Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Пути оптимизации комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии с использованием различных вариантов интраоперационной лучевой терапии

На правах рукописи

005047051 ^

Добродеев Алексей Юрьевич

ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 О СЕН 2012

Томск-2012

005047051

Работа выполнена в ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения РАМН

Научные консультанты: доктор медицинских наук

Завьялов Александр Александрович

доктор медицинских наук, профессор Мусабаева Людмила Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Дыхно Юрий Александрович

доктор медицинских наук, профессор Тихонов Виктор Иванович

доктор медицинских наук, профессор Возлюбленный Сергей Иванович

Ведущая организация - ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» РАМН, г. Москва.

Защита состоится «_» ____2012 г. в _часов на

заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН.

Автореферат разослан «_» _____2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Фролова И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак легкого на протяжении последних десятилетий в России занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности (Давыдов М.И., 2010; Чиссов В.И., 2012).

В лечении немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) основным методом остается хирургический, который является методом выбора при 1-Й стадиях заболевания. Однако большинство пациентов (60-70%) на момент установления диагноза имеют III стадию процесса, когда только одно хирургическое лечение может носить условно-радикальный характер. Пятилетняя выживаемость больных раком легкого III стадии после хирургического лечения составляет 11,4-28% (Давыдов М.И., 2007; Харчен-ко В.П., 2009; Колбанов К.И., 2011). В связи с этим перспективным является развитие комбинированного метода лечения, включающего рациональное сочетание хирургического, лучевого и лекарственного противоопухолевого воздействия (Горбунова В.А., 2007; Арсеньев А.И., 2008; Albain K.S., 2009).

В последнее время активно ведется поиск и внедрение новых вариантов лучевой терапии в комбинированном лечении HMPJI. Применение интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) позволяет уменьшить число местных рецидивов на 10-12,5% в сравнении с хирургическим лечением и улучшить 5-летние результаты лечения. При этом однократная доза ИОЛТ варьирует от 10 до 25 Гр (Zhou G., 2007; Gunderson L.L., 2011).

Совершенствование метода ИОЛТ с позиций повышения локального эффекта лечения не может быть направлено на увеличение однократной дозы облучения, так как при использовании однократной дозы облучения 15-25 Гр могут возникать выраженные лучевые реакции и осложнения со стороны сердечно-легочной системы (Назарова Л.С., 2008; Zhou G., 2007). В связи с этим вопрос о выборе оптимальной дозы ИОЛТ, которая сможет обеспечить надежный локорегионарный контроль при удовлетворительной переносимости проводимого лечения, остается открытым.

Перспективным подходом к повышению эффективности ИОЛТ без увеличения дозы облучения является использование радиосенсибилизаторов, в том числе химиопрепаратов, с целью увеличения терапевтического интервала и повышения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению (Черниченко A.B., 2008; Azria D., 2004).

Механизмы радиосенсибилизации цитостатиков достаточно разнообразны и связаны главным образом с воздействием на факторы, определяющие радиочувствительность опухолевых клеток (репарация, реоксигенация и продвижение клеток по фазам цикла). Гемцитабин (гемзар) обладает свойством синхронизировать цикл клеточного деления (диерегуляции S фазы митоза), хотя определенная роль отводится повреждению специфических участков ДНК и формированию апоптозов (Pauwels В., 2003; Kai Н.В., 2006). Цисплатин способствует реоксигенации опухоли, ингибирует репарацию сублетальных и потенциально летальных постлучевых повреждений, тем самым повышая степень резорбции опухоли (Бойко A.B., 2004; Lawrence T.S., 2003). При этом для радиосенсибилизации необходимы дозы препаратов, значительно меньшие, чем терапевтические. Так, применение непосредственно перед облучением цисплатина (5-6 мг/м2 ежедневно или 20-30 мг/м2 один раз в неделю) (Ardizzoni А., 2005; Pradier О., 2005) или гемзара (300-500 мг/м2 один раз в неделю) (van Putten J.W., 2003; Gagel В., 2007) в качестве радиосенсибилизаторов при дистанционной лучевой терапии неоперабельного HMPJI позволило усилить лучевое воздействие на опухоль и увеличить безрецидивную выживаемость больных. Однако необходимо отметить, что проблема сочетания высокой однократной дозы ИОЛТ с радиомодификаторами при комбинированном лечении рака легкого III стадии в мировой практике находится только в стадии изучения.

Таким образом, перспективы развития метода ИОЛТ связываются с определением необходимого и достаточного объема облучения, а также с увеличением радиочувствительности опухоли и возможным снижением дозы ИОЛТ за счет применения цитостатиков в качестве радиосенсибилизаторов.

С другой стороны, лучевая терапия является воздействием локорегионарным и не позволяет полностью решить проблему отдаленного метастазирования. Поэтому одним из рациональных подходов к улучшению результатов лечения НМРЛ можно рассматривать применение системного противоопухолевого воздействия. При проведении неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) включение в платиносодержащие схемы современных препаратов, таких как таксаны, позволило увеличить число объективных эффектов (15^0%) и показатели выживаемости при удовлетворительной переносимости проводимого лечения (Горбунова В.А., 2007; Pisters К., 2005). Однако в настоящее время нет единой системы взглядов на применение таксанов в неоадъювантном режиме при комбинированном лечении HMPJI.

Несмотря на определенные достижения в лечении НМРЛ III стадии, проблема прогрессирования заболевания остается открытой. В связи с этим при выборе тактики лечения большое значение уделяется прогнозу и ранней диагностике рецидива заболевания (Лактионов К.К., 2006). Успехи в понимании механизмов канцерогенеза привели к выявлению потенциальных опухолевых маркеров, которые представляют собой генетические и эпигенетические изменения (мутации, потеря гетерозиготности, нарушение метилирования ДНК и др.) (Esteller М., 2008). В качестве материала для поиска генетических маркеров используются циркулирующие ДНК (цирДНК), в составе которых накапливаются фрагменты ДНК опухолевых клеток (van der Drift М.А., 2010). Таким образом, для определения прогноза и мониторинга НМРЛ перспективным является изучение уровня и распределения аберрантно метилированных последовательностей генов опухолевой супрессии в цирДНК крови.

Исходя из вышеизложенного, представляются актуальными дальнейшие исследования по оптимизации способов комбинированного лечения рака легкого и изучению переносимости проводимой многоступенчатой противоопухолевой терапии.

Цель исследования. Научно обосновать, разработать и клинически апробировать новые способы комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с использованием неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции и интраоперационной лучевой терапии в условиях радиосенсибилизации.

Задачи исследования

1. Разработать новые способы комбинированного лечения HMPJI III стадии, включающие неоадъювантную химиотерапию, радикальную операцию и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином и гемзаром.

2. Оценить непосредственные результаты проведения неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин в качестве фактора прогноза течения заболевания.

3. Изучить частоту и характер осложнений, возникающих на этапах комбинированного лечения, и разработать меры их профилактики.

4. Оценить влияние комбинированного лечения на морфологическое состояние бронхиального эпителия.

5. Изучить перфузию миокарда и сократительную функцию левого желудочка на этапах комбинированного лечения.

6. Обосновать величину однократной дозы ИОЛТ (10 и 15 Гр) и выбор радиосенсибилизатора в зависимости от клинико-морфологических характеристик опухолевого процесса.

7. Провести анализ ближайших и отдаленных результатов комбинированного лечения разработанными способами.

8. Изучить качество жизни больных раком легкого в процессе лечения и последующего динамического наблюдения.

9. Оценить информативность молекулярно-генетических маркеров на основе внеклеточной ДНК для прогноза и мониторинга течения заболевания.

Основные положения, выносимые па защиту

1. При проведении комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией дополнительное использование неоадъювантной химиотерапии и радиосенсибилизации позволяет статистически значимо улучшить выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

2. Для предупреждения развития послеоперационных осложнений и летальности разработан комплексный подход, включающий способ профилактики надпочечниковой недостаточности при проведении неоадъювантной химиотерапии, предлучевую подготовку и планирование ИОЛТ, а также применение антиоксидантно-метаболической терапии.

3. Разработанные способы комбинированного лечения не оказывают отрицательного воздействия на миокардиальную перфузию и сократительную способность левого желудочка, морфофункциональное состояние бронхиального эпителия и повышают качество жизни больных по показателям функциональных, симптоматических шкал и общему статусу здоровья.

4. Статус и индекс метилирования гена RARB2 в циркулирующих ДНК крови при НМРЛ коррелируют с неблагоприятным исходом и могут быть использованы для мониторинга течения заболевания.

Научная новизна. Впервые в рамках проведенного исследования осуществлена методическая и клиническая реализация нового направления в комбинированном лечении НМРЛ III стадии, основанного на применении высокой однократной дозы электронного излучения во время оперативного вмешательства. Разработано оптимальное сочетание радикальной операции с неоадъювантной химиотерапией и ИОЛТ в обоснованных расчетным путем разных однократных дозах на фоне радиосенсибилизации.

Дана морфологическая оценка степени выраженности лекарственного патоморфоза опухоли при проведении НАХТ по схеме паклитаксел/карбоплатин. Выявлено, что лекарственный патоморфоз III—IV

степени преимущественно наблюдается у больных с плоскоклеточным раком легкого умеренной и низкой степени дифференцировки.

Впервые разработан и клинически апробирован комплексный подход, направленный на предупреждение развития послеоперационных осложнений и летальности, включающий способ профилактики надпочечниковой недостаточности при проведении НАХТ, предлучевую подготовку и планирование ИОЛТ, а также применение антиоксидантно-метаболической терапии.

Проведен анализ частоты лучевых реакций и осложнений при комбинированном лечении с использованием ИОЛТ в однократной дозе 10 и 15 Гр на фоне радиосенсибилизации. Показано, что уровень развившихся лучевых осложнений зависит от исходной сердечно-легочной патологии, объема хирургического лечения и однократной дозы электронного облучения.

Впервые при помощи ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с "тТс-МИБИ изучена миокардиальная перфузия и сократительная способность левого желудочка у больных раком легкого в зоне локорегионарного воздействия ИОЛТ, а также проведена оценка морфофункционального состояния бронхиального эпителия на этапах комбинированного лечения.

На большом клиническом материале в сравнительном аспекте проведен анализ ближайших и отдаленных результатов лечения НМРЛ III стадии. Показано, что выживаемость больных при комбинированном лечении с использованием разных однократных доз ИОЛТ статистически значимо повышается за счет применения неоадъювантной химиотерапии и радиосенсибилизации.

Установлено, что неоадъювантная химиотерапия приводит к повышению качества жизни больных, однако после хирургического этапа лечения показатели вновь снижаются и определяются объемом оперативного вмешательства. Восстановление функциональных показателей, общего

статуса здоровья и снижение симптоматики заболевания происходит в течение 12-24 месяцев после окончания лечения.

Впервые у больных HMPJI обоснована возможность применения анализа метилированных форм гена RARB2 в цирДНК крови в качестве высокоинформативного маркера для определения прогноза и мониторинга течения заболевания.

Практическая значимость. Разработаны показания и методика проведения комбинированного лечения рака легкого с использованием неоадъювантной химиотерапии и интраоперационного облучения разными однократными дозами в условиях радиосенсибилизации.

Применение комплексного профилактического подхода при комбинированном лечении HMPJI III стадии снижает количество послеоперационных осложнений и летальность.

Разметка поля ИОЛТ материалами из никелида титана дает возможность максимально точно обозначить «мишень» для проведения послеоперационной дистанционной лучевой терапии в случае развития рецидива заболевания, что позволяет снизить количество лучевых реакций и осложнений.

Обоснована возможность применения ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с 99шТс-МИБИ для оценки состояния сердечно-сосудистой системы у больных НМРЛ III стадии на этапах комбинированного лечения с ИОЛТ.

Внедрение в клиническую практику новых способов комбинированного лечения НМРЛ III стадии позволяет повысить локорегионарный контроль на 14,6% и увеличить длительность безрецидивного периода на 9,9 месяца, а также улучшить 3-летнюю общую выживаемость на 22,5%.

Для определения прогноза НМРЛ, изучения эффективности комбинированного лечения и мониторинга течения заболевания с целью раннего выявления рецидива опухолевого процесса необходимо проведение

анализа эпигенетических маркеров (концентрация метилированных аллелей гена RARB2) в цирДНК крови.

По материалам работы получено 7 патентов РФ на изобретение и оформлена одна новая медицинская технология. Результаты настоящего исследования использованы в трех монографиях.

Апробация работы. Результаты работы доложены на российской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе» (г. Барнаул, 2007), российской научно-практической конференции с международным участием «Материалы с памятью формы и новые технологии в медицине» (г. Томск, 2007), XI российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 2007), всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение опухолей грудной полости» (г. Санкт-Петербург, 2008), I международной конференции по торакоабдоминальной хирургии (г. Москва, 2008), V съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Узбекистан, г. Ташкент, 2008), VII съезде онкологов России (г. Москва, 2009), российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной онкологии» (г. Омск, 2009), российской научно-практической конференции с международным участием «Современная онкология: достижения и перспективы развития» (г. Томск, 2009), российской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы современной онкологии» (г. Барнаул, 2009), российско-тайваньском форуме «Опыт и перспективы развития сотрудничества между российскими и тайваньскими учеными в области изучения молекулярно-генетических механизмов развития злокачественных новообразований и использования результатов фундаментальных исследований в онкологии» (Томск, 2009), VI—VII международных конференциях «Циркулирующие нуклеиновые кислоты в плазме и сыворотке» (Китай, г. Гонконг, 2009; Испания, г. Мадрид, 2011), заседаниях Томского областного общества онкологов (г. Томск, 2006-2011),

21-м ежегодном конгрессе Европейского общества респираторной медицины (Нидерланды, г. Амстердам, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из них 24 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 258 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 44 рисунками. Список литературы содержит 174 отечественных и 312 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено проспективное исследование по изучению эффективности и переносимости комбинированного лечения у 252 больных НМРЛ III стадии, находившихся в торакоабдоминальном отделении ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН в период с 2006 по 2009 год. Больные были распределены на пять групп (четыре основные и одна контрольная) методом «случай-контроль».

