F., Benedict C., et al. II Gene Ther. -1997.-Vol. 4.-P. 375-377.

275. Immunization with a pneumococcal capsular polysaccharide vaccine during pregnancy / O'Dempsey T.J.D., McArdle Т., Ceesay S.J., et al. II Vaccine. -1996.-Vol. 14.-P. 963-970.

276. Immunogenecity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in infants / Anderson E.L., Kennedy D.J., Geldmacher K.M., et al. II J. Pediatr. 1996. -Vol. 128.-P. 649-653.

277. Immunological priming of young children by pneumococcal glycoprotein conjugate, but not polysaccharide, vaccines / O'Brien K.L., Steinhoff M.C., Edwards K., et al. II Pediatr. Infect. Dis. J. 1996. - Vol. 15. - P. 425-430.

278. Impact of penicillin susceptibility on medical outcomes for adult patients with bacteremic pneumococcal pneumonia / Metlay J.P., Hofmann J., Cetron M.S., et al. II Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 30. - P. 520-528.

279. Inapparent Streptococcus pneumoniae type 35 infections in commercial rats and mice / Fallon M.T., Reinhard M.K., Gray B.M., et al. II Lab. Anim. Sci. -1988.-Vol. 38.-P. 129-132.

280. Increased plasma human immunodeficiency virus type 1 burden following antigenic challenge with pneumococcal vaccine / Brichacek В., Swindells S., Janoff E.N., etal.//J. Infect. Dis. 1996.-Vol. 174.-P. 1191-1199.

281. Increasing prevalence of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States / Whitney C.G., Farley M.M., Hadler J., et al. II N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 1917-1924.

282. Induction of ribosome methylation in MLS-resistant Streptococcus pneumoniae by macrolides and ketolides / Zhong P., Cao Z., Hammond R., et al. II Microb. Drug Resist. 1999. - Vol. 5. - P. 183-188.

283. Intercontinental spread of a multiresistant clone of serotype 23F Streptococcus pneumoniae / Munoz RM Coffey T.J., Daniels M., et al. // J. Infect. Dis. 1991. - Vol. 164. - P. 302-306.

284. Invasive pneumococcal disease in a pediatric population, Auckland, New Zealand / Voss L., Lennon D., Okesene-Gafa K., et al. II Pediatr. Infect. Dis. J. 1994.-Vol. 13.-P. 873-878.

285. Invasive pneumococcal infections: a comparison between adults and children / Rahav G., Toledano Y., Engelhard D., et al. II Medicine. 1997. -Vol. 76. - P. 295-303.

286. Jacobs M.R. Increasing importance of antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in acute otitis media // Pediatr. Infect. Dis. J. 1996. - Vol. 15. - P. 940-943.

287. Janoff E.N., Rubins J.B. Invasive Pneumococcal Disease in the Immunocompromised Host. II Streptococcus pneumoniae: molecular biology & mechanisms of disease / Tomasz A., editor. Larchmont: Mary Ann Liebert, Inc., 2000. - P. 321-341.

288. Jette L.P., Lamothe F. Surveillance of invasive Streptococcus pneumoniae infection in Quebec, Canada, from 1984 to 1986: serotype distribution, antimicrobial susceptibility, and clinical characteristics II J. Clin. Microbiol. -1989.-Vol. 27.-P. 1-5.

289. John C. Treatment failure with use a third-generation cephalosporin for penicillin-resistant pneumococcal meningitis: case report and review II Clin. Infect. Dis. 1994. - Vol. 18. - P. 188-193.

290. Jones C. Capsular polysaccharides from Neisseria meningitidis and Streptococcus pneumoniae II Carbohydr. Eur. 1998. - Vol. 21. - P. 10-16.

291. Jousimies-Somer H.R., Savolainen S., Ylikoski J. S. Comparison of nasal bacterial floras in two groups of healthy subjects and in patients with acute maxillary sinusitis // J. Clin. Microbiol. 1989. - Vol. 27. - P. 2736-2743.

292. Kamerling J. P. Pneumococcal Polysaccharides: A Chemical View. // Streptococcus pneumoniae: molecular biology & mechanisms of disease / Tomasz A., editor. Larchmont: Mary Ann Liebert, Inc., 2000. - P. 81-114.

293. Katzenstein T.L., Gerstoft J., Nielsen H. Assessments of plasma HIV RNA and CD4 cell counts after combined Pneumovax® and tetanus toxoid vaccination // Scand. J. Infect. Dis. 1996. - Vol. 28. - P. 239-241.

294. Kauffmann F., Lund E., Eddy B.E. Proposal for a change in the nomenclature of Diplococcus pneumoniae and a comparison of the Danish and American type designations // Int. Bull. Bacteriol. Nomen. Taxon. -1960.-Vol. 10.-P. 31-40.

295. Kaufman P. Pneumonia in old age: active immunization against pneumonia with pneumococcus polysaccharide; results of six year study // Arch. Intern. Med.-1947.-Vol. 79.-P. 518-531.

296. Kelly R.Y., Framer S., Gruff D. Pneumococcal neuraminidase // J. Bact. -1967.-Vol. 94.-P. 272-273.

297. Ketolides lack inducibility properties of MLS(B) resistance phenotype / Bonnefoy A., Girard A.M., Agouridas C., Chantot J.F. // J. Antimicrob. Chemother. 1997. - Vol. 40. - P. 85-90.

298. Kim J.O., Weiser J.N. Association of intrastrain phase variation in quantity of capsular polysaccharide and teichoic acid with the virulence of Streptococcus pneumoniae II J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 177. - P. 368377.

299. Klein D.L. Pneumococcal disease and the role of conjugate vaccines // Microb. Drug Resist. 1999. - Vol. 5, № 2. - P. 147-157.

300. Klemperer G, Klemperer F. Versuche uber immunisirung und heilung bei der pneumokokkeninfection // Berl. Klin. Wochenschr. 1891. - Vol. 28. - P. 833-835.

301. Klugman K.P. Antibiotic Selection of Multiply Resistant Pneumococci // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 33. - P. 489-491.

302. Klugman K.P. Pneumococcal resistance to antibiotics // Clin. Microb. Rev. -1990.-Vol. 3.-P. 171-196.

303. Konradsen H.B., Henrichsen J. Pneumococcal infections in splenectomized children are preventable II Acta Paediatr. Scand. 1991. - Vol. 80. - P. 423-427.

304. Koornhof H.J., Wasas A., Klugman K.P. Antimicrobial reisstance in Streptococcus pneumoniae-. A South African perspective II Clin. Infect. Dis. -1992.-Vol. 15.-P. 84-94.

305. Krau(3 J., Hakenbeck R. Mutations in PBP3 of a cefotaxime resistant laboratory mutant C604 and penicillin resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae II Antimicrob. Agents Chemother. 1997. - Vol. 41.-P. 936-942.

306. Krivan H.C., Roberts D.D., Ginsburg V. Many pulmonary pathogenic bacteria bind specifically to the carbohydrate sequence GalNac (3 1-4 Gal found in some glycolipids II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. -P. 6157-6161.

307. Lack of effect of splenic regrowth on the reduced antibody responses to pneumococcal polysaccharides in splenectomized patients / Kiroff G.K., Hodgen A.N., Drew P.A., Jamieson G.G. II Clin. Exp. Immunol. 1985. -Vol. 62. - P. 48-56.

