Клинико-иммунологическая характеристика детей дошкольного возраста с носительством Streptococcus pneumoniae

Сизоненко, Анна Леонидовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика детей дошкольного возраста с носительством Streptococcus pneumoniae

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сизоненко, Анна Леонидовна Владивосток 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологическая характеристика детей дошкольного возраста с носительством Streptococcus pneumoniae

003483Э93

На правах рукописи

СИЗОНЕНКО АННА ЛЕОНИДОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА С НОСИТЕЛЬСТВОМ STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 9 КОЯ

Владивосток 2009

003483993

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет». Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Бениова Светлана Николаевна

Научный консультант:

заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук,

профессор Костинов Михаил Петрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Шуматова Татьяна Александровна, Владивостокский государственный медицинский университет Кандидат медицинских наук Шестовская Татьяна Николаевна, МУЗ «Детская городская клиническая больница г. Владивостока» Ведущая организация: ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет»

Защита состоится «_»_2009 года в_часов на заседании

диссертационного совета К.208.007.01 при Владивостокском государственном медицинском университете по адресу: 690950, Владивосток, ГСП, проспект Острякова, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокскбго государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент Н.В. Шестакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Пневмококковая инфекция является одной из ведущих проблем современной педиатрии, актуальность которой определяется широкой распространённостью, высоким риском развития летальных исходов, осложнений, приводящих к ограничению жизнедеятельности и социальной недостаточности уже в детском возрасте, возрастающей резистентностью пневмококка к современным антибактериальным препаратам. Ежегодно от заболеваний, вызываемых пневмококком, в мире умирает 1,6 млн человек, 5070% из которых - дети в возрасте до 5 лет (А.А. Баранов, 2008). Широко распространены неинвазивные формы пневмококковой инфекции. Так, S. pneumoniae обнаруживается у трети больных ОРЗ, в 60-75% случаев внебольничных пневмоний, 16,5-25,5% всех бактериальных бронхитов, до 40% острых синуситов, 28-60% случаев острого среднего отита у детей (И.Н. Низаметдинов, 2002; А.В. Гольдштейн, 2004; Н.А. Геппе, 2005).

Пневмококки распространены повсеместно и часто являются составляющей микрофлоры верхних дыхательных путей у 5-70% людей, его носительство бессимптомно. Наиболее часто S. pneumoniae обнаруживается в носоглотке у детей в возрасте до 4,5 лет (до 90% случаев) (Л.И. Дворецкий, 2004). Однако отличие пневмококков от других условно-патогенных микроорганизмов состоит в том, что, обладая высоко вирулентными свойствами, они во много раз чаще «ускользают» от действия иммунных защитных механизмов, вызывая тяжёлые заболевания (В.К. Таточенко, 2007). Распространение пневмококков связано с увеличением числа носителей, максимальный уровень которых наблюдается в организованных коллективах (J1.K. Катосова, 1994). С одной стороны, недавняя колонизация повышает заболеваемость, в то же время, носительство пневмококка способствует естественной иммунизации. Однако работ, посвященных изучению бактерионосительства S. pneumoniae у детей, в доступной литературе мы не нашли. Рассматриваются, преимущественно, вопросы микробиологии и эпидемиологии пневмококков, их распространение среди взрослого населения (А.В. Мартынова, 2003; 2007). Вопросы о факторах и механизмах формирования бактерионосительства S. pneumoniae, взаимовлиянии пневмококка на иммунную систему детского организма остаются открытыми.

Понимание иммуно-патогенетических механизмов пневмококкового носительства у детей обуславливает значимость специфической иммунизации в коррекции иммунных нарушений при данном состоянии. В России имеется

определённый положительный опыт применения полисахаридной пневмококковой вакцины «Пневмо 23» у детей с различными патологическими состояниями с целью профилактики развития пневмококковой инфекции (М.П. Костинов, 2009), однако остаются неизученными вопросы о необходимости вакцинации препаратом «Пневмо 23» детей-бактерионосителей S. pneumoniae.

Таким образом, представилось интересным изучение факторов риска, участвующих в формировании носительства S. pneumoniae, патогенетических особенностей взаимоотношений между изучаемым патогеном и макроорганизмом, что позволит своевременно применить специфическую иммунотерапию и предупредить реализацию пневмококковой инфекции на стадии бактерионосительства.

Цель исследования: Изучить клинико-иммунологические особенности бактерионосительства S.pneumoniae у детей дошкольного возраста и обосновать способы коррекции иммунных нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить распространённость бактерионосительства S.pneumoniae среди детей дошкольного возраста в г. Владивостоке.

2. Определить факторы риска в формировании бактерионосительства S.pneumoniae, исследовать патогенетические механизмы носительства у детей дошкольного возраста.

3. Установить антибиотикорезистентность S.pneumoniae у детей дошкольного возраста в г. Владивостоке.

4. Изучить некоторые показатели цитокинового статуса (IL-6, IL-6 SR, TNF, sTNFR55, sTNFR.75) на местном и центральном уровнях и особенности их нарушений у детей-носителей S.pneumoniae.

5. Исследовать показатели специфического иммунитета к S.pneumoniae (IgM- и IgG-AT) у бактерионосителей пневмококка.

6. Оценить безопасность и клинико-иммунологическую эффективность проведения вакцинации пневмококковой полисахаридной вакциной «Пневмо 23» у детей с носительством S.pneumoniae.

Научная новизна работы. Впервые в региональных условиях изучена распространённость S.pneumoniae среди детей дошкольного возраста. Определены антибактериальные препараты выбора при лечении инфекций дыхательных путей пневмококковой этиологии с учётом изучения устойчивости

S. pneumoniae к антимикробным препаратам у детей - бактерионосителей в Приморском крае.

Комплексное клинико-анамиестическое, серологическое, иммунологическое исследования бактерионосителей пневмококка позволили выявить факторы риска, участвующие в формировании бактерионосительства S.pneumoniae, установить взаимовлияние патогенного микроорганизма на иммунный статус детского организма, что расширяет представление об иммунопатогенезе носительства S.pneumoniae.

• Обоснована целесообразность включения препарата «Пневмо 23» у бактерионосителей S.pneumoniae с целью профилактики развития пневмококковой инфекции.

Впервые дана комплексная оценка влияния вакцинации «Пневмо 23» на клинический статус, цитокиновый профиль, уровень специфических антител против разных серотипов пневмококка у детей-носителей S.pneumoniae, показана эффективность и безопасность её применения у данной категории детей.

Практическая значимость. Изучение характерных клинико-анамнестических факторов, наличие сопутствующих заболеваний позволит прогнозировать колонизацию пневмококком верхних дыхательных путей у детей из детских образовательных коллективов, выделить патоген, используя бактериологический метод, и своевременно провести профилактические и противоэпидемиологические мероприятия.

На основе детального изучения цитокинового статуса на местном и центральном уровнях, специфического гуморального иммунитета к S.pneumoniae дана патогенетическая оценка механизмов формирования носительства пневмококка у детей дошкольного возраста, позволяющая определить новые подходы к профилактике пневмококковой инфекции у данной группы детей.

Доказанная зависимость бактерионосительства пневмококка от цитокинового дисбаланса позволяет определить значение уровня некоторых цитокинов и их рецепторов (IL-6, RIL-6, TNF, sTNFR55, STNFR75), как дополнительный прогностический фактор в формировании носительства S.pneumoniae у детей 3-7 лет.

С учётом определения резистентности пневмококка к антимикробным препаратам, выявлены препараты выбора при лечении инфекций дыхательных путей у детей, являющихся носителями S.pneumoniae.

Обоснована целесообразность включения, доказана клинико-иммунологическая эффективность препарата «Пневмо 23» у бактерионосителей S. pneumoniae.

Апробация материалов диссертации. Результаты работы были представлены на научных конференциях, конгрессах регионального и российского уровня: Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и педиатрии» (Владивосток, 2007); IV Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2008); VI Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2007); VI,VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2008, 2009); IV научно-практической конференции Южного федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии» (Пятигорск, 2008); научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты пульмонологии детского возраста» (Хабаровск, 2009); XII Конгрессе педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, 2008); на заседании проблемной комиссии «Материнство и детство» (Владивосток, 2009).

Внедрение результатов исследования: По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Разработано 1 методическое пособие для врачей по теме: «Клинико-иммунологическая эффективность применения препарата «Пневмо 23» у детей дошкольного возраста с носительством Streptococcus pneumoniae» (2009 г.).

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на - 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками, 11 таблицами. Список литературы состоит из 105 отечественных и 91 иностранных источников.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изучение распространённости пневмококка среди детей 3-7 лет из детских образовательных учреждений в г. Владивостоке позволяет выявить клинико-анамнестические факторы риска и установить роль сопутствующей патологии в формировании бактерионосительства S. pneumoniae у детей.

2. При пневмококковом носительстве уровень некоторых цитокинов и их рецепторов (IL-б, IL-6 SR, TNF, sTNFR55, sTNFR75) характеризует пограничное

состояние местных защитных реакций и функциональную несостоятельность системных иммунных механизмов.

3. Бактерионосительство S.pneumoniae у детей дошкольного возраста формируется на фоне недостаточности специфического гуморального иммунитета, характеризующегося угнетением синтеза IgG-, IgM-AT к полисахаридам 3,6В, 9N, 23FcepoBapoe S. pneumoniae и к полисахаридам, входящим в состав вакцины «Пневмо 23».

4. Положительный клшшко-иммунологический эффект препарата «Пневмо 23» позволяет вакцинировать детей-носителей S.pneumoniae с целью иммунокоррекции и профилактики развития пневмококковой инфекции.

Содержание диссертации

Объём и методы исследования. Работа выполнена на кафедре педиатрии №1 с курсом детских инфекционных болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет» (зав. кафедрой, д.м.н., проф. С.Н. Бениова) в 2007-2008 гг.

Комплексное обследование детей и забор материала проводили в МДОУ детский сад № 39 Первомайского района г. Владивостока (зав. дет. сада О.А. Марченко), МДОУ детский сад № 154 Ленинского района г. Владивостока (зав. дет. сада Е.З. Песоцкая), МДОУ детский сад № 151 Фрунзенского района г. Владивостока (зав. дет. сада Е.В. Белякова).

Бактериологические исследования выполнены в бактериологической лаборатории отдела микробиологических исследований Государственного Научного Центра по антибиотикам (г. Москва) (руководитель отдела д.м.н., проф. С.В.Сидоренко). Определение цитокинового статуса проводилось на базе межкафедральной научно-исследовательской лаборатории кафедры патологической физиологии ГОУ ВПО «ВГМУ» совместно с д.м.н., проф. Е.В. Маркеловой. Серологические исследования осуществлялись в лаборатории вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний ГУ НИИВС им. ИЛМечникова РАМН (зав. лаб., д.м.н., проф. М.П. Костинов). Вакцинация проводилась в Краевом центре вакцинопрофилактики г. Владивостока (зав. центром Е.М. Ибрагимова) препаратом «Пневмо 23» - полисахаридной поливалентной пневмококковой вакциной производства фирмы Авентис Пастер (Франция).

В объём настоящего исследования включено 516 детей в возрасте 3-7 лет из детских образовательных учреждений (ДОУ) г. Владивостока. Критериями

включения в работу были отсутствие острых респираторных заболеваний, обострения хронических заболеваний, вакцинации и приёма антибактериальных препаратов в течение трёх месяцев до начала исследования.

При бактериологическом исследовании отделяемого из носоглотки у 142 детей (27,51%) - был выделен S.pneumoniae. Эти дети составили группу для дальнейшего исследования. В соответствии с критериями, определяющими группы здоровья, у бактерионосителей пневмококка мы установили следующие группы здоровья: 11 детей (7,8%) имели I группу здоровья, II А группа здоровья была зафиксирована у 21 ребёнка (14,7%), II В - у 44 детей (30,9%), 66 детей (46,4%) имели III группу здоровья.

