Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции у детей групп риска

На правах рукописи

• Салкина Ольга Анатольевна

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ ГРУПП РИСКА

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 '0 ч1А>1 2072

Москва-2012 г.

005017691

005017691

Работа выполнена в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

Снегова Надежда Федоровна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

ведущий научный сотрудник ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Сетдикова Наиля Харисовна.

доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий Пампура Александр Николаевич.

Ведущая организация: ФБУН Московский научно- исследовательский

институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н.Габричевского Роспотребнадзора.

Защита диссертации состоится 23 мая 2012 г. в 14 часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций - Д 208.017.01 в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России.

Автореферат разослан апреля 2012 г.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Пневмококковая инфекция является повсеместно распространенной и представляет серьезную медико-социальную проблему для многих стран мира, в т.ч. и России, являясь наиболее частой причиной летальности у детей в раннем возрасте.

Данные активного эпидемиологического наблюдения, ежегодно поступающие в Российский центр по эпидемиологическому надзору за менингококковой инфекцией и гнойными бактериальными менингитами из субъектов Российской Федерации, свидетельствую о том, что в 2002 - 2009 годах в этиологической структуре бактериальных менингитов доля пневмококковых менингитов составила от 14 до 16% (Белошицкий Г.В. с соавт., 2009). По экспертным оценкам в России ежегодно более 3 тыс. детей страдают от пневмококковой бактериемии, около 39 тыс. переносят пневмококковую пневмонию и 713 тыс. заболевают пневмококковыми отитами (Таточенко В.К., 2007, Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., 2009).

Важной проблемой, связанной с пневмококковыми инфекциями, является рост устойчивости возбудителей, выделенных от больных с инвазивными инфекциями к антибиотикам. Анализ сложившейся ситуации показал, что серотипирование выделенных штаммов Streptococcus pneumoniae до 2009 года в нашей стране не проводилось.

Самым эффективным и экономически выгодным мероприятием для профилактики пневмококковой инфекции является вакцинация. Диапазон международных исследований в области вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции широк, а данные остаются весьма противоречивыми. До сих пор окончательно не решен вопрос о кратности введения пневмококковых вакцин. До конца не изучено влияние различных схем иммунизации с использованием конъюгированных и полисахаридных вакцин на заболеваемость наиболее распространенными формами

пневмококковой инфекции, назофарингеальное бактерионосительство и формирование специфического иммунитета у детей, особенно в группах риска.

В отечественной литературе сведения по переносимости и эффективности иммунизации пневмококковой конъюгированной семивалентной вакциной (ПКВ7), особенно у детей групп риска весьма ограничены. До 2009 г. в России вакцинация против пневмококковой инфекции детей первых двух лет жизни не проводилась.

В настоящее время назрела необходимость разработки и внедрения в практическое здравоохранение эффективных схем вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции, основанных на достижениях современной биомедицинской науки и практики здравоохранения. Такие исследования также важны для расширения представлений о механизмах вакцин-индуцированного иммунного ответа против бактериальных инфекций.

Цель исследования: разработка эффективных и безопасных схем специфической иммунопрофилактики заболеваний, обусловленных Streptococcus pneumoniae, у детей раннего возраста, имеющих высокий риск развития инвазивных форм пневмококковой инфекции, с использованием конъюгированных и полисахаридных вакцин.

Задачи исследования:

1. Определить распространенность носительства Streptococcus pneumoniae и его антибактериальную чувствительность у детей раннего возраста с риском развития инвазивных форм пневмококковой инфекции.

2. Исследовать пейзаж серотипов Streptococcus pneumoniae, циркулирующих у пациентов раннего возраста в закрытых детских коллективах г. Москвы.

3. Изучить влияние вакцинации на уровень носительства пневмококка у детей в закрытом коллективе.

4. Оценить профиль безопасности, иммуногенность и клинико-йммунологическую эффективность конъюгированной 7-валентной пневмококковой вакцины у детей из групп риска.

4

5. Сравнить клиническую эффективность и переносимость различных схем иммунизации с использованием конъюгированной (ПКВ7 - «Превенар») и полисахаридной (ППВ23 - «Пневмо 23») пневмококковых вакцин.

Научная новизна работы

Впервые в России в проспективном исследовании с помощью комплексного клинико-иммунологического подхода получены данные об особенностях течения вакцинального процесса, профиле безопасности и иммуногенности конъюгированной 7-валентной пневмококковой вакцины (ПКВ7) у детей раннего возраста, имеющих высокий риск развития инвазивных пневмококковых заболеваний. Полученные в диссертационной работе данные расширяют представления о возможностях формирования защитного иммунного ответа и действенной иммунологической памяти с помощью вакцинации у данного контингента детей.