308. Laible G., Hakenbeck R. Five independent combinations of mutations can result in low-affinity penicillin-binding protein 2x of Streptococcus pneumoniae II J. Bacteriol. 1991. - Vol. 173. - P. 6986-6990.

309. Laible G., Spratt B.G., Hakenbeck R. Inter-species recombinational events during the evolution of altered PBP 2x genes in penicillin-resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae II Mol. Microbiol. 1991. - Vol. 5. -P. 1993-2002.

310. Lane P.J.L., MacLennan I.C.M. Impaired lgG2 antipneumococcal antibody responses in patients with recurrent infection and normal lgG2 levels but no IgA. // Clin. Exp. Immunol. 1986. - Vol. 65. - P. 427-433.

311. Latorre С., Juncosa Т., Sanfeliu I. Antibiotic susceptibility of Streptococcus pneumoniae from pediatric patients // J. Antimicrob. Chemother. 1982. -Vol. 22. - P. 659-665.

312. Leclercq R. Mechanisms of Resistance to Macrolides and Lincosamides: Nature of the Resistance Elements and Their Clinical Implications // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol. 34. - P. 482-492.

313. Leclercq R. Overcoming antimicrobial resistance: profile of a new ketolide antibacterial, telithromycin II J. Antimicrob. Chemother. 2001. - Vol. 48, Suppl. B. - P. 9-23.

314. Leclercq R., Courvalin P. Resistance to Macrolides and Related Antibiotics in Streptococcus pneumoniae II Antimicrob. Agents Chemother. 2002. -Vol. 46. - P. 2727-2734.

315. Lee G.M., Harper M.B. Risk of bacteremia for febrile young children in the posl-Haemophilus influenzae type b era II Arch. Pediatr. Adolesc. Med. -1998.-Vol. 152.-P. 624-628.

316. Lee L.T., Howe C. Pneumococcal neuraminidase // J. Bact. 1966. - Vol. 91.-P. 1418-1426.

317. Lefevre J.C., Bertrand M.A., Faucon G. Molecular analysis by pulsed-gel electrophoresis of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae from Toulouse, France II Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995. - Vol. 14. - P. 491-497.

318. Leggiadro R.J. Penicillin-nonsusceptible Pneumococcus II Int. J. Antimicrob. Agents.-2000.-Vol. 14.-P. 123-127.

319. Levin B.R., Bull J.J. Short-sighted evolution and the virulence of pathogenic microorganisms II Trends Microbiol. 1994. - Vol. 2. - P. 76-81.

320. Levy S.B. Active efflux mechanisms for antimicrobial resistance // Antimicrob. Agents Chemother. 1992. - Vol. 36. - P. 695-703.

321. Libman E. A pneumococcus producing a peculiar form of hemolysis // Proc. N.Y. Pathol. Soc. 1905. - Vol. 5. - P. 168.

322. Lieu T.A., Massoudi M.R., Miroshnik I.L. Immunization status among children newly enrolled in a health plan: a new frontier for quality measurement? II Am. J. Manag. Care. 2003. - Vol. 9. - P. 121-127.

323. Life-threatening bacteremia in HIV-1 seropositive adults admitted to hospital in Nairobi, Kenya / Gilks C.F., Brindle R.J., Otieno L.S., et al. // Lancet. -1990. Vol. 336. - P. 545-549.

324. Limited diversity of Streptococcus pneumoniae psaA among pneumococcal vaccine serotypes / Sampson J.S., Furlow Z., Whitney A.M., et al. // Infect. Immun. 1997. - Vol. 65. - P. 1967-1971.

325. Linsk R.L., Hussain R.S., Ozor C.E. Nasopharyngeal colonization in healthy young adults: Proceedings of 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, 2000. - P. 112.

326. Liu H.H., Tomasz A. Penicillin tolerance in multiple drug-resistant natural isolates of Streptococcus pneumoniae II J. Infect. Dis. 1985. - Vol. 152. -P. 365-372.

327. Lock R.A., Paton J.C., Hansman D. Comparative efficacy of pneumococcal neuraminidase and pneumolysin as immunogens protective against Streptococcus pneumoniae infection // Microb. Pathogen. 1988. - Vol. 5. -P. 461-467.

328. Lode H., Schaberg Т., Mauch H. Management of community-acquired pneumonia // Curr. Opin. Infect. Dis. 1996. - Vol. 9. - P. 367-371.

329. Long-term sequelae of pneumococcal meningitis in children / Pikis A., Kavaliotis J., Tsikoulas J., et al. // Clin. Pediatr. (Phila). 1996. - Vol. 35. -P. 72-78.

330. Lopez R., Ronda C., Garcia E. Autolysins are direct involved in the bactericidial effect caused by penicillin in wild type and in tolerant pneumococci // FEMS Microbiol. Lett. 1990. - Vol. 66. - P. 317-322.

331. Lortan J.E., Kaniuk A.S., Monteil M.A. Relationship of in vitro phagocytosis of serotype 14 Streptococcus pneumoniae to specific class and IgG subclass antibody levels in healthy adults // Clin. Exp. Immunol. 1993. -Vol. 91.-P. 54-57.

332. Low number of antibody-producing cells in patients with sickle cell anemia / Rautonen N., Martin N.L., Rautonen J., et al. II Immunol. Lett. 1992. - Vol. 34.-P. 201-211.

333. Low-Level Resistance to Rifampin in Streptococcus pneumoniae I Stutzmann Meier P., Utz S., Aebi S., Muhlemann К. II Antimicrob. Agents Chemother. 2003. - Vol. 47. - P. 863-868.

334. MacLeod C.M., Krauss M.R. Relation of virulence of pneumococcal strains for mice to the quantity of capsular polysaccharide formed in vitro II J. Exp. Med. 1950. - Vol. 92. - P. 1-9.

335. Managed Care Advisory Panel // Am. J. Manag. Care. 1999. - Vol. 5, Suppl.-S971.

336. Manual of clinical microbiology. 7th ed. / Murray P.R., Baron E.J., Pfaller M.A., Tenover F.C., Yolken R.H., editors. Washington: American Society for Microbiology, 1999. - 1773 p.

337. Marked differences in pneumococcal carriage and resistance patterns between day care centres located within a small area / Givon-Lavi N., Dagan R., Fraser D., et al. // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol. 29. - P. 1274-1280.

338. Martin C., Sibold C., Hakenbeck R. Relatedness of penicillin-binding protein 1a genes from different clones of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae isolated in South Africa and Spain // EMBO J. 1992. - Vol. 11.-P. 3831-3836.

339. Martin P., Trieu-Cuot P., Courvalin P. Nucleotide sequence of the tetM tetracycline resistance determinant of the streptococcal conjugative transposon Tn 1545// Nucl. Acids Res. 1986. - Vol. 14. - P. 7047-7058.

340. McGee L., Klugman K.P., Tomasz A. Serotypes and Clones of Antibiotic-Resistant Pneumococci II Streptococcus pneumoniae: molecular biology & mechanisms of disease / Tomasz A., editor. Larchmont: Mary Ann Liebert, Inc., 2000. - P. 375-379.

341. Metlay J.P., Fine M.J. Testing strategies in the initial management of patients with community-acquired pneumonia // Ann. Intern. Med. 2003. -Vol. 138.-P. 109-118.

