Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого III стадии с неоадъюватной химиотерапией и интраоперационным облучением на фоне радиосенсибилизации

004612307

Воробьев Андрей Владимирович

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ С НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ И ИНТРАОПЕРАЦИОННЫМ ОБЛУЧЕНИЕМ НА ФОНЕ РАДИОСЕНСИБИЛИЗАЦИИ

14.01.12 - онкология 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 НОЯ 2019

ТОМСК-2010

004612307

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте онкологии Сибирского отделения РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук

Завьялов Александр Александрович

доктор медицинских наук, профессор

Чернов Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Косенок Виктор Константинович

доктор медицинских наук, профессор

Кривоногое Николай Георгиевич

Ведущая организация: ФГУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехно-логий " (Санкт-Петрбург).

Защита состоится «_» .

2010 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при Учреждении РАМН Научно-исследовательский институт онкологии СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии СО РАМН.

Автореферат разослан «_

2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, у

доктор медицинских наук, профессор И.Г. Фролова

¿ту

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рак легкого, в последние десятилетия, прочно занимая лидирующее положение в структуре онкологической заболеваемости в России, остается на первом месте по показателям смертности среди мужчин, составляя 30,1%, и на 4 месте среди женщин - 6,7% случаев (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2008). Ежегодно в нашей стране регистрируется свыше 70000 вновь выявленных больных раком легкого (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006).

У 60 - 70% пациентов при морфологическом исследовании опухоли диагностируют плоскоклеточный, железистый и крупноклеточный рак, традиционно объединяемые в группу немелкоклеточного рака легкого (HMPJI).

Лечение больных НМРЛ представляет одну из наиболее сложных проблем в клинической онкологии. Основным методом лечения рака легкого остается хирургический, который является методом выбора при I - II стадиях заболевания, однако большинство пациентов на момент установления диагноза имеют III стадию процесса (Орлова Р.В., 2004). Отдаленные результаты хирургического лечения рака легкого III стадии остаются неудовлетворительными, и в последние годы не имеют явной тенденции к улучшению. Так, пятилетняя выживаемость больных после радикального хирургического лечения составляет 22 - 30 % (Харченко В.П., 1999; Давыдов М.И., 2006).

Наиболее часто (30-40%) прогрессирование заболевания проявляется в виде рецидивов в локо-регионарной зоне, вследствие нерадикального удаления опухоли, наличия злокачественных клеток в пограничных тканях, лимфатических сосудах и коллекторах. Существенную роль в развитии рецидивов играют и раковые клетки, которые могут имплантироваться в окружающие ткани во время оперативного вмешательства (Давыдов М.И., 2003). Для изменения ситуации к лучшему активно проводится поиск новых вариантов рационального сочетания радикального хирургического вмешательства и лучевой терапии в комбинированном лечении рака легкого.

Многолетними исследованиями в ГУ НИИ онкологии СО РАМН доказано, что применение интраоперационного облучения в комбинированном лечении НМРЛ позволяет уменьшить число местных рецидивов в сравнении с только оперативным вмешательством и улучшить отдаленные результаты лечения, не оказывая существенного влияния на частоту и характер послеоперационных осложнений и летальности (Завьялов A.A., 2004).

Перспективным подходом к повышению эффективности ИОЛТ без увеличения однократной дозы облучения является использование радиомодификаторов, с целью повышения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению (Мусабаева Л.И., 2004; Добродеев А.Ю. 2005). В настоящее время продолжаются работы по изучению возможности использования широко известных противоопухолевых препаратов (цисплатин, гемцитабин) в качестве радиосенсибилизаторов при местнораспространенном раке основных локализаций. При этом для радиосенсибилизирующего эффекта

цисплатина необходимы дозы препаратов, значительно меньшие, чем терапевтические (Дарьялова СЛ., 2000; van Putten J.W., 2003). Данный метод радиомодификации является одним из наиболее доступных и воспроизводимых способов усиления повреждения опухоли при проведении лучевой терапии (Lawrence T.S., 2003; Azria D., 2004). Однако необходимо отметить, что проблема сочетания высокой однократной дозы интраоперационного облучения (10 - 15 Гр) с радиомодификаторами при комбинированном лечении местнораспространенного HMPJI в мировой практике находится только в стадии изучения (Мусабаева Л.И., 2005).

Сочетание радикального оперативного лечения с ИОЛТ и радиосенсибилизацией позволяет добиваться адекватного локо - регионарного излечения, но не оказывает влияния на возможные отдаленные микрометастазы. И прогрессирование процесса осуществляется за счет реализации отдаленных метастатических очагов. Для разрешения этой ситуации в клинической практике широко используется химиотерапевтическое воздействие (Горбунова В.А. 2005). На современном этапе развития онкологии разработан и внедрен метод применения химиотерапевтических агентов в неоадъювантном режиме.

В последние годы в клиническую практику вошло несколько новых противоопухолевых препаратов с уникальным механизмом действия и высокой противоопухолевой активностью при распространенном НМРЛ. Такие препараты, как гемцитабин, паклитаксел и другие оказались весьма эффективными и малотоксичными при НМРЛ, что послужило основанием использования их в различных комбинациях. Использование цитостатической терапии в неоадъювантном режиме позволяет добиться локо-регионарного циторедуктивного эффекта и максимально рано воздействовать на отдаленные нераспознанные микрометастазы (Бычков М.Б. 2005; Lee J. et al., 2002).