Группа I - химиотерапия, радикальная операция, ИОЛТ 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином (49 больных); группа II - химиотерапия, радикальная операция, ИОЛТ 15 Гр на фоне радиосенсибилизации гемзаром (50 больных); группа III - химиотерапия, радикальная операция, ИОЛТ 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином (50 больных); группа IV -химиотерапия, радикальная операция, ИОЛТ 15 Гр (52 больных); группа V (контрольная) - радикальная операция, ИОЛТ 15 Гр (51 больной).

Группы больных сопоставимы по полу, возрасту, локализации процесса, клинико-анатомической форме опухоли, стадии, морфологическому типу опухоли, что позволило корректно провести сравнительный анализ результатов лечения.

На первом этапе комбинированного лечения больным I—IV групп проводились 2 курса предоперационной химиотерапии по схеме: паклитаксел

175 мг/м2 в/в 1-й день, карбоплатин - расчет дозы по AUC 6 в/в 1-й день. В случаях регрессии опухоли назначался 3-й курс. Интервал между курсами химиотерапии и хирургическим лечением составлял 3—4 недели.

Вторым этапом в I-III группах выполнялась радиосенсибилизация: в I и III группах использовался цисплатин по разработанной схеме: в/в капельно за 2 дня до операции, накануне операции и в день операции за 2 часа до ИОЛТ в дозе 6 мг/м2; во II группе применялся гемзар по схеме: в/в за 2 часа до облучения в дозе 300 мг/м2.

Хирургическое лечение являлось основным этапом проводимого комбинированного лечения во всех группах. Пневмонэктомии выполнены 83 (33,0%) больным, резекции легкого в объеме лоб-, билобэктомии проведены 96 (38,1%) больным. Реконструктивно-пластические операции выполнены у 23 (9,1%) больных, комбинированные операции - у 50 (19,8%) больных. В случае врастания опухоли в задний листок перикарда, заднюю стенку левой легочной артерии и латеральную стенку общего ствола легочной артерии для повышения резектабельности нами разработан способ комбинированной пневмонэктомии слева, при котором рассекают передний листок перикарда, обработку сосудистых элементов корня легкого осуществляют интраперикардиально, далее ретроперикардиально мобилизуют, прошивают и пересекают левый главный бронх, освобождают сегмент заднего листка перикарда, вдоль него формируют туннель под дугу аорты, производят прошивание и резекцию латеральной стенки общего ствола легочной артерии медиальнее устья левой легочной артерии совместно с задним листком перикарда.

Интраоперационная лучевая терапия как компонент комбинированного лечения проведена больным всех групп. Для ИОЛТ в ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН применяется малогабаритный импульсный бетатрон МИБ-6Э со средней энергией электронов 6 МэВ, расположенный непосредственно в операционном блоке. Интраоперационное облучение осуществлялось в однократной дозе 10 Гр (III группа) и 15 Гр (1-Й и IV-V

группы), что в перерасчете по изоэффекту составляет 24,8 и 46 Гр стандартного режима лучевой терапии (фотон-эквивалентной дозы). Формирование полей облучения проводилось при помощи съемных коллиматоров с прямыми или скошенными тубусами размером 4x7 см. Для разметки границ поля облучения разработан способ маркировки мишени ИОЛТ, при котором рентгеноконтрастные метки из никелида титана в форме параллелепипедов (1,0x0,5x0,5 см) или кубов (0,5x0,5x0,5 см) фиксируют в тканях средостения в трех проекциях. Так, при верхней лобэктомии облучают и маркируют прикорневую часть оставшейся доли легкого с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами, при нижней лобэктомии - ретроперикардиальную область, при пульмонэктомии - трахео-бронхиальный угол, область нижних бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальную и паравенозную клетчатку.

Общее состояние больного до начала лечения оценивалось с помощью шкалы ЕССЮ-ВОЗ. Непосредственный объективный ответ опухоли на проведение НАХТ определялся по шкале ЯЕС^Т, токсичность химиотерапии - по шкале СТС-ЫС1С. На основании комплекса инструментальных исследований, клинических данных, а также лабораторных показателей проведен анализ особенностей течения послеоперационного периода.

После операции удаленное легкое с опухолью и регионарными лимфатическими узлами подвергалось патоморфологическому исследованию. Исследовались фрагменты из центра опухоли, с периферии и на границе опухоли с окружающей тканью. Обязательному исследованию подвергалась линия резекции бронха. Для изучения лекарственного патоморфоза использовался гистостереометрический метод микроскопической оценки срезов.

Проведена оценка влияния комбинированного лечения с ИОЛТ на состояние бронхиального эпителия больных НМРЛ. Морфологические исследования выполнены в отделении патологической анатомии и цитологии

ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (руководитель отделения - д-р мед. наук, проф. Перельмутер В.М.).

При помощи ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99шТс-метокси-изобутил-изонитрилом (99тТс-МИБИ) изучена миокардиальная перфузия и сократительная способность левого желудочка на этапах комбинированного лечения. Исследования проводились на базе отделения радионуклидной диагностики ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (руководитель - д-р мед. наук, проф. Чернов В.И.).

Оценка качества жизни выполнена в рамках Международного клинического протокола Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC). Для оценки качества жизни использован опросник EORTC QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire-Core 30 of European Organization for Research and Treatment Cancer) Version 3.0 и специфичный модуль для больных раком легкого - EORTC QLQ-LC13.

Для определения прогноза и мониторинга течения заболевания проведен анализ метилированных форм гена RARB2 в циркулирующих ДНК крови. Исследования выполнены в лаборатории иммунологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (руководитель - д-р биол. наук, проф. Чердынцева Н.В.) и Институте химической биологии и фундаментальной медицины, г. Новосибирск (руководитель - канд. биол. наук Лактионов П.П.).

Выживаемость больных определялась с помощью динамического (актуариального) метода. Сравнительная оценка эффективности комбинированного лечения НМРЛ дана на основании анализа сроков и частоты появления рецидивов и метастазов в ближайшие три года. Для изучения отдаленных результатов произведен расчет скорректированной 4- и 5-летней выживаемости по данным 3-летних наблюдений с использованием интервального метода и построением таблиц дожития.

Для статистической обработки полученных результатов использовали критерии Стьюдента и Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводили

путем расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г). Достоверность различий оценивалась по лог-ранговому критерию (Survival Analysis). Кривые наблюдаемой и кумулятивной выживаемости строились по методу Каплана-Майера. Значимость различий в выживаемости между группами оценивали по критерию Гехана-Вилкоксона или F-критерию Кокса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общая эффективность неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин составила 40,8±3,4% (полная регрессия - 5,5±1,6%, частичная регрессия - 35,3±3,3%) (табл. 1). По данным литературы при проведении НАХТ полная патоморфологическая регрессия варьирует в пределах 5-15% с общей эффективностью до 38,5-56% (Pisters К., 2005; Ahmed S., 2011), что в целом согласуется с данными, полученными в нашем исследовании.

Таблица 1

Структура объективных эффектов химиотерапии, абс. ч. (%)

Объективный ответ Паклитаксел/карбоплатин

Полная регрессия (ПР) 11 (5,5±1,6)

Частичная регрессия (ЧР) 71 (35,3±3,3)

Стабилизация процесса 82 (40,8±3,4)

Прогрессирование 37 (18,4±2,7)

Общая эффективность химиотерапии (ПР+ЧР) 82 (40,8±3,4)

Из непосредственных побочных реакций после НАХТ наиболее часто встречались артралгия/миалгия (57,4±2,2%) и алопеция (52,7±2,3%), что связано с фармакологическими особенностями паклитаксела. Гематологическая токсичность в основном проявлялась лейкопенией (40,1±2,2%), уровень нейтропении (16,3±1,7%) и тромбоцитопении (22,7±1,9%) был существенно ниже. Из негематологических осложнений встречалась гепатотоксичность (19,8±1,8%) и значительно реже были проявления нефротоксичности (5,6±1,1%). Аллергические реакции

характеризовались кожными высыпаниями по типу крапивницы и сопровождались кожным зудом (4,1±0,9%). Необходимо отметить, что во всех случаях выраженность симптомов соответствовала 1-Й степени.

Таким образом, при проведении химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин выявлен приемлемый профиль токсичности и удовлетворительная переносимость. Развившиеся осложнения носили кратковременный, нестойкий характер и достаточно хорошо купировались назначением симптоматической терапии, что согласуется с данными литературы (Переводчикова Н.И., 2011; Hardy D., 2010).

Лекарственный патоморфоз (ЛП) изучен у 142 больных НМРЛ III стадии. Полная патоморфологическая регрессия первичной опухоли с IV степенью ЛП достигнута у 9 (6,3±2,0%) больных, III степень зафиксирована у 53 (37,3±4,0%), у 63 (44,4±4,1%) выявлен патоморфоз II степени и у 17 (12,0±2,7%) - I степени. Наиболее чувствительным к НАХТ оказался плоскоклеточный рак: III—IV степень ЛП развилась в 39 (27,5±3,7%) случаях, при аденокарциноме III степень ЛП зафиксирована в 23 (16,2±3,0%) случаях. При этом максимальное повреждающее действие химиотерапия оказывала на опухоли с низкой и умеренной степенью дифференцировки.

На основании полученных данных выявлена корреляция между степенью ЛП и сроками прогрессирования опухолевого процесса. Так, наилучшие показатели были достигнуты при III—IV степени ЛП: при III степени у двух больных срок наблюдения без признаков прогрессирования составил 31-36 мес., у 51 больного - более 36 мес.; при IV степени у всех больных время до прогрессирования превышало 36 мес. По данным литературы (Ahmed S., 2011) при развитии полной патоморфологической регрессии опухоли длительность безрецидивного периода также превышает 3- и 5-летний срок наблюдения.

В связи с высокой травматичностыо выполняемых при раке легкого операций любое дополнительное воздействие накладывает серьезный отпечаток на течение интра- и послеоперационного периода (Roberts J., 2001;

Fujita S., 2006). Несмотря на то что при проведении комбинированного лечения с ИОЛТ операционная травма дополняется мощным однократным лучевым воздействием (Zhou G., 2007; Gunderson L.L., 2011), в нашем исследовании интраоперационных осложнений зафиксировано не было.

Осложнения в послеоперационном периоде возникли у 47 (18,6±2,4%) больных основных и контрольной групп (табл. 2). На характер и степень выраженности послеоперационных осложнений оказывали влияние возраст больного, сопутствующая патология, а также объем хирургического лечения, на что обращает внимание и ряд авторов (Белялова Н.С., 2009; Колбанов К.И., 2011). Несмотря на определенную тенденцию к снижению количества осложнений в группе с ИОЛТ в дозе 10 Гр, статистически значимой достоверности относительно групп с ИОЛТ в дозе 15 Гр получено не было. Проведение НАХТ и радиосенсибилизации существенного влияния на течение послеоперационного периода не оказывало (р>0,05).

Таблица 2

Частота и характер послеоперационных осложнений, абс. ч. (%)

Осложнения XT, ИОЛТ 15 Гр, Pt (п=49) XT, ИОЛТ 15 Гр, G (п=50) XT, ИОЛТ 10 Гр, Pt (п=50) XT, ИОЛТ 15 Гр (п=52) Контроль (п=51)

Больных с осложнениями 10 (20,4±5,7) 9 (18,0±5,4) 8 (16,0±5,1) 10 (19,2±5,4) 10 (19,6±5,6)

Эмпиема плевры 2(4,1±2,8) 1 (2,0±1,9) 1 (2,0±1,9) 2 (3,8±2,7) 1 (1,9±1,8)

Бронхиальный свищ 2(4,1±2,8) 1 (2,0±1,9) 1 (2,0±1,9) 2 (3,8±2,7) 3 (5,8±3,2)

Пневмония 2 (4,1±2,8) 3 (6,0±3,3) 1 (2,0±1,9) 1 (1,9±1,8) 4 (7,8±3,7)

Нагноение 1 (2,1±2,0) 1 (2,0±1,9) 2 (4,0±2,7) 1 (1,9±1,8) 1 (1,9±1,8)

Гемоторакс 2 (4,1±2,8) 2 (4,0±2,7) 1 (2,0±1,9) 1 (1,9±1,8) 1 (1,9±1,8)

Кровотечение 1 (2,1±2,0) 1 (2,0±1,9) 2 (4,0±2,7) - -

Острый тромбоз легочной артерии - - - 1 (1,9±1,8) -

Надпочечниковая недостаточность - - - 2 (3,8±2,7) -

В последние годы в хирургии рака легкого все чаще выполняются реконструктивно-пластические и комбинированные операции (Давыдов М.И., 2007; Трахтенберг А.Х., 2009), однако параллельно с этим растет количество осложнений (Левченко Е.В., 2005; УетЦа Р., 2007). По нашим

данным, из 50 комбинированных и 23 реконструктивно-пластических операций осложнения развились в 23 (46,0±7,0%) и 5 (21,7±8,5%) случаях соответственно. В результате 83 стандартных пневмонэктомий и 96 лобэктомий послеоперационные осложнения выявлены в 12 (14,5±3,8%) и 8 (8,3±2,8%) случаях соответственно.