342. Microbiological and clinical significance of a new property of defective lysis in clinical strains of pneumococci I Tuomanen E., Pollack H., Parkinson A., et al. II J. Infect. Dis. 1988. - Vol. 158. - P. 36-43.

343. Mitchell L. Tuomanen E. Vancomycin-tolerant Streptococcus pneumoniae and Its Clinical Significance // Concise Rev. Pediatr. Infect. Dis. 2001. -Vol. 20.-P. 531-533.

344. Mitchell T.J., Andrew P.W. Biological Properties of Pneumolysin // Streptococcus pneumoniae: molecular biology & mechanisms of disease / Tomasz A., editor. Larchmont: Mary Ann Liebert, Inc., 2000. - P. 279-286.

345. Molecular characterization of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in Korea / Song J.H., Yang J.W., Jin J.H., et al. // J. Clin. Microbiol. 2000. -Vol. 38.-P. 1641-1644.

346. Molecular characterization of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae isolates causing respiratory disease in the United States / Corso A., Severina E.P., Petruk V.F., et al. // Microb. Drug Resist. 1998. - Vol. 4. -P. 325-337.

347. Molecular epidemiology of Streptococcus pneumoniae causing invasive disease in 5 countries / Henriques В., Kalin M., Ortqvist A., et al. // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 182. - P. 833-839.

348. Molecular epidemiology of Streptococcus pneumoniae with decreased susceptibility to penicillin in a Paris children's hospital / Moissenet D., Valcin M., Marchand V., et al. // J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol. 35. - P. 298-301.

349. Molecular evolution of rifampicin resistance in Streptococcus pneumoniae I Enright M., Zawadski P., Pickerill P., Dowson С. II Microb. Drug Resist. -2000.-Vol. 4.-P. 65-70.

350. Molecular studies on the mechanism of tetracycline resistance mediated by Tet(O) / Manavathu E.K., Fernandez C.L., Cooperman B.S., Taylor D.E.II Antimicrob. Agents Chemother. 1990. - Vol. 34. - P. 71-77.

351. Moore E.P., Williams E.W. Hospital transmission of multiply antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae II J. Infect. 1988. - Vol. 16. - P. 199208.

352. Moore H.F., Chesney A.M. A study of ethylhydrocupreine (optochin) in the treatment of acute lobar pneumonia//Arch. Intern. Med. 1917.-Vol. 19.-P. 611-682.

353. Moreillon P., Tomasz A. Penicillin resistance and defective lysis in clinical isolates of pneumococci: evidence for two kinds of antibiotic pressure operating in the clinical environment II J. Infect. Dis. 1988. - Vol. 157. - P. 1150-1157.

354. Morgenroth J., Kaufmann M. Arzneifestigkeit bei bakterien (pneumokokken) // Z. Immunitatsforsch. Exp. Ther. 1912. - Vol. 15. - P. 610-624.

355. Mortality from invasive pneumococcal pneumonia in the era of antibiotic resistance, 1995-1997 / Feikin D.R., Schuchat A., Kolczak M., et al. // Am. J. Public Health. 2000. - Vol. 90. - P. 223-229.

356. Mosaic pbpX genes of major clones of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae have evolved from pbpX genes of penicillin-sensitive Streptococcus oralis / Sibold C., Henrichsen J., Konig A., et al. II Mol. Microbiol.-1994.-Vol. 12.-P. 1013-1023.

357. Mufson M. Streptococcus pneumoniae II Principles and practice of infectious diseases / Mandell G.L., Douglas R.G., Bennett J.E., editors. New York: Churchill Livingstone, 1990. - P. 1539-1550.

358. Mufson M.A. Pneumococcal infections I I J. Am. Med. Assoc. 1981. - Vol. 246.-P. 1942-1948.

359. Muller M.E. Die Neuraminidase als pathogenetischer faktor bei Pneumokokken-lnfektionen. II Dtsch. Med. Wsc. 1969. - Vol. 42. - P. 21492254.

360. Multiple antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae recovered from Spanish hospitals (1988-1994): novel major clones of serotypes 14, 19F, and 15F / Coffey Т., Berron S., Daniels M., et al. II Microbiology. 1996. -Vol. 142.-P. 2747-2757.

361. Multiply resistant pneumococcus causing meningitis: Its epidemiology within a day-care centre / Radetsky M.S., Istre G.R., Johansen T.L., et al. II Lancet. 1981. - Vol. ii. - P. 771-773.

362. Murdoch D.R., Reller L.B. Immunochromatographic Test for Rapid Detection of Streptococcus pneumoniae in the Nasopharynx II J. Clin. Microbiol. -2003.-Vol. 41.-P. 2271.

363. Musher D.M., Breiman R.F., Tomasz A. Streptococcus pneumoniae: At the Threshold of the 21st Century II Streptococcus pneumoniae: molecular biology & mechanisms of disease / Tomasz A., editor. Larchmont: Mary Ann Liebert, Inc., 2000. - P. 485-491.

364. Musser J.M., Kaplan S.L. Pneumococcal Research Transformed II N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345. - P. 1206-1207.

365. Mutational analysis of the Streptococcus pneumoniae bimodular class A penicillin-binding proteins / Paik J., Kern I., Lurz R., Hakenbeck R. II J. Bacteriol. 1999. - Vol. 181. - P. 3852-3856.

366. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Finnish children younger than 2 years old / Syrjanen R.K., Kilpi T.M., Kaijalainen Т.Н., et al. II J. Infect. Dis.-2001.-Vol. 184. P. 451-459.

367. Nasopharyngeal colonization during the first year of life / Anianson G., Aim В., Andersson В., et al. II J. Infect. Dis. 1992. - Vol. 165, Suppl. 1. - S38-S42.

368. Nasopharyngeal colonization of infants in southern India with Streptococcus pneumoniae / Jebaraj R., Cherian Т., Raghupathy P., et al. II Epidemiol. Infection. 1999. - Vol. 123. - P. 383-388.

369. Nasopharyngeal colonization with Streptococcus pneumoniae in children receiving trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis / Abdel-Haq N.,

370. Abuhammour W.( Asmar В., et al. II Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. - Vol. 18. - P. 647-649.

371. Nasopharyngeal flora and acute otitis media / Long S.S., Henretig F.M., Teter M.J., McGowan K.L. II Infect. Immun. 1990. - Vol. 41. - P. 987-991.

372. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically M100-S12. MIC testing supplemental tables. Villanova: NCCLS, 2002. - P. 110112.

373. Neufeld F., Haendel L. Weitere Untersuchungen uber Pneumokokken-Heilsera. III. Mitteilung II Arb. Kaiserlich. Gesundh. 1910. - Vol. 34. - P. 293-304.

374. Neuman M.I., Harper M.B. Time to Positivity of Blood Cultures for Children with Streptococcus pneumoniae Bacteremia II Clin. Infect. Dis. 2001. -Vol. 33.-P. 1324-1328.

375. Neutrophil dysfunctions in sickle cell disease / Humbert J.R., Winsor E.L., Githens J.M., Schmitz J.B. II Biomed. Pharmacother. 1990. - Vol. 44. - P. 153-158.

376. New Technique (the NOW test) for Rapid Detection of Streptococcus pneumoniae in the Nasopharynx / Faden H., Heimerl M., Goodman G., et al. // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40. - P. 4748-4749.

