Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Особенности профилей резистентности пневмококков в России и их влияние на выбор антибиотиков

Пневмококковые инфекции в настоящее время остаются серьезной проблемой, как в развитых, так и в развивающихся странах. Streptococcus pneumoniae является одним из основных возбудителей внебольничной пневмонии, бактериемии, менингита, среднего отита, синусита [11, 83, 228, 271, 295, 303]. В России число зарегистрированных случаев пневмонии в 1998 г. составило свыше 426 785, при этом пневмококки были возбудителями в 15-60% случаях от общего числа пневмоний [57].

Пневмококки являются представителями облигатной микрофлоры носоглотки и ротовой полости человека [249], поэтому первым этапом патогенеза пневмококковых инфекций является колонизация. В последующем в результате селективного давления антибиотиков и эволюционного отбора назофарингеальные штаммы впервую очередь приобретают устойчивость к антимикробным препаратам (73, 144, 188). Передача этих штаммов от человека к человеку осуществляется воздушно-капельным путем при тесных контактах (29, 69). Анатомо-физиологические особенности (узкий просвет евстахиевой трубы, устья синусов и другие) и ряд предрасполагающих факторов (вирусная инфекция) обусловливают попадание пневмококков из носоглотки в стерильные в норме локусы организма с последующим размножением и развитием инфекции.

Несмотря на наличие высокоэффективных антимикробных препаратов, разработку, внедрение новых групп и классов, заболеваемость и летальность от пневмококковых инфекций сохраняется на высоком уровне. Так, ежегодно в США регистрируется от 125000-500000 пневмоний, 50000 бактериемий, 3000 менингитов, 7 миллионов острых средних отитов [77, 170]. В развивающих странах пневмококковые инфекции являются одной из ведущих причин смерти у детей до 2 лет - до 1,2 млн. случаев смерти в год, что соответствует 9% от всех случаев смерти [187]. Экономические затраты на терапию острого среднего отита с учетом огромного количества эпизодов ежегодно в США достигают 3-5 миллиардов $, пневмококковых менингитов - 9 млн.$, бактериемий - 35 млн.$, пневмоний - 113 млн.$ [152]. Данные по затратам терапии пневмококковых заболеваний в Российской Федерации отсутствуют, однако с учетом забоваемости можно предположить, что они соизмеримы, поэтому значимость этой проблемы трудно переоценить.

В настоящее время большой проблемой в терапии являются, пневмококковые инфекции, вызванные антибиотикорезистентными штаммами, появившиеся в середине 60-х гг. в Северной Америке и получившие широкое распространение во всем мире [179]. Частота встречаемости подобных штаммов вариабельна в значительной степени, что наравне со странами с высоким уровнем резистентности к пенициллину (Северная Америка - 46% [90], Хорватия -54%, Румыния - 52%, Болгария - 49% [85], Израиль - 35% [155]), есть государства, где доля пенициллинрезистентных S. pneumoniae, по-прежнему, остается сравнительно низкой Финляндия- 4%, Швеция - 3%, Германия - 2%, Нидерланды -1%, Великобритания - 6,7% [183]. Россию можно отнести к странам с относительно невысоким уровнем резистентности у клинических штаммов 4,1% для пенициллина и 2,6% для эритромицина [193]. Учитывая эти факты, можно предположить, что при современном развитии туристического бизнеса, выросшем потоке российских граждан в страны Западной Европы, Азии, США, и обратно, а также миграции населения в пределах страны возможно широкое распространение резистентных клонов S. pneumoniae в России.

Распространённость и разнообразие заболеваний, вызываемых пневмококками, а также выраженная способность этих микроорганизмов к развитию резистентности к антимикробным препаратам, объясняет необходимость их исследования для поиска потенциальных возможностей профилактики и лечения этих инфекций. Так, в последние годы значительные усилия были сконцентрированы на профилактике этих инфекции, и, в первую очередь, на создании различных вакцин, которые привели к снижению снижение заболеваемости средним отитом и инвазивными заболеваниями у детей [267]. Однако, следует помнить, что эффективность пневмококковых вакцин, доказанная в ряде государств, не может быть автоматически экстраполирована на популяции других стран в связи с эпидемиологическими особенностями циркулирующих серотипов пневмококков.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать рекомендации по оптимизации антимикробной фармакотерапии пневмококковых инфекций в различных возрастных группах и регионах Российской Федерации на основании данных многолетнего мониторинга резистентности клинических штаммов S. pneumoniae.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить особенности профилей антимикробной резистентности пневмококков в различных регионах Российской Федерации.

2. Изучить динамику антимикробной резистентности клинических S. pneumoniae в различных возрастных группах.