Впервые на основании современных представлений о механизмах иммунного ответа на Т-зависимые и Т-независимые антигены путем сравнительного анализа показаны преимущества применения комбинированной («2 ПКВ7 + ППВ23») или универсальной («ПКВ7 2+1») схем вакцинации против пневмококковой инфекции в сравнении с однократной иммунизацией полисахаридной пневмококковой вакциной (ППВ23) у детей раннего возраста из групп риска. Впервые установлено, что клиническая эффективность комбинированной («2 ПКВ7 + ППВ23») и универсальной («ПКВ7 2+1») схем вакцинации против пневмококковой инфекции сопоставима.

Впервые научно обоснована и доказана целесообразность включения в Национальный календарь прививок вакцинации детей раннего возраста конъюгированной пневмококковой вакциной.

Научно-практическая значимость работы

Разработаны рекомендации по проведению иммунизации против пневмококковой инфекции у детей раннего возраста из групп риска с определением сроков и схем вакцинации.

Создана модель селективной вакцинации, позволяющая снизить заболеваемость и сопряженную с ней потребность в антибиотиках, инвалидизацию и смертность, обусловленные пневмококковой инфекцией. Предполагается, что комбинированная схема вакцинации против пневмококковой инфекции позволит оптимизировать финансовые затраты на иммунопрофилактические мероприятия.

Выявлена высокая степень корреляции серотипов, входящих в состав пневмококковых вакцин, с серотипами пневмококка, циркулирующими у детей раннего возраста в закрытых коллективах г. Москвы.

Представлены данные о влиянии первичной иммунизации ПКВ7 на уровень носительства пневмококка у детей раннего возраста из групп риска. Установлено, что двукратное введение ПКВ7 является недостаточным для элиминации Streptococcus pneumoniae со слизистой ротоглотки.

Проведенное исследование носительства серотипов Streptococcus pneumoniae и их микробиологических свойств у детей с высоким риском развития инвазивных пневмококковых заболеваний даёт представление о возможностях и целесообразности вакцинопрофилактики пневмококковых инфекций.

Апробация диссертации

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на: П Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (21 мая 2010 г., Калининград), X Международном Конгрессе Педиатров Тюркского Мира «Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии» (16 сентября 2010 г., Астана, Казахстан), IX и X Конгрессах детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (8-10 декабря 2010 г., 7-12 декабря 2011 г., Москва), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы вакцинопрофилактики» (12 мая 2011 г., Москва), международной научно-практической конференции «Дети и ВИЧ-инфекция» (29 июня 2011 г., Санкт-Петербург), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием

6

"Современные проблемы педиатрии" (15-16 марта 2011 г., Якутия), XVI Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (25-26 февраля 2012 г., Москва), научно-практической конференции «Современные возможности вакциннопрофилактики инфекционных заболеваний» (29 марта 2012 г., Элиста, Калмыкия), научно-практической конференции «Международный опыт применения противопневмококковых конъюгированных вакцин» (9-13 марта 2012 г., Петропавловск, Караганда, Кызылорда, Казахстан).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 6 статей в научных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций. Издано 1 учебное пособие.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 10 рисунками, 17 таблицами. Библиографический указатель включает 242 источника (49 отечественных и 193 зарубежных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа выполнялась на базе ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Городского консультативно-диагностического Центра по специфической иммунопрофилактике г. Москвы, лаборатории вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний ГУ НИИ вакцин и сывороток РАМН имени И.И. Мечникова, отдела молекулярной микробиологии и эпидемиологии НИИ детских инфекций ФМБА России, г.Санкт-Петербург, в соответствии с разработанным нами Протоколом, соответствующим национальному стандарту РФ ГОСТ Р 52379-2005

«Надлежащая клиническая практика» и Федеральному закону РФ № 61 «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г.

Характеристика пациентов

В течение 2009 - 2011 г.г. обследовано и привито 285 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 5 лет (средний возраст 1,7 год ± 0,9 года) обоего пола с различными факторами риска, предрасполагающими к развитию инвазивных пневмококковых заболеваний (табл. 1). В группе было 156 (54,7%) мальчиков и 129 (45,3%) девочек.

В результате рандомизации было сформировано 3 группы с привлечением детей, вакцинированных против пневмококковой инфекции. К первой группе были отнесены дети, привитые по универсальной схеме конъюгированной семивалентной вакциной «Превенар» («ПКВ7 2+1») (п=218), ко второй группе -получившие первичную иммунизацию вакциной «Превенар» с последующей ревакцинацией полисахаридной вакциной «Пневмо23» (ППВ23) по схеме «2 ПКВ7+ППВ23» (п=31), к третьей группе (группа сравнения) - однократно вакцинированные «Пневмо-23».

Методы исследования

Дизайн исследования предусматривал 5 визитов с проведением комплекса клинических и лабораторных (микробиологических и серологических) методов обследования в динамике (до вакцинации, через 1, 6 и 12 мес. после вакцинации).