377. Niederman M.S. Community-acquired pneumonia: defining the problem II Infect. Med.-1998.-Vol. 15, Suppl. E.-P. 11-19.

378. Nielsen S.V., Henrichsen J. Capsular types of Streptococcus pneumoniae isolated from blood and CSF during 1982-1987. II Clin. Infect. Dis. 1992. -Vol. 15.-P. 794-798.

379. Nikolich M.P., Shoemaker N.B., Salyers A.A. A Bacteroides tetracycline resistance gene represents a new class of ribosome protection tetracycline resistance // Antimicrob. Agents Chemother. 1992. - Vol. 36. - P. 10051012.

380. Nomenclature for macrolide and macrolide-lincosamide-streptogramin В resistance determinants / Roberts M.C., Sutcliffe J., Courvalin P., et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - Vol. 43. - P. 2823-2830.

381. Non-PmrA-mediated multidrug resistance in Streptococcus pneumoniae / Pestova E., Millichap J.J., Siddiqui F., et al. //J. Antimicrob. Chemother. -2002.-Vol. 49.-P. 553-556.

382. Novak R., Tuomanen E, Charpentier E. The mystery of psaA and penicillin tolerance in Streptococcus pneumoniae II Mol. Microbiol. 2000. - Vol. 36. -P. 1504-1505.

383. Novel BOX Repeat Assay for High-Resolution Typing of Streptococcus pneumoniae Strains / van Belkum A., Sluijter M., de Groot R., et al. // J. Clin. Microbiol. 1996. - Vol. 34. - P. 1176-1179.

384. Nucleotide sequence and distribution of gene tetO encoding tetracycline resistance in Campylobacter coli / Sougakoff W., Papadopoulou В., Nordmann P., Courvalin P. // FEMS Microbiol. Lett. 1987. - Vol. 44. - P. 153-159.

385. Nucleotide sequences of pbpX genes encoding the penicillin-binding protein 2x from Streptococcus pneumoniae R6 and cefotaxime-resistant mutant, C506 / Laible G., Hakenbeck R., Sicard M.A., et al. // Mol. Microbiol. 1989. -Vol. 3.-P. 1337-1348.

386. Nursing home-acquired pneumonia: Benchmarking treatment and outcomes in 10 hospitals in the United States / Dempsey C.L., Shillington A.C., Nicolau D.P., et al. // Pharm. Ther. 1999. - Vol. 24. - P. 390-396.

387. O'Neal B.J., McDonald J.C. The risk of sepsis in the asplenic adult // Ann. Surg. 1981. - Vol. 194. - P. 775-778.

388. O'Toole R.D., Goode L. Howe C. Neuraminidase activity in bacterial meningitis // J. Clin. Invest. 1971. - Vol. 50. - P. 979-985.

389. Observation on prophylactic inoculations against pneumococcus infection, and on the results which have been achieved by it / Wright A.E., Morgan W.P., Cantab M.B., et al. II Lancet. 1914. - Vol. 1. - P. 87-95.

390. Old С. Bacterial adherence // Med. Lab. Sci. 1985. - Vol. 42. - P. 78-85.

391. Oppenheim В., Koornhof H. J., Austrian R. Antibiotic-resistant pneumococcal disease in children at Baragwanath Hospital, Johannesburg // Pediatr. Infect. Dis. J. 1986. - Vol. 5. - P. 520-524.

392. Outbreak of pneumonia in a long-term care facility: antecedent human parainfluenza virus 1 infection may predispose to bacterial pneumonia / Fiore A.E., Iverson C., Messmer Т., et al. // J. Am. Geriatr. Soc. 1998. -Vol. 46.-P. 1112-1117.

393. Paisley J.V., Lauer B.A. Pediatric blood cultures // Clin. Lab. Med. 1994. -Vol. 14.-P. 17-30.

394. ParC and GyrA may be interchangeable initial targets of some fluoroquinolones in Streptococcus pneumoniae / Varon E., Janoir C., Kitzis M.D., et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - Vol. 43. - P. 302306.

395. Park B.H., Levy S.B. The cryptic tetracycline resistance determinant on Tn4400 mediates tetracycline degradation as well as tetracycline efflux // Antimicrob. Agents Chemother. 1988. - Vol. 32. - P. 1797-1800.

396. Pasteur L. Note sur la maladie nouvelle provoquee par la salive d'un enfant mort de la rage // Bull. Acad. Med. (Paris). 1881. - Vol. 10. - P. 94-103.

397. Paton J.C., Barry A.M., Lock R.A. Molecular Analysis of Putative Pneumococcal Virulence Proteins // Streptococcus pneumoniae: molecular biology & mechanisms of disease // Tomasz A., editror. Larchmont: Mary Ann Liebert, Inc., 2000. - P. 261-270.

398. Paton J.C., Ferrante A. Inhibition of human polymorphonuclear leukocyte respiratory burst, bactericidal activity, and migration by pneumolysin // Infect. Immun. 1983. - Vol. 41. - P. 1212-1216.

399. Paton J.C., Rowan-Kelly В., Ferrante A. Activation of human complement by the pneumococcal toxin pneumolysin // Infect. Immun. 1984. - Vol. 43. -P. 1085-1087.

400. Paton J.H., Reeves D.S. First multiresistant pneumococcus in Britain // Br. Med. J. 1987. - Vol. 295. - P. 810-811.

401. PCR detection of Streptococcus pneumoniae DNA in serum samples for pneumococcal pneumonia diagnosis / Dominguez J., Gali N., Matas L., et al. // Clin. Microbiol. Infect. 2001. - Vol. 7. - P. 158-166.

402. Penicillin tolerance genes of Streptococcus pneumoniae: the ABC-type manganese permease complex Psa / Novak R., Braun J.S, Charpentier E., Tuomanen E. // Mol. Microbiol. 1998. - Vol. 29. - P. 1285-1296.

403. Penicillin-binding protein 2b of Streptococcus pneumoniae in piperacillin-resistant laboratory mutants. / Hakenbeck R., Martin C., Dowson C.G., Grebe T. // J. Bacterid. 1994. - Vol. 176. - P. 5574-5577.

404. Penicillin-binding proteins 2x and 2b as primary PBP-targets in Streptococcus pneumoniae / Krau(3 J., van der Linden M., Grebe Т., Hakenbeck R. // Microb. Drug Resist. 1996. - Vol. 2. - P. 183-186.

405. Penicillin-resistant and multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in a paediatric hospital in Zagreb, Croatia / Tarasi A., Sterk-Kuzmanovic N., Sieradzki K„ et al. II Microb. Drug Resist. 1995. - Vol. 1. - P. 169-176.

406. Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in Germany: genetic relationship to clones from other European countries / Reichmann P., Varon E., Gunther E., et al. II J. Med. Microbiol. 1995. - Vol. 43. - P. 377-385.

407. Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae strains recovered in Houston: identification and molecular characterization of multiple clones / Versalovic J., Kapur V., Mason E. O., et al. II J. Infect. Dis. 1993. - Vol. 167. - P. 850-856.

408. Perez-Trallero E. Pneumococcal macrolide resistance not a myth II J. Antimicrob. Chemother. - 2000. - Vol. 45. - P. 401-402.

409. Persistence of antibodies to pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in patients in the elderly / Sankilampi U., Honkanen P.O., Bloigu A., Leinonen M. // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 176. - P. 1100-1104.