3. Определить распространенность полирезистентных штаммов в различных возрастных группах.

4. Оценить практику назначения антимикробных препаратов для терапии пневмококковых инфекций.

5. Разработать практические рекомендации по выбору наиболее эффективной с фармакодинамической точки зрения антимикробной терапии пневмококковых инфекций.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые собрана большая коллекция клинических штаммов пневмококков (1704), выделенных у пациентов различных возрастных групп (0-65 лет и старше) с клиническими признаками инфекции (бактериемия, сепсис, менингит, пневмония, синусит, острый средний отит, и др.) из семи регионов Российской Федерации.

2. Впервые исследована динамика активности антимикробных препаратов в определенные промежутки времени в отношении выделенных клинических штаммов S. pneumoniae в различных возрастных группах.

3. Разработаны рекомендации по эмпирической и этиотропной антимикробной фармакотерапии пневмококковых инфекций в различных возрастных группах.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ Использование единой методики тестирования (микроразведений в бульоне Мюллера-Хинтон) и критериев интерпретации (МУК, 2004 г. CLSI/NCCLS, 2005) позволило получить достоверные данные состоянии антимикробной резистентности клинических штаммов пневмококков в различных регионах Российской Федерации, сравнимые с международными исследованиями. Полученные данные о состоянии фармакодинамической активности различных антимикробных препаратов и распространенности полирезистентных штаммов в различных возрастных группах обеспечивают возможность оптимизации практических рекомендаций по антимикробной фармакотерапии пневмококковых инфекций Оценка динамики антимикробной резистентности клинических штаммов пневмококков дает возможность прогнозировать и предупреждать возможные изменения резистентности в будущем.

Анализ практики назначения антимикробных препаратов для терапии пневмококковых инфекций позволили выявить ошибки и оценить обоснованность этой терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ Более высокая частота устойчивости S. pneumoniae к антимикробным препаратам в возрастных категориях (от 0 до 3 лет, старше 65 лет), относящихся к группам риска.

Профили антимикробной резистентности пневмококков в регионах Российской Федерации различаются, имеют региональную динамику, что подтверждает необходимость постоянного ее мониторинга. Относительно высокой фармакодинамической активностью обладали аминопенициллины, амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, 14-16 - членные макролиды, клиндамицин. Наиболее высокая активность была отмечена у «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин), телитромицина и ванкомицина (99,9-100%).

Для терапии пневмококковых инфекций не рекомендуется использование ко-тримоксазола и тетрациклина ввиду низкой фармакодинамической активности этих препаратов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования были представлены в «Практических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике внебольничной пневмонии у взрослых» (2003 г., 2006 г.), разработанные и изданные Научно-методическим центром Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по мониторингу антибиотикорезистентности, НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия»; используются при проведении занятий со студентами, ординаторами и интернами на кафедре клинической фармакологии, используются на сертификационных курсах повышения квалификации врачей, проводящихся при поддержке Научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии (НИИАХ) и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ). Результаты работы представлены на карте антимикробной резистентности России на сайте http://www.antibiotic.ru/map/rus.

АПРОБАЦИЯ

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены: на научно-практических конференциях (29-й, 30-й, 31-й и 33-й) молодых ученых СГМА (Смоленск, 2001, 2002, 2003 и 2005 гг.), VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001); 6 Международной конференции по маролидам, азалидам, стрептограминам, кетолидам и окзалидинонам (Болонья, 2002); 42 Междисциплинарной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Сан-Диего, 2002); 41 конференции Американского общества по инфекционным болезням (Сан-Диего, 2003); 5 Европейском конгрессе по химиотерапии (Родос, 2003); VII международной конференции MAKMAX/ESCMID (Москва, 2005); 45 Междисциплинарной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (США, Вашингтон, 2005 г.); 16 Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (Ницца, 2006); на совместном заседании кафедр клинической фармакологии, фармакологии, микробиологии, терапии ФУВ, факультетской терапии, госпитальной педиатрии, инфекционных болезней, инфекционных болезней детских, НИИ антимикробной химиотерапии, (Смоленск, 2006 г.), на проблемной комиссии «Иммунология, иммуноморфология и иммунопатофизиология» (Смоленск, 26.04.06 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертационной работы опубликовано 12 научных работ: из них в центральной печати - 4, в зарубежной - 8.