При анализе структуры и характера осложнений отмечено, что наиболее часто встречались геморрагические осложнения, такие как свернувшийся гемоторакс, внутриплевральное кровотечение и острый тромбоз легочной артерии. Подобные осложнения наблюдались у 12 (4,8±1,3%) больных и достоверно преобладали в группах с НАХТ (5,5±1,6%) относительно контрольной группы (1,9±1,8%) (р<0,05), что было связано, по нашему мнению, с общей гематологической супрессией после химиотерапии и травматичностью комбинированных операций париетально-диафрагмального и сосудисто-предсердного типа. Полученные результаты согласуются с литературными данными (Roberts J., 2001; Fujita S., 2006; Venuta F., 2007).

Следующим по значимости осложнением была послеоперационная пневмония оставшейся доли легкого, выявленная у 11 (4,4±1,6%) больных. Несмотря на то что основными причинами развития пневмонии в послеоперационном периоде являются травматические повреждения оставшихся отделов легочной ткани с нарушением васкуляризации, дренажной функции бронхов и развитием ателектазов, особенно у больных с исходной бронхолегочной патологией (Назарова Л.С., 2008; Белялова Н.С., 2009), мы считаем, что ИОЛТ способствует повышению числа пневмоний, так как наиболее часто воспаление наблюдается в паренхиме легкого, непосредственно прилежащей к зоне облучения.

Обращает на себя внимание развитие в послеоперационном периоде острой надпочечниковой недостаточности у 2 (3,8±2,7%) больных. Причиной возникновения данного осложнения является особенность премедикации супрессивными дозами глюкокортикостероидов (ГКС) при проведении

химиотерапии таксанами (Переводчикова Н.И., 2011). Для снижения риска развития надпочечниковой недостаточности нами разработан способ, основанный на выявлении скрытой надпочечниковой недостаточности. Так, до назначения системной химиотерапии проводился лабораторный контроль исходной продукции кортизола и при падении уровня пиковой секреции кортизола в ранние утренние часы ниже 300 нмоль/л назначалась медикаментозная заместительная терапия ГКС до нормализации показателей. Применение разработанного способа позволило в дальнейшем избежать развития подобных осложнений при проведении НАХТ.

Частота возникновения таких грозных гнойно-септических осложнений, как формирование бронхиального свища (3,5±1,1%) с последующим развитием эмпиемы плевры (2,8±1,0%), в сравниваемых группах существенно не отличалась и разница статистической достоверности не имела (р>0,05). В целом полученные результаты соответствуют литературным данным о частоте послеоперационных осложнений в ведущих пульмонологических клиниках страны и за рубежом и находятся в пределах среднестатистического показателя (Левченко Е.В., 2005; Чичеватов Д.А., 2007; Трахтенберг А.Х., 2009; Spaggiari L., 2005; Venuta F„ 2007).

Несмотря на проводимую многокомпонентную терапию, послеоперационная летальность в нашем исследовании составила 3,2±1,1% (табл. 3) и не выходила за рамки среднестатистических значений 2-7,3% (Evans N.R., 2010; Kim A.W., 2012).

Таблица 3

Послеоперационная летальность, абс. ч. (%)

Причины смерти XT, ИОЛТ 15 Гр, Pt (п=49) XT, ИОЛТ 15 Гр, G (п=50) XT, ИОЛТ 10 Гр, Pt (п=50) XT, ИОЛТ 15 Гр (п=52) Контроль (п=51)

Дыхательная недостаточность - 1 (2,0±1,9) 1 (1,9±1,8) 1 (1,5±1,8)

Тромбоэмболия легочной артерии 1 (2,1±2,0) 1 (2,0±1,9) - - -

Инфаркт миокарда - 1 (2,0±1,9) - - 1 (1,5±1,8)

Кровотечение - - - - 1 (1,5±1,8)

Всего 1 (2,1±2,0) 2 (4,0±2,7) 1 (2,0±1,9) 1 (1,9±1,8) 3 (5,8±3,2)

По данным литературы показатели послеоперационной летальности при комбинированном лечении существенно не отличаются от таковых при только хирургическом лечении (Бисенков JI.H., 2004; Трахтенберг А.Х., 2009) и зависят в основном от объема выполненного оперативного вмешательства, а также наличия сопутствующих заболеваний.

На основе использования модифицированной математической модели время-доза-фракционирование (ВДФ) и линейно-квадратичной модели (JIKM) проведен расчет предельно допустимой однократной дозы ИОЛТ при комбинированном лечении НМРЛ. В работе Лисина В.А. (2006) соотношение между предельно допустимой однократной дозой и предельно допустимым значением фактора ВДФ имеет вид

D = 0,88*ВДФ°'65. (1)

По данным Жолкивер К.И. (1983), предельно допустимое значение фактора ВДФ при облучении одного легкого равно 47 ед. Таким образом, в соответствии с выражением (1) ориентировочное значение предельно допустимой однократной дозы для ИОЛТ при НМРЛ равно ~ 11 Гр. Однако все предельно допустимые значения ВДФ определены для площади облучения, равной 100 см2, и для дистанционной гамма-терапии, то есть для тканей, не подвергнутых воздействию операционной травмы. Поскольку в нашей работе для лучевой терапии используется коллиматор размером 4x7 см, формирующий поле облучения площадью 28 см2, а ионизирующему излучению подвергаются ткани, находящиеся в зоне операции, полученное значение дозы необходимо скорректировать с учетом указанных обстоятельств. При введении поправки на площадь облучаемого поля нами использованы рекомендации ВОЗ (1982), в которых предельно допустимое значение фактора ВДФ оценивают по соотношению

ВДФпред = KxS"0'3, (2)

где К - коэффициент, зависящий от типа облучаемой ткани; S - площадь облучаемого поля.

Для стандартного курса лучевой терапии, когда Б = 100 см2, а ВДФ„реД=100 ед., К = 400. Таким образом, из приведенных соотношений следует, что при облучении легочной ткани площадью поля 28 см2 предельно допустимая однократная доза ИОЛТ равна ~ 15 Гр. Найденные расчетным путем ориентировочные значения предельно допустимой однократной дозы соответствуют значениям доз, рекомендованных резолюцией V международного симпозиума по ИОЛТ в Лионе (Франция, 1994).

При анализе лучевых реакций и осложнений выявлено, что в группе с ИОЛТ в дозе 15 Гр лучевой пневмонит в интервале 1-2 мес. развился у 19 (9,7±2,1%) больных, в период наблюдения 4-6 мес. у 12 (6,2±1,7%) больных выявлен лучевой пневмофиброз (рис. 1). При ИОЛТ в дозе 10 Гр через 1 мес. после лечения лучевой пневмонит развился у 1 (2,1 ±2,0%) больного, лучевых пневмофиброзов не отмечено (р<0,05). Пульмониты не имели клинических проявлений и диагностировались только при проведении рентгенологических исследований. Явления пневмофиброза были не выражены и соответствовали 1-й степени по шкале 11ТОО/ЕОКТС (1995).

Рис. 1. Лучевые реакции и осложнения со стороны легких

По данным ЭКГ-исследования показано, что во всех группах с ИОЛТ в послеоперационном периоде развивались кардиальные нарушения -

миокардиодистрофии (40,2±3,4%), нарушения ритма и проводимости (27,6±3,1%), ишемия миокарда (9,0±2,0%). Статистически значимых различий по уровню лучевых реакций в группах выявлено не было (р>0,05). Для профилактики развития кардиальных реакций нами разработан способ, включающий проведение в течение 7-10 дней до операции курса метаболической и антиоксидантной терапии (неотон 4 г один раз в день, милдронат 1 г один раз в день и мексидол 0,25 г два раза в день). Применение разработанного способа позволило снизить уровень кардиальных нарушений с 78 до 35,5% (р<0,05).

В интервале наблюдения 6-12 мес. в группе с ИОЛТ в дозе 15 Гр у 19 (9,7±2,1%) больных после комбинированных операций с резекцией предсердий и перикарда развился локальный лучевой миокардиосклероз и у 7 (3,6±1,3%) больных - экссудативный перикардит (рис. 2). При ИОЛТ в дозе 10 Гр через 7 мес. после лечения локальный лучевой миокардиосклероз развился у 1 (2,1±2,0%) больного, перикардитов не выявлено (р<0,05). Проявления миокардиосклероза были клинически незначимы и соответствовали 1-й степени по шкале ЯТОО/ЕОЯТС (1995).

Рис. 2. Лучевые осложнения со стороны сердца

Таким образом, расчетные данные о допустимых однократных дозах ИОЛТ позволили обосновать возможность использования при комбинированном лечении НМРЛ интраоперационного облучения в дозе 10 и 15 Гр, что подтвердилось удовлетворительной переносимостью проводимого лечения. Необходимо заметить, что во всех случаях лучевые реакции и осложнения развились у больных, которые до лечения имели исходную сердечно-легочную патологию. В нашем исследовании частота лучевых осложнений была достоверно снижена за счет редукции дозы ИОЛТ с 15 до 10 Гр (р<0,05). В связи с этим больным с исходной сердечно-легочной патологией при выполнении комбинированных операций, особенно сосудисто-прсдссрдного типа, показано проведение ИОЛТ в дозе 10 Гр.

Описанные в литературе осложнения при использовании ИОЛТ, такие как острый медиастинит, эрозивно-язвенный эзофагит (Azinovic I., 2001; Zhou G., 2007; Gundcrson L.L., 2011), у наблюдаемых нами больных отсутствовали, чему способствовала разработанная методика планирования и проведения ИОЛТ в дозах, не превышающих 15 Гр, с адекватной защитой критических органов. Большое значение в снижении числа лучевых реакций и осложнений имело также применение раздельной вентиляции легких, что позволило осуществлять сеанс ИОЛТ в условиях невентилируемого легкого.

Современные методы лечения рака легкого с использованием химиолучевой терапии накладывают отпечаток на функциональные показатели со стороны легких и сердца в силу как непосредственного попадания их в зону облучения, так и опосредованных лучевых и/или токсических реакций (Вершинина С.Ф., 2010; Song D.Y., 2005).

Проведено изучение морфофункционального состояния слизистой оболочки бронхов у больных раком легкого на этапах комбинированного лечения. После НАХТ по схеме паклитаксел/карбоплатин состояние бронхов оставалось стабильным. Через 2 недели после ИОЛТ в условиях радиосенсибилизации на фоне очаговой десквамации эпителия сохранившийся бронхиальный эпителий выглядел достаточно монолитным.

Определялась очаговая базально-клеточная гиперплазия, бокаловидные клетки были уменьшены в объеме, базальная мембрана утолщена и извита. К 3 месяцам эпителий восстанавливался за счет выраженной очаговой базально-клеточной гиперплазии. По прошествии 6 месяцев морфологическое состояние бронхиальной стенки при ИОЛТ в дозе 15 Гр характеризовалось несколько более грубым фиброзом собственного слоя по сравнению с ИОЛТ в дозе 10 Гр. Через 1 год слизистая бронхов покрывалась многорядным цилиндрическим эпителием, реснитчатый покров мерцательных клеток сохранялся, функциональная активность бокаловидных клеток была в пределах нормы, в строме отмечалась лимфоплазмоцитарная инфильтрация.

При ИОЛТ без радиосенсибилизации тотально поврежденный эпителий восстанавливался за счет наползания резервных клеток с краев дефекта и формирования эпидермоидного регенераторного пласта с последующей дифференцировкой клеток. В строме развивались умеренные склеротические процессы. Через 1 год бронхиальный эпителий характеризовался умеренной бокаловидно-клеточной гиперплазией с сохранением функциональной активности.

Таким образом, проведение химиотерапии существенного влияния на состояние бронхиального эпителия не оказывало. После ИОЛТ происходило повреждение слизистой оболочки в виде альтерации, дистрофии и десквамации покровного эпителия. Бронхиальный эпителий восстанавливался путем репаративной регенерации, проходя стадию нормальной дифференцировки в многорядный реснитчатый эпителий. Применение радиосенсибилизации не оказывало влияния на степень повреждения и процесс восстановления бронхиального эпителия.

При помощи ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) миокарда с "тТс-МИБИ проведена оценка влияния комбинированного лечения на уровень перфузии миокарда и сократительную способность левого желудочка у больных НМРЛ III стадии.

До начала лечения нарушения перфузии миокарда (16,7±3,8%) были выявлены только у больных с исходной сердечно-сосудистой патологией, при этом сократительная способность миокарда оставалась в рамках нормальных значений (65,0±4,8%). После НАХТ отмечалась тенденция к улучшению перфузии миокарда (13,1±4,3%) и повышению фракции выброса левого желудочка (67,9±5,9%) вследствие регрессии первичной опухоли, а также снижения неопластической и воспалительной интоксикации (р>0,05). В результате выполнения наиболее травматичного хирургического этапа лечения происходило статистически незначимое нарастание перфузионных нарушений (26,1 ±4,4%) (р>0,05), сократительная способность миокарда при этом не страдала (62,7±4,9%). Независимо от вида лечения у больных после комбинированных операций сосудисто-предсердного типа показатели миокардиалыюй перфузии (64,7±11,5%) были хуже, чем после стандартных пульмонэктомий (25,0±8,1%) и лобэктомий (13,5±4,8%) (р<0,05). По нашему мнению, это связано с тем, что распространенность опухолевого процесса на перикард и предсердия требовала резекции указанных структур и включения их в поле ИОЛТ.