В результате комплексной оценки состояния здоровья детей по клинико-анамнестическим данным носители S.pneumoniae были разделены на 3 группы: первую группу составили 23 ребёнка (16,2%) с отягощенным аллергологическим анамнезом (проявлениями атопического марша являлись: бронхиальная астма в 17,4% случаев, аллергический дерматит в 43,4% случаев, аллергический ринит в 39,1% случаев); во вторую группу вошло 63 ребёнка (44,1%) с наличием хронических очагов инфекции со стороны лор-органов без клинических проявлений на момент исследования (хронический тонзиллит - 10,5%, аденоидит - 15,5%, ринофарингит - 28,9%, отит - 5,2%, синусит - 2,6%, сочетанная патология - 36,8%); в третьей группе было 24 ребёнка (17,4%), имеющие сочетание отягощенного аллергологического анамнеза и хронических очагов инфекции со стороны лор-органов в стадии ремиссии.

Среди всех обследованных детей мальчики составили 45,7%, девочки 54,2%.

Контрольную группу составили 40 детей, 13 (32,5%) из которых имели И В группу здоровья, а 27 (67,5%) - III группу здоровья. Дети не имели в момент исследования острых или обострения хронических заболеваний и у них не был выделен пневмококк при бактериологическом обследовании. Мальчики контрольной группы составили 42,5%, а девочки- 57,5%.

Все использованные нами методические приёмы и объём проведённых исследований представлены в таблице 1.

Результаты исследований и обсуждение

Для определения наиболее значимых факторов риска в формировании бактерионосительства пневмококка мы сравнили частоту встречаемости медико-биологических, социальных, экологических и перинатальных предикторов между группой носителей S.pneumoniae и группой детей, не выделяющих пневмококк.

Таблица 1

Направление, методы и объём проведённых исследований_

Направление Методы исследования Объём работ

Клиническое обследование детей 1.Комплексное клиническое обследование 142 ребёнка

Бактериологическое исследование 1 .Бактериологическое исследование отделяемого из носовых ходов 2.0пределение антибиотикорезистентности S.pneumoniae 534 пробы / /516детей 142 пробы / /142 ребёнка

Серологическое исследование Определение IgG-, IgM-AT к полисахаридам сероваров S. pneumoniae 3, 6В, 9N, 23F и к полисахаридам, входящим в состав вакцины «Пневмо 23» методом ИФА, разработанным в лаборатории иммунохимической диагностики ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН 680проб/ /68 детей

Иммунологическое исследование 1. Количественная оценка IL-6, IL-6 SR, TNF, sTNFR 1,2 в сыворотке крови 2. Количественная оценка IL-6, IL-6 SR, TNF, sTNFR 1,2 в секрете ротовой полости 340 проб/68 детей 340 проб/68 детей

Статистическая обработка материала Математическая обработка полученных данных проводилась методами описательной статистики Все показатели

Результаты проведённого исследования показали, что наиболее значимыми в поддержании носительства S.pneumoniae явились пять факторов. Достоверно различалась частота встречаемости хронических лор-заболеваний (р<0,001), отягощенного аллергологического анамнеза (р<0,001), неудовлетворительных жилищно-бытовых условий (р<0,05), курения обоих родителей (р<0,05) и фактора недоношенности (р<0,05).

Для оценки силы и направления связи влияния факторов риска, достоверно различающимися в исследуемых выборках, на формирование бактерионосительства S.pneumoniae мы использовали непараметрический коэффициент корреляции Tay Кенделла, который позволяет сравнивать между собой порядковые признаки. В результате, наиболее значимыми факторами, оказывающими влияние на формирование носительства S.pneumoniae у детей 3-7 лет явились хроническая лор-патология в стадии ремиссии (61,2±4,0%, коэффициент корреляции Tay Кенделла 0,452835) и отягощенный аллергологический анамнез (59,1+4,1%, коэффициент корреляции Tay Кенделла 0,412451).

Цитокиновый статус у детей с носительством S. pneumoniae. Анализ цитокинового профиля выявил достоверное (р<0,001) снижение концентрации 1L-6 на локальном уровне у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом (1 группа) до 1,9±0,2 пг/мл и детей с наличием хронических очагов инфекции со стороны лор-органов (2 группа) до 2,7±0,1 пг/мл по сравнению с группой контроля (4,1+0,2 пг/мл). Однако, у детей 3 группы зафиксирован повышенный уровень саливарного IL-6 (8,5±2,7 пг/мл). В то же время у всех детей с носительством пневмококка наблюдали системную гиперпродукцию IL-6, что составило 8,6+3,1 пг/мл, 6,2+0,1 пг/мл и 9,1+3,5 пг/мл в 1, 2 и 3 группах соответственно, многократно превышающую уровень у здоровых детей (2,7 +0,04 пг/мл) (рис.1.).

пг/мл 10

□ контроль 0 1 группа 0 2 группа ■ 3 группа

Рис. 1. Уровень 11,-6 в слюне и сыворотке крови у детей-носителей З.рпеитошае; ^-достоверность различий с группой контроля (р<0,001).

Исследуя уровень рецепторов интерлейкина 6 в секрете ротовой полости, мы обнаружили различное его содержание у обследуемых групп (рис. 2.). Достоверное (р<0,001) снижение МЬ-6 было зафиксировано у бактерионосителей З.рпеиптошае 1 группы (17 038+30,8 пг/мл), тогда как двукратное повышение ЫЬ-6 отмечалось у детей с хронической лор-патологией (116 302±1524 пг/мл) в сравнении с данными группы контроля (49 032+59,2 пг/мл).

Уровень рецепторов в 3 группе (49 450±1198 пг/мл) не отличался достоверно от значений, зарегистрированных у здоровых детей.

Содержание рецепторов интерлейкина 6 на системном уровне у детей 2 и 3 групп было достоверно (р<0,001) сниженным (6290+57,2 и 5982±279 пг/мл, соответственно), а в 1 группе уровень ЫЬ-6 (7410±28,7 пг/мл) приближался к контрольным значениям (7940+27,2 пг/мл) (р>0,05).

пг/мл

120000п 10000080000600004000020000-

слюна

пг/мл 8000 6000 4000 2000 0

сыворотка крови

□ контроль БЗ 1 группа й 2 группа ■ 3 группа

Рис. 2. Уровень в слюне и сыворотке крови у детей-носителей Б.рпеитошае; * достоверность различий с группой контроля (р<0,001); ** достоверность различий с группой контроля (р<0,01).

При оценке влияния цитокинового статуса на механизмы формирования бактерионосительства пневмококка выявлено, что у детей 1 группы формируется устойчивая обратная корреляционная связь между локальным уровнем 1Ь-6 и его рецептора в слюне и наличием у ребёнка аллергологических заболеваний (г=-0,31 и г=-0,38, соответственно). Недостаточная продукция интерлейкина 6 на фоне низкого содержания рецепторов к нему в месте внедрения возбудителя способствует дезадаптации местных защитно-приспособительных механизмов и, как следствие, формированию бактерионосительства.

Отягощённый аллергологический анамнез при пневмококковом носительстве имел средней силы прямую корреляционную связь и с уровнем 1Ь-6 (г=0,41), и его рецептором в сыворотке крови (г=0,35). Высокий уровень исследуемого цитокина у детей 1 группы обусловлен его доказанным патогенетическим влиянием на частоту аллергических реакций (Л.С. Намазова и др., 2001).

У детей 2 группы определена устойчивая обратная корреляционная связь между уровнем 1Ь-6, его рецептором в слюне и наличием хронических заболеваний лор-органов (г=-0,23 и г=-0,59, соответственно). Однако, в сыворотке крови отмечена достоверная прямая корреляционная зависимость данных показателей от указанного клинического фактора риска (г-0,54 и г=0,13,

соответственно). Вероятно, несостоятельность развития адекватного ответа на внедрение патогена на местном уровне способствует развитию системной воспалительной реакции, индуцированной провоспалительными цитокинами, в том числе и 1L-6.

Изучение корреляционных связей в 3 группе не выявило существенной зависимости между наличием хронических и аллергических заболеваний у детей и высоким содержанием IL-6 на местном (г=0,24) и системном уровнях (г=0,16), но установило обратную зависимость между изучаемым фактором и содержанием рецепторов (г=-0,41 и г=-0,39 соответственно). Данная направленность цитокинового профиля снижает биологический эффект 1L-6, реализующийся через специфический рецептор при связывании цитокина с высокой аффинностью (A.C. Симбирцев, 2004).

В результате исследования уровня TNF-a у детей-бактерионосителей S.pneumoniae зарегистрирован ассиметричный характер распределения значений данного цитокина в секрете ротовой полости и сыворотке крови (рис. 3).

В слюне было зафиксировано достоверное (р<0,001) повышение TNF-a у группы с отягощённым аллергологическим анамнезом в 2 раза (74,4+1,7 пг/мл) и детей с наличием хронической лор-патологии в 3 раза (138,2±1,6 пг/мл). У носителей 3 группы уровень TNF-a (33,9±11,2 пг/мл) оставался близким к значениям группы контроля (30,8±0,4 пг/мл).

В сыворотке крови у детей всех обследуемых групп отмечалась однонаправленная динамика концентрации TNF-a в сторону его достоверного (р<0,001) снижения.

пг/мл

150 100 50 0

И контроль ' 5S 1 группа ¡2 2 группа в 3 группа -Рис.3. Содержание TNF-a в слюне и сыворотке крови у бактерионосителей S.pneumonia; *- достоверность различий с группой контроля (р<0,001).

Если в группе контроля данный показатель был зарегистрирован на уровне 3,8±0,03 пг/мл, то в 1, 2 и 3 группах значения TNF-a составили 1,0±0,2 пг/мл, 0,7±0,1 пг/мл и 0,7±0,1 пг/мл, соответственно.

Для более полного представления об участии туморнекротизирующего фактора альфа мы исследовали содержание специфических рецепторов р55 (CD120a) и р75 (CD120b), через которые осуществляются TNFa-спосредованные функции на локальном и центральном уровнях.

Достоверное (р<0,001) снижение саливарного количества STNFR55 мы установили в 1 (168,6±11,3 пг/мл) и 3 (107,8±3,0 пг/мл) группах, нормальное содержание (216,6±10,1 пг/мл) - у детей с хроническими очагами инфекции (р>0,05) (рис. 4.). Выявлено достоверное (р<0,001) снижение уровня STNFR55 в сыворотке крови у бактерионосителей пневмококка 1 группы (511,2±42,0 пг/мл), 2 группы (471,2+23,0 пг/мл), 3 группы (569,7±9,1 пг/мл) по сравнению с данными группы контроля (647,8±4,9 пг/мл).

Уровень второго рецептора - STNFR75 был достоверно (р<0,001) повышен в секрете ротовой полости у всех обследуемых детей (в 1 группе - 47,1+1,6 пг/мл, во 2 группе - 113,8±15,9 пг/мл, в 3 - 36,7+2,1 пг/мл) по отношению к группе контроля - 8,9±0,4 пг/мл (рис.5.). В сыворотке крови носителей S.pneumoniae в 1, 2 и 3 группах зафиксировано достоверное (р<0,001) снижение содержания STNFR75 по сравнению с данными контрольной группы (1729+13,5 пг/мл, 2034+18,1 пг/мл, 1780±11,2 пг/мл и 2904+17,8 пг/мл, соответственно).