выводы

Наибольшая распространенность нечувствительных к пенициллину пневмококков отмечена в Южном и Уральском федеральных округах 12,7% и 10,7%, соответственно. Во всех федеральных округах редко встречались S. pneumoniae нечувствительные к амоксициллину, амоксициллину/клавуланату 0-0,4%, цефотаксиму - 0-1,4%, мидекамицину ацетату - 1,6-8,1%, телитромицину - 0%, левофлоксацину - 0-1,3%, моксифлоксацину - 0-2,0%, ванкомицину - 0%, клиндамицину - 1,3-6,5%. Более высокая доля нечувствительных к эритромицину, азитромицину, кларитромицину пневмококков была выявлена в Центральном и Северо-западном федеральных округах -11,3% и 14,3%, соответственно. Высокий уровень резистентности к ко-тримоксазолу (31,4-60,0%) и тетрациклину (22,8-39,9%) отмечен во всех регионах России. Антимикробная резистентность S. pneumoniae в различных возрастных группах с 1999 по 2005 гг. сохраняла относительную стабильность. Отмечено статистически значимое снижение резистентности S. pneumoniae к пенициллину у детей 0-3 года с 24,5% до 9% (р=0,002). Наибольшая распространенность нечувствительных S. pneumoniae была отмечена у пациентов в возрасте от 0 до 3 лет, 12-18 лет и старше 65 лет к пенициллину (13,2%, 10,2%, 13,3%), эритромицину (6,6%, 9,9%, 11,6%), азитромицину (6,6%, 9,9%, 10,8%), кларитромицину (6,1%, 8,8%, 10,8%), мидекамицину ацетату (5,7%, 3,8%, 8,4%) и клиндамицину (4,4%, 3,8%, 4,2%). В возрасте от 0 до 18 лет резистентность пневмококков к ко-тримоксазолу составила 34,6-53,9%; от 18-65 лет и старше не превышала 30% (26,7-29,6%). Наиболее высокий уровень резистентности к тетрациклину отмечен в возрастных категориях 0-3 года (40,6%) и старше 65 лет (34,2%). Полирезистентные штаммы в возрастных категориях 12-18 лет составили 13,2%, 0 - 3 лет. -12,9%, >65 лет -11,7%, и 18-65 лет -11,2%. У детей 3-7 лет и 7-12 лет доля полирезистентных штаммов не превышала 10% (6,3% и 7,2%, соответственно).

Недостаточно часто для терапии пневмококковых инфекций применяются аминопенициллины (18%), макролиды (7%). Отмечено снижение роли гентамицина с 25 до 4% в терапии пневмококковых инфекций. Для терапии пневмококковых инфекций следует рекомендовать аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам), цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин, мидекамицина ацетат), линкозамиды (клиндамицин), «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) и ванкомицин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ На основании полученных результатов разработаны рекомендации для эмпирической и этиотропной терапии пневмококковых инфекций в различных возрастных группах и при различных степенях тяжести.

1. У ВЗРОСЛЫХ:

1. в амбулаторных условиях (нетяжелые инфекции) - пероральная терапия:

• Аминопенициллины (амоксициллин), включая ингибиторозащищенные (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам), макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин, мидекамицина ацетат), «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин);

2. при госпитализации в отделения общего профиля (средняя степень тяжести и тяжелые инфекции) - парентерально:

• пенициллины, аминопенициллины (ампициллин), включая ингибиторозащищенные (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/сульбактам), цефотаксим, макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин) и линкозамиды (клиндамицин);

• «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) и ванкомицин;

3. при госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии (тяжелые инфекции) - парентерально:

• аминопенициллины (ампициллин), цефотаксим, ванкомицин в монотерапии или комбинации с рифампицином (при менингитах);

• «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин).

2. У ДЕТЕЙ:

1. в амбулаторных условиях (нетяжелые) - пероральная терапия:

• аминопенициллины (амоксициллин), включая ингибиторозащищенные (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам), макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин, мидекамицина ацетат);

2. при госпитализации в отделения общего профиля (средняя степень тяжести и тяжелые) - парентерально:

• пенициллины, аминопенициллины (ампициллин), включая ингибиторозащищенные (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/сульбактам), цефотаксим, макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин), линкозамиды (клиндамицин);

3. при госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии (тяжелые) - парентерально:

• ампициллин, цефотаксим, ванкомицин в монотерапии или комбинации с рифампицином (при менингитах).

В Южном и Уральском федеральных округах:

• для терапии пневмококковых инфекций оправдано назначение более высоких доз пенициллина. (>6 млн. ЕД/сут для взрослых, 100 -200 тыс. ЕД/кг/сут для детей);

• не следует использовать пенициллины для терапии тяжелых инфекций, и, в частности, менингита и бактериемии.

В Центральном и Северо-западном федеральных округах:

• эритромицин, азитромицин, кларитромицин могут использоваться для эмпирической терапии только нетяжелых пневмококковых инфекций;

• лечение инфекций средней степени тяжести следует проводить под контролем антибиотикограммы.