Все родители/опекуны до начала исследования подписывали формы информированного согласия, в ходе исследования заполняли дневники наблюдения в течение 4-х недель после каждой прививки, где отмечали температуру, местные реакции, сведения о самочувствии ребенка и любые другие симптомы, возникавшие в поствакцинальном периоде. Наблюдение за пациентами всех групп осуществляли в течение 12 и более месяцев после законченного курса вакцинации.

Табл. 1. Распределение пациентов в зависимости от преобладающего фактора риска.

Факторы риска Группы

1(п=218) 2(п=31) 3(п=36)

Возраст менее 24 месяцев 208 24

Скученность 59

Обусловленные состоянием здоровья пациента

Хронические болезни органов дыхания 55 16 24

повторные обструктивные бронхиты 32 7 14

бронхиальная астма 19 9 10

бронхолегочная дисплазия 4

Психоневрологические заболевания 42 7 3

резидуальные поражения ЦНС 7

гидроцефалия с установкой шунта 17 3

детский церебральный паралич 11 4 3

органическое поражение головного мозга 4

врожденные пороки развития головного мозга и костей черепа 3

Первичные иммунодефициты 25

транзиторная младенческая гипоиммуноглобулинемия 17

селективная недостаточность ^ А 8

Перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции 20

Гемолитические анемии 2 2

Генетические синдромы 18 1

Недоношенность 2-3 степени 15

Врожденные пороки сердца, оперированные 14 4 4

Муковисцидоз 10

Анатомическая аспления 1 1

Часто болеющие острыми респираторными заболеваниями (более 6 эпизодов в год), без серьезных отклонений в состоянии здоровья 16 1 4

Сочетанная патология 198 27 27

Микробиологические методы исследования

Идентификация микроорганизмов и определение антибиотико-резистентности проводилась в микробиологической лаборатории ФГБУ «ГНЦ Института иммунологии» ФМБА России с помощь автоматического

анализатора (Becton Dickinson, США). Забор материала со слизистой носоглотки проводился в период отсутствия острого заболевания.

Серотипирование выделенных штаммов Streptococcus pneumoniae проводилось в лаборатории отдела молекулярной микробиологии и эпидемиологии НИИ детских инфекций ФМБА России, г. Санкт-Петербург с помощью мультикомплексной полимеразной цепной реакции (ПЦР) (амплификатор IQ5, производство Bio-Rad). Все штаммы были серотипированы, согласно общепринятой методике с использованием Pneumotest panel (Statens Semminstitut, Копенгаген, Дания).

Иммунологические методы исследования

Антитела к полисахаридам Streptococcus pneumoniae определяли методом ИФА, разработанным в ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН. Условное распределение уровней антител: менее 40 у.е. - низкий, 40- 100 у.е. - средний; более 100 у.е. - высокий. Исследование проведено в лаборатории вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний ГУ НИИ вакцин и сывороток РАМН имени И.И. Мечникова.

Характеристика использованных вакцин и схем иммунизации

В исследовании использованы коммерческие серии вакцин «Превенар» («Пфайзер», Австрия) с.75322, и «Пневмо-23» («Санофи Пастер», Франция) Е0675-1. Вакцинация проводилась в соответствии с инструкцией к препарату.

У пациентов, отнесенных к первой группе, иммунизация проводилась вакциной «Превенар» (ПКВ7) по схеме «2+1». Первичный вакцинальный комплекс состоял из 2 введений препарата с интервалом 45 - 60 дней. Последующая бустеризация проводилась через 6-12 месяцев после первичного вакцинального комплекса.

Во второй группе дети получали первичную иммунизацию ПКВ7 (двукратно с интервалом 45-60 дней) с последующей бустеризацией в возрасте 24 месяцев и старше полисахаридной пневмококковой вакциной «Пневмо-23».

Дети из группы сравнения однократно вакцинировались препаратом

«Пневмо-23» без первичного вакцинального комплекса.

Ш

Безопасность вакцинации оценивали по характеру течения поствакцинального периода. С этой целью регистрировали все неблагоприятные события в течение 4-х недель после иммунизации в соответствии с санитарно-эпидемиологическими правилами 3.3.2342-08 -"Обеспечение безопасности иммунизации и методическими указаниями 3.3.1879-04 - "Расследование поствакцинальных осложнений".

Методы оценки эффективности вакцинации

За всеми вакцинированными детьми проводилось катамнестическое наблюдение в течение 12 и более месяцев, что позволило оценить влияние вакцинации на заболеваемость, обусловленную пневмококковой инфекцией. Для оценки клинико-эпидемиологической эффективности применяемых схем вакцинации у детей, участвовавших в исследовании, анализировались анамнестические данные: число эпизодов ОРЗ, острых средних отитов и внебольничных пневмоний, как наиболее распространенных в детской популяции форм пневмококковой инфекции, за предыдущий год и через год после вакцинации. Для оценки профилактической эффективности вакцинации использовался коэффициент эффективности (КЭ), который рассчитывался исходя из разницы числа заболеваний до вакцинации и числа заболеваний после вакцинации. КЭ считался высоким, если приближался к 100%.