Таким образом, по данным ЭКГ-синхронизированной ОЭКТ с Тс-МИБИ можно утверждать, что в послеоперационном периоде миокардиальная перфузия в большей степени определялась исходной сердечно-сосудистой патологией и объемом оперативного вмешательства. Подобная ситуация прослеживается в работах ряда авторов (Goethals I., 2003; Gayed I., 2009). В целом полученные нами результаты о состоянии перфузии и сократительной способности миокарда у больных НМРЛ III стадии свидетельствуют об удовлетворительной переносимости проводимого комбинированного лечения.

Основным критерием оценки эффективности новых способов комбинированного лечения является выживаемость онкологических больных. Для анализа ближайших и отдаленных результатов были прослежены исходы лечения у 244 из 252 больных НМРЛ III стадии в течение трех и более лет.

В I группе в течение 3 лет без признаков прогрессирования опухолевого процесса наблюдался 31 (64,6±6,9%) больной, прогрессирование заболевания за счет местных рецидивов и отдаленных метастазов выявлено в 17 (35,4±6,9%) случаях (рис. 3). Во II группе без рецидивов и метастазов живы 30 (62,5±7,0%) больных, прогрессирование произошло в 18 (37,5±7,0%) случаях. В III группе без признаков прогрессирования прожили 28 (57,1±7,0%) больных, рецидивы и метастазы развились в 21 (42,9±7,0%) случае. В IV группе без рецидивов и метастазов наблюдаются 29 (56,9±6,9%) больных, прогрессирование произошло в 22 (43,1±6,9%) случаях. В группе контроля без признаков прогрессирования прожили 18 (37,5±7,0%) больных, рецидивы и метастазы развились в 30 (62,5±7,0%) случаях.

Рис. 3. Рецидивы и метастазы по данным 3-летних наблюдений

По результатам 3-летних наблюдений изучена выживаемость 196 больных НМРЛ III стадии в зависимости от эффективности НАХТ и степени ЛП. Так, прогрессирование заболевания выявлено у 78 (39,8±3,4%) больных и наблюдалось в тех случаях, когда эффект от химиотерапии расценивался как прогрессирование - 37 (18,9±2,7%), или стабилизация - 41 (20,9±2,9%). Прогрессирование опухолевого процесса происходило при I степени ЛП у 17 (8,7±2,0%) больных, при II степени у 61 (31,1±3,3%) и при III степени только

у 2 (1,0±0,7%) больных. Во всех случаях с полной регрессией и в подавляющем большинстве случаев при частичной регрессии опухоли, подтвержденной морфологическим исследованием, с развитием III—IV степени ЛП в течение 3 лет наблюдения признаков прогрессирования заболевания отмечено не было.

Предоперационная химиотерапия по схеме паклитаксел/карбоплатин позволяет статистически значимо уменьшить количество местных рецидивов на 7,1% и отдаленных метастазов на 12,3% относительно больных контрольной группы, которым ИОЛТ проводилась без системной химиотерапии (р<0,05) (см. рис. 3). Для статистической оценки достоверности выявленных различий использовался F-критерий Кокса (р=0,002) и односторонний критерий Фишера (р=0,013).

Полученные нами результаты в целом согласуются с данными других исследований, в которых индукционная терапия дает преимущества в долгосрочной выживаемости (Westeel V., 2010; Ahmed S., 2011). По данным Betticher D.C. (2003), 3-летняя выживаемость больных при достижении полной и частичной регрессии опухоли (без учета пациентов с прогрессированием и стабилизацией процесса) составила 61%. Медиана продолжительности жизни в зависимости от достигнутого эффекта химиотерапевтического лечения может варьировать от 9 до 30 месяцев.

Дополнительное применение радиосенсибилизации (см. рис. 3) повышает локорегионарный контроль ИОЛТ на 5,4-7,5% и увеличивает длительность безрецидивного периода на 2,7-3,2 месяца относительно группы больных, у которых интраоперационное облучение в дозе 15 Гр проводилось без радиосенсибилизации. Следует обратить внимание, что радиосенсибилизация позволяет более эффективно использовать однократную дозу ИОЛТ. Так, при ИОЛТ в дозе 10 Гр на фоне радиосенсибилизации результаты лечения были сопоставимы с показателями, полученными при использовании ИОЛТ в дозе 15 Гр без радиосенсибилизации (р>0,05).

Выживаемость больных HMPJI (даже в пределах одной стадии III) во многом определяется лимфогенной распространенностью опухолевого процесса (Лактионов К.К., 2006; Колбанов К.И., 2011; Goya Т., 2005; SakaoY., 2010). Мы провели сравнительный анализ показателей общей 3-летней выживаемости в зависимости от уровня поражения регионарного лимфатического аппарата (табл. 4). Показано, что имеется прямая зависимость между степенью вовлечения в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов и ухудшением результатов лечения.

Таблица 4

Результаты 3-летней общей выживаемости в зависимости от

метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, Х±ш

Уровень поражения лимфоузлов ХТ, ИОЛТ 15 Гр, Pt (п=48) ХТ, ИОЛТ 15 Гр, G (п=48) ХТ, ИОЛТ 10 Гр, Pt (п=49) ХТ, ИОЛТ 15 Гр (п=51) Контроль (п=48)

N, 78,4±5,9 75,3±6,2 71,9±6,4 71,6±6,3 53,3±7,2

N2 46,8±7,2 46,1 ±7,1 39,0±6,9 38,9±6,8 24,7±6,2

Так, в контрольной группе при метастатическом поражении лимфатических узлов уровня выживаемость больных составляет 53,3±7,2%, а при N2 снижается до 24,7±6,2%. Комбинированное лечение с использованием НАХТ позволяет достоверно улучшить выживаемость при N1 и N2 в сравнении с группой контроля (р<0,05). Дополнительное применение с целью радиосенсибилизации цисплатина и гемзара повышает результаты лечения при N2 относительно больных, у которых ИОЛТ проводилась без радиосенсибилизации (р<0,05).

Проанализированы результаты лечения по показателю общей 3-лстнсй выживаемости в зависимости от гистологического типа опухоли (табл. 5). Было выявлено, что комбинированное лечение с НАХТ и ИОЛТ статистически значимо улучшает 3-летнюю выживаемость больных при всех морфологических типах НМРЛ в сравнении с группой контроля (р<0,05). В случае наличия плоскоклеточного рака легкого наилучшие результаты достигнуты при ИОЛТ в дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином - 77,6±6,0%, при аденокарциноме за счет использования ИОЛТ в дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации гемзаром - 52,0±7,2%.

Таблица 5

Результаты 3-летней общей выживаемости в зависимости от гистологического типа опухоли, Х±ш

Гистологический тип опухоли ХТ, ИОЛТ 15 Гр, Р1 (п=48) ХТ, ИОЛТ 15 Гр, в (п=48) ХТ, ИОЛТ 10 Гр, Р1 (п=49) ХТ, ИОЛТ 15 Гр (п=51) Контроль (п=48)

Плоскоклеточный рак 77,6±6,0 73,1±6,4 68,8±6,6 68,5±6,5 54,2±7,1

Аденокарционома 49,8±7,2 52,0±7,2 45,0±7,1 44,7±6,9 30,0±6,6

Крупноклеточный рак 23,7±6,1 21,4±5,9 20,1±5,7 19,9±5,5 5,9±3,4

С учетом наблюдаемой 3-летней выживаемости выполнен расчет скорректированной 5-летней безрецидивной и общей выживаемости по методикам, предложенным Д.П. Березкиным и В.В. Двойриным (1982), с построением таблиц дожития (рис. 4-5).

120 100

95,8 95.8 93.9 83,3 79,1

92,2 87,5 \ 77,6 ¡>78,5 64,6 62,5 57,1 52,1

60 V 56,9 50,0 42,8 41,2 -»-ХТ, ИОЛТ 15 Гр, Р1 -+-ХТ, ИОЛТ 15 Гр, с

60,4 \ 41,7 ХТ, ИОЛТ 10 Гр, Р(

40 20 39,6 —ХТ, ИОЛТ 15 Гр

37,5 32,6 ^^ 31,4 -•-Контроль

25,0 "* 18,7

1год 2 год Згод 4 год 5 год

Рис. 4. Безрецидивная выживаемость больных НМРЛ III стадии

Пятилетняя выживаемость статистически значимо была выше в основных группах, комбинированное лечение которых включало предоперационную химиотерапию, ИОЛТ и радиосенсибилизацию, относительно контрольной группы с ИОЛТ (р<0,05). Так, показатель 5-летней безрецидивной и общей выживаемости соответственно составил в I группе 41,7±9,8% и 47,9±9,2%, во II группе 39,6±9,9% и 45,8±9,4%,

в III группе 32,6±10,2% и 40,8±9,6% и в IV группе 31,4±10,1% и 39,2±9,5% относительно группы контроля - 18,7±11,2% и 29,2±10,7% (р<0,05). Статистически значимые различия в 5-летней выживаемости у больных с НАХТ и ИОЛТ получены относительно группы контроля с достоверностью р=0,01 по F-критерию Кокса и р=0,03 по критерию Фишера. В то же время достоверных различий в основных группах выявлено не было (р>0,05).

120 10О

97,9 95.8 95.9 89,6 89.6 87.7 75,0

98,1 93,8 \ 72,9 67,3 66,7 60,4 58,3

G0 53,0 51,0 47,9 —ХТ, ИОЛТ 15 Гр, Pt -•-ХТ, ИОЛТ 15 Гр, G

45,8 ХТ, ИОЛТ 10 Гр, Pt

40 20 52,1^- 40,8 ^ 39,2 29,2 -«-ХТ, ИОЛТ 15 Гр

37,5^^- —-Контроль

0 > S---I-"Т-

1ГОД г год Згод 4 год 5 год

Рис. 5. Общая выживаемость больных НМРЛ III стадии

В исследовании АпвШ 1 (1997) при проведении комбинированного лечения с предоперационной химиотерапией и ИОЛТ у больных НМРЛ III стадии 5-летняя выживаемость составила 29%. По нашим данным, общая выживаемость в группах с НАХТ и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации колеблется от 40,8 до 47,9% и превышает показатели указанного исследования. Более высокие собственные результаты лечения мы связываем с различной эффективностью используемых режимов химиотерапии и применением радиосенсибилизации с целью усиления повреждающего действия на опухоль высокой однократной дозы ИОЛТ.

Таким образом, показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных НМРЛ III стадии могут быть достоверно повышены за счет

комбинированного лечения с предоперационной химиотерапией и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации.

Изучено качество жизни (ЮК) больных НМРЛ III стадии на этапах комбинированного лечения и последующего динамического наблюдения. До начала лечения низкие показатели КЖ по функциональным, симптоматическим шкалам и общему статусу здоровья были обусловлены наличием опухолевого процесса и сопутствующей патологии, а также депрессивным состоянием вследствие информирования больного о диагнозе, вариантах и сроках планируемого лечения.

При проведении НАХТ положительная динамика показателей КЖ была связана как с непосредственным циторедуктивным эффектом химиотерапии, так и с коррегирующей консервативной терапией сопутствующей патологии. Повышение показателей физического (с 81,7±2,7% до 92,3±1,8%) и эмоционального (с 52,2±3,5% до 83,1±2,6%) функционирования напрямую коррелирует с динамикой снижения симптомов заболевания. Так, после НАХТ выявлено статистически значимое снижение симптомов «слабость» (с33,1±3,3% до 20,5±2,8%), «боль» (с 28,8±3,1% до 16,3±2,6%) и «кашель» (с 36,0±3,3% до 23,8±3,0%) (р<0,05). Отмечалось повышение общего статуса здоровья (с 61,6±3,0% до 71,1±3,1%).

После хирургического лечения статистически значимо нарастали симптомы «боль» (48,3±3,2%) и «одышка» (48,7±3,2%), снижалось физическое (61,6±3,4%) и социальное (с 81,5±2,7% до 59,0±3,5%) функционирование (р<0,05). Одновременно с этим достоверно снижался такой симптом, как кровохарканье (с 12,9±2,3% до 0%) (р<0,05). Следует отметить, что независимо от вида лечения у больных после пневмонэктомий показатели КЖ были ниже (56,3±3,1%), чем после резекций легкого (66,5±3,0%).

В интервале 6-12 месяцев после лечения происходило восстановление показателей функциональных шкал и общего статуса здоровья до уровня исходных значений. В основных группах выявлено достоверное снижение

показателей «боль» (4,8±1,5%) и «кашель» (6,4±1,7%) относительно данных до лечения и показателей в контрольной группе - 12,5±4,9% и 16,7±5,5% соответственно (р<0,05). При этом лучшие результаты КЖ были зафиксированы у больных в группе с ИОЛТ в дозе 10 Гр, что объясняется меньшим уровнем лучевых реакций и осложнений относительно групп, где использовалась ИОЛТ в дозе 15 Гр, однако статистически значимых различий получено не было (р>0,05).