Установлена прямая корреляционная связь между TNF-a, STNFR55 в слюне и наличием отягощенного аллергологического анамнеза (г=0,33 и г=0,28, соответственно). В то же время, отсутствовала зависимость между последним анамнестическим фактором и саливарным уровнем STNFR75 (г=-0,16). По данным литературы, локальная гиперпродукция TNFa и других провоспалительных цитокинов является результатом адгезивного контакта мукозальных эпителиоцитов с микроорганизмами (Н. Kagami et al., 2000). Сниженная секреция STNFR55 у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом ограничивает биологические проявления исследуемого цитокина на местном уровне.

Обратная корреляционная связь зафиксирована между сывороточным уровнем TNF-a, STNFR55, STNFR75 и наличием отягощенного аллергического фона у бактерионосителей пневмококка (г=-0,58, г=-0,35, г=-0,14, соответственно).

пг/мл 700600-

пг/мл 3000-, 2500-

5004003002001000-

200

100

150

слюна сыворотка

□ контроль Ш 1 группа (Ш 2 группа Э 3 группа

слюна сыворотка

□ контроль К I группа Q 2 группа Ш 3 группа

Рис.4. Уровень STNFR55 в слюне и сыворотке крови у носителей S.pneumoniae; *-достоверность различий с группой контроля (р<0,001).

Рис.5. Уровень зТМРЯ75 в слюне и сыворотке крови у носителей Б-рпеитошае; *-достоверность различий с группой контроля (р<0,001).

Снижение секреции иммунокомпетентными клетками цитокинов и рецепторных комплексов в условиях антигенной стимуляции, а именно персистенции пневмококка в носоглотке на фоне аллергопатологий свидетельствует о дисфункции иммунной системы детского организма.

У бактерионосителей S. pneumoniae с хронической лор-патологией на местном уровне установлена прямая корреляционная связь средней силы между TNF-a, STNFR55 и соответствующим анамнестическим фактором (г=0,36 и г=0,57), что указывает на наличие воспалительной реакции в месте входных ворот инфекции на фоне хорошо выраженных регионарных адаптационных иммунных механизмов.

Однако, сывороточная концентрация TNF-a и его рецепторов и выявленная прямая взаимосвязь между ними и наличием хронических заболеваний лор-органов (г=0,41, г=0,45, г=0,34) свидетельствует о подавлении клеточного звена иммунитета, видимо, «истощённых» за счёт длительно существующего воспалительного процесса на фоне носительства S. pneumoniae в носоглотке. -

В 3 группе установлена отрицательная корреляционная связь средней силы между саливарным уровнем TNF-a, STNFR55 и наличием сочетанной патологии -

отягощённого аллергологического анамнеза и хронических очагов инфекции со стороны лор-органов. В сыворотке крови устойчивой зависимости между TNF-a и его рецепторами не выявлено.

Полученная разнородность показателей цитокинов может отражать различное функциональное состояние Т-лимфоцитов у бактерионосителей пневмококка. С одной стороны, на воспалительный процесс срабатывают компенсаторные механизмы иммунной защиты, но с другой стороны, отмечается тенденция к истощению адаптационных возможностей иммунокомпетентных клеток и в секрете ротовой полости, и в сыворотке крови у детей с носительством S.pneumoniae.

Специфический иммунитет у бактерионосителей S.pneumoniae. У

бактерионосителей пневмококка 1 группы зарегистрировано достоверное (р<0,001) снижение IgM-AT к ПС серотипов Т-3, 6-В и 9-N и к ПС, входящих в состав вакцины «Пневмо 23» по сравнению с данными контрольной группы (табл. 2).

Таблица 2

Уровни IgM-AT (в ед. ОП) к ПС, входящим в состав вакцины «Пневмо 23», и к ПС различных серотипов пневмококка у бактерионосителей S.pneumonia (M±m)

Смесь ПС различных серотипов S.pneumoniae Уровень IgM-AT

1 группа (п=17) 2 группа (п=18) 3 группа (п=15) Контрольная группа (п=20)

Т-3 0,40 ±0,05* 0,48+0,02 0,46 ±0,01 0,49±0,02

6-В 0,40±0,04* 0,49±0,02 0,47±0,01** 0,53+0,02

9-N 0,37±,02* 0,49±0,02* 0,41±0,02* 0,70+0,02

23-F 0,42±0,03 0,46+0,01 0,48±0,02 0,47±0,01

Смесь ПС, входящих в состав вакцины «Пневмо 23» 0,47±0,03* 0,59±0,08* 0,48±0,01* 0,70±0,04

Примечание. Достоверность различий с группой контроля: * - р<0,001;

** -р<0,01.

В группе детей с хроническими заболеваниями лор-органов отмечен достоверно (р<0,001) низкий уровень 1гМ-АТ только к ПС серотипа 9-И и к ПС, входящих в состав вакцин.

У детей 3 группы содержание ^М-АТ было достоверно снижено к ПС серотипа 6-В (р<0,01), серотипа 9-Ы (р<0,001) и к ПС, входящих в состав вакцины «Пневмо 23» (р<0,001) по сравнению с группой контроля.

Изучение IgG-AT-ответа у детей с носительством S.pneumoniae установило различную направленность антителообразования IgG к ПС, входящим в состав вакцины «Пневмо 23» и к ПС отдельных серотипов пневмококка (табл. 3).

У детей с отягощенным аллергологическим анамнезом выявлено достоверное (р<0,001) увеличение уровня IgG-AT к серотипу Т-3. В отношении серотипов 6В, 9-N и смеси ПС, входящим в состав вакцины «Пневмо 23», отмечена обратная динамика - снижение уровня антител по сравнению с данными группы контроля (р<0,001). Значения IgG-AT к серотипу 23-F были недостоверны.

Во 2 группе у носителей S.pneumoniae в сравнении с группой здоровых детей выявлены достоверные (р<0,001) различия ко всем исследуемым значениям. Определено повышение уровня IgG-AT к серотипу Т-3, снижение к серотипам 6В, 23-F и к вакцинальным ПС по отношению к данным контрольной группы.

Таблица 3

Уровни IgG-AT (в ед. ОП) к ПС, входящим в состав вакцины «Пневмо 23», и к

Смесь ПС различных серотипов S.pneumoniae Уровень IgG-AT

1 группа (п-17) 2 группа (п=18) 3 группа (п=15) Контрольная группа (п=20)

Т-3 0,62±0,1* 0,68±0,07* 0,63±0,08* 0,40±0,03

6-В 0,25±0,03* 0,21±0,01* 0,25±0,02* 1,09±0,02

9-N 0,52±0,07* 0,41±0,01* 0,36±0,01* 0,89±0,02

23-F 0,52±0,1 0,44 ±0,01 * 0,54+0,04* 0,50±0,02

Смесь ПС, входящих в состав вакцины «Пневмо 23» 0,42±0,05* 0,44±0,05* 0,49±0,07* 0,7±0,03

Примечание. Достоверность различий с группой контроля: * - р<0,001.

Дети с отягощённым аллергологическим фоном и хронической лор-патологией (3 группа) имели достоверно (р<0,001) повышенное содержание 1цС-АТ к ПС серотипов Т-3 и 23-Р по сравнению с данными группы контроля. Достоверное (р<0,001) уменьшение уровня 1цС-АТ было зарегистрировано к серотипам 6-В и к ПС, входящим в состав вакцины.

Исходя из полученных данных, следует, что Б.рпеитошае, колонизируя слизистую носоглотки, не стимулирует в достаточном объёме выработку специфических антител ни раннего гуморального ответа - ^М-АТ, ни Ь^О-

антител - вторичного иммунного ответа, не обеспечивая тем самым антибактериальную и антитоксическую защиту.

Антибиотикорезнстентность пневмококков, выделенных у обследованных детей. При анализе резистентности пневмококков, штаммы, выделенные у детей дошкольного возраста, характеризовались хорошей чувствительностью к бета-лактамным антибиотикам. Наиболее высокая чувствительность S.pneumoniae была отмечена к амоксидиллину - 98,5% и к цефотаксиму - 99,2%. Процент чувствительных штаммов к пенициллину и макролидам (эритромицину и кларитромицину) оказался несколько ниже и составил - 89,1% и 92,7%, соответственно. Высокую чувствительность пневмококки проявляли к «новым» фторхинолонам (100%), клиндамицину (92,1%) и левомицетину (94,2%).

Резистентность к ко-тримоксазолу у тестированных штаммов S.pneumoniae составила 25%, к тетрациклину устойчивыми оказались 33% пневмококков. Эти данные свидетельствуют о сравнительно низкой активности исследуемых препаратов против пневмококков.

Полученные результаты совпадают с результатами исследований, проводившихся на территории РФ, которые указывают на то, что в России высокой степени резистентности пневмококков к антибиотикам пока не отмечается (P.C. Козлов и др., 2006).

Оценка применения вакцины «Пневмо 23» у детей дошкольного возраста с носительством S. pneumoniae. «Пневмо 23» использовали у 18 бактерионосителей S. pneumoniae. Из них 5 детей (27,7%) были из 1 группы, 11 (61,1%) - из 2 группы, и 2 детей (11,1%) являлись участниками 3 группы.

После введения вакцины в 2 (11,1%) случаях наблюдали общие реакции лёгкой степени тяжести, не потребовавшие назначения дополнительной медикаментозной терапии. У 1 (5,5%) ребёнка данной группы отмечалась незначительная местная поствакцинальная реакция в виде небольшой гиперемии и болезненности в месте укола.

Клиническая эффективность препарата оценивалась по частоте обострений основных заболеваний и присоединений ОРЗ за 1 год до и 1 год после вакцинации. Было установлено, что введение вакцины «Пневмо 23» у бактерионосителей с аллергическими заболеваниями приводило к снижению частоты обострений основного заболевания в 2 раза, присоединения ОРЗ в 1,4 раза, у детей с хроническими лор-заболеваниями - снижение в 1,9 и 2,4 раза

соответственно. Полученные результаты подтверждают данные литературы о том, что вакцинация «Пневмо 23» приводит к повышению неспецифической резистентности организма, что, соответственно, снижает применение антибактериальных препаратов (М.П. Костинов, 2007).

Бактериологический эффект вакцины «Пневмо 23» оценивали по её влиянию на микробный пейзаж носоглотки 18 детей, являющихся носителями пневмококка. В группу сравнения входило 12 детей, которым вакцинация не проводилась, но по бактериологическим результатам посева отделяемого из носоглотки и клинико-анамнестическим факторам риска они были сходны с группой вакцинированных.

В результате бактериологического обследования установлено, что через 6 месяцев после вакцинации препаратом «Пневмо 23» выделение S.pneumoniae из носоглотки было зарегистрировано у 3 детей (16,7%) из 18 обследуемых. В сравниваемой группе при повторном обследовании назофарингеальный пневмококк высевался у 7 детей (58,4%).

Таким образом, наблюдавшаяся после вакцинации элиминация S.pneumoniae из носоглотки, безусловно, связана с формированием местного защитного иммунитета, который способствовал устранению персистирующих штаммов и препятствовал колонизации слизистой оболочки верхних дыхательных путей инвазивными штаммами пневмококка.

У детей с аллергическими заболеваниями вакцинация против пневмококковой инфекции препаратом «Пневмо 23» через 1 месяц привела к достоверному (р<0,05) повышению саливарного уровня IL-6 и RIL-6 (табл.5). Локальная продукция TNF-a после иммунизации достоверно (р<0,001) снижалась. По уровню рецептора - STNFR55 в слюне существенной динамики не установлено, содержание второго рецептора - STNFR75 несколько уменьшилось.

При оценке динамики поствакцинальных цитокинов в сыворотке крови у данной группы детей, установлена однонаправленная динамика в сторону снижения уровня IL-6 и RIL-6. Зафиксирована тенденция к повышению содержания TNF-a в сыворотке крови, STNFR55 и sTNFR75 после вакцинации.

Необходимо отметить, что вакцинация препаратом «Пневмо 23» не восстановила до нормы показатели цитокинового профиля у детей 1 группы, но достоверно появилась тенденция к нормализации исследуемых цитокинов как на местном, так и на центральном уровнях.