Статистические методы

При статистической обработке материала использовали методы математической статистики, используемые в медицине. Изменения параметров в группах и между ними анализировались для последовательных данных по критерию Стьюдента для парных выборок. При отсутствии признаков нормального распределения, с помощью непараметрических критериев (Пирсона, Вилкоксона, Мак-Нимара, тесту Фишера). Различия считали статистически значимыми при р<0,05, так как эта величина является стандартным уровнем статистической значимости (Гланц С, 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С целью оценки актуального пейзажа серотипов пневмококков в детской популяции и обоснования проведения последующей иммунизации нами изучена распространенность бактерионосительства Streptococcus pneumoniae у детей раннего возраста в закрытых коллективах г. Москвы, которая составила 23,7% (п=14), что не противоречит результатам исследований отечественных авторов (Козлов P.C. с соавт., 2009). В большинстве случаев выявлены сочетанные формы носительства пневмококка с золотистым стафилококком (35,7%) и грибами рода Candida (35,7%).

Анализ антибиотикорезистентности штаммов пневмококка, выделенных от детей-бактерионосителей из закрытого коллектива, показал наличие устойчивости к различным группам антибиотиков в 92,8 % случаев (п=13). При отсутствии пенициллинрезистентных штаммов, отмечен достаточно высокий удельный вес штаммов устойчивых к макролидам (71,4%), линкосамидам (57,1%) и цефалоспоринам 3 поколения (50%) (табл.2). У 9 детей (64,3%) выделены полирезистентные штаммы пневмококка. Высокая частота резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам и цефалоспоринам 3 поколения объяснима широким применением антибиотиков перечисленных групп в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта у детей с неблагоприятным преморбидным фоном.

Табл. 2. Характеристика антибиотикорезистентности штамммов Streptococcus

pneumoniae, выделенных от детей из закрытых коллективов г. Москвы.

антибиотик чувствительные умеренно резистентные резистентные

Амоксиклав 13 (92,9%) 1 (7,1 %)

Цефотаксим 3 (21,4%) 4 (28,6%) 7 (50%)

Цефоперазон 8 (57,1%) 5 (35,7%) 1 (7,1%)

Эритромицин 2 (14,3%) 1 (7Д %) 10(71,4%)

Клиндамицин 5 (35,7%) 1 (7,1 %) 8 (57,1%)

Доксициклин 6 (42,9%) 4 (28,6%) 4 (28,6%)

Ванкомицин 14(100%)

Левофлоксацин 7 (50%) 6 (42,9%) 1 (7,1%)

*р < 0,05

Нами исследован современный спектр серотипов пневмококка, циркулирующих у детей раннего возраста в коллективах круглосуточного пребывания г. Москвы, представленный в основном серотипами 23F (28,65%), 15AF(21,4%), 19F(21,4%), 19А(14,3%), 6А/В (7,1%) и 14 (7,1%) (рис.1). Отмечена доминирующая роль серотипов 23F (28,65%), 15AF(21,4%) и 19F(21,4%), на совокупную долю которых пришлось около 60% всех типированных штаммов. В ряде предыдущих исследований отечественных авторов (Козлов P.C., 2004, Маянский H.A., 2010) приводятся данные о преобладании среди циркулирующих у носителей штаммов пневмококка в европейской части России серотипов 23F(12-38,2%), 19F (21-23,6%), 6А/В (25,5%), 15В/С (7%).

Выявлена высокая степень корреляции серотипов пневмококков, входящих в состав пневмококковых вакцин, с серотипами циркулирующими у детей. Доля серотипов, представленных в ПКВ7 (F23, F19,14) составила более 50%. Практически все выделенные штаммы, за исключением 15AF, входили в состав ППВ23.

cN

£

о о

о §

&

о о а, с

о п)

о.

40 -г 30 ■ 20 -10 ■ 0 -

1

23F

ПКВ7

Ss

19F

14 19А

серотипы

ППВ23

ш Hi

6А/В

15AF

Рис. 1, Распределение серотипов пневмококка по частоте выявления у детей-бактерионосителей из специализированных детских учреждений закрытого типа г. Москвы (п=14).

Влияние первичной иммунизации пневмококковой конъюгированной вакцины.на назофарингеальное бактерионосительство оценивали в закрытом коллективе детей, опираясь на результаты выборочного микробиологического

обследования, проведенного до вакцинации и через 6 месяцев после первичного вакцинального комплекса. После первичной иммунизации ПКВ7 уровень бактерионосительства Streptococcus pneumoniae в исследуемой популяции детей статистически значимо не изменился (рис.2) и составил 22% (п=13), что лишь на 1,7% меньше довакцинального уровня (р>0,5). Не было выявлено и статистически значимых изменений серопейзажа пневмококков, циркулирующих у детей в закрытом коллективе г. Москвы (рис.3).