В отдаленные сроки наблюдения (24 месяца) отмечалось повышение физического (92,3±1,8%), эмоционального (86,4±2,5%) и социального (86,8±2,5%) функционирования относительно исходных данных. При анализе симптоматических шкал выявлена обратная динамика - симптомы заболевания продолжали снижаться. Общий статус здоровья статистически значимо повысился (79,3±3,0%) относительно данных до начала лечения (61,6±3,0%) (р<0,05). Кроме того, по результатам 2-летних наблюдений установлено, что комбинированное лечение с НАХТ и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации, обеспечивая более выраженный и длительный противоопухолевый эффект, ведет к увеличению выживаемости и, как следствие, повышению КЖ относительно группы контроля.

Таким образом, качество жизни больных НМРЛ в большей степени определялось НАХТ и объемом оперативного вмешательства. После завершения комбинированного лечения показатели функциональных шкал и общий статус здоровья прогрессивно восстанавливались с одновременным снижением симптоматики заболевания. Более высокие результаты как по выживаемости, так и по уровню КЖ зафиксированы в группах с НАХТ и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации.

Для разработки подходов к определению прогноза НМРЛ и мониторинга течения заболевания после завершения комбинированного лечения в работе проведен анализ эпигенетического статуса гена опухолевой супрессии ЛЛД52 в циркулирующих ДНК крови больных.

С целью определения связи уровня метилирования гена RARB2 в цирДНК крови с исходом заболевания осуществлен однофакторный анализ общей 2-летней выживаемости больных HMPJI в зависимости от порогового уровня метилирования, определенного как 3589 копий/мл. Было показано, что увеличение уровня метилирования гена RARB2 в цирДНК плазмы крови у больных НМРЛ выше порогового значения ассоциировано с неблагоприятным исходом, что свидетельствует об участии эпигенетических нарушений гена в прогрессии заболевания и его потенциальной значимости как маркера прогноза клинического течения.

Проведен сравнительный анализ уровня и индекса метилирования гена RARB2 в цирДНК крови больных НМРЛ до и после комбинированного лечения. Показано, что на 10-15-е сутки после операции уровень и индекс метилирования гена RARB2 в свободной и связанной фракциях цирДНК больных НМРЛ снижаются и соответствуют показателям практически здоровых лиц. Полученные данные подтверждают предположение о том, что увеличение уровня метилированного гена RARB2 во фракциях цирДНК крови обусловлено появлением в организме больного опухолевой ткани и ее прогрессированием.

При изучении количественных изменений метилированных аллелей гена RARB2 в цирДНК крови больных НМРЛ на этапах комбинированного лечения и в процессе мониторинга после окончания лечения показано, что у больных раком легкого с признаками прогрессии заболевания наблюдается повышение концентрации метилированных аллелей гена RARB2 в 100% случаев. Следовательно, анализ эпигенетических маркеров (метилированные аллели гена RARB2) может быть использован в качестве высокоинформативного метода для выявления признаков прогрессирования заболевания после проведенного лечения.

Таким образом, можно утверждать, что для определения прогноза НМРЛ и мониторинга течения заболевания с целью раннего выявления рецидива опухолевого процесса перспективно применение анализа

эпигенетических маркеров (метилированные аллели гена &4ЛВ2) в цирДНК

крови.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны и клинически апробированы новые способы комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии, включающие неоадъювантную химиотерапию, радикальную операцию и ИОЛТ в условиях радиосенсибилизации, позволяющие улучшить ближайшие и отдаленные результаты.

2. Общая эффективность неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин составила 40,8% (ПР - 5,5%; ЧР - 35,3%). Преобладающими видами токсичности являлись артралгия/миалгия (57,4%) и алопеция (52,7%), менее часто встречались лейкопения (40,1%) и тромбоцитопения (22,7%). Развившиеся осложнения были умеренно выраженными и купировались назначением симптоматической терапии.

3. Лекарственный патоморфоз Ш-1У степени после проведения неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин зафиксирован в 43,6% случаев. Выявлена взаимосвязь между степенью лекарственного патоморфоза и длительностью безрецидивного периода: больные с патоморфозом Ш-1У степени прожили без признаков прогрессирования заболевания более 36 месяцев.

4. Послеоперационные осложнения, возникающие при проведении комбинированного лечения с ИОЛТ, определяются в основном объемом оперативного вмешательства. Применение комплексного профилактического подхода позволило снизить количество послеоперационных осложнений и летальность до 18,6 и 3,2% соответственно.

5. Частота лучевых реакций и осложнений после комбинированного лечения с ИОЛТ была клинически незначимой (по шкапе КТОС/ЕОЯТС, 1995). При ИОЛТ в дозе 15 Гр количество лучевых локальных

миокардиосклерозов (9,7%), экссудативных перикардитов (3,6%) и пневмофиброзов (6,2%) было достоверно снижено за счет редукции дозы ИОЛТ до 10 Гр и составило 2,1; 0 и 0% соответственно (р<0,05). Показано, что на частоту развития лучевых осложнений оказывает влияние исходная сердечно-легочная патология, а также объем оперативного вмешательства.

6. Морфофункциональное состояние бронхиального эпителия после неоадъювантной химиотерапии оставалось стабильным. Однократное интраоперационное облучение вызывало выраженные дистрофические изменения слизистой оболочки бронхов с последующей регенерацией и дифференцировкой к 12 месяцам в многорядный реснитчатый эпителий. Радиосенсибилизация не оказывала влияния на степень повреждения и восстановление бронхиального эпителия.

7. По данным ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с "тТс-МИБИ установлено, что комбинированное лечение с применением НАХТ и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации не ухудшает миокардиальную перфузию и сократительную способность левого желудочка.

8. Проведение комбинированного лечения с ИОЛТ в дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации статистически значимо повышает 3-летнюю общую выживаемость больных НМРЛ III стадии при N2 (р<0,05). Результаты лечения при ИОЛТ в дозе 10 Гр на фоне радиосенсибилизации сопоставимы с показателями, полученными при ИОЛТ в дозе 15 Гр без радиосенсибилизации (р>0,05). При наличии плоскоклеточного рака наилучшие результаты лечения достигнуты за счет ИОЛТ в дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином, при аденокарциноме - за счет ИОЛТ в дозе 15 Гр в условиях радиосенсибилизации гемзаром.

9. Включение в комбинированное лечение с ИОЛТ в дозе 15 Гр неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин позволяет достоверно повысить 5-летнюю общую выживаемость до

39,2%, дополнительное применение радиосенсибилизации гемзаром или цисплатином - до 45,8 и 47,19% соответственно относительно группы контроля - 29,2% (р<0,05).

10. Неоадъювантная химиотерапия улучшает качество жизни больных HMPJI, повышая физическое функционирование (92,3%) и общий статус здоровья (71,1%) относительно показателей до начала лечения - 81,7 и 61,6% соответственно. После операции с ИОЛТ низкие функциональные показатели КЖ определяются объемом оперативного вмешательства: пневмонэктомии - 56,3±3,1%, лобэктомии - 66,5±3,0%. В течение 12-24 месяцев после лечения физическое функционирование восстанавливается до 92,3%, статистически значимо повышается общий статус здоровья -79,3%, и снижается симптоматика заболевания (р<0,05).

11. При НМРЛ увеличение уровня метилирования гена RARB2 в цирДНК крови сопряжено с неблагоприятным прогнозом (р<0,05). После комбинированного лечения индекс метилирования гена RARB2 в цирДНК крови статистически значимо снижается по сравнению с показателями до лечения (р<0,05). Повторное повышение концентрации метилированных аллелей гена RARB2 в процессе мониторинга после лечения указывает на прогрессирование заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным НМРЛ III стадии показано проведение комбинированного лечения, включающего неоадъювантную химиотерапию по схеме паклитаксел/карбоплатин и радикальную операцию с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации. Разработанные и апробированные в клинике способы комбинированного лечения могут быть рекомендованы для практического применения в онкологических учреждениях, использующих ИОЛТ.

2. Комбинированную пневмонэктомию слева в случае врастания опухоли в задний листок перикарда, заднюю стенку левой легочной артерии и

латеральную стенку общего ствола легочной артерии рекомендуется выполнять следующим способом: рассекается передний листок перикарда и проводится интраперикардиальная обработка сосудистых элементов корня легкого, после чего ретроперикардиально мобилизуется, прошивается и пересекается левый главный бронх, освобождается сегмент заднего листка перикарда, вдоль него формируется туннель под дугу аорты, затем производится прошивание и резекция латеральной стенки общего ствола легочной артерии медиальнее устья левой легочной артерии совместно с задним листком перикарда.

3. Для предупреждения развития послеоперационных осложнений и летальности при комбинированном лечении у больных НМРЛ III стадии требуется комплексный подход, включающий способ профилактики надпочечниковой недостаточности при проведении неоадъювантной химиотерапии, предлучевую подготовку и планирование ИОЛТ, а также использование антиоксидантно-метаболической терапии.

4. На основе применения модифицированной математической модели ВДФ и ЛКМ показано, что предельно допустимая однократная доза ИОЛТ составляет 15 Гр. Радиосенсибилизация цисплатином позволяет повысить клиническую эффективность ИОЛТ в дозе 10 Гр до уровня однократного облучения 15 Гр. В связи с этим при проведении комбинированных операций сосудисто-предсердного типа для снижения частоты лучевых осложнений необходима редукция однократной дозы ИОЛТ с 15 до 10 Гр, особенно у больных с исходной сердечно-легочной патологией.

5. Для оценки состояния миокардиальной перфузии и сократительной способности левого желудочка у больных НМРЛ при лучевой терапии злокачественных новообразований органов грудной клетки рекомендуется проведение ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с "шТс-МИБИ.

6. С целью повышения локорегионарного контроля ИОЛТ и увеличения длительности безрецидивного периода у больных НМРЛ целесообразно

применение НАХТ и радиосенсибилизации, особенно при N2. При плоскоклеточном раке легкого наилучшие результаты достигаются посредством использования НАХТ и ИОЛТ в дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином, при аденокарциноме - за счет НАХТ и ИОЛТ в дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации гемзаром.

7. При комбинированном лечении НМРЛ III стадии для определения прогноза и мониторинга течения заболевания показано проведение анализа эпигенетических маркеров (концентрация метилированных аллелей гена RARB2) в цирДНК крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Добродеев А.Ю. Пятнадцатилетний опыт применения интраоперационной лучевой терапии [Текст] / A.A. Завьялов, Л.И. Мусабаева, В.А. Лисин, Е.Л. Чойнзонов, В.А. Новиков, Л.А. Коломиец, С.А. Тузиков, С.Г. Афанасьев, C.B. Дубский, И.И. Анисеня, Ю.И. Тюкалов, C.B. Миллер, А.Ю. Добродеев, Л.Н. Чивчиш, М.Н. Нечитайло, A.A. Жеравин // Сибирский онкологический журнал. - 2004. - № 2-3 (10-11). - С. 75-84.

2. Добродеев А.Ю. Результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с интраоперационной лучевой терапией и цисплатином [Текст| / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, Л.И. Мусабаева, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, Е.А. Смышляева // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2004. - Т. 49. - № 6. - С. 64-70.

3. Добродеев А.Ю. Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационным облучением на фоне радиосенсибилизации [Текст] / A.A. Завьялов, А.Ю. Добродеев, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, Ю.В. Рудык II Анналы хирургии. - 2005. - № 5. - С. 16-19.

4. Добродеев А.Ю. Морфофункциональные изменения бронхиального эпителия при комбинированном лечении рака легкого [Текст] / Н.Г. Крицкая, А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, C.B. Миллер // Архив патологии. - 2006. - Т. 68. - № 3. - С. 10-14.

5. Добродеев АЛО. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого [Текст] /

А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, СЛ. Тузиков, C.B. Миллер, Т.В. Полищук, Ю.В. Рудык // Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием / под ред. д-ра мед. наук, проф. А.Ф. Лазарева. - Барнаул, 4-5 июля 2006 г. - С. 113-114.

6. Добродеев А.Ю. Результаты и перспективы применения радиомодификаторов при комбинированном лечении рака легкого [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, Т.В. Полищук // Онкология сегодня. Успехи и перспективы: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием / ред. И.А. Гилязутдинов. - Казань, 2006. - Т. 9: Тр. КОД МЗ РТ. - С. 93-94.

7. Добродеев А.Ю. Эффективность локорегионарного контроля интраоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении рака легкого [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, Ю.В. Рудык, Т.В. Полищук // Материалы 4-го съезда онкологов и радиологов СНГ 28 сентября - 1 октября 2006 г., г. Баку. - Баку: НЦО Минздрава Азербайджанской республики, 2006. - С. 109.

8. Добродеев А.Ю. Оригинальная схема радиосенсибилизации при интраоперационной лучевой терапии рака легкого [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, Ю.В. Рудык, ЕА. Смышляева // Материалы 4-го съезда онкологов и радиологов СНГ 28 сентября - 1 октября 2006 г., г. Баку. - Баку: НЦО Минздрава Азербайджанской республики, 2006. -С. 320.

9. Добродеев А.Ю. Особенности течения послеоперационного периода у больных раком легкого при интраоперационном облучении с радиосенсибилизацией [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С .А. Тузиков, C.B. Миллер, Ю.В. Рудык // Вопросы онкологии. - 2006. -Т. 52. - № 4. - С. 414-416.

10. Добродеев А.Ю. Радиомодификация при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, Л.И. Мусабаева // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - № 4 (20). -С. 63-67.

И.Добродеев А.Ю. Результаты интраоперационной лучевой терапии и радиосенсибилизации у больных раком легкого [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, Ю.В. Рудык, Т.В. Полищук // Материалы 10-го российского онкологического конгресса. - М.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2006. - С. 146-147.