410. Phase variation in pneumococcal opacity. Relationship between colony morphology and nasopharyngeal colonization / Weiser J., Austrian R., Sreenivasan P., Masure H.R. // Infect. Immun. 1994. - Vol. 62. - P. 25822589.

411. Plouffe J.F., Breiman R.F., Facklam R.R. Bacteremia with Streptococcus pneumoniae II J. Am. Med. Assoc. 1996. - Vol. 275. - P. 194-198.

412. Pneumococcal antibodies of different immunoglobulin subclasses in normal and IgG subclass deficient individuals of various ages / Rynnel-Dagoo В., Freijd A., Hammarstrom L., et al. II Acta Otolaryngol. (Stockh.). 1986. -Vol. 101.-P. 146-151.

413. Pneumococcal antibody levels one decade after immunization of healthy adults. Mufson M.A., Krause H.E., Schiffman G., Hughey D.F. //Am. J. Med. Sci. 1987. - Vol. 293. - P. 279-284.

414. Pneumococcal bacteremia in adults over a 10-year period at University Hospital, Leiden / Bruyn G.A.W., van der Meer J.W.M., Hermans J., Knoppert W. // Rev. Infect. Dis. 1988. - Vol. 10. - P. 446-450.

415. Pneumococcal carriage in children in the Netherlands. A molecular epidemiological study / Bogaert D., Engelen M.N., Timmers-Reker A.J.M., et al. // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - P. 3316-3320.

416. Pneumococcal conjugate vaccine primes for antibody responses to polysaccharide pneumococcal vaccines after treatment of Hodgkin's disease / Chan C.Y., Molrine D.C., George S., et al. // J. Infect. Dis. 1996. - Vol. 173.-P. 256-258.

417. Pneumococcal disease among children in a rural area of West Africa / O'Dempsey T.J.D., McArdle T.F., Lloyd-Evans N., et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. -1996. Vol. 15. - P. 431-437.

418. Pneumococcal infections after human bone-marrow transplantation / Winston D.J., Schiffman G., Wang D.C., et al. // Ann. Intern. Med. 1979. -Vol. 91.-P. 835-841.

419. Pneumococcal nasopharyngeal colonization in young South Indian infants / Coles C.L., Kanungo R., Rahmathullah L., et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. -2001.-Vol. 20.-P. 289-295.

420. Pneumococcal polysaccharide-meningococcal outer membrane protein complex conjugate vaccine is immunogenic in infants and children / Kayhty H., Ahman H., Ronnberg P.-R., et al. // J. Infect. Dis. 1995. - Vol. 172. - P. 1273-1278.

421. Pneumococcal polysaccharides complexed with C3d bind to human В lymphocytes via complement receptor type 2. / Griffioen A.W., Rijkers G.T., Janssens-Korpela P., Zegers B.J.M. // Infect. Immun. 1991. - Vol. 59. - P. 1839-1845.

422. Pneumococcal vaccination in children with acute lymphocytic leukaemia / Feldman S., Malone W., Wilbur R., Schiffman G. // Med. Pediatr. Oncol. -1985.-Vol. 13.-P. 69-72.

423. Pneumococci causing invasive disease in Britain, 1982-1990 / Colman G., Cooke E.M., Cookson B.D., et al. II J. Med. Microbiol. 1998. - Vol. 47. - P. 17-27.

424. Pneumolysin activates phospholipase A in pulmonary artery endothelial cells / Rubins J.В., Mitchell T.J., Andrew P.W., Niewoehner D.E. II Infect. Immun. 1994. - Vol. 62. - P. 3829-3836.

425. Pollock M.R. Unsaturated fatty acids in cotton wool plugs II Nature. 1948. -Vol. 161.-P. 853.

426. Polysaccharide encapsulated bacterial infection in sickle cell anemia: a thirty-year epidemiologic experience / Wong W.Y., Powars D.R., Chan L., et al. // Am. J. Hematol. 1991. - Vol. 39. - P. 176-182.

427. Polysaccharide pneumococcal vaccine efficacy: an evaluation of current recommendations / Butler J.C., Breiman R.F., Campbell J.F., et al. II J. Am. Med. Assoc. 1993. - Vol. 270. - P. 1826-1831.

428. Population biology of Streptococcus pneumoniae isolated from oropharyngeal carriage and invasive disease / Muller-Graf C.D.M., Whatmore A.M., King S.J., et al. II Microbiology. 1999. - Vol. 145. - P. 3283-3293.

429. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults / Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A., et al. II Clin. Infect. Dis. -2000.-Vol. 31.-P. 347-382.

430. Predictive value of pneumococcal nasopharyngeal cultures for assessment of nonresponsive acute otitis media in children / Eldan M., Leibovitz E., Piglanski L., et al. II Pediatr. Infect. Dis. J. 2000. - Vol. 19. - P. 298-303.

431. Predominance of the multiresistant 23F international clone of Streptococcus pneumoniae among isolates from Mexico / Echaniz-Aviles G., Velazquez-Meza M.E., Carnalla-Barajas M.N., et al. II Microb. Drug Resist. 1998. -Vol. 4.-P. 241-246.

432. Prevalence of bacterial respiratory pathogens in the nasopharynx in breastfed versus formula-fed infants / Kaleida P.H., Nativio D.G., Chao H.P., Cowden S.N. II J. Clin. Microbiol. 1993. - Vol. 31. - P. 2674-2678.

433. Preventing pneumococcal bacteremia at patients at risk. Results of a matched case-control study / Farr B.M., Johnston B.L., Cobb D.K., et al. II Arch. Intern. Med. 1995. - Vol. 155. - P. 2336-2340.

434. Prevention of pneumococcal diseases among infants and young children using a pneumococcal conjugate vaccine. Recommendations of the Advisory Committee on Immunisation Practices (ACIP) // Mortl. Morb. Wkly Rep. 2000. - Vol. 49(RR09). - P. 1-38.

435. Prevention of pneumococcal pneumonia by immunization with specific capsular polysaccharides / MacLeod C.M., Hodges R.G., Heidelberg M., Bernhard W.G. // J. Exp. Med. 1945. - Vol. 82. - P. 445-465.

436. Prevention of pneumococcal pneumonia by vaccination / Austrian R., Douglas R.M., Schiffman G., et al. II Trans. Assoc. Am. Physicians. 1976. -Vol. 89.-P. 184-189.

437. Previous antibiotic consumption and other risk factors for carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in children / Melander E., Molstad S., Persson K., et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1998. -Vol. 17.-P. 834-883.

438. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia / Fine M.J., Smith M.A., Carson C.A., et al. // J. Am. Med. Assoc. 1996. -Vol. 275.-P. 134-141.

439. Protection of mice against fatal pneumococcal challenge by immunization with pneumococcal surface adhesin A (PsaA) / Talkington D. F., Brown B. G., Tharpe J. A., et al. II Microb. Pathogen. 1996. - Vol. 21. - P. 17-22.

440. Protective efficacy of pneumococcal polysaccharide vaccines / Smit P., Oberholzer DM Hayden-Smith S., et al. II J. Am. Med. Assoc. 1977. - Vol. 238.-P. 2613-2616.

441. PspA and PspC: Their potential for use as pneumococcal vaccines / Briles D.E., Hollingshead S.K., Swiatlo E., et al. II Microb. Drug Resist. 1997. -Vol. 3. - P. 401-408.