Таблица 5

Динамика цитокинов в слюне и сыворотке крови у бактерионосителей Б-рпеитотае с аллергическими заболеваниями

Показатель (пг/мл) Группа контроля До вакцинации После вакцинации

IL-6 слюна 4,1±0,2 1,9±0,2 2,4±0,1*

сыворотка 2,7 ± 0,04 8,6±3,1 6,4±0,3

RIL-6 слюна 49 032 ±52,9 17 038±30,8 22 334±564,9*

сыворотка 7 940 ± 27,2 7410±28,7 6252±97,1**

TNF-a слюна 30,8 ± 0,2 74,4+1,7 56,9±0,3**

сыворотка 3,8 ± 0,03 1,0±0,2 4,1±0,1**

STNFR55 слюна 222,5 ±3,0 168,6±11,3 170,9±0,6

сыворотка 647,8 ±4,9 511,2+42,0 633,1±17,4*

STNFR75 слюна 8,9 ± 0,4 47,1±1,6 35,4±0,3**

сыворотка 2 904 ±17,8 1729±13,5 1985±45,4**

Примечание: * - достоверность различий с исходным уровнем (р<0,05); ** - достоверность различий с исходным уровнем (р<0,001).

У детей с хроническими лор-заболеваниями анализ динамики локальных цитокинов через 1 месяц после вакцинации не показал достоверных различий по отношению 1Ь-6, который практически не изменился (табл. 6).

Таблица 6

Динамика цитокинов в слюне у бактерионосителей S.pneumoniae с хроническими заболеваниями лор-органов

Показатель (пг/мл) Группа контроля До вакцинации После вакцинации

IL-6 слюна 4,1 ±0,2 2,7±0,1 2,9+0,1

сыворотка 2,7 ± 0,04 6,2±0,1 4,5±0,1*

RIL-6 слюна 49 032 ± 52,9 116 302±1524 65 789±1986*

сыворотка 7 940 ± 27,2 6290+57,2 6201±48,7

TNF-a слюна 30,8 ± 0,2 138,2±1,6 91,9±0,4*

сыворотка 3,8 ± 0,03 1,0±0,2 4,1±0,1*

STNFR55 слюна 222,5 ± 3,0 216,6+10,1 203±1,3

сыворотка 647,8 ± 4,9 471,2±23,0 625,0±28,8*

STNFR75 слюна 8,9 ±0,4 113,8±15,9 118,1±7,6

сыворотка 2 904 ± 17,8 2034±18,1 2092,8+217,9

Примечание: * - достоверность различий с исходным уровнем (р<0,001).

Уровень рецептора интерлейкина 6 достоверно (р<0,001) снизился. Аналогичная тенденция к снижению зафиксирована со стороны содержания TNF-a в слюне, а количество его рецепторов существенно не изменилось.

В сыворотке крови у детей исследуемой группы поствакцинальный уровень IL-6 достоверно (р<0,001) снизился. Содержание RIL-6 после вакцинации существенно не изменилось. Зарегистрировано достоверное нарастание сывороточного TNF-a у детей данной группы через месяц после иммунизации, что свидетельствует о снижении иммуносупрессии клеточного звена иммунитета. Однонаправленно увеличивалась экспрессия STNFR55, а уровень STNFR75 практически не изменился.

Таким образом, через 1 месяц после вакцинации препаратом «Пневмо 23» у бактерионосителей пнемококка появилась тенденция к восстановлению показателей цитокинового профиля.

Особенности формировании поствакцинального специфического иммунитета к S. pneumoniae. У детей 1 группы при исследовании антителообразования после вакцинации отмечалось нарастание специфических антител к S. pneumoniae в сыворотке крови (рис.6.). Достоверно высокий прирост был зафиксирован по уровню IgM- и IgG-AT к комплексу полисахаридов, входящих в состав вакцины «Пневмо 23».

1,5 1

IgM IgM IgM IgM IgM IgG IgG IgG IgG IgG

T-3 6-B 9-N 23-F Пн-23 T-3 6-B 9-N 23-F Пн-23

□ контроль ES до вакцинации И после вакцинации Рис.6. Уровень специфических иммуноглобулинов к S. pneumoniae в сыворотке крови у детей с аллергическими заболеваниями; * - достоверность различий с исходным уровнем (р<0,001).

Анализируя содержание поствакцинальных антител у бактерионосителей пневмококка с хроническими заболеваниями лор-органов (2 группа) (рис.7.),

зарегистрирована достоверная (р<0,01) тенденция к нарастанию 1аМ-АТ к ПС серотипов Т-3, 6-В, 23-Р (0,55±0,01, 0,53+0,01,0,54±0,02 ед. ОП против исходных 0,48±0,01, 0,49±0,01, 0,46±0,02 ед. ОП соответственно) и к ПС, входящим в состав вакцины «Пневмо 23» (1,31±0,18 против 0,59±0,08 ед. ОП). Однонаправленная динамика в сторону увеличения выявлена и по отношению уровня 1§С-АТ к серотипам 6-В, 9-М и 23-Р через месяц после вакцинации (0,59±0,01, 0,74+0,01, 0,61±0,01 ед. ОП против исходных значений 0,21±0,01, 0,41±0,01, 0,44±0,01 ед. ОП соответственно, р<0,001). Выраженное нарастание ^в-АТ отмечалось к ПС, входящим в состав вакцины «Пневмо 23»: с 0,44±0,05 до 2,38±0,1б ед. ОП, р<0,001).

IgM IgM IgM IgM Ig M Т-3 6-В 9-N 23-F Пн-

IgG IgG IgG IgG IgG Т-3 6-B 9-N 23-F Пн

0 контроль н до вакцинации Щ после вакцинации

Рис.7. Уровень специфических иммуноглобулинов к S. pneumoniae в сыворотке крови у детей с хроническими лор-заболеваниями; * - достоверность различий с исходным уровнем (р<0,001); ** - достоверность различий с исходным уровнем (р<0,01).

Таким образом, у детей-бактерионосителей S. pneumoniae через 1 месяц после введения препарата «Пневмо 23» отмечалось нарастание специфических антител не только к комплексу полисахаридов, входящих в состав вакцины «Пневмо 23», но и к отдельным серотипам пневмококка (ТЗ, 6-В, 9-N, 23-F).

Выводы

1. Распространённость бактерионосительства S.pneumoniae в г. Владивостоке среди детей дошкольного возраста составляет 27,51%.

2. Факторами риска, оказывающими влияние на формирование носительства S.pneumoniae у детей 3-7 лет явились хроническая лор-патология в стадии ремиссии (61,2±4,0%, коэффициент корреляции Тау Кенделла 0,452) и отягощенный аллергологический анамнез (59,1±4,1%, коэффициент корреляции Тау Кенделла 0,412).

3. Установлена низкая антибиотикорезистентность S.pneumoniae, выделенного у детей дошкольного возраста в г. Владивостоке. Аминопенициллины и цефалоспорины II и III поколения являются препаратами выбора при лечении инфекций дыхательных путей пневмококковой этиологии у детей.

5. Специфический гуморальный иммунитет у бактерионосителей пневмококка характеризуется снижением интенсивности антителообразования к полисахаридам сероваров S. pneumoniae 3,6В, 9N, 23Fn к полисахаридам, входящим в состав вакцины «Пневмо 23», что указывает на недостаточность специфического иммунитета к S.pneumoniae у обследованных детей.

6. Применение поликомпонентной пневмококковой вакцины «Пневмо 23» у детей-носителей S.pneumoniae приводит к элиминации пневмококка в 83,3% случаев, снижению частоты обострений основного заболевания в 2 раза и случаев ОРЗ у детей с аллергическими заболеваниями в 1,4 раза, с хроническими лор-заболеваниями - в 2,4 раза, восстанавливает процессы цитокиновой регуляции. Вакцинация способствует достоверному двукратному приросту IgM-AT и IgG-AT к ПС, входящим в состав вакцины «Пневмо 23».

Практические рекомендации

1. В план диспансерного наблюдения детей 3-7 лет с хроническими заболеваниями лор-органов и отягощённым аллергологическим анамнезом, посещающих ДОУ, целесообразно включить бактериологическое обследование на носительство S. pneumoniae.

2. В Приморском крае для рационализации и повышения эффективности эмпирической антимикробной химиотерапии инфекций дыхательных путей пневмококковой этиологии использовать аминопенициллины и цефалоспорины I! и III поколения.

3. Исследовать уровень специфических антител к S. pneumoniae у детей-носителей пневмококка с хроническими заболеваниями лор-органов и отягощённым аллергологическим анамнезом

4. Рекомендовать проведение однократной вакцинации препаратом «Пневмо 23» у детей с носительством S. pneumoniae, имеющих хронические заболевания лор-органов и отягощённый аллергологический анамнез, с уровнем IgG-AT к ПС, входящим в состав вакцины «Пневмо 23», ниже 0,66 ед. ОП.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Актуальность специфической иммунопрофилактики пневмококковой инфекции у детей в г. Владивостоке / A.JI. Сизоненко, С.Н. Бениова, С.В. Сидоренко, С.А. Грудинина, С.В. Таранова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы VI конгресса детских инфекционистов России. - М., 2007. - С. 148-149.

2. Антибиотикорезистентность пневмококков, выделенных у детей дошкольного возраста в г. Владивостоке / A.JI. Сизоненко, С.Н. Бениова, С.В.Сидоренко, С.А. Грудинина, С.В. Таранова // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XII Конгресса педиатров России. - М., 2008. - С. 307.

3. Иммунологический эффект вакцинации «Пневмо 23» детей с носительством Streptococcus pneumoniae / A.JI. Сизоненко, С.Н. Бениова, М.П. Костинов, Е.В. Маркелова // Медицинская иммунология. - 2009. - Т. 11,№2-3. - С.289-292.

4. О носительстве Streptococcus pneumoniae у детей дошкольного возраста / С.Н. Бениова, А.Л. Сизоненко, М.П. Костинов, С.В.Сидоренко, С.В. Таранова // Детские инфекции. - 2009. - Т. 8,№2. - С. 20-22.

5. Особенности цитокинового профиля при бактерионосительстве S. pneumoniae у детей дошкольного возраста / А.Л. Сизоненко, С.Н. Бениова, С.В. Таранова, Т.А. Рубан // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т.7,№3. - С.65-66.

6. Распространённость носительства S. pneumoniae у детей г. Владивостока / С.Н. Бениова, А.Л. Сизоненко, С.В.Сидоренко, С.А. Грудинина // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы VI Российского конгресса. - М., 2007. - С. 74.

7. Сизоненко A.JI. Клинико-иммунологическая эффективность применения препарата «Пневмо 23» у детей дошкольного возраста с носительством Streptococcus pneumoniae / A.J1. Сизоненко, С.Н. Бениова // метод, рекомендации. - Владивосток, 2009. - 12 с.

8. Факторы риска в формировании носительства S. pneumoniae у детей / С.Н. Бениова, A.JI. Сизоненко, С.В. Сидоренко, С.А. Грудинина, M.J1. Столица // Актуальные вопросы аллергологии и педиатрии: тезисы науч. - практ. конф. ВГМУ. - Владивосток, 2007. - С. 47-48.

Перечень употребляемых сокращений

АГ - антиген AT - антитело

ИФА - иммуноферментный анализ

МДОУ - муниципальное детское образовательное учреждение

ОП - оптическая плотность

ПС - полисахарид

Ig - иммуноглобулин

IL - интерлейкин

RIL - рецептор интерлейкина

sTNFR - рецептор фактора некроза опухолей

TNF - фактор некроза опухоле

Сизоненко Анна Леонидовна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА С НОСИТЕЛЬСТВОМ STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 30.10.2009 Усл. п. л. 1,0. Формат 60x90 1/16.