12. Добродеев А.Ю. Перспективы развития интраоперационной лучевой терапии рака легкого [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, Т.В. Полищук // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием / под ред. д-ра мед. наук, проф. А.Ф. Лазарева. - Барнаул, 3-4 июля 2007 г. - С. 89-90.

13. Добродеев А.Ю. Анализ осложнений комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого [Текст] / C.B. Миллер, С.А. Тузиков, A.A. Завьялов, C.B. Авдеев, C.B. Тропин, А.Н. Афанасьева, A.C. Ванданов, А.Ю. Добродеев // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 4 (24). -С. 50-56.

14. Добродеев А.Ю. Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого с использованием интраоперационной лучевой терапии [Текст] / A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, А.Ю. Добродеев, Ю.В. Рудык // Материалы 11-го российского онкологического конгресса. - М.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2007. - С. 190-191.

15. Добродеев А.Ю. Опыт применения неоадъювантной химиотерапии и интраоперационного облучения с радиомодификацией гемзаром у больных раком легкого III стадии [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, C.B. Миллер, С.А. Тузиков, Т.В. Полищук // Лечение рака в XXI веке: сб. научных работ молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа. Выпуск третий. - Челябинск: Иероглиф. - 2008. - С. 30-32.

16. Добродеев А.Ю. Комбинированное лечение рака легкого с неоадъювантной химиотерапией и интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) на фоне радиосенсибилизации [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, Т.В. Полищук // Материалы 5-го съезда онкологов и радиологов СНГ 14-16 мая 2008 г., г. Ташкент. - Ташкент, 2008. - С. 189.

17. Добродеев АЛО. Результаты комбинированного лечения больных раком легкого в зависимости от метастазов в лимфоузлы [Текст] / A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, А.Ю. Добродеев, C.B. Миллер, Ю.В. Рудык // Материалы 5-го съезда онкологов и радиологов СНГ 14-16 мая 2008 г., г. Ташкент. - Ташкент, 2008.-С. 191.

18. Добродеев А.Ю. Использование никелида титана для разметки поля интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) при немелкоклеточном раке легкого [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер // Материалы 5-го съезда онкологов и радиологов СНГ 14-16 мая 2008 г., г. Ташкент. - Ташкент, 2008. - С. 493.

19. Добродеев А.Ю. Спиральная компьютерная томография в оценке эффективности неоадыовантной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого [Текст] / С.А. Величко, C.B. Миллер, С.А. Тузиков, И.Г. Фролова, A.A. Завьялов, E.H. Самцов, А.Ю. Добродеев // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 3 (27). - С. 66-69.

20. Добродеев А.Ю. Комбинированное лечение рака легкого, включающее неоадъювантную химиотерапию, радикальную операцию и интраоперационное облучение на фоне радиосенсибилизации гемзаром [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, Т.В. Полищук // Сб. тез. 1-й международной конференции по торакоабдоминальной хирургии к 100-летию со дня рождения акад. Б.В. Петровского 5-6 июня 2008 г., г. Москва. - М., 2008.-С. 276.

21. Dobrodeev A.Y. Cell-Surfacc-Bound Circulating DNA as a Prognostic Factor in Lung Cancer [Text] / S.N. Tamkovich, N.V. Litviakov, O.E. Bryzgunova, A.Y. Dobrodeev, E.Y. Rykova, S.A. Tuzikov, A.A. Zav'ialov, V.V. Vlassov, N.V. Cherdyntseva, P.P. Laktionov // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2008. - Vol. 1137. - P. 214-217.

22. Добродеев А.Ю. Результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого [Текст] / A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, А.Ю. Добродеев, Ю.В. Рудык, A.B. Воробьев // Диагностика и лечение опухолей грудной полости: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - СПб.: Аграф+, 2008. - С. 12-13.

23. Добродеев А.Ю. Интраоперационная и дистанционная лучевая терапия в сочетании с противоопухолевыми препаратами при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого III стадии [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, Л.И. Муеабаева, С.А. Тузиков, C.B. Миллер // Медицинская радиология и радиационная безопасность. -

2008. - Т. 53. - № 6. - С. 45-53.

24. Добродеев А.Ю. Неоадыоваитиая химиотерапия в комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого [Текст] / C.B. Миллер, С.А. Тузиков, В.Е. Гольдберг, A.A. Завьялов, С.А. Величко, Н.С. Родичева, А.Ю. Добродеев // Российский онкологический журнал. - 2009. - № 2. -С. 31-34.

25. Добродеев А.Ю. Результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и интраоперационной лучевой терапией на фоне радиосенсибилизации [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, Л.И. Муеабаева, A.B. Воробьев // Проблемы современной онкологии: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием / под ред. д-ра мед. наук, проф. А.Ф. Лазарева. -Барнаул, 9-10 июня 2009 г. - С. 138.

26. Добродеев А.Ю. Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого III стадии с неоадъювантной химиотерапией, интраоперационной лучевой терапией и радиосенсибилизацией гемзаром [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, Л.И. Муеабаева, C.B. Миллер // Медицинская радиология и радиационная безопасность. -

2009. - Т. 54. - № 4. - С. 52-57.

27. Добродеев А.Ю. Комбинированное лечение местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, Л.И. Муеабаева, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, A.B. Воробьев // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение № 2. - С. 64.

28. Добродеев А.Ю. Комбинированное лечение рака легкого III стадии с интраоперационной лучевой терапией и радиосенсибилизацией [Текст] / A.A. Завьялов, А.Ю. Добродеев, C.B. Миллер, С.А. Тузиков, Л.И. Муеабаева,

A.B. Воробьев // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение №2.-С. 75-76.

29. Добродеев А.Ю. Комбинированные операции у больных раком легкого в условиях химиолучевого лечения [Текст] / C.B. Миллер, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, Н.П. Ефимов, А.Ю. Добродеев, Т.В. Полищук // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение № 2. - С. 136-137.

30. Добродеев А.Ю. Анализ внеклеточных ДНК крови методом ПЦР в реальном времени в диагностике рака легкого [Текст] / A.A. Пономарева, Е.Ю. Рыкова, Т.Э. Скворцова, A.B. Черепанова, Е.С. Морозкин, В.А. Милейко, А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, В.В. Власов, П.П. Лактионов, Н.В. Чердынцева // Опыт и перспективы развития сотрудничества между российскими и тайваньскими учеными в области изучения молекулярно-генетических механизмов развития злокачественных новообразований и использования результатов фундаментальных исследований в онкологии: сб. материалов форума. - Томск, 16-17 сентября 2009 г. -С. 121-123.

31. Добродеев А.Ю. Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, Л.И. Мусабаева, A.B. Воробьев // Научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа». Материалы 7-го съезда онкологов России 29-30 октября 2009 г. T. I. - М.: Кодекс, 2009.-С. 256.

32. Добродеев А.Ю. Комбинированное лечение рака легкого [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер // Материалы 13-го российского онкологического конгресса. - М.: Издательская группа ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2009. - С. 325.

33. Добродеев А.Ю. Рак легкого: 25-летний опыт хирургического и комбинированного лечения [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер // Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56. - № 2. -С. 201-205.

34. Добродеев А.Ю. Анализ статуса метилирования гена опухолевой супрессии гена RARß2 в циркулирующих ДНК крови при раке легкого [Текст] / A.A. Пономарева, Т.Э. Скворцова, А.Ю. Добродеев // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Приложение № 1. - С. 85.

35. Добродеев А.Ю. Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении немелкоклеточпого рака легкого III стадии [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, Л.И. Мусабаева, В.А. Лисин, C.B. Миллер // Онкохирургия. - 2010. - Т. 2. - № 3. - С. 37-45.

36. Добродеев А.Ю. Интраоперационная лучевая терапия при комбинированном лечении немелкоклеточпого рака легкого III стадии: предельно допустимая доза однократного облучения, частота лучевых реакций и осложнений [Текст] / А.Ю. Добродеев, В.А. Лисин, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, Л.И. Мусабаева, C.B. Миллер // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2010. - Т. 55. - № 4. - С. 41-48.

37. Добродеев А.Ю. Неоадъювантная химиотерапия и лекарственный патоморфоз у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии при комбинированном лечении [Текст] / А.Ю. Добродеев, Н.В Васильев., A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, A.B. Воробьев // Материалы 6-го съезда онкологов и радиологов стран СНГ октября 2010 г., г. Душанбе. -Душанбе, 2010.-С. 125.

38. Добродеев А.Ю. Предельно допустимая однократная доза интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) при комбинированном лечении рака легкого III стадии [Текст] / А.Ю. Добродеев, В.А. Лисин, A.A. Завьялов, Л.И. Мусабаева, С.А. Тузиков, C.B. Миллер // Материалы 6-го съезда онкологов и радиологов стран СНГ 1-4 октября 2010 г., г. Душанбе. - Душанбе, 2010. - С. 330.

39. Dobrodeev A.Yu. Intraoperative radiation therapy in combined modality treatment of stage III non-small cell lung cancer [Text] / A.Yu. Dobrodeev, A.A. Zavyalov, S.A. Tuzikov, L.I. Musabaeva, V.A. Lisin, S.V. Miller // Abstracts of ISIORT 2010. - Scottsdale, Arizona, USA, October 14-16, 2010. - P. 1-2.

40. Добродеев А.Ю. Изучение качества жизни больных раком легкого III стадии на этапах комбинированного лечения [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, Л.Н. Балацкая, C.B. Миллер // Материалы 14-го российского

онкологического конгресса. - M.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2010.-С. 275-276.

41. Добродеев А.Ю. Комплексный диагностический подход к оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого III стадии [Текст] / А.Ю. Добродеев, О.В. Черемисина, E.H. Самцов, Н.В. Васильев, A.A. Завьялов, И.Г. Фролова, С.А. Тузиков, C.B. Миллер // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 6 (42). - С. 26-31.

42. Добродеев А.Ю. Реконструктивно-пластические и комбинированные операции у больных раком легкого в условиях неоадыоваитной химиотерапии и интраоперационного облучения [Текст] / C.B. Миллер, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, Н.П. Ефимов, А.Ю. Добродеев, Т.В. Полищук //Российский онкологический журнал.-2011. -№ 1.-С. 9-13.

43. Добродеев А.Ю. Интраоперационная лучевая терапия с радиосенсибилизацией цисплатином при комбинированном лечении рака легкого III стадии [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, Л.И. Мусабаева, C.B. Миллер, A.B. Воробьев // Российский онкологический журнал. - 2011. - № 1. - С. 13-17.

44. Добродеев А.Ю. Лекарственный патоморфоз у больных немелкоклеточным раком легкого при комбинированном лечении [Текст] / А.Ю. Добродеев, Н.В. Васильев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, A.B. Воробьев // Российский онкологический журнал. - 2011. -№ 2.-С. 10-12.

45. Добродеев А.Ю. Анализ уровня метилирования гена RAR02 в циркулирующих ДНК крови у больных раком легкого как потенциального прогностического маркера [Текст] / A.A. Пономарева, Е.Ю. Рыкова, Н.В. Чердынцева, Т.Э. Скворцова, А.Ю. Добродеев, Н.В. Литвяков, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, В.В. Власов, П.П. Лактионов // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57. - № 3. - С. 302-307.

46. Добродеев А.Ю. Качество жизни больных немелкоклеточным раком легкого III стадии при комбинированном лечении [Текст] /

А.Ю. Добродеев, А.А Завьялов., Л.Н. Балацкая, С.А. Тузиков, C.B. Миллер //Российский онкологический журнал. - 2011. - № 4.- С. 18-24.

47. Dobrodeev A.Y. RARß2 methylation level in blood for lung cancer assessment [Text] / A.A. Ponomatyova, E.Y. Rykova, N.V. Cherdyntseva, Т.Е. Skvortsova, A.Y. Dobrodeev, A.A. Zav'yalov, S.A. Tuzikov, V.V. Vlassov, P.P. Laktionov // Abstracts, 21st Annual Congress. - Amsterdam, The Netherlands, 24-28 September 2011.-P. 339s.

48. Dobrodeev A.Y. RARß2 gene methylation level in the circulating DNA from blood of patients with lung cancer [Text] / A.A. Ponomaryova, E.Y. Rykova, N.V. Cherdyntseva, Т.Е. Skvortsova, A.Y. Dobrodeev, A.A. Zav'yalov, S.A. Tuzikov, V.V. Vlassov, P.P. Laktionov // Eur. J. Cancer. Prev. - 2011, Nov. -Vol. 20(6).-P. 453-5.

49. Добродеев А.Ю. Сравнительный анализ эпигенетических и белковых маркеров в крови больных немелкоклеточным раком легкого [Текст] / A.A. Пономарева, Е.Ю. Рыкова, Н.В. Чердынцева, Т.Э. Скворцова, А.Ю. Добродеев, Н.В. Литвяков, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, В.В. Власов, П.П. Лактионов // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - № 5 (47). -С. 40-45.

50. Добродеев А.Ю. Неоадъювантная химиотерапия таксанами в комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого [Текст] / C.B. Миллер, С.А. Тузиков, В.Е. Гольдберг, A.A. Завьялов, Т.В. Полищук, А.Ю. Добродеев, Е.Л. Юмов, А.Ф. Лобыкин // Российский онкологический журнал. - 2011. - № 5. - С. 4-8.