Отмечено статистически недостоверное снижение частоты выявления вакцинассоциированных штаммов (23F - с 28,6 % до 23,1%; 19F - с 21,4% до 15,4%, 14 - с 7,1% до 0) на фоне увеличения доли серотипов, не представленных в ПКВ 7 (15 AF - с 21,4% до 30,8%; 19А - с 14,3% до 23,1%) (р>0,05). Сравнительный анализ частоты носительства и распределения серотипов пневмококка на довакцинальном и поствакцинальном этапах, позволил сделать вывод об отсутствии значимого влияния первичной иммунизации ПКВ7 на распространенность бактерионосительства Streptococcus pneumoniae в закрытом коллективе детей. Полученные результаты подтверждают данные зарубежных авторов (Spijkerman J.,2010, Goldblatt D., 2006), указывающих на необходимость введения бустерной дозы ПКВ7 для предотвращения назофарингеального носительства Streptococcus pneumoniae. Преимущество введения дополнительной дозы требует дальнейшего исследования.

ПКВ7

25 20 15 10 5 0

30 25 -20 -15 -10 -5 -0 -■

до вакцинации после

вакцинации

Рис. 2. Динамика частоты

бактерионосительства у детей в

закрытых коллективах после

первичной иммунизации ПКВ7.

23F 19F 14 15AF 19А 6А[В Ol до вакцинации □ после 2 ПКВ7

Рис. 3. Распределение серотипов

пневмококка по частоте выявления до и

после первичной иммунизации ПКВ 7.

Одним из важнейших факторов, влияющих на охват вакцинацией и успешность иммунопрофилактических мероприятий, является профиль безопасности применяемых вакцинных препаратов. Безопасность вакцинации оценивали по характеру течения поствакцинального периода. У большинства привитых в каждой группе поствакцинальный период протекал бессимтомно: в группе привитых по универсальной схеме «ПКВ7 2+1» в 85,3% случаев, среди привитых с использованием комбинированной схемы «2 ПКВ7 + ППВ23» в 90,3%, у детей, однократно вакцинированных ППВ23, - 94,4%. В группе детей, иммунизированных с использованием универсальной схемы, нежелательные явления регистрировались достоверно чаще (14,6%) по сравнению с группой сравнения (5,6%) (р<0,05). У пациентов, для иммунизации которых применялась комбинированная схема, частота нежелательных реакций в поствакцинальном периоде статистически значимо не отличалась от показателей в группе сравнения и составила 9,7% (п=3). Нежелательные реакции в виде лихорадки и умеренных симптомов интоксикации развивались у 6,4% привитых ПКВ7 по универсальной схеме, и на их долю приходилось от 43,8% (п=10) до 66,7% (п=2) всех нежелательных явлений поствакцинального периода в первой и второй группах наблюдения соответственно. Частота местных реакций в исследуемых группах достоверно не отличалась и составила 6,4%(п=10) в 1 группе, 3,2% (п=1) во 2 гуппе, 2,8 % (п=1) в группе сравнения (р>0,05).

105 п * **

80 -75 -70 -

"2 ПКВ7 + "ПКВ7 ППВ23 ППВ23" 2+1"

13 присоединение интеркуррентных заболеваний

□ местные реакции

Я общие реакции

□ бессимптомное течение

* р>0,05; ** р<0,05.

Рис. 4. Характеристика течения сравниваемых группах детей (%).

поствакцинального периода в

Максимальная выраженность симптомов отмечалась в первые сутки, к 4 дню наблюдения жалобы и лихорадка исчезали. После 5-го дня наблюдений подъем температуры отмечался только у детей с присоединившимися интеркуррентными инфекциями. Нарастание местных реакций отмечалась ко 2 дню, после иммунизации, с последующим угасанием к 5-7 суткам наблюдения.

Серьезных нежелательных явлений при использовании исследуемых схем иммунизации против пневмококковой инфекции у детей групп риска нами не зарегистрировано.

Полученные результаты свидетельствуют о высокой безопасности и хорошей переносимости исследуемых иммунобиологических препаратов и схем вакцинации против пневмококковой инфекции у детей групп риска, что подтверждает данные клинических исследований в различных регионах мира. Несмотря на то, что при первичной иммунизации ПКВ7 нежелательные реакции в поствакцинальном периоде регистрировались чаще, все они были кратковременными и не требовали медикаментозной терапии. На сегодняшний день ВОЗ считает доказанной безопасность конъюгированных и полисахаридных пневмококковых вакцин (WHO technical report series, 2005).