Тираж 100 экз. Заказ 35 Печать с оригинала заказчика.

Отпечатано в типографии ООО РИЦ «Автограф» 690090, г. Владивосток, Трудовой пер., 4

Оглавление диссертации Сизоненко, Анна Леонидовна :: 2009 :: Владивосток

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О РАСПРОСТРАНЁННОСТИ,

ФАКТОРАХ РИСКА, ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Распространённость носительства Streptococcus pneumoniae и пневмококковой инфекции среди детей дошкольного возраста.

1.2. Факторы риска, патогенез бактерионосительства S. pneumoniae.

1.3. Проблема лечения пневмококковой инфекции и методы её профилактики.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, ОБЪЁМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика обследованных детей.

2.2. Направления, методы и объём исследования.

2.2.1. Бактериологический метод исследования.

2.2.2. Антибиотикорезистентность пневмококков.

2.2.3. Иммунизация препаратом «Пневмо-23».

2.2.4. Иммунологические методы исследования.

2.2.5. Серологические методы исследования.

2.2.6. Статистические методы обработки результатов.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ДЕТЕЙ-БАКТЕРИОНОСИТЕЛЕЙ STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE

3.1. Факторы, оказывающие влияние на формирование носительства S .pneumoniae.

3.2. Цитокиновый статус у детей с носительством S.pneumoniae.

3.3. Специфический иммунитет у бактерионосителей S.pneumoniae.

ГЛАВА 4. ПРОФИЛАКТИКА ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

4.1. Антибиотикорезистентность пневмококков, выделенных у обследованных детей.

4.2. Оценка применения вакцины «Пневмо 23» у детей дошкольного возраста.

4.2.1. Переносимость вакцины «Пневмо 23» у детей -бактерионосителей S. pneumoniae.

4.2.2. Клинический эффект применения вакцины «Пневмо 23» у детей — бактерионосителей S. pneumoniae.

4.2.3. Бактериологический эффект применения вакцины «Пневмо 23» у детей - бактерионосителей S. pneumoniae.

4.2.4. Иммунологическая эффективность применения вакцины «Пневмо 23» у детей - бактерионосителей S. pneumoniae.

4.2.5. Особенности формирования поствакцинального специфического иммунитета к S. pneumoniae у детей — бактерионосителей.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Сизоненко, Анна Леонидовна, автореферат

Актуальность проблемы. Современная ситуация по пневмококковой инфекции характеризуется высоким уровнем заболеваемости и привлекает всё большее внимание исследователей и практических врачей со всего мира [6, 45, 65, 114, 141]. Это определяется, с одной стороны, высокой вирулентностью возбудителя: S.pneumoniae даже при минимальных нарушениях защитных механизмов способен вызывать тяжёлые заболевания, приводящие к хронизации воспалительных заболеваний, ограничению трудоспособности, инвалидизации. С другой стороны, доказана высокая степень резистентности пневмококка ко многим современным антибактериальным препаратам, что создаёт значительные трудности в лечении этой инфекции [4, 8, 63, 26, 106, 178]. Кроме того, пневмококковая инфекция составляет большую часть от 2 млн смертей от пневмонии у детей [7, 17,37, 165, 167].

Известно, что пневмококки распространены повсеместно и часто являются составляющей микрофлоры верхних дыхательных путей [37, 38, 91]. Уровень носительства коррелирует с возрастом — у детей наибольшая частота наблюдается в возрасте до 4,5 лет (до 90% случаев), у взрослых этот показатель равен 5-10% [21]. При каких обстоятельствах назофарингеальная колонизация является первым этапом генерализации инфекции, а при каких способствует естественной иммунизации - вопрос остаётся неизученным. Безусловно, прогноз и исход взаимоотношений между пневмококком и макроорганизмом связан с состоянием иммунной системы организма. При этом важная роль отводится защитным механизмам в месте входных ворот инфекции, поскольку пневмококковое носительство — процесс локальный. Однако, современные представления о факторах формирования, патогенетических механизмах бактерионосительства S. pneumoniae у детей дошкольного возраста не объясняют причины развития генерализованных форм пневмококковой инфекции, не позволяют прогнозировать исход назофарингеальной колонизации пневмококка, определить, нуждаются ли эти дети в защите от пневмококковой инфекции.

В литературе есть единичные работы, посвященные носительству S. pneumoniae, однако рассматриваются преимущественно вопросы микробиологии и эпидемиологии пневмококков, их распространение среди взрослого населения [15, 29, 32, 54, 63, 153], отсутствует представление о механизмах формирования бактерионосительства S. pneumoniae у детей, комплексная оценка взаимовлияния пневмококка на иммунную систему детского организма [17, 55, 56, 58, 124].

Актуальным является вопрос о профилактике пневмококковой инфекции у бактерионосителей S. pneumoniae [11, 24, 39, 43]. В последние годы появляются научные исследования об эффективности применения полисахаридной пневмококковой вакцины «Пневмо 23» у детей с различными патологическими состояниями [2, 52, 75, 85, 89], однако подобных работ при бактерионосительстве S. pneumoniae в доступной нам литературе мы не встретили.

Всё это и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы. Изучить клинико-иммунологические особенности бактерионосительства S.pneumoniae у детей дошкольного возраста и обосновать способы коррекции иммунных нарушений.

Поставленная цель достигалась решением следующих конкретных задач:

2. Определить факторы риска в формировании бактерионосительства, исследовать патогенетические механизмы носительства S.pneumoniae у детей дошкольного возраста.

3. Изучить антибиотикорезистентность S.pneumoniae у детей дошкольного возраста в г. Владивостоке.

4. Изучить некоторые показатели цитокинового статуса (IL-6, IL-6 SR, TNF, sTNFR55, sTNFR75) на местном и центральном уровнях и особенности их нарушений у детей-носителей S.pneumoniae.

5. Исследовать показатели специфического иммунитета к S.pneumoniae (IgM- и IgG-AT) у бактерионосителей пневмококка.

Научная новизна работы. Впервые в региональных условиях изучена распространённость S.pneumoniae среди детей дошкольного возраста. Комплексное клинико-анамнестическое, лабораторное исследование бактерионосителей пневмококка позволило выявить факторы риска, сопутствующие заболевания и их влияние на формирование носительства S.pneumoniae, установить взаимовлияние патогенного микроорганизма на иммунный статус детского организма. Описаны клинико-анамнестические особенности у детей с носительством S.pneumoniae.

Определены антибактериальные препараты выбора при лечении инфекций дыхательных путей пневмококковой этиологии с учётом изучения устойчивости S. pneumoniae к антимикробным препаратам у детей - бактерионосителей в Приморском крае.

Проведена оценка цитокинового статуса и специфического иммунитета к S.pneumoniae и установлены особенности их изменений у бактерионосителей пневмококка. Мониторинг уровня цитокинов и их рецепторов на локальном и центральном уровнях позволил установить различную их направленность, что расширяет представление об иммунопатогенезе носительства S.pneumoniae. Исследование специфического гуморального иммунитета у бактерионосителей пневмококка позволяет прогнозировать исход назофарингеальной колонизации данного микроорганизма.

Полученные результаты позволили обосновать целесообразность включения препарата «Пневмо 23» с целью профилактики развития пневмококковой инфекции у бактерионосителей S.pneumoniae.

Практическая значимость работы. Изучение характерных клинико-анамнестических факторов позволит прогнозировать колонизацию пневмококком верхних дыхательных путей у детей из детских образовательных коллективов, выделить патоген, используя бактериологический метод, и своевременно провести профилактические и противоэпидемиологические мероприятия.

На основе детального изучения цитокинового статуса на местном и центральном уровнях, специфического гуморального иммунитета к S.pneumoniae дана патогенетическая оценка механизмов формирования носительства пневмококка у детей дошкольного возраста, позволяющая определить новые подходы к профилактики пневмококковой инфекции у данной группы детей.

Доказанная зависимость бактерионосительства пневмококка от цитокинового дисбаланса позволяет определить значение уровня некоторых цитокинов и их рецепторов (IL-6, IL-6 SR, TNF, sTNFR55, sTNFR75), как дополнительный прогностический фактор в формировании носительства S.pneumoniae у детей 3-7 лет.

Обоснована целесообразность включения препарата «Пневмо 23» у бактерионосителей S.pneumoniae, что способствует элиминации пневмококка из верхних дыхательных путей, нормализует процессы цитокиновой регуляции, повышает уровень специфических антител к S.pneumoniae, снижает частоту обострений основного заболевания и случаев ОРЗ и доказывает безопасность применения поликомпонентной вакцины «Пневмо 23» у данной категории детей для профилактики развития генерализованных форм пневмококковой инфекции.

Положения, выносимые на защиту:

2. При пневмококковом носительстве уровень некоторых цитокинов и их рецепторов (IL-6, IL-6 SR, TNF, sTNFR55, sTNFR75) характеризует пограничное состояние местных защитных реакций и функциональную несостоятельность системных иммунных механизмов.

3. Бактерионосительство S.pneumoniae у детей дошкольного возраста формируется на фоне недостаточности специфического гуморального иммунитета, характеризующегося угнетением синтеза IgG-, IgM-AT к полисахаридам 3, 6В, 9N, 23F сероваров S. pneumoniae и к полисахаридам, входящим в состав вакцины «Пневмо 23».

4. Положительный клинико-иммунологический эффект препарата «Пневмо 23» позволяет вакцинировать детей-носителей S.pneumoniae с целью иммунокоррекции и профилактики развития пневмококковой инфекции.

Апробация материалов диссертации. Результаты работы были представлены на научных конференциях, симпозиумах и конгрессах регионального, российского и международного уровня: Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и педиатрии» (Владивосток, 2007); IV Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2008); VI Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2007,2008); VI,VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2008, 2009); IV научно-практической конференции Южного федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии» (Пятигорск, 2008); научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты пульмонологии детского возраста» (Хабаровск, 2009); XII Конгрессе педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, 2008); Проведена этическая экспертиза по материалам научных исследований и вынесено положительное решение (протокол № 8 дело № 38 от 21.04.2008г.).

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа изложена на - 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками, 11 таблицами. Список литературы состоит из 105 отечественных и 91 иностранных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая характеристика детей дошкольного возраста с носительством Streptococcus pneumoniae"

ВЫВОДЫ

2. Факторами риска, оказывающими влияние на формирование носительства S.pneumoniae у детей 3-7 лет, явились хроническая лор-патология в стадии ремиссии (61,2±4,0%, коэффициент корреляции Тау Кенделла 0,452) и отягощённый аллергологический анамнез (59,1±4,1%, коэффициент корреляции Тау Кенделла 0,412).

4. Одним из механизмов патогенеза бактерионосительства S.pneumoniae у детей дошкольного возраста является дисбаланс цитокинового статуса, проявляющийся гиперпродукцией TNFa и низким уровнем IL-6 на местном уровне, дефицитом TNF-a, STNFR55, STNFR75 в системном кровотоке. У детей с хроническими заболеваниями лор-органов на системном уровне отмечается гиперцитокинемия IL-6. Отсутствие клинических проявлений основного заболевания обеспечивает компенсаторное равновесие, проявляющееся сниженной экспрессией специфических рецепторов RIL-6, sTNFR55, sTNFR75, которые ограничивают биологическую активность изначально повышенного уровня соответствующих цитокинов.

5. Специфический гуморальный иммунитет у бактерионосителей пневмококка характеризуется снижением интенсивности антителообразования к полисахаридам сероваров S. pneumoniae 3, 6В, 9N, 23F и к полисахаридам, входящим в состав вакцины «Пневмо 23», что указывает на недостаточность специфического иммунитета к S.pneumoniae у обследованных детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. В план диспансерного наблюдения детей 3-7 лет с хроническими заболеваниями лор-органов и отягощенным аллергологическим анамнезом, посещающих ДОУ, целесообразно включить бактериологическое обследование на носительство S. pneumoniae.