442. PspA, a surface protein of Streptococcus pneumoniae, is capable of eliciting protection against pneumococci of more than one capsular serotype / McDaniel L.S., Sheffield J.S., Delucchi P., Briles D.E. // Infect. Immun. -1991.-Vol. 59.-P. 222-228.

443. Purification and characterization of the autolytic glycosidase of Streptococcus pneumoniae / Garcia P., Garcia J.L., Garcia E., Lopez R. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. - Vol. 158. - P. 251-256.

444. Randomized trial of 23-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in prevention of pneumonia in middle-age and elderly people / Ortqvist A., Hedlund J., Burman L.A., et al. // Lancet. 1998. - Vol. 351. -P. 399-403.

445. Ravin A.W. Reciprocal capsular transformations of pneumococci // J. Bacteriol. 1959. - Vol. 77. - P. 296-309.

446. Reactogenecity and immunogenecity of a protein-conjugated pneumococcal oligosaccharide vaccine in older adults / Powers D.C., Anderson E.L., Lottenbach K., Mink C.M. // J. Infect. Dis. 1996. - Vol. 173. - P. 10141018.

447. Recent advances in otitis media. Epidemiology and natural history / Teele D.W., Lundgren K., Casselbrant M.L., et al. // Ann. Otol. Rhino!. Laryngol. Suppl.-1989.-Vol. 139.-P. 11-13.

448. Recognition of pneumolysin by Toll-like receptor 4 confers resistance to pneumococcal infection / Malley R., Henneke P., Morse S.C., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100. - P. 1966-1971.

449. Recurrent pneumococcal bacteremia. A warning of immunodeficiency / Rodriguez-Creixems M., Munoz P., Miranda E., et al. // Arch. Intern. Med. -1996.-Vol. 156.-P. 1429-1434.

450. Recurrent septicemia associated with congenital deficiency of C2 and partial deficiency of factor В and the alternate complement pathway / Newman S.L., Vogler L.B., Feigin R.D., Johnston Jr. R.B. // N. Engl. J. Med. 1979. - Vol. 299. - P. 290-292.

451. Relationship between colony morphology and adherence of Streptococcus pneumoniae / Cundell D., Weiser J., Shen J., et al. // Infect. Immun. 1995. -Vol. 63.-P. 757-761.

452. Relationship between nasopharyngeal colonization and the development of otitis media in children / Faden H., Duffy L., Wasielewski R., et al. // J. Infect. Dis.-1997.-Vol. 175.-P. 1440-1445.

453. Report of multidrug resistant clone of Streptococcus pneumoniae in aboriginal infants in the Northern Territory / Leach A., Ceesay S.J., Banya W.A, Greenwood B.M. // Communic. Dis. Intelligence. 1995. - Vol. 19. - P. 134-137.

454. Ring A., Weiser J., Tuomanen E. Pneumococcal trafficking across the blood brain barrier//J. Clin. Investig. 1998.-Vol. 102.-P. 1-14.

455. Risk factors for carriage of respiratory pathogens in the nasopharynx of healthy children. Ascanius Project Collaborative Group / Principi N., Marchisio P. Schito G.C., Mannelli S. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. - Vol. 18.-P. 517-523.

456. Risk factors for otitis media and carriage of multiple strains of Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae / Sauver J.S., Marrs C.F., Foxman В., et al. // Emerg. Infect. Dis. 2000. - Vol. 6. - P. 622-630.

457. Robins-Browne R.M., Kharsany A.B.M., Koornhof H.J. Antibiotic-resistant pneumococci in children //J. Hygiene. 1984. - Vol. 93. - P. 9-16.

458. Role of CR2 in the human adult and neonatal in vitro antibody response to type 4 pneumococcal polysaccharide / Griffioen A.W., Toebes E.A., Zeges B.J., Rijkers G.T.//Cell Immunol.- 1992.-Vol. 143.-P. 11-22.

459. Rosato A., Vicarini H., Leclercq R. Inducible or constitutive expression of resistance in clinical isolates of streptococci and enterococci cross-resistantto erythromycin and lincomycin II J. Antimicrob. Chemother. 1999. - Vol. 43. - P. 559-562.

460. Rosen F.S., Janeway C.A. The gamma globulins. III. The antibody deficiency syndromes II N. Engl. J. Med. 1966. - Vol. 275. - P. 709-715.

461. Rotimi V.O., Duerden B.I. Development of bacterial flora in normal neonates II J. Med. Microbiol. 1981. - Vol. 14. - P. 51 -62.

462. Russell H., Tharpe J.A., Wells D.E., et al. Monoclonal antibody recognizing a specific protein from Streptococcus pneumoniae. II J. Clin. Microb. 1990. -Vol. 28.-P. 2191-2195.

463. Ruuskanen O., Mertsola J. Childhood community-acquired pneumonia // Semin. Respir. Infect. 1999. - Vol. 14. - P. 163-172.

464. Safety and immunogenecity of heptavalent pneumococcal vaccine conjugated to CRM197 in United States infants / Rennels M.B., Edwards K.M., Keyserling H.L., et al. II Pediatrics. 1998. - Vol. 101. - P. 604-611.

465. Safety of revaccination with pneumococcal polysaccharide vaccine / Jackson L.A., Benson P., Sneller V.-P., et al. // J. Am. Med. Assoc. 1999. -Vol. 281.-P. 243-248.

466. Schiemann O., Casper W. Sind die spezifisch pracipitablen Substanzen der 3 Pneumokokkentypen Haptene? // Ztschr. f Hyg. u Infektionskr. 1927. -Vol. 108.-P. 220-257.

467. Schrag S., Beall В., Dowell S. Limiting the Spread of Resistant Pneumococci: Biological and Epidemiological Evidence for the Effectiveness of Alternative Interventions // Clin. Microb. Rev. 2000. - Vol. 13. - P. 588601.

468. Schrag S.J., Beall В., Dowell S. Resistant pneumococcal infections: the burden of disease and challenges in monitoring and controlling antimicrobial resistance. Geneva: World Health Organization, 2001. - 30 p.

469. Schuster C., Dobrinski В., Hakenbeck R. Unusual septum formation in Streptococcus pneumoniae mutants with an alteration in the D,D-carboxypeptidase penicillin-binding protein 3 // J. Bacteriol. 1990. - Vol. 172.-P. 6499-6505.

470. Seasonal Patterns on Invasive Pneumococcal Diseases / Dowell S.F., Whitney C.G., Wright C., et al. II Emerg. Infect. Dis. 2003. - Vol. 9, № 5. -P. 573-579.

471. Seasonal variations in nasopharyngeal carriage of respiratory pathogens in healthy Italian children attending day-care centres or schools / Marchissio P., Gironi S.( Esposito S., et al. // J. Med. Microbiol. 2001. - Vol. 50. - P. 1095-1099.

472. Sequential colonization by Streptococcus pneumoniae of healthy children living in an orphanage / Raymond L., Le Thomas I., Moulin F., et al. // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181.-P. 1983-1988.

473. Serotype 19A variants of the Spanish serotype 23F multiresistant clone of Streptococcus pneumoniae / Coffey Т., Enright M.C., Daniels M., et al. // Microb. Drug Resist. 1998. - Vol. 4. - P. 51-55.