Для оценки иммунологической эффективности исследуемых схем вакцинации определены специфические IgG-антитела к капсульным полисахаридам Streptococcus pneumoniae с помощью ИФА до и через 6 месяцев после иммунизации ПКВ7"и ППВ23. Медиана уровня специфических антител у обследованных детей до вакцинации составила 58,8 (20,6; 165,6) у.е. Тендерные особенности и преморбидный фон не влияли на исходный уровень противопневмококковых антител в исследуемой популяции детей. Однако у детей с транзиторной младенческой гипоиммуноглобулинемией и перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции отмечен более низкий уровень анти-SPP IgG антител до вакцинации 37,4 (20,6;72,4) у.е.

Через 6 месяцев после законченной вакцинации в обеих группах детей, где первичная иммунизация проводилась с использованием ПКВ7, отмечалось нарастание специфических антител к Streptococcus pneumoniae более чем в

3 раза по сравнению с исходным уровнем (р<0,001), титры антител превышали показатели группы сравнения в 2 раза (р<0,01) (рис.5). При этом поствакцинальные титры антител в 1 («ПКВ7 2+1») и 2 («2ПКВ7 + ППВ23») группах между собой статистически значимо не различались (р>0,05).

"ПКВ7 2+1" "2 ПКВ7 + ППВ23

ППВ23"

Рис. 5. Уровень серопротекции до и после иммунизации в сравниваемых группах.

Кроме того, число детей, с высоким уровнем серопротекции через 6 месяцев после законченной иммунизации, было достоверно выше в группах, получавших конъюгированный вакцинный препарат (89% и 87% соответственно), (р<0,001).

(2)

ППВ23

"2 ПКВ7 + ППВ23"

"ПКВ7 2+1" ЩЩ

-Ш-

(27)*

(3)

0% 20% 40% 60% 80% 100% 3 низкий (<40у.е) □ средний (40-100 у.е) Н высокий (>100 у.е)

с р<0,001

Рис. 6. Качество иммунного ответа в зависимости от используемой схемы вакцинации.

Выявлено, что однократная иммунизация полисахаридной пневмококковой вакциной менее эффективна, чем схемы с использованием конъюгированной вакцины, у детей раннего с измененным преморбидным фоном.

Исследование подтвердило данные зарубежных авторов о высокой иммунологической эффективности у детей групп риска схем иммунизации с использованием конъюгированной пневмококковой вакцины. Существенных различий в динамике антителообразования и среднегеометрической величины титров в зависимости от того, каким препаратом (конъюгированным или полисахаридным) проводилась бустеризация нами не выявлено.

Учитывая, что наиболее распространенными формами пневмококковой инфекции являются острый фарингит, острый средний отит и неинвазивная пневмония, мы оценивали клинико-эпидемиологическуго эффективность применяемых схем вакцинации по числу эпизодов ОРЗ, острых средних отитов (ОСО) и внебольничных пневмоний, за предыдущий год и через год после вакцинации.

Выявлено, что в течение года после законченной иммунизации количество ОРЗ, ОСО и внебольничных пневмоний любой этиологии сократилось во всех наблюдаемых группах. Кратность уменьшения числа ОРЗ в оцениваемых группах статистически значимо не различалась (в группе «ПКВ7 2+1» - в 1,7 раз, в группе «2 ПКВ7 + ППВ23» - в 1,3 раза, в группе сравнения - 1,4 раза, (р>0,05). Более выраженные тенденции к снижению заболеваемости ОСО и внебольничной пневмонией отмечены у детей, вакцинированных с использованием универсальной («ПКВ7 2+1») или комбинированной («2ПКВ7+ ППВ23») схем иммунизации. Так у пациентов первой группы количество ОСО в первый год мониторинга сократилось в 3,6 раза, во второй -в 3,5 раз.

Исследование показало, что профилактическая эффективность схем иммунизации с использованием конъюгированного вакцинного препарата у детей групп риска была более выраженной в отношении нозологии, характерной для инвазивной пневмококковой инфекции по сравнению с

нозологиями мукозальных форм. Коэффициент эпидемиологической эффективности исследуемых схем вакцинации в отношении внебольничных пневмоний был достоверно выше по сравнению с контрольной группой (85,4% и 88,9% соответственно), (р<0,01). При этом схема, в которой для бустеризации применялась полисахаридная вакцина, оказалась столь же эффективной, что и универсальная схема иммунизации конъюгированным препаратом.

100 и

I 60 Н

<0® 40 Ч

§ 20 О

в

-е-•е-

1

ВППВ23 □ "ПКВ7 2+1" Ш "2 ПКВ7+ППВ23"

* р<0,01

ОРЗ

ОСО

пневмония

Рис.7. Эффективность различных схем иммунизации в отношении общей заболеваемости ОРЗ, ОСО, внебольничных пневмоний в зависимости от используемой схемы противопневмококковой вакцинации.