110

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Сизоненко, Анна Леонидовна

1. Алексеев В.П. Этиология и клинико-патогенетические варианты осложнённых форм бронхолёгочных заболеваний у детей: дис.д-ра. мед. наук / Алексеев Владимир Петрович.-Бишкек, 2001.-25 с.

2. Андреева Н.П. Влияние активной иммунизации против пневмококковой инфекции и гриппа на течение бронхиальной астмы у детей: дис.канд. мед. наук / Андреева Наталия Петровна.-Казань, 2007.-25 с.

3. Антибиотикорезистентность штаммов пневмококков, выделенных у пациентов с внебольничной пневмонией / В.Б. Туркутюков, В.А. Невзорова, И.М. Мартыненко и др. // Тихоокеан. мед. журн —2006.-№2— С.25-28.

4. Анютин Р. Г. Местное введение лекарственных препаратов при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей // Лечащий врач. -2006.-№10.-С.86-87.

5. Баранов А.А., Намазова Л.С., Таточенко В.К. «Пневмококковая инфекция и связанные с ней заболевания серьёзная проблема современного здравоохранения» // Педиатрическая фармакология. -2008.-Т.5,№1 -С.2-7.

6. Баранов А.А., Таточенко В.К., Намазова Л.С. Нужно ли защищать детей от пневмококковой инфекции? // Вопр. современ. педиатрии.-2008.-Т.7, №1.-С.13-16.

7. Белобородов В.Б. Антибактериальная терапия инвазивной пневмококковой инфекции и проблема резистентности пневмококков // Consilium Medicum.-2000.-T.2,№ 6.-С. 168-172.

8. Белякова M.A. Состояние местных факторов защиты верхних дыхательных путей у детей дошкольного возраста в различных экологических условиях г. Владивостока: дис.канд. мед. наук / Белякова Марина Александровна.-Владивосток, 2000.-23 с.

9. Брико Н.И., Ещина A.C., Ряпис JI.A. Лабораторная диагностика стрептококковых инфекций: пособие для врачей и научных работников.-М.: Экоплан, 1998. 15с.

10. Будалина C.B., Царькова С.А., Шилова В.П. Значение иммунизации «Пневмо-23» и «Акт-Хиб» в профилактике частых респираторных заболеваний у детей из закрытых детских учреждений // Педиатрическая фармакология.-2007.-Т.4,№4.-С.20-25.

11. Бухарин О.В. Механизмы персистенции бактериальных патогенов // Вестник Рос.АМН.-2000.-№2.-С.43-49.

12. Бухарин О.В. Биомедицинские аспекты персистенции бактерий // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.-1994.-№4.-С.4-13.

13. Вакцинация против гриппа, пневмококковой, менингококковой и ХИБ-инфекции часто болеющих детей: пособие для врачей.-М.: МЗ РФ, ГУ НЦЗД РАМН,2005.-40с.

14. Вишнякова Л.А., Герасимова М.В., Фаустова М.Л. Микробиологические критерии определения этиологической значимости бактерий и применение их при изучении этиологии и патогенеза неспецифических заболеваний лёгких // Пробл. пульмонологии.-1985.-№9.-С.47-51.

15. Вишнякова Л.А., Путов Н.В. Этиология острой пневмонии // Терапевт. арх.-1990.-№3 -С.15-18.

16. Вишнякова Л.А. Роль пневмококка и пневмококковой инфекции в этиологии и патогенезе острых и хронических заболеваний органов дыхательной системы // Пульмонология. -1993.- №2.-С. 17-20.

17. Волкова М.О., Костюкова Н.Н., Кветная А.С. Роль гиалуронидазы в возникновении генерализованной пневмококковой инфекции // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -1994.-№5.-С.118-122.

18. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Streptococcus pneumoniae / О.И. Кречикова, Р.С. Козлов, Т.М. Богданович, и др. // Клинич. микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2000.-Т.2,№1 .-С.88-98.

19. Геппе Н.А., Каганов С.Ю. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика»- // Рос. педиатр, журнал,-1998.-№2.-С.8-12.

20. Геппе Н.А., Малахов А.Б. Пневмококковая инфекция респираторной системы в детском возрасте. Практическое руководство для врачей.—М.: Медицина, 2005.-120с.

21. Гланц С. Медико-биологическая статистика.-М.:Практика, 1999.-459 с.

22. Гольдштейн А.В. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции // Вакцинация.-2004.-№2 (32).-С.10-11.

23. Голубцова О.И. Клинико-иммунологическая эффективность комбинированного применения препаратов «Пневмо 23» и «Аффинолейкин» у детей с рецидивирующим бронхитом: дис.канд. мед. наук / Голубцова Ольга Игоревна.-Казань, 2007.-24 с.

24. Группа экспертов Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики».-М.: Издательский дом «Русский врач», 1998.-163 с.

25. Дворецкий Л.И., Данилина В.А. Клиническое значение резистентных пневмококков // Consilium Medicum.-2004.-T.6,№4.-C.126-133.

26. Динамика распространения антибиотикорезистентности среди Streptococcus pneumoniae в Москве в период с 1998 по 2003 гг. / С.А. Грудинина, С.В. Сидоренко, В.В. Федорчук и др. // Антибиотики и химиотерапия.-2004.-Т.49,№4.-С.25-34.

27. Дисбаланс цитокинов как фактор патогенеза гнойно-септических заболеваний и иммунокорригирующие эффекты лейкинферона / В.П. Кузнецов, Е.В. Маркелова, В.А. Лазанович и др. // Мед. иммунология-2002.-Т.4,№1.-С.11-20.

28. Заворуева Д.В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности иммунотропной терапии внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста: дис.канд. мед. наук / Заворуева Дарья Владимировна.-Владивосток, 2006.-164с.

29. Зайцева С. В. Атопический дерматит у детей // Лечащий врач.-2003.-№2.-С.40.

30. Зайцева О. В. Острые респираторные инфекции у детей с аллергией // Педиатрия.-2007.-№2.-С.6-10.

31. Зубков М.Н. Современные аспекты этиологической диагностики и антимикробной терапии внебольничных пневмоний // Фарматека-2005.-№19.-С.31-37.

32. Иващук В.В. Особенности стрептококковых инфекций верхних дыхательных путей у детей: дис.канд. мед. наук / Иващук Владимир Владимирович.-Владивосток, 2003.-23 с.

33. Каманин Е.И., Козлов Р.С., Веселов А.В. Острый бактериальный риносинусит // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. -2008.-Т.10,№1.-С.43-54.

34. Карамышева А.А. Фармакоэпидемиологическое обоснование применения антибактериальных препаратов при инфекциях нижних дыхательных путей, вызванных S. pneumoniae и Н. influenzae:дис.канд. мед. наук / Карамышева Анна Алексеевна.-Волгоград, 2004.-22 с.

35. Катосова JI.K. Клинико-биологическая оценка пневмотропной флоры при острых и хронических бронхолёгочных болезнях у детей: дис.д-ра биол. наук / Катосова Любовь Кирилловна.-М., 1990.-45с.

36. Клинико-иммунологический эффект вакцинации «Пневмо-23» детей с атопической бронхиальной астмой / Е.В. Маркелова, Я.С. Гущина, М.П. Костинов и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.-2005.-№2.-С.83-85.

37. Клиническая характеристика применения Аффинолейкина и вакцины «Пневмо 23» у детей с рецидивирующими бронхитами / О.И. Голубцова, Т.И. Петрова, М.П. Костинов и др. // Аллергология-2006.-№3.- С. 29-31.

38. Козлов P.C. Пути оптимизации мониторинга, профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций: дис.д-ра мед. наук / Козлов Роман Сергеевич.-Смоленск, 2004.-40 с.

39. Костинов М.П. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья / под ред. М.П.Костинова.- М.: Медицина для Всех, 2006.-176 с.

40. Костинов М.П. От профилактического к терапевтическому эффекту вакцин против пневмококковой и гемофильной типа b инфекций у пациентов с бронхолёгочной патологией / под ред. М.П.Костинова. — М.: Медицина для Всех, 2007.-182 с.

41. Костинов М.П. Применение вакцин «Пневмо-23» и «Акт-хиб» в комплексе лечебно-профилактических мероприятий при хронических воспалительных заболеваниях лёгких у детей: пособие для врачей. М.: Медицина для всех, 2004.-48с.

42. Костинов М.П. Расширение комплекса лечебно-профилактических мероприятий при бронхиальной астме у детей с применением вакцин «Пневмо-23» и «Акт-хиб»: пособие для врачей. — М.: Медицина для всех, 2004-Збс.

43. Костинов М.П., Тарасова A.A. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции и гриппа при аутоиммунных заболеваниях. М.: Медицина для всех, 2009.-252 с.

44. Кушелевская О.В., Сенцова Т.Б., Волков И.К. Состояние мукозального иммунитета у детей с хроническими бронхо- легочными заболеваниями // Вопр. современ. педиатрии -2006.-Т.5,№1—С. 320.

45. Кытько О.В. Вакцинопрофилактика рецидивирующих средних отитов и рецидивирующих и хронических риносинуситов у часто и длительно болеющих детей: дис.канд. мед. наук / Кытько Олеся Васильевна.-М., 2007.-23 с.

46. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.:Высш. школа, 1980.-293 с.

47. Лукачёв И.В. «Специфический IgG-, IgE- ответ и течение бронхиальной астмы у детей в процессе вакцинации препаратами «PNEUMO 23» и

48. АСТ-HIB»: дис.канд. мед. наук / Лукачёв Игорь Викторович.-М., 2004. 23 с.

49. Маркелова Е.В. Система цитокинов у больных с острыми повреждниями лёгких и клинико- иммунологическое обоснование терапии лейкинфероном: дис. .д-ра мед. наук / Маркелова Елена Владимировна.-Владивосток, 2003.-338 с.

50. Мартынова A.B. Микробиологические аспекты внебольничных пневмоний пневмококковой этиологии у лиц молодого возраста в организованных коллектива: дис.канд. мед. наук / Мартынова Алина Викторовна.-Владивосток, 2003.-173с.

51. Мартынова A.B., Туркутюков В.Б. Эпидемиологический анализ заболеваемости инвазивными и неинвазивными формами пневмококковых инфекций в различных группах населения // Вестн. Рос. АМН.-2007.-№9.- С. 12-16.

52. Мартынова A.B. Оценка эпидемиологической значимости инвазивных форм пневмококковых инфекций // Казанский мед. журн.-2007.-Т.88,№ 3.-С.294-295.

53. Мартынова A.B. Эпидемиологические аспекты пневмококковых инфекций и молекулярно-генетическая характеристика Streptococcus Pneumoniae: дис.д-ра мед. наук / Мартынова Алина Викторовна.-СПб., 2008.-3 7с.

54. Мельниченко П.И., Мосягин В.Д., Жоголев С.Д. Применение пневмококковой вакцины "Пневмо 23" для профилактики инфекций респираторного тракта и ЛОР-органов в воинских коллективах // Вакцинация -2003 .-№5.-С.9-11.

55. Морозова С. В. Иммуномодулирующая терапия при хроническом тонзиллите//Лечащий врач.- 2002.- №11.-С.52-53.

56. Намазова Л.С., Ревякина В.А., Балаболкин И.И. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей // Педиатрия.-2001.-№1-С. 56-65.

57. Намазова JI.С., Галицкая М.Г., Федосеенко М.В. «Пневмококковые инфекции и вакцинация можно ли с помощью профилактики уменьшить бремя болезни?» // Педиатрическая фармакология-2007-Т.4,№6.-С.2-7.