474. Serotype 19F multiresistant pneumococcal clone harbouring two erythromycin resistance determinants (ermB. and mef[A]) in South Africa / McGee L., Klugman K.P., Wasas A., et al. // Antimicrob. Agents Chemother. -2001.-Vol. 45.-P. 1595-1598.

475. Serotype distribution and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae isolates causing systemic infections in Spain, 1979-1989 / Fenoll A., Bourgon C.M., Munoz R„ et al. // Rev. Infect. Dis. 1991. - Vol. 13.-P. 56-60.

476. Serum antibody responses to vaccination with 23-valent pneumococcal vaccine in splenectomized patients / Reinert R.R., Kaufhold A., Kuhnemund O., Lutticken R. // Int. J. Med. Microbiol. Virol. Parasitol. Infect. Dis. Vol. 281.-P. 481-490.

477. Severe pneumococcal infection in patients with neoplastic disease / Chou M., Brown A.E., Blevins A., Armstrong D. // Cancer. 1983. - Vol. 51. - P. 1546-1550.

478. Shapiro E.D. Pneumococcal vaccine // Vaccines and immunotherapy / S.J. Cryz Jr., editor. New York: Pergamon Press, 1991.-P. 127-139.

479. Shumway C.N. Spherocytic haemolytic anemia associated with acute pneumococcal infections in rabbits // J. Lab. Clin. Med. 1958. - Vol. 51. -P. 240-247.

480. Shumway C.N., Klebanoff S.J. Purification of pneumolysin // Infect. Immun. -1971.-Vol. 4.-P. 388-392.

481. Shumway C.N., Pollock D. The effect of pneumococcal product upon rabbit erythrocytes in vitro and in vivo II J. Lab. Clin. Med. 1965. - Vol. 65. - P. 432-439.

482. Siber G.R. Pneumococcal disease; prospects for a new generation of vaccines // Science. 1994. - Vol. 265. - P. 1385-1387.

483. Signal transduction by a death signal peptide: uncovering the mechanism of bacterial killing by penicillin / Novak R., Charpentier E., Braun J.S., Tuomanen E. // Mol. Cell 2000. - Vol. 5. - P. 49-57.

484. Simultaneous administration of influenza and pneumococcal vaccines / DeStefano F., Goodman R.A., Noble G.R., et al. // J. Am. Med. Assoc. -1982. Vol. 247. - P. 2551-2554.

485. Sorensen U.B.S., Henrichsen J. Cross-reactions between pneumococci and other streptococci due to С polysaccharide and F antigen // J. Clin. Microbiol. 1987. - Vol. 25. - P. 1854-1859.

486. Speer B.S., Shoemaker N.B., Salyers A.A. Bacterial resistance to tetracycline: mechanisms, transfer, and clinical significance // Clin. Microb. Rev. 1992. - Vol. 5. - P. 387-399.

487. Spread of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in South Korea / Song J.H., Yang J.W., Peck K.R., et al. // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 25. p. 747-749.

488. Spread of the Spanish multi-resistant serotype 23F clone of Streptococcus pneumoniae to Seoul, Korea / McGee L., Klugman K.P., Friedland D., Lee H.-J. II Microb. Drug Resist. 1997. - Vol. 3. - P. 253-257.

489. Statement 1996 CA-SFM. Zone sizes and MIC breakpoints for non-fastidious organisms // Clin. Microbiol. Infect. 1996. - Vol. 2, Suppl. 1. -S46-S48.

490. Stein G.E. The 4-quinolone antibiotics: past, present and future // Pharmacotherapy. 1988. - Vol. 8. - P. 301-314.

491. Stenfors L.E., Raisanen S. Occurrence of middle ear pathogens in the nasopharynx of young individuals. A quantitative study in four age groups II Acta Otolaryng.- 1990.-Vol. 109.-P. 142-148.

492. Sternberg G.M. A fatal form of septicemia in the rabbit produced by subcutaneous injection of human saliva: an experimental research // Natl. Bd. Health Bull. 1881. - Vol. 2. - P. 781-783.

493. Sternberg G.M. The etiology of croupous pneumonia II Natl. Med. Rev. -1897.-Vol. 7.-P. 175-177.

494. Strausbaugh L.J., Joseph C.L. The burden of infection in long-term care // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2000. - Vol. 21. - P. 674-675.

495. Streptococcus pneumoniae anchor to activated human cells by the receptor of platelet-activating factor / Cundell D.R., Gerard N.P., Gerard C., et al. // Nature. 1995. - Vol. 377. - P. 435-438.

496. Streptococcus pneumoniae blood culture isolates from patients with and without human immunodeficiency virus infection; alteration in penicillin susceptibilities and in serogroups or serotypes / Crewe-Brown H.H.,

497. Karstaedt A.S., Saunders G.L., et al. II Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 25. -P. 1165-1172.

498. Streptococcus pneumoniae colonization of young child: association with otitis media and resistance to penicillin I Zenni M.K., Cheatham S.H., Thompson J.M., et al. II J. Pediatr. 1995. - Vol. 127. - P. 533-537.

499. Streptococcus pneumoniae in human immunodeficiency virus type 1-infected children I Gesner M., Desiderio D., Kim M., et al. II Pediatr. Infect. Dis. J. 1994. - Vol. 13. - P. 697-703.

500. Streptococcus pneumoniae: virulence factors, pathogenesis and vaccines I deVelasco E.A., Verheul A.F.M., Verhoef J., Snippe H. II Microb. Rev. -1995.-Vol. 59.-P. 591-603.

501. Streptococcus pneumoniae-related illnesses in young children: secular trends and regional variation / Poehling K.A., Szilagyi P.G., Edwards K., et al. II Pediatr. Infect. Dis. J. 2003. - Vol. 22. - P. 413-418.

502. Subtyping of common pediatric pneumococcal serotypes from invasive disease and pharyngeal carriage in Finland I Takala A.K., Vuopio-Varkila J., Tarkka E., et al. II J. Infect. Dis. 1996. - Vol. 173. - P. 128-135.

503. Sutcliffe J. Resistance to macrolides mediated by efflix mechanisms II Curr. Opin. Invest. Drugs.-1999.-Vol. 1.-P. 403-412.

504. The bacteriology of nasopharynx in childhood / Leiberman A., Dagan R., Leibovitz E., et al. // Intern. J. Pediatr. Otorhinolaryng. 1999. - Vol. 49, Suppl. 1. - S151-S153.

505. The clinical effectiveness of pneumococcal vaccine in the elderly / Sims R.V., Steinmann W.C., McConville J.H., et al. // Ann. Intern. Med. 1988. -Vol. 108.-P. 653-657.

506. The epidemiology of invasive pneumococcal disease in Alaska, 1986-1990 / Davidson M., Parkinson A.J., Bulkow L.R., et al. // J. Infect. Dis. 1994. -Vol. 170.-P. 368-376.

507. The prevalence of drug-resistant Streptococcus pneumoniae in Atlanta I Hofmann J., Cetron M.S., Farley M.M., et al. II N. Engl. J. Med. 1995. -Vol. 333. - P. 481-486.

508. The protective efficacy of polyvalent pneumococcal polysaccharide vaccine I Shapiro E.D., Berg A.T., Austrian R., et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325.-P. 1453-1460.

509. The spread of multiply resistant Streptococcus pneumoniae at a day care center in Ohio / Reichler M.R., Allphin A.A., Breiman R.F., et al. // J. Infect. Dis.-1992.-Vol. 166.-P. 1346-1353.