Отмечено положительное влияние универсальной («ПКВ7 2+1») и комбинированной («2 ПКВ7 + ППВ23») схем иммунизации на заболеваемость ОРЗ и острыми средними отитами в наблюдаемой популяции детей, особенно в закрытых коллективах.

Таким образом, проведенное исследование показало высокую безопасность, а так же иммунологическую и клинико-эпидемиологическую эффективность универсальной («ПКВ7 2+1») и комбинированной («2ПКВ7 + ППВ23») схем иммунизации у детей раннего возраста, имеющих высокий риск развития инвазивных форм пневмококковой инфекции, что позволяет рекомендовать обе схемы для применения в широкой клинической практике.

Так как по основным характеристикам обе схемы практически идентичны, при выборе оптимальной схемы следует учитывать ее стоимость и

материальные возможности пациента. Стоимость комбинированной схемы удешевляется за счет включения полисахаридной пневмококковой вакцины, которая является по цене более доступной на сегодняшний день.

Необходимо отметить, что для более достоверной иммунологической оценки эффективности предложенных схем иммунизации против пневмококковой инфекции необходимо дальнейшее изучение напряженности иммунитета к каждому серотипу, представленному в вакцинных препаратах. Кроме того, учитывая возможность замещения, т.е. увеличения в циркуляции штаммов, не входящих в вакцины, необходимо параллельное развитие эпидемиологических исследований по изучению циркулирующих штаммов пневмококков.

ВЫВОДЫ:

1. Распространенность бактерионосительства Streptococcus pneumonia у детей раннего возраста с риском развития инвазивных форм пнвмококковой инфекции является высокой и составляет 23,7%.

2. В популяции пневмококка, выделенного от детей-бактерионосителей раннего возраста, из специализированных учреждений закрытого типа г.Москвы, широко распространены штаммы устойчивые к различным группам антибиотиков в 92,8% случаев, в т.ч. к макролидам (71,4%), линкосамидам (57,1%) и цефалоспоринам 3 поколения (50%).

3. Современный спектр серотипов пневмококка, циркулирующих у детей раннего возраста в закрытых коллективах г. Москвы, представлен в основном серотипами 23F (28,65%), 15AF(21,4%), 19F(21,4%), 19А(14,3%), 6А/В (7,1%) и 14 (7,1%), из которых более 50% представлены в ПКВ7 и практически все, за исключением 15AF, в ППВ23.

4. Двукратное введение пневмококковой конъюгированной 7-валентной вакцины у детей-бактерионосителей в закрытых коллективах является недостаточным для элиминации Streptococcus pneumoniae со слизистой, ротоглотки.

5. Схемы иммунизации с использованием ПКВ7 имеют высокий профиль безопасности у,детей групп риска. Частота нежелательных явлений на введение ПКВ7 в виде лихорадки составила не более 6,4%, местных реакций 4,6%. Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

6. У большинства детей раннего возраста с отклонениями в состоянии здоровья (87 - 89%) иммунизация пневмококковой конъюгированной вакциной повышает уровень специфических антител более чем в 3 раза, что свидетельствует о ее высокой иммуногенности.

7. В популяции детей, вакцинированных по универсальной («ПКВ7 2+1») или комбинированной («2 ПКВ7 + ППВ23») схемам, количество внебльничных пневмоний любой этиологии сократилось в 6,8 раз, острых средних отитов- в 3,5 раза, ОРЗ - в 1,3 раза.

8. Доказана сопоставимая клинико-иммунологическая эффективность и безопасность универсальной («ПКВ7 2+1») и комбинированной («2 ПКВ7 + ППВ23) схем иммунизации против пневмококковой инфекции у детей групп риска.

9. Однократная иммунизация полисахаридной пневмококковой вакциной у детей групп риска менее эффективна по сравнению с универсальной («ПКВ7 2+1») и комбинированной («ПКВ7 2+ППВ23») схемами с включением конъюгированного препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• Для предотвращения роста антибиотикорезистентности необходимо ограничить превентивное назначение антимикробных препаратов у детей раннего возраста с отклонениями в состоянии здоровья при не осложненных острых респираторных заболеваниях.

• Детей раннего возраста, имеющих высокий риск развития инвазивных пневмококковых заболеваний, необходимо вакцинировать на первом году жизни с использованием конъюгированных вакцинных препаратов, что позволит сократить заболеваемость и назначение антибактериальных препаратов.

Для снижения заболеваемости, инвалидизации и смертности, обусловленных пневмококковой инфекцией, целесообразно включить в региональный календарь профилактических прививок вакцинацию пневмококковой конъюгированной вакциной следующих категорий детей в возрасте до 5 лет: детей с первичными иммунодефицитами, в том числе транзиторной младенческой гипоиммуноглобулинемией и селективной недостаточностью IgA; детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщйнами; детей с бронхолегочной патологией, с врожденными пороками сердца, с тяжелой неврологической патологией, с нефротическим синдромом, с функциональной и анатомической аспленией, с наследственными гемолитическими анемиями, с наличием дефекта костей черепа и подтеканием ликвора; детей, постоянно пребывающих в закрытых детских учреждениях.