58. Намазова J1.C. «Конъюгированная пневмококковая вакцина для иммунизации детей рекомендации ВОЗ» // Педиатрическая фармакология. -2007.-Т.4,№5.-С. 1-5.

59. Некоторые вопросы эпидемиологии пневмококковой инфекции / JI.A. Вишнякова, М.Е. Фаустова, Т.С. Сологуб и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -1988.-№8 — С. 64-68.

60. Никитина М.А. Клинико-этиологическая характеристика современной внебольничной пневмонии у детей: дис.канд. мед. наук / Никитина Марина Аркадьевна.-СПб., 2002.-22 с.

61. Низаметдинов И.Н., Шарапова М.Х. Значение пневмококковой инфекции в структуре детской патологии // Педиатрия.-2002.-№1.— С.93-95.

62. Обгольц A.A. Механизмы персистирования бактерий // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. —1992—Ж4.-С.70-72.

63. Овчинников Ю.М., Левин A.M., Фитилев С.Б. Местная антибактериальная терапия в лечении острых респираторных заболеваний // Лечащий врач.- 2000.-№4.-С.2—3.

64. Огарков П.И., Жоголев С.Д. Этиологическая характеристика внебольничных пневмоний и их специфическая иммунопрофилактика // Вакцинация.-2003.-№ 5.-С.2-3.

65. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией / под ред. М.П.Костинова. М.: Медицина для всех, 2002.-320 с.

66. Практические аспекты современной клинической микробиологии / JI.3. Скала, С.В. Сидоренко, А.Г. Нехорошева и др.-Тверь: Триада, 2004.-312с.

67. Приказ №621 МЗРФ «О комплексной оценке состояния здоровья детей» от 30.12.03.-М.

68. Применение вакцин «Пневмо 23» и «Акт-ХИБ» в комплексе лечебно-профилактических мероприятий при хронических воспалительных заболеваниях у детей: пособие для врачей /под ред. М.П.Костинова.-М.: Медицина для всех, 2004.- 48 с.

69. Расширение комплекса лечебно-профилактических мероприятий при бронхиальной астме у детей с применением вакцин «Пневмо 23» и «Акт-ХИБ»: пособие для врачей /под. ред. М.П.Костинова. М.: Медицина для всех, 2004.-36 с.

70. Реброва О.Ю. «Статистический анализ медицинских данных. Применения пакета статистических программ Statistica 6.0».-М.:Медиа-Сфера,2002.- 192с.

71. Рыжов A.A. Вакцины «PNEUMO 23» и «ACT-HIB» в профилактике и лечении хронических заболеваний лёгких у детей: дис.канд. мед. наук / Рыжов Алексей Анатольевич.-М.- 2004.-23 с.

72. Определение цитокинов методом иммуноферментного анализа / Т.Г. Рябичева, H.A. Вараксин, Н.В. Тимофеева и др. // Новости Вектор-Бест. Информ. бюл.-2004.- N4(34).-C. 48.

73. Сидоренко C.B. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей // Consilium Medicum.-2002.-T.4,№l-С. 3-7.

74. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление.-2004.-Т.З,№2.-С. 16-22.

75. Система цитокинов при нозокомиальных пневмониях / Б.И. Гельцер, Е.В. Маркелова, Е.В. Силич и др. // Пульмонология. -2003 .-№4 — С.30-35.

76. Скочилова Т.В. Клинико-иммунологическая характеристика детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа при вакцинации против пневмококковой и гриппозной инфекций: дис.канд. мед. наук / Скочилова Татьяна Владимировна.-Н.Новгород, 2006.-23 с.

77. Современные аспекты профилактики респираторных инфекций у детей с атопией / А.Б. Малахов, Е.Г. Кондюрина, Т.Н. Елкина и др. // Лечащий врач.-2007.-№7.-С.91 -93.

78. Содержание растворимого рецептора TNF-p55, альфа-дефензинов и изоформ интерлейкина-8, IL-8 77 и IL-8 72 в крови детей / С.Т. Акалович, H.H. Нашкевич, А.П. Кудин и др. // Мед. иммунология. -2005.-Т.7,№ 5-6.-С. 575-578.

79. Суховей Ю. Г. Функциональное состояние иммунной системы при воспалительных заболеваниях: дис.докт. мед. наук / Суховей Юрий Геннадьевич.-Новосибирск, 1995.-186с.

80. Таточенко В.К., Середа Е.В., ФёдороваА.М. Антибактериальная терапия пневмоний у детей // Consilium Medicum-2001 Приложение.-С.4-9.

81. Таточенко В.К. Пневмококковая инфекция: современный взгляд на проблему и профилактику // Вопросы современ. педиатрии—2007 — Т.5,№1.-С.85-90.

82. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2000.-231с.

83. Улуханова Л.У. Диагностические критерии ранних проявлений и последствия гнойных менингитов у детей в условиях комплексного лечения: дис.канд. мед. наук / Улуханова Лала Уджаговна.-М.,2002.-22 с.

84. Уровень провоспалительных цитокинов в оценке активности воспалительного процесса при бронхолёгочной патологии у детей / Я.С. Гущина, Л.Н. Касснер, Е.В. Маркелова и др. // Цитокины и воспаление.-2006.-Т.5-№4.-С.36-38.

85. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой / М.А. Абаджиди, Е.Ф. Лукушкина, И.В. Маянская и др. // Цитокины и воспаление.-2002.-Т.1,№ 3.-С.9-14.

86. Утешев Д.Б. Диагностика и лечение инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей // Рус. мед. журн.: РМЖ.-2008.-Т.16,№2.-С.74-75.

87. Ушкалова Е.А. Проблемы рациональной антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей и лор-органов у амбулаторных больных // Фарматека.-2005 .-№ 19.-С.22-3 0.

88. Федосеев Г.Б. Общая аллергология. СПб.: Нордмедиздат, 2001 —Т.2.— С.51-78.

89. Цитокины в носоглоточных смывах больных с хроническим аденоидитом в ходе местной монотерапии имунофаном / Р.Н. Кузнецова, К.А. Сысоев, В.В. Лебедев и др. // Мед. иммунология,-2008.-Т. 10,№2-3.- С.261-268.

90. Чувствительность к антибиотикам пневмококков, выделенных от здоровых детей из организованных коллективов / Л.С. Страчунский, О.И. Кречикова, Г.К. Решедько и др. // Клинич. микробиология и антимикробная химиотерапия.- 1999.-Т.1,№ 1-С. 31-39.

91. Чучалин А.Г., Ноников В.Е. Вопросы этиологии, иммунной патологии и терапии острой пневмонии // Клинич. медицина.-1991.-№1.-С. 71-74.

92. Чучалин А.Г. Инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей // Пульмонология.-1999.-№2.-С.6-9.

93. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико статистическая обработка данных медицинских исследований - СПб: Военно - мед. академия, 2002- 266 с.

94. Юшон Жерар. Внебольничные пневмонии // Пульмонология—1997.-№1.-С.56-60.

95. Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Суворова М.П. Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимального антибактериального препарата // Consilium Medicum.-2002.-T.4,№l .-С.8-15,

96. Amsden GM. What is the impact of pneumococcal resistance? Pharmacological evidence, abstr. S245 // 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Italy-Milan).-2002.-P.75-78.

97. Antimicrobial resistance in invasive and colonizing Streptococcus pneumoniae in North India / R. Goyal, N. Singh, M. Kaur, V. Talvar // Indian Med. Microbiol.- 2007.-Vol.25,№3.-P.256-259.

98. Bacon K., Oppenheim J. Chemokines in disease models and Pathogenesis // Cytokine Growth Factor Rev.-1998.-Vol.9.-P. 167-173.

99. Baraff L.J., Lee S.I.,Schriger D.L. Outcomes of bacterial meningitis in children: a meta-analysis // Pediatr. Infect. Dis.J.-1993.-Vol.l2.-P.389-394.

100. Bishai W. In vivo-in vitro paradox in pneumococcal respiratory tract infection // J Antimicrob Chemother.-2002.-Vol.49.-P.433-436.

101. Burtis C., Ashwood E., Bruns D. Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics // Elsevir Inc.-2006.-P.702-708.

102. Cartwright K., Road G.W. Pneumococcal disease in Western Europe: burden of disease, antibiotic resistance and management // Eur. J. Pediatrics Publister.-2002.-Vol.l61,№4.-P.188-195.

103. CDC. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee: Prevention of Pneumococcal Disease.-MMWR,1997.-Vol.46-RR-8.-P.1-24.

104. Chen G, Goeddel DV. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway // Science.-2002.-Vol. 296,№5573.-P. 1634-1635.

105. Choi EH, Lee HJ Clinical outcome of invasive infections by penicillin-resistant Streptococcus pneumoniain // Korean child. Clin Infect Dis.- 1998.-Vol.26.-P. 1346-13 54.

106. Controlong invasive pneumococcal disease: is vactination of at-risk groups sufficient? / M.A. Fletcher, D.S. Laufer, E.D. Mcintosh et al. // Int. J. Clin. Pract.-2006.-Vol. 60,№4.-P.450-456.

107. Cripps A.W., Otczyk D.C., Kyd J.M. Bacterial otitis media: a vaccine preventable disease? // Vaccine.- 2005.-Vol. 23,№17-18.-P.2304-2310.

108. Cytokine profiles in parotid saliva from HIV-1-infected individuals: changes associated with opportunistic infections in the oral cavity / K.P. Black, K.W. Merril, S. Jackson, J. Kats // Oral Microbiol. Immunol.-2000.-Vol.l5,№ 2.-P.74-81.

109. Doit C., Loukil C., Fitoussi F. Emergence in France of multiple clones of clinical Streptococcus pneumoniae isolates with high-level resistance to amoxicillin // Antimicrob. Agents Chemother.-1999.-Vol.43.-P.1480-1483.

110. Efficacy of a pneumococal conjugate vaccine against acute otitis media / J. Eskola, T. Kilpi, A.Palmu et al. // NEJM.-2001 .-Vol. 344,№ 6.-P.403-409.

111. Effectiveness of a publicly funded pneumococcal vaccination program against invasive pneumococcal disease among the eiderly in Victoria, Australia / R.M. Andrews, M.L. Conahan, G.G. Hogg et al. // Vaccine.-2004.-Vol.-23,№92.-P. 132-138.

112. Eskola Jp. Polysaccharide-based pneumococcal vaccines in the prevention of acute otitis media// Vaccine.-2000.-Vol.l9,№l.-P.78-82.

113. Fedson DS, Musher DM. Pneumococcal vaccine // Vaccines.- 4th.-Philadelphia:WB Saunders,2004.-P.529-589.

114. Fernander-Bortan R. Soluble cytokine receptors: their role in immunoregulation // FASEB J.-1991.-Vol. 5.-P. 2567.

115. Fornester H.L., Jahnigen D.W., La Force F.M. Inefficacy of pneumococcal vaccine in a high-risk population // Am. J. Med.- 1987.-Vol.83,№3.-P.425-430.

116. Gartner JC, Michaels RH. Meningitis from a pneumococcus moderately resistant to penicillin // JAMA.-1979.-Vol.241.-P.1707.

117. Gaur U, Aggarwal BB Regulation of proliferation, survival and apoptosis by members of the TNF superfamily // Biochem. Pharmacol.-2003.-Vol.66,№8.-P. 1403-1408.

118. Geslin P., Fremaux A., Sissia G. Streptococcus pneumoniae: sérotypes, souches invasives et résistantes aux antibiotiques // Med. mal. infect.-1991.-Vol.21.-P. 3-11.

119. Granton J.T., Grossman R.F. Community-acquired pneumonia in the elderly patient. Clinical features, epidemiology and treatment // Clin.Chest. Med — 1993 .-Vol. 14.-P.537-553.