МОНОГРАФИИ

1. а) Добродеев А.Ю. Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого с ИОЛТ и ДГТ [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, C.B. Миллер, Л.И. Мусабаева, М.Н. Нечитайло // Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований / под ред. чл,-кор. РАМН, проф. Е.Л. Чойнзонова и проф. Л.И. Мусабаевой. - Томск: НТЛ, 2006.-С. 83-108.

б) Добродеев А.Ю. Лучевые реакции и повреждения нормальных тканей при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ [Текст] / Л.И. Мусабаева,

А.Ю. Добродеев, C.B. Миллер, Н.Г. Крицкая, A.A. Жеравин, Ю.И. Тюкалов, М.Н. Нечитайло // Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований / под ред. чл.-кор. РАМН, проф. E.JI. Чойнзонова и проф. Л.И. Мусабаевой. - Томск: НТЛ, 2006. - С. 158-188.

2. Добродеев А.Ю. Комбинированное лечение местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого [Текст] / С.А. Тузиков, A.A. Завьялов, C.B. Миллер, А.Ю. Добродеев. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2008. - 125 с.

3. Добродеев А.Ю. Неоадьювантная химиотерапия при комбинированном лечении местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого [Текст] / C.B. Миллер, С.А. Тузиков, В.Е. Гольдберг, Т.В. Полищук, А.Ю. Добродеев. -Томск: Изд-во Том. ун-та, 2011. - 152 с.

ПАТЕНТЫ

1. Добродеев А.Ю. Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии : пат. 2340336 Рос. Федерация от 10.12.2008 / Добродеев А.Ю., Завьялов A.A., Тузиков С.А., Миллер C.B., Полищук Т.В.

2. Добродеев А.Ю. Способ комбинированного лечения рака легкого III стадии : пат. 2348440 Рос. Федерация от 10.03.2009 / Добродеев А.Ю., Завьялов A.A., Тузиков С.А., Мусабаева Л.И.

3. Добродеев А.Ю. Способ маркировки мишени интраоперационной лучевой терапии при комбинированном лечении рака легкого : пат. 2348357 Рос. Федерация от 10.03.2009 / Добродеев А.Ю., Завьялов A.A., Тузиков С.А., Миллер C.B., Мусабаева Л.И.

4. Добродеев А.Ю. Способ комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого : пат. 2372901 Рос. Федерация от 20.11.2009 / Добродеев А.Ю., Завьялов A.A., Тузиков С.А., Мусабаева Л.И., Миллер C.B.

5. Добродеев А.Ю. Способ профилактики послеоперационных осложнений при комбинированном лечении больных немелкоклеточным раком легкого III стадии : пат. 2429842 Рос. Федерация от 27.09.2011 / Добродеев А.Ю., Завьялов A.A., Тузиков С.А., Миллер C.B.

6. Добродеев А.Ю. Способ комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого IIIA-IIIB стадии : пат. 2431450 Рос.

Федерация от 20.10.2011 / Добродеев А.Ю., Завьялов A.A., Тузиков С.А., Мусабаева Л.И., Миллер C.B. 7. Добродеев А.Ю. Способ ранней диагностики постлучевого поражения миокарда у больных раком легкого на этапах комбинированного лечения : пат. 2440029 Рос. Федерация от 20.01.2012 / Завьялов A.A., Добродеев А.Ю., Чернов В.И., Синилкин И.Г., Тузиков С.А., Миллер C.B., Воробьев A.B.

НОВАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

Добродеев А.Ю. Новая медицинская технология ФС № 2011/306 от 26.09.2011. Комбинированное лечение больных раком легкого III стадии с применением неоадъювантной химиотерапии, интраоперационной лучевой терапии и радиосенсибилизирующей терапии / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, Л.И. Мусабаева, C.B. Миллер.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

абс. - абсолютный

ВДФ - время-доза-фракционирование

ИОЛТ - интраоперационная лучевая терапия

КЖ - качество жизни

ЛКМ - линейно-квадратичная модель

ЛТ - лучевая терапия

НАХТ - неоадъювантная химиотерапия

ПР - полная регрессия

СКТ - спиральная компьютерная томография

СОД - суммарная очаговая доза

ФБС - фибробронхоскопия

ФВ - фракция выброса

ХТ - химиотерапия

4P - частичная регрессия

G - гемцитабин

Pt - цисплатин

Тираж 100. Заказ 863. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел.: 533018.

Актуальность проблемы.

Рак легкого на протяжении последних десятилетий в России занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности [36, 99, 135]. Неуклонный рост данных показателей и неудовлетворительные результаты лечения свидетельствуют о социально-экономической значимости проблемы рака легкого и необходимости поиска новых подходов к лечебной тактике.

В лечении немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) основным методом остается хирургический, который является методом выбора при 1-Й стадиях заболевания. Однако большинство пациентов (60-70%) на момент установления диагноза имеют III стадию процесса, когда только одно хирургическое лечение может носить условно-радикальный характер. Пятилетняя выживаемость больных раком легкого III стадии после хирургического лечения составляет 11,4-28% [41, 76, 156]. Анализ неудач хирургического лечения показал, что наиболее частой причиной смерти оперированных больных являются гематогенные метастазы (74,3-77,7%) и локорегионарные рецидивы (22,3-26,5%) в результате нерадикального удаления опухоли, наличия микрометастазов в пограничных тканях, лимфатических сосудах и коллекторах [75, 166]. Кроме того, определенная роль отводится возможной диссеминации раковых клеток во время операции [2]. В связи с этим перспективным является развитие комбинированного метода лечения, включающего рациональное сочетание хирургического, лучевого и лекарственного противоопухолевого воздействия, что позволяет надеяться на изменение ситуации к лучшему [7, 31, 156, 180].

В последнее время активно проводится поиск и внедрение новых вариантов лучевой терапии в комбинированном лечении HMPJI. Применение интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) позволяет уменьшить число местных рецидивов на 10-12,5% в сравнении с хирургическим лечением и улучшить 5-летние результаты лечения. При этом однократная доза ИОЛТ варьирует от 10 до 25 Гр [53, 307, 480].

Совершенствование метода ИОЛТ с позиций повышения локального эффекта лечения не может быть направлено на увеличение однократной дозы облучения. Несмотря на высокую прецизионность формирования поля облучения при ИОЛТ, использование у больных НМРЛ однократной дозы облучения 15-25 Гр может вызывать развитие лучевого миокардиосклероза и перикардита, нарушений ритма сердца, ишемии миокарда, лучевого пневмонита и пневмофиброза [108, 480]. В связи с этим вопрос о выборе оптимальной однократной дозы ИОЛТ, которая сможет обеспечить надежный локорегионарный контроль при удовлетворительной переносимости проводимого лечения, остается открытым.

Перспективным подходом к повышению эффективности ИОЛТ без увеличения дозы облучения является использование радиомодификаторов с целью увеличения терапевтического интервала и повышения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению. В последние годы продолжаются работы по изучению возможности использования противоопухолевых препаратов (цисплатин, гемцитабин) в качестве радиосенсибилизаторов при местнораспространенном раке основных локализаций. Данный метод радиомодификации является одним из наиболее доступных и воспроизводимых способов усиления повреждения опухоли при лучевой терапии [163, 189].

Механизмы радиосенсибилизации цитостатиков достаточно разнообразны и связаны главным образом с воздействием на факторы, определяющие радиочувствительность опухолевых клеток (репарация, реоксигенация и продвижение клеток по фазам цикла). Гемцитабин (гемзар) обладает свойством синхронизировать цикл клеточного деления (дисрегуляции S фазы митоза), хотя определенная роль отводится повреждению специфических участков ДНК и формированию апоптозов [326, 338, 381]. Цисплатин способствует реоксигенации опухоли, ингибирует репарацию сублетальных и потенциально летальных постлучевых повреждений, тем самым повышая степень резорбции опухоли. При этом для радиосенсибилизирующего эффекта цисплатина и гемзара необходимы дозы препаратов, значительно меньшие, чем терапевтические [18, 374, 382, 390, 451].

Применение непосредственно перед облучением в субтерапевтических

2 2 дозировках цисплатина (5-6 мг/м ежедневно или 20-30 мг/м 1 раз в неделю)

182, 390, 412] или гемзара (300-500 мг/м2 1 раз в неделю) [279, 281, 451] в качестве радиосенсибилизаторов при дистанционной лучевой терапии неоперабельного НМРЛ позволило усилить лучевое воздействие на опухоль и увеличить безрецидивную выживаемость больных.

Проведенные нами ранее исследования по применению ИОЛТ в условиях радиосенсибилизации цисплатином [53] показали обнадеживающие результаты и послужили основанием для продолжения изучения проблемы сочетания интраоперационного облучения и радиосенсибилизации с использованием в качестве модифицирующих агентов цитостатиков. Однако необходимо отметить, что проблема сочетания высокой однократной дозы ИОЛТ (10—15 Гр) с радиомодификаторами при комбинированном лечении рака легкого III стадии в мировой практике находится только в стадии изучения.

Таким образом, в данный момент открываются широкие возможности для продолжения изучения ИОЛТ. Перспективы развития данного метода связываются с определением необходимого и достаточного объема облучения (выбор дозы и количества полей облучения), а также с увеличением радиочувствительности опухоли и возможным снижением дозы ИОЛТ за счет применения современных химиопрепаратов в качестве радиосенсибилизаторов.

С другой стороны, лучевая терапия является воздействием локорегионарным и не позволяет полностью решить проблему отдаленного метастазирования. Поэтому одним из рациональных подходов к улучшению результатов комбинированного лечения НМРЛ можно рассматривать применение системного противоопухолевого воздействия. При проведении неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) наблюдается значительный циторедуктивный эффект в отношении первичной опухоли, медиастинальных лимфоузлов и отдаленных микрометастазов [206, 410]. В последние годы в клиническую практику вошло несколько современных противоопухолевых препаратов с уникальным механизмом действия и хорошей противоопухолевой активностью при НМРЛ, такие как таксаны, гемцитабин, винорельбин. Включение в платиносодержащие схемы таксола и таксотера позволило увеличить число объективных эффектов (15-40%) и показатели выживаемости при удовлетворительной переносимости проводимого лечения [31, 388]. Однако на сегодняшний день нет единой системы взглядов на использование таксанов в неоадъювантном режиме при комбинированном лечении НМРЛ.

Несмотря на определенные достижения в комбинированном лечении рака легкого III стадии, проблема прогрессирования заболевания остается открытой. В связи с этим при выборе тактики лечения большое значение уделяется прогнозу и ранней диагностике рецидива заболевания. В настоящее время разрабатываются подходы к прогнозу и мониторингу течения заболевания, основанные на поиске молекулярно-генетических маркеров [55]. Показано, что при наличии мутаций в онкогенах или в генах супрессорах опухоли с высокой точностью можно обнаружить мутантную

ДНК в крови онкологических больных (чувствительность ПЦР методов 10~15— 18

10" г) [14]. Однако основная сложность данной методологии заключается в поиске маркеров, универсальных для определенного типа опухолей, поскольку даже опухоли одной локализации чрезвычайно гетерогенны по типу генетических повреждений [3471].

Успехи в понимании механизмов канцерогенеза привели к выявлению потенциальных опухолевых маркеров, которые представляют собой генетические и эпигенетические изменения (мутации, потеря гетерозиготности, нарушение метилирования ДНК и др.) [263]. Так, нарушение профиля метилирования является одним из наиболее ранних и распространенных маркеров онкозаболеваний [259]. При этом в качестве материала для выявления генетических маркеров предлагается использовать циркулирующие ДНК (цирДНК), в составе которых накапливаются фрагменты ДНК опухолевых клеток [450, 457]. Таким образом, для определения прогноза и мониторинга НМРЛ перспективным является изучение уровня и распределения аберрантно метилированных последовательностей генов опухолевой супрессии в циркулирующих ДНК крови.

Исходя из вышеизложенного, представляются актуальными дальнейшие исследования по оптимизации способов комбинированного лечения рака легкого и изучению переносимости проводимой многоступенчатой противоопухолевой терапии.

Цель исследования.

Научно обосновать, разработать и клинически апробировать новые способы комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с использованием неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции и интраоперационной лучевой терапии в условиях радиосенсибилизации.

Задачи исследования.

1. Разработать новые способы комбинированного лечения НМРЛ III стадии, включающие неоадъювантную химиотерапию, радикальную операцию и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином и гемзаром.

2. Оценить непосредственные результаты проведения неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин в качестве фактора прогноза течения заболевания.

3. Изучить частоту и характер осложнений, возникающих на этапах комбинированного лечения, и разработать меры их профилактики.

4. Оценить влияние комбинированного лечения на морфологическое состояние бронхиального эпителия.

5. Изучить перфузию миокарда и сократительную функцию левого желудочка на этапах комбинированного лечения.

6. Обосновать величину однократной дозы ИОЛТ (10 и 15 Гр) и выбор радиосенсибилизатора в зависимости от клинико-морфологических характеристик опухолевого процесса.

7. Провести анализ ближайших и отдаленных результатов комбинированного лечения разработанными способами.

8. Изучить качество жизни больных раком легкого в процессе лечения и последующего динамического наблюдения.

9. Оценить информативность молекулярно-генетических маркеров на основе внеклеточной ДНК для прогноза и мониторинга течения заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При проведении комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией дополнительное использование неоадъювантной химиотерапии и радиосенсибилизации позволяет статистически значимо улучшить выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

2. Для предупреждения развития послеоперационных осложнений и летальности разработан комплексный подход, включающий способ профилактики надпочечниковой недостаточности при проведении неоадъювантной химиотерапии, предлучевую подготовку и планирование ИОЛТ, а также применение антиоксидантно-метаболической терапии.