Селективную вакцинацию детей групп риска целесообразно проводить с использованием универсальной («ПКВ7 2+1») или комбинированной («2 ПКВ7 + ППВ23») схем иммунизации, начиная с 6 месячного возраста.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Салкина O.A., Снегова Н.Ф., Ильина Н.И., Костинов М.П., Лешкевич И.А. Клинико-эпидемиологическая эффективность вакцинации против пневмококкковой инфекции у детей групп риска. Детские инфекции, 2012, №1, с. 25-29.

Салкина O.A., Снегова Н.Ф., Ильина Н.И., Черноусов А.Д., Костинов М.П. Пневмококковая инфекция у детей раннего возраста из групп риска: возможности профилактики. Российский аллергологический журнал, 2012, №1, с. 58-65.

Салкина O.A., Снегова Н.Ф., Ильина Н.И., Костинов М.П. Иммунологическая эффективность пневмококковой конъюгированной 7-

валентной вакцины у детей групп риска. Российский аллергологический журнал, 2012, №1, выпуск 1, с. 277-279.

4. Салкина O.A., Снегова Н.Ф., Черноусов А.Д. Пневмококковая инфекция: заблуждения, факты, современные возможности профилактики. Российский аллергологический журнал, 2011, №2,с.13-21.

5. Снегова Н.Ф., Пушко JI.B., Илларионова Т.Ю., Салкина O.A., Смирнова Ю.В. Результаты применения комбинированной вакцины против дифтерии, коклюша, столбняка, полиомиелита и гемофильной инфекции типа b у детей с сопутствующими заболеваниями. Вопросы современной педиатрии, 2011, № 10, том 1, с. 111 -118.

6. Рулева A.A., Харит С.М., Снегова Н.Ф., Салкина O.A., Вавилова В.П., Вайман O.A. Опыт применения пневмококковой конътогированной 7-валентной вакцины в ряде регионов России. Вопросы современной педиатрии, 2010, №2, том 9, с. 119-123.

7. Салкина O.A., Снегова Н.Ф. Пневмококковая инфекция и вакцинопрофилактика. Приложение к научно-практическому журналу Ассоциации педиатров-инфекционистов «Детские инфекции», Санкт-Петербург, 2011, с. 22.

8. Салкина O.A., Снегова Н.Ф. Вакцинация против пневмококковой инфекции детей с рецидивирующим бронхитом. Приложение к научно-практическому журналу Ассоциации педиатров-инфекционистов «Детские инфекции», Санкт-Петербург, 2011, с. 10.

9. Салкина O.A., Снегова Н.Ф. Безопасность и иммуногенность календарных вакцин у ВИЧ-серопозитивных новорожденных. Материалы международной научно-практической конференции «Дети и ВИЧ-инфекция», Санкт-Петербург, 2011, с. 158-164.

10. Салкина O.A., Снегова Н.Ф., Черноусов А.Д. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции у детей групп риска. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Современные проблемы педиатрии", Якутия, 2011, с. 135-136.

11. Салкина O.A., Снегова Н.Ф., Черноусов А.Д. Эффективность вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции у детей групп риска. Труды X Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», Москва, 2011,с. 214.

12. Ковтун О.П., Сабитов А.У., Царькова С.А., Салкина O.A., Снегова Н.Ф., Голубкова A.A., Сырочкина М.А. Профилактика пневмококковой инфекции у детей первых пяти лет жизни из групп риска. Учебное пособие, Екатеринбург, 2010, 36 с.

13. Салкина O.A., Снегова Н.Ф., Черноусов А.Д., Ярцев М.Н., Чувиров Д.Г. Опыт применения пневмококковой конъюгированной 7-валентной вакцины у детей групп риска. Материалы конференции «Актуальные вопросы педиатрии», Калининград, 2010, с. 129-130.

14. Салкина O.A., Снегова Н.Ф., Черноусов А.Д., Ярцев М.Н., Чувиров Д.Г. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции у детей групп риска. Труды IX Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», Москва, 2010, с.124-125.

СОКРАЩЕНИЯ

ПКВ7 - пневмококковая конъюгированная вакцина 7-валентная

ППВ23 - пневмококковая полисахаридная вакцина 23-валентная

ИФА - иммуноферменгаый анализ

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВПС - врожденный порок сердца

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

КЭ - коэффициент эффективности

ЧБД - часто и длительно болеющие дети

ОРЗ - острое респираторное заболевание

ОСО - острый средний отит

Подписано в печать 18.04.12 . Формат60x84/16. Бумага офисная «8уе1оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 433 Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24