120. Hasan S., Yoset M., Schidnarami S. Severe febrile systemic reaction to pneumococcal vaccine // J. Natl. Med. Assoc.-2005.-Vol.97,№2.-P.284-285.

121. Henneberger PK, Galaid EI, Marr JS. The descriptive epidemiology of pneumococcal meningitis in New York City // Am J Epidemiol.-1983.-Vol.117,№4.-P.484-491.

122. Hospital admissions in children due to pneumococcal pneumonia in England / T. Djuretic, M.J. Ryan, E. Miller et al. // J. Infect.-1998.-Vol. 37.-P.54-58.

123. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin / D. Pennica, GE Nedwin, JS Hayflick et al. // Nature.-1984.-№ 5996.-P.724-729.

124. Immunogenicity of pneumococcal revaccination in patients with chronic disease / M. Davidson, L.P. Bulkow, J. Grabman et. al. // Arch. Intern. Med.-1994.-Vol. 154,№19.-P. 2209-2214.

125. Impact of childhood vaccination on racial disparities in invasive Streptococcus pneumoniae infections I B. Flannery, S. Schräg, N.M. Bennett et al. // JAMA.-2004.-Vol.291 ,№ 18.-P.2197-2203.

126. Invasive pneumococcal disease in Oxford, 1985-2001: a retrospective cases series / C.C. Grant et al. // Arch. Dis. Child.-2003.-Vol.88.-P. 712-714.

127. Invasive pneumococcal infections in Canadian children, 1998-2003: implications for new vaccination programs / J.A. Bettinger, D.W. Scheifele, S.A. Halperin et al. // Can. J. Public. Health.-2007.-Vol.98,№2.-P.l 11-115.

128. Jaattela M. Biologic activities and mechanisms of action of tumor necrosis factor a/ cachectin // Lab. Invest.-199l.-Vol.64.-P.724-741.

129. Jones I.R. Social deprivation and bacterial meningitis in north east Thames region: three year study using small area statistics // BMJ.-1997.-Vol.314.-P. 794-795.

130. Kagami H., Hiramatsu Y., Hishida S. Salivary growth factors in health and disease// Adv. Dent. Res.-2000.-Vol. 14,№5.-P. 99-102.

131. Kraft M. The role of bacterial infections in astma // Clin. Chest Med.-2000-Vol. 21.-P. 301-313.

132. Levitsky L.I. Childhood immunizations and chronic illness // N. Engl. Med. J.- 2004.-Vol.350,№14.-P. 1380-1382.

133. Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology // Cell.-2001.-Vol. 104,№4.-P.487-501.

134. Lonks JR, Garau J, Medeiros A A. Implications of antimicrobial resistance in the empirical treatment of community-acquired respiratory tract infections: the case of macrolides // J Antimicrob Chemother.- 2002.-Vol.50.-P.87-91.

135. Low D.E. Trends and significance of antimicrobial resistance in respiratory pathogens // Curr. Opin. Infect. Dis.-2000.-№ 13.-P. 145-153.

136. Martynova A.V., Sheparyov A.A., Turkutjukov V.B. Epidemiology of COPD in the Far East of Russia in 1990-2004 years // Eur. Respirat.-2005.-Vol.26, Suppl.49.-P.593.

137. Meghan W, David M, Jane B. Epidemiology of Invasive Pneumococcal Disease in BC during the Introduction of Conjugated Pneumococcal Vaccine // Canad. J. public health.-2008.-Vol.99.-P.57-61.

138. Molecular epidemiology of Streptococcus pneumoniae causing invasive disease in 5 countries / B. Henriques, M. Kalin, A. Ortqvist et al. // J Infect Dis.- 2000,-Vol. 182.-P. 833-839.

139. Moxon R. Pneumococcal vaccination in children // The Clinical Impact of Pneumococcal Diseases and Strategies for its Prevention: International Congress and Symposium Series 210.-London, 1995—P.31-38.

140. Mossman T.R., Fong T.A. Specific assaya for cytokine production // J. Immunol. Meth.-l998.-Vol. 116,№2.-P. 151-158.

141. Musher D.N., Phan H.M., Watson D.A. Antibody to capsular polysaccharide of Streptococcus pneumoniae at the time of hospital admission for pneumococcal pneumoniae // J. Infect. Dis.-2000.-Vol.l82,№l.-P.158-167.

142. Nicola N.A. Guidebook to Cytokines and their Receptors. Oxford: University Press, 1994.-284 p.

143. Nicolau D. Clinical and economical complications of antimicrobial resistance for the management of community-acquired respiratory tract infection // Antimicrob. Chemotherapy.-2002.-Vol.50.-P.61-70.

144. Nishanian P., Aziz N., Chung J. Oral fluids as an alternative to serum for measurement of immune activation // Clin. Diagn. Lab. Immun-1998.— Vol.5,№4.-P.507-512.

145. Oppenheim J., Feldman M. Cytokine Reference-London: Academic Press, 2000.-2015 p.

146. Opsonic and antibody responses to pneumococcal polysaccharide types 6a,19F and 23F after vaccination of immunocompromised patients / J.N. Braconier, E.K. Pedersen, H. Odeberg et al. // Scand. J. Infect. Dis.-1984.-Vol.l6,№2.-P. 161-167.

147. Pallares R, Viladrich PF, Linares J. Impact of antibiotic resistance on chemotherapy for pneumococcal infections // Microb. Drug Resist — Mechanisms, Epidemiol. Dis.-1998.-Vol.4,№4.-P.339-347.

148. Paradisi F, Corti G, Cinelli R. Streptococcus pneumoniae as an agent of nosocomial infection: treatment in the era of penicillin of penicillin-resistant strains // Clin Microbiol Infect.-2001.-Vol.7,№4.-P.34-42.

149. Pediatric pneumococcal bone and joint infections / I.S. Bradley, S.L. Kaplan, S.Q. Tan et. al. // Pediatrics.- 1998.-Vol.l 02,№6.-P. 1376-1382.

150. Pierce C.M. Increase in severe S. pneumoniae infections requiring pediatric intensive care and a decrease in antibiotic prescribing // Arch. Dis. Child — 2001.-P. 84. (Suppl.l)

151. Pneumococcal bacteraemia and meningitis in England and Wales, 1993 to 1995 / H. Laurichesse, O. Grimaud, P. Waight et al. // Commun. Dis. Public Health.- 1998.-Vol.l.-P.22-27.

152. Pneumococcal vaccination policy in Europe / R.G. Pebody, T. Leino, H. Nohynec et al. // Euro Survell.- 2005.-Vol.l0,№9.-P.174-178.

153. Posfay-Barbe K.M., Wald E.R. Pneumococcal vaccines: do they prevent infection and how? // Curr. Opin. Infect. Dis.-2004.-Vol.l7,№3.-P.177-184.

154. Pro- versus anti-inflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic options '/ C.A. Gogos, E. Drosou, H.P. Bassaris, A. Skoutelis // J Infect Dis.-2000.-Vol. 181.-P. 176180.

155. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): Preventing pneumococcal disease among infants and young children // Morbidity and Mortality Weekly Report.October 6.-2000.-Vol.49,№l.-P.l-35.

156. Robinson KA, Baughman W, Rothrock G. Epidemiology of invasive Streptococcus pneumoniae infections in the United States 1995-1998 // JAMA.-2001 .-Vol.285 .-P. 1729-173 5.

157. Risk factors for carriage of respiratory pathogens in the nasopharynx of healthy children. Ascanius Project Collaborative Group / N. Principi P. Marchisio, G.C. Schito, S. Mannelli // Pediatr Infect Dis J.-1999.-Vol.l8.-P.517-523.

158. Rottem M., Shoenfeld Y. Vaccination and allergy // Curr. Opin. Otolaryngol. Hed. Neck. Surg.- 2004.-Vol.l2,№3.-P.223-231.

159. Rubin L.G. Pneumococcal vaccine // Pediatric Clin. N. Am.-2000.-Vol.47,№2.-P.269-285.

160. Sanchez Guerro I., Vegara R.P., Herrero N. Cytokine serum profiles in allergic and non-allergic asthma // Allergol. Immunopathol-1997-Vol.25,№2.-P.98-103.

161. Schito GC, Debbia EA, Marchese A. The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexandr Project // J. Antimicrob. Chemotherapy.-2000.-Vol.46,№ 1 .-P.3-9.

162. Sogstad M.K.R, Aaberge I.S., Sordal J.O. Carriage of Streptococcus pneumoniae in healthy Norwegian children attending day-care centres // Eur J Clin Microbiol Infect Dis.-2006.-Vol.25.-P.510-514.

163. Straetemans M., Sanders E., Veenhoven R. Pneumococcal vaccines for preventing otitis media // Cochrane Database Syst. Rev.-2004.-Vol.l.-P.1480.

164. Streptococcus pneumoniae: bacteriemia in an era of penicillin resistance / EM Castillo, LS Rickman, SK Brodine et al. // Am. J. Infect. Control.-2000.-Vol.28.-P.239-423.

165. Tan TQ, Mason Jr EO, Barson WJ. Clinical characteristics and outcome of children with pneumonia attributable to penicillin-susceptible and penicillinnonsusceptible Streptococcus pneumonia // Pediatrics.-1998.-Vol.l02,№6.-P.1369-1375.

166. Temime L., Guillemot D., Boelle P.Y. Short-and long-term effects of pneumococcal conjugate vaccination of children on penicillin resistance // Antimicrob. Agents. Chemother.- 2004.-Vol.48,№6.-P.2206-2213.

167. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease / D.A. Papanicolaou, R.L. Wilder, S.C. Manolagas, G.P. Chrousos // Ann. Intern. Med .-1998.-Vol.l28,№2.-P. 127—137.

168. Thomson A. The Cytokine Hand book II.-London: Acad. Press, 1992.-418 p.

169. Tilg H., Dinarello Ch., Mier J. IL-6 and APPs: anti-inflammatory and immunosuppressive mediators // Immunol. Today.- 1997.-Vol. 18.-P.428-432.

170. Two signals are necessary for cell proliferation induced by a cytokine receptor gp 130 / T. Fukata, M. Hibi, J. Yamanaka et al. // Immunity-1996-Vol.5.-P.449-460.

171. Tumor necrosis factor (TNF) dependent shedding of the p55 TNF receptors in a baboon model of bacteremia / H. Redl, G. Schlag, G.R. Adolf, B. Natmessni, J. Davies // Infect. Immunity -1995.-Vol.63.-P. 12-16.

172. Van Vollenhoven RF, Klareskog L: Clinical responses to tumour necrosis factor alpha antagonists do not show a bimodal distribution; data from the Stockholm tumour necrosis factor alpha followup registry // Arthritis Rheum.-2003.-Vol.48.-P. 1500-1503.

173. Wajant IT, Pfizenmaier K, Scheurich P. Tumor necrosis factor signaling // Cell Death Differ.-2003.-Vol.l0,№l.-P.45-65.

174. Watanabe H, Sato S. A comparative clinical study of pneumoniae by penicillin -resistant and sensitive Streptococcus pneumoniae in a community hospital // Respirology.-2000.-Vol.5.-P.59-64.^

175. Whitney CG, Farley MM. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine // N Engl J Med.-2003.-Vol.348.-P. 1737-1746.

176. Wu TT, Hsueh PR, Lee LN. Pneumonia caused by penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumonia: clinical characteristics, prognosis factors, and outcomes // J Formos. Med Assoc.-2000.-Vol.99.-P. 18-23.

177. Zimmerman R.K., Middleton D.B. Vaccines for persons at high risk. // J. Fam. Pract.- 2007.-Vol.56 (2 Suppl) Vaccines.-S. 38-46.

178. Zoguereh D., Ruiz J.M. Immunosupression and vaccinations // Sante.-2000.-Vol.l0,№3.-P.211-219.