510. Thomson K.S. Minimizing quinolone resistance; are the new agents more or less likely to cause resistance? // J. Antimcirob. Chemother. 2000. - Vol. 45.-P. 719-723.

511. Three-year multicentre surveillance of systemic pneumococcal infections in children / Kaplan S.L., Mason E.O., Barson W.J., et al. // Pediatrics. 1998. -Vol. 102.-P. 538-544.

512. Tillotson G.S. Quinolones: structure-activity relationships and future predictions // J. Med. Microbiol. 1996. - Vol. 44. - P. 320-324.

513. Titers of antibody to pneumococci in allogeneic bone marrow transplant recipients before and after vaccination with pneumococcal vaccine / Giebink G.S., Warkentin P.I., Ramsay N.K., Kersey G.H. // J. Infect. Dis. 1986. -Vol. 154.-P. 590-596.

514. Tomasz A. The mechanism of irreversible antimicrobial effects of penicillins: How the beta-Iactam antibiotics kill and lyse bacteria // Ann. Rev. Microbiol. -1979.-Vol. 33.-P. 113-137.

515. Tomasz A., Albino A., Zanati E. Multiple antibiotic resistance in a bacterium with suppressed autolytic system // Nature. 1970. - Vol. 227. - P. 138140.

516. Toxicity of pneumolysin to pulmonary alveolar epithelial cells / Rubins J.В., Duane P.G., Clawson D., et al. // Infect. Immun. 1993. - Vol. 61. - P. 1352-1358.

517. Toxicity of pneumolysin to pulmonary endothelial cells in vitro / Rubins J.В., Duane P.G., Charboneau D., Janoff E.N. // Infect. Immun. 1992. - Vol. 60. -P. 1740-1746.

518. Trends in antimicrobial resistance of clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Bellvitge Hospital, Barcelona, Spain (1979-1990) / Linares J., Pallares R., Alonso Т., et al. // Clin. Infect. Dis. 1992. - Vol. 15. - P. 99105.

519. Tuomanen E„ Durack D.T., Tomasz A. Antibiotic tolerance among clinical isolates of bacteria // Antimicrob. Agents Chemother. 1986. - Vol. 30. - P. 521-527.

520. Tuomanen E., Masure H. R. Molecular and Cellular Biology of Pneumococcal Infections II Streptococcus pneumoniae: molecular biology & mechanisms of disease I Tomasz A., editor. Larchmont: Mary Ann Liebert, Inc., 2000. - P. 295-308.

521. Tuomanen E., Tomasz A. Mechanism of phenotypic tolerance of nongrowing pneumococci to beta-lactam antibiotics // Scand. J. Infect. Dis. 1991. -Vol. 23, Suppl. 74. - S102-S112.

522. Two new mechanisms of macrolide resistance in clinical strains of Streptococcus pneumoniae from Eastern Europe and North America I Tait-Kamradt A., Davies Т., Appelbaum P.C., et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - Vol. 44. - P. 3395-3401.

523. U.S. Bureau of the Census: Statistical Abstract of the United States: 1994. 114th ed. Washington: U.S. Bureau of the Census, 1994. - P. 95.

524. Use of insertional inactivation to facilitate studies of biological properties of pneumococcal surface protein A (PspA) / McDaniel L.S., Yother J., Vijayakumar M., et al. // J. Exp. Med. 1987. - Vol. 165. - P. 381-394.

525. Usefulness of Urinary Antigen Detection by an Immunchromatographic test for Diagnosis of Pneumococcal Pneumonia in Children I Dominguez J., Blanco S., Rodrigo C., et al. // J. Clin. Microbiol. 2003. - Vol. 41. - P. 2161-2163.

526. USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections Working Group. Prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus II Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 127. - P. 922946.

527. Vella P.P., McLean A.A., Woodhour A.F., et al. Persistence of pneumococcal antibodies in human subjects following vaccination. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1980. - Vol. 164. - P. 435-438.

528. Vester В., Douthwaite S. Macrolide resistance conferred by base substitutions in 23S rRNA // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. - Vol. 45.-P. 1-12.

529. Vijayakumar M.N., Priebe S.D., Guild W.R. Structure of a conjugative element in Streptococcus pneumoniae II J. Bacteriol. 1986. - Vol. 166. -P. 978-984.

530. Wald E.R. Sinusitis II Pediatr. Ann. 1998. - Vol. 27. - P. 811-818.

531. Weichselbaum A. Ueber die Aetiology der acuten Lungen-und Rippenfellentzundungen // Med. Jahrbuch. 1886. - Vol. 1. - P. 483-554.

532. Weinstein M.P. Current blood culture methods and systems: clinical concepts, technology, and interpretation of results // Clin. Infect. Dis. 1996. - Vol. 23. - P. 40-46.

533. Weisblum D. Erythromycin resistance by ribosome modification // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - Vol. 39. - P. 577-585.

534. Which Pneumococcal Serogroups cause the Most Invasive Disease: Implications for Conjugate Vaccine Formulation and Use, Part I / Hausdorff W.P., Bryant J., Paradiso P.R., Siber G.R. // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 30.-P. 100-121.

535. Which Pneumococcal Serogroups cause the Most Invasive Disease: Implications for Conjugate Vaccine Formulation and Use, Part II / Hausdorff W.P., Bryant J., Paradiso P.R., Siber G.R. // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 30.-P. 122-140.

536. White B. The biology of pneumococcus: the bacteriological, biochemical, and immunological characters and activities of Diplococcus pneumoniae. -New York: Commonwealth Fund, 1938. xv-xvii.

537. Widdowson C.A., Klugman K.P. The Molecular Mechanims of Tetracycline Resistance in the Pneumococcus // Streptococcus pneumoniae: molecular biology & mechanisms of disease / Tomasz A., editor. Larchmont: Mary Ann Liebert, Inc., 2000. - P. 443-448.

538. Widdowson C.A., Klugman K.P., Hanslo D. Identification of tetracycline resistance gene, tet(O), in Streptococcus pneumoniae II Antimicrob. Agents Chemother. 1996. - Vol. 40. - P. 2891-2893.

539. Winkelstein J.A. Complement and the host' defences against the pneumococcus// Crit. Rev. Microbiol. 1984. - Vol. 11. - P. 187-208.

540. Wood Jr. W.B., Smith M.R. The inhibition of surface phagocytosis by the capsular 'slime layer' of pneumococcus type III II J. Exp. Med. 1949. - Vol. 90. - P. 85-96.

541. Wood W.B.J. Studies on the mechanism of recovery in pneumococcal pneumonia. I. The action of type specific antibody upon the pulmonary lesion of experimental pneumonia II J. Exp. Med. 1941. - Vol. 73. - P. 201-222.1. М76

542. Woolcock A.J. Epidemiology of chronic airways disease // Chest. 1989. -Vol. 96, Suppl. 3. - 302S-306S.

543. Wright H.D. A substance in cotton-wool inhibitory to the growth of pneumococcus II J. Pathol. Bacteriol. 1934. - Vol. 38. - P. 499-501.

544. Zighelboim S., Tomasz A. Penicillin-binding proteins of multiply antibiotic resistant South African strains of Streptococcus pneumoniae II Antimicrob. Agents Chemother. 1980. - Vol. 17. - P. 434-442.