3. Разработанные способы комбинированного лечения не оказывают отрицательного воздействия на миокардиальную перфузию и сократительную способность левого желудочка, морфофункциональное состояние бронхиального эпителия и повышают качество жизни больных по показателям функциональных, симптоматических шкал и общему статусу здоровья.

4. Статус и индекс метилирования гена ЛАЯВ2 в циркулирующих ДНК крови при НМРЛ коррелируют с неблагоприятным исходом и могут быть использованы для мониторинга течения заболевания.

Научная новизна.

Впервые в рамках проведенного исследования осуществлена методическая и клиническая реализация нового направления в комбинированном лечении НМРЛ III стадии, основанного на применении высокой однократной дозы электронного излучения во время оперативного вмешательства. Разработано оптимальное сочетание радикальной операции с неоадъювантной химиотерапией и ИОЛТ в обоснованных расчетным путем разных однократных дозах на фоне радиосенсибилизации.

Дана морфологическая оценка степени выраженности лекарственного патоморфоза опухоли при проведении НАХТ по схеме паклитаксел/карбоплатин. Выявлено, что лекарственный патоморфоз Ш-1У степени преимущественно выявлен у больных с плоскоклеточным раком легкого умеренной и низкой степени дифференцировки.

Впервые разработан и клинически апробирован комплексный подход, направленный на предупреждение развития послеоперационных осложнений и летальности, включающий способ профилактики надпочечниковой недостаточности при проведении НАХТ, предлучевую подготовку и планирование ИОЛТ, а также применение антиоксидантно-метаболической терапии.

Проведен анализ частоты лучевых реакций и осложнений при комбинированном лечении с использованием ИОЛТ в однократной дозе 10 и 15 Гр на фоне радиосенсибилизации. Показано, что уровень развившихся лучевых осложнений зависит от исходной сердечно-легочной патологии, объема хирургического лечения и однократной дозы электронного облучения.

Впервые при помощи ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с "шТс-МИБИ изучена миокардиальная перфузия и сократительная способность левого желудочка у больных раком легкого в зоне локорегионарного воздействия ИОЛТ, а также проведена оценка морфофункционального состояния бронхиального эпителия на этапах комбинированного лечения.

На большом клиническом материале в сравнительном аспекте проведен анализ ближайших и отдаленных результатов лечения НМРЛ III стадии. Показано, что выживаемость больных при комбинированном лечении с использованием разных однократных доз ИОЛТ статистически значимо повышается за счет применения неоадъювантной химиотерапии и радиосенсибилизации.

Установлено, что неоадъювантная химиотерапия приводит к повышению качества жизни больных, однако после хирургического этапа лечения показатели вновь снижаются и определяются объемом оперативного вмешательства. Восстановление функциональных показателей, общего статуса здоровья и снижение симптоматики заболевания происходит в течение 12-24 месяцев после окончания лечения.

Впервые у больных НМРЛ обоснована возможность применения анализа метилированных форм гена ЯАЯВ2 в цирДНК крови в качестве высокоинформативного маркера для определения прогноза и мониторинга течения заболевания.

Практическая значимость.

Разработаны показания и методика проведения комбинированного лечения рака легкого с использованием неоадъювантной химиотерапии и интраоперационного облучения разными однократными дозами в условиях радиосенсибилизации.

Применение комплексного профилактического подхода при комбинированном лечении НМРЛ III стадии снижает количество послеоперационных осложнений и летальности.

Разметка поля ИОЛТ материалами из никелида титана дает возможность максимально точно обозначить «мишень» для проведения послеоперационной дистанционной лучевой терапии в случае развития рецидива заболевания, что позволяет снизить количество лучевых реакций и осложнений.

Обоснована возможность применения ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с 99тТс-МИБИ для оценки состояния сердечно-сосудистой системы у больных НМРЛ III стадии на этапах комбинированного лечения с ИОЛТ.

Внедрение в клиническую практику новых способов комбинированного лечения НМРЛ III стадии позволяет повысить локорегионарный контроль на 14,6% и увеличить длительность безрецидивного периода на 9,9 месяца, а также улучшить 3-летнюю общую выживаемость на 22,5%.

Для определения прогноза НМРЛ, изучения эффективности комбинированного лечения и мониторинга течения заболевания с целью раннего выявления рецидива опухолевого процесса необходимо проведение анализа эпигенетических маркеров (концентрация метилированных аллелей гена ЯАЯВ2) в цирДНК крови.

По материалам работы получено 7 патентов РФ на изобретение и оформлена одна новая медицинская технология. Результаты настоящего исследования использованы в трех монографиях.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на российской научно-практической конференции с международным участием "Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе" (г. Барнаул, 2007), российской научно-практической конференции с международным участием "Материалы с памятью формы и новые технологии в медицине" (г. Томск, 2007), XI российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 2007), всероссийской научно-практической конференции "Диагностика и лечение опухолей грудной полости" (г. Санкт-Петербург, 2008), I международной конференции по торакоабдоминальной хирургии (г. Москва, 2008), V съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Узбекистан, г. Ташкент, 2008), VII съезде онкологов России (г. Москва, 2009), российской научно-практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы современной онкологии" (г. Омск, 2009), российской научно-практической конференции с международным участием "Современная онкология: достижения и перспективы развития" (г. Томск, 2009), российской научно-практической конференции с международным участием "Проблемы современной онкологии" (г. Барнаул, 2009), российско-тайваньском форуме «Опыт и перспективы развития сотрудничества между российскими и тайваньскими учеными в области изучения молекулярно-генетических механизмов развития злокачественных новообразований и использования результатов фундаментальных исследований в онкологии» (Томск, 2009), VI-VII международных конференциях «Циркулирующие нуклеиновые кислоты в плазме и сыворотке» (Китай, г. Гонконг, 2009; Испания, г. Мадрид, 2011), заседаниях Томского областного общества онкологов (г. Томск, 2006-2011), 21-ом ежегодном конгрессе Европейского общества респираторной медицины (Нидерланды, г. Амстердам, 2011).

15

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из них 24 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 258 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 44 рисунками. Список литературы содержит 174 отечественных и 312 зарубежных источников.

Выводы:

1. Разработаны и клинически апробированы новые способы комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии, включающие неоадъювантную химиотерапию, радикальную операцию и ИОЛТ в условиях радиосенсибилизации, позволяющие улучшить ближайшие и отдаленные результаты.

2. Общая эффективность неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин составила 40,8% (ПР - 5,5%; 4P - 35,3%). Преобладающими видами токсичности являлись артралгия/миалгия (57,4%) и алопеция (52,7%), менее часто встречались лейкопения (40,1%) и тромбоцитопения (22,7%). Развившиеся осложнения были умеренно выраженными и купировались назначением симптоматической терапии.

3. Лекарственный патоморфоз III—IV степени после проведения неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин зафиксирован в 43,6% случаев. Выявлена взаимосвязь между степенью лекарственного патоморфоза и длительностью безрецидивного периода: больные с патоморфозом III—IV степени прожили без признаков прогрессирования заболевания более 36 месяцев.

4. Послеоперационные осложнения, возникающие при проведении комбинированного лечения с ИОЛТ, определяются в основном объемом оперативного вмешательства. Применение комплексного профилактического подхода позволило снизить количество послеоперационных осложнений и летальности до 18,6 и 3,2% соответственно.

5. Частота лучевых реакций и осложнений после комбинированного лечения с ИОЛТ была клинически не значимой (по шкале RTOG/EORTC, 1995). При ИОЛТ в дозе 15 Гр количество лучевых локальных миокардиосклерозов (9,7%), экссудативных перикардитов (3,6%) и пневмофиброзов (6,2%) было достоверно снижено за счет редукции дозы

ИОЛТ до 10 Гр и составило 2,1; 0 и 0% соответственно (р<0,05). Показано, что на частоту развития лучевых осложнений оказывает влияние исходная сердечно-легочная патология, а также объем оперативного вмешательства.

6. Морфофункциональное состояние бронхиального эпителия после неоадъювантной химиотерапии оставалось стабильным. Однократное интраоперационное облучение вызывало выраженные дистрофические изменения слизистой оболочки бронхов с последующей регенерацией и дифференцировкой к 12 месяцам в многорядный реснитчатый эпителий. Радиосенсибилизация не оказывала влияния на степень повреждения и восстановление бронхиального эпителия.

7. По данным ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с "тТс-МИБИ установлено, что комбинированное лечение с применением НАХТ и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации не ухудшает миокардиальную перфузию и сократительную способность левого желудочка.

8. Проведение комбинированного лечения с ИОЛТ в дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации статистически значимо повышает 3-летнюю общую выживаемость больных НМРЛ III стадии при N2 (р<0,05). Результаты лечения при ИОЛТ в дозе 10 Гр на фоне радиосенсибилизации сопоставимы с показателями, полученными при ИОЛТ в дозе 15 Гр без радиосенсибилизации (р>0,05). При наличии плоскоклеточного рака наилучшие результаты лечения достигнуты за счет ИОЛТ в дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином, при аденокарциноме - за счет ИОЛТ в дозе 15 Гр в условиях радиосенсибилизации гемзаром.

9. Включение в комбинированное лечение с ИОЛТ в дозе 15 Гр неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин позволяет достоверно повысить 5-летнюю общую выживаемость до 39,2%, дополнительное применение радиосенсибилизации гемзаром или цисплатином - до 45,8 и 47,9% соответственно, относительно группы контроля - 29,2% (р<0,05).

10. Неоадъювантная химиотерапия улучшает качество жизни больных НМРЛ, повышая физическое функционирование (92,3%) и общий статус здоровья (71,1%) относительно показателей до начала лечения - 81,7 и 61,6% соответственно. После операции с ИОЛТ низкие функциональные показатели КЖ определяются объемом оперативного вмешательства: пневмонэктомии - 56,3±3,1%, лобэктомии - 66,5±3,0%. В течение 12-24 месяцев после лечения физическое функционирование восстанавливается до 92,3%, статистически значимо повышается общий статус здоровья -79,3%, и снижается симптоматика заболевания (р<0,05).

11. При НМРЛ увеличение уровня метилирования гена ЯАИВ2 в цирДНК крови сопряжено с неблагоприятным прогнозом (р<0,05). После комбинированного лечения индекс метилирования гена КАКВ2 в цирДНК крови статистически значимо снижается по сравнению с показателями до лечения (р<0,05). Повторное повышение концентрации метилированных аллелей гена КАЯВ2 в процессе мониторинга после лечения указывает на прогрессирование заболевания.

Практические рекомендации:

1. Больным НМРЛ III стадии показано проведение комбинированного лечения, включающего неоадъювантную химиотерапию по схеме паклитаксел/карбоплатин и радикальную операцию с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации. Разработанные и апробированные в клинике способы комбинированного лечения могут быть рекомендованы для практического применения в онкологических учреждениях, использующих ИОЛТ.

2. Комбинированную пневмонэктомию слева в случае врастания опухоли в задний листок перикарда, заднюю стенку левой легочной артерии и латеральную стенку общего ствола легочной артерии рекомендуется выполнять следующим способом: рассекается передний листок перикарда и проводится интраперикардиальная обработка сосудистых элементов корня легкого, после чего ретроперикардиально мобилизуется, прошивается и пересекается левый главный бронх, освобождается сегмент заднего листка перикарда, вдоль него формируется туннель под дугу аорты, затем производится прошивание и резекция латеральной стенки общего ствола легочной артерии медиальнее устья левой легочной артерии совместно с задним листком перикарда.

3. Для предупреждения развития послеоперационных осложнений и летальности при комбинированном лечении у больных НМРЛ III стадии требуется комплексный подход, включающий способ профилактики надпочечниковой недостаточности при проведении неоадъювантной химиотерапии, предлучевую подготовку и планирование ИОЛТ, а также использование антиоксидинтно-метаболической терапии.

4. На основе применения модифицированной математической модели ВДФ и ЛКМ показано, что предельно допустимая однократная доза ИОЛТ составляет 15 Гр. Радиосенсибилизация цисплатином позволяет повысить клиническую эффективность ИОЛТ в дозе 10 Гр до уровня однократного облучения 15 Гр. В связи с этим при проведении комбинированных операций сосудисто-предсердного типа для снижения частоты лучевых осложнений необходима редукция однократной дозы ИОЛТ с 15 до 10 Гр, особенно у больных с исходной сердечно-легочной патологией.

5. Для оценки состояния миокардиальной перфузии и сократительной способности левого желудочка у больных НМРЛ при лучевой терапии злокачественных новообразований органов грудной клетки рекомендовано проведение ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с "тТс-МИБИ.

6. С целью повышения локорегионарного контроля ИОЛТ и увеличения длительности безрецидивного периода у больных НМРЛ целесообразно применение НАХТ и радиосенсибилизации, особенно при При плоскоклеточном раке легкого наилучшие результаты достигаются посредством использовании НАХТ и ИОЛТ в дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином, при аденокарциноме - за счет НАХТ и ИОЛТ в дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации гемзаром.

7. При комбинированном лечении НМРЛ III стадии для определения прогноза и мониторинга течения заболевания показано проведение анализа эпигенетических маркеров (концентрация метилированных аллелей гена ЯАЯВ!) в цирДНК крови.

Анкета-опросник ЕОИТС ОЬО-С ЗО (уегеіоп 3.0) б