Проведенные исследования доказали, что использование комбинированного метода лечения у больных раком легкого сопровождается увеличением количества осложнений от проводимой терапии, по сравнению с группами хирургического лечения (Трахтенберг А.Х. 2004). Среди выявляемых осложнений до 28-32% приходится на сердечно-сосудистую систему. При комбинированном лечении с ИОЛТ, предрасполагающим фактором к развитию кардиальных осложнений является также возраст пациентов (старше 65 лет) и имеющаяся сопутствующая сердечно-сосудистая патология (ИБС, ГБ и др.) (Назарова Л.С. 2008). Объективная оценка последствий этого обстоятельства требует глубокого анализа полученных, с использованием современных методик, данных о состоянии миокарда.

По данным Saito К. (2003 г.) сцинтиграфия миокарда, проводимая в процессе химиолучевого лечения, у больных немелкоклеточным раком легкого указывала на значительное снижение фракции сердечного выброса.

Чрезвычайно важно в процессе комбинированного лечения контролировать состояние перфузии миокарда. Оптимальным методом, позволяющим одновременно оценивать инотропную функцию и перфузию левого желудочка является ЭКГ-синхронизированная однофотонная

эмиссионная компьютерная томография сердца (ОЭКТ). Данная методика может использоваться для оценки состояния миокарда на этапах комбинированного лечения (Чернов В.И., 2007).

Непосредственные и отдаленные результаты проводимого лечения во многом определяются теми процессами, которые происходят в тканях подвергшихся лучевому воздействию (Бойко A.B., 2004 г.). Изучение функционального состояния миокарда на этапах комбинированного лечения, в условиях использования неоадъювантной химиотерапии и высокой однократной дозы облучения представляет особый интерес. По данному вопросу в мировой литературе практически не имеется сведений, что явилось поводом для выполнения данного раздела работы.

Все вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования;

Изучить эффективность комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого с использованием неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации и оценить его влияние на функциональное состояние миокарда.

Задачи исследования:

1. Разработать новый способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, с неоадъювантной химиотерапией паклитаксел/карбоплатин, радикальной операцией и ИОЛТ 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином.

2. Изучить частоту и характер возникающих осложнений и разработать меры их профилактики.

3. С помощью ЭКГ-синхронизированной ОЭКТ сердца изучить динамику перфузии миокарда и сократительной способности левого желудочка на этапах комбинированного лечения.

4. Провести анализ двухлетних результатов проведенного комбинированного лечения, по критерию общей и безрецидивной выживаемости.

Научная новизна:

В рамках исследования, впервые разработан и внедрен новый способ комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого III стадии с использованием неоадъювантной химиотерапии, ИОЛТ 10 Гр в условиях радиосенсибилизации цисплатином. Проведена его клиническая апробация и доказана эффективность.

Показана взаимосвязь частоты лучевых реакций со стороны легочной ткани и сердца с разовой очаговой дозой интраоперационного облучения.

Впервые при помощи ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца изучены изменения микроциркуляции миокарда и контрактильной функции левого желудочка после проведения комбинированного лечения с ИОЛТ. Отмечено, что через 6

месяцев после комбинированного лечения, перфузия миокарда практически полностью восстанавливалась, увеличивалась и сократительная способность миокарда, фракция выброса левого желудочка возрастала.

Проведен сравнительный анализ непосредственных, ближайших и отдаленных результатов предложенных новых способов комбинированного лечения.

Практическая значимость

Определены показания к проведению комбинированного лечения по предложенным способам. Разработаны рекомендации по профилактике и способам коррекции осложнений, возникающих в процессе комбинированного лечения. Доказана возможность использования неоадъювантной химиотерапии и ИОЛТ ЮГр на фоне радиосенсибилизации цисплатином для улучшения результатов комбинированного лечения. Обоснована возможность применения ЭКГ-синхронизированной ОЭКТ сердца для оценки выраженности постлучевых изменений миокарда.

Апробация работы

Результаты работы доложены на VII Съезде онкологов России (г. Москва 29-30 октября 2009 г.); Российской научно-практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы современной онкологии" (г.Омск, 14 -15 июня 2009 г.); Российской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 30-летию НИИ онкологии СО РАМН "Современная онкология: достижения и перспективы развития" (г. Томск, 10-11 сентября 2009 г.). Российской научно-практической конференции с международным участием "Проблемы современной онкологии" (г. Барнаул, 9-10 июня 2009 г.); Российской научно-практической конференции с международным участием "Проблемы современной онкологии" (г. Барнаул, 28-30 июня 2010 г.); на заседаниях областного общества онкологов (Томск, 2008 - 2010 гг.), отчетных сессиях НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2008-2010 гг.).

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 9 печатных работах (из них 1 статья в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией), отражающих основные положения диссертации.

Обьем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель содержит 89 источников отечественной и 78 зарубежной литературы.

Материал и методы исследования

В работе проанализированы результаты лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого III стадии, находившихся на лечении в торако-абдоминальном отделении НИИ онкологии СО РАМН в период с 2005 по 2009 год.

В исследование включены 60 больных немелкоклеточным раком легкого III стадии. Лечение больных исследуемых групп осуществлялось в соответствии с современным научным направлением, рационально сочетающем системное химио-терапевтическое воздействие в нео-адъювантном режиме с радикальным оперативным вмешательством и лучевой терапией.

Распределение больных по группам проводилось по методу случай -контроль. Все пациенты разделены на 2 группы (одна исследуемая и одна контрольная). В исследуемую группу включены 30 больных НМРЛ III стадии, которым комбинированное лечения проведено по схеме:

- неоадъювантная химиотерапия: паклитаксел 175 мг/м" в/в 1 день, карбоплатин (А11С 6) в/в 1 день (2 курса с интервалом в 3 недели)

- радикальная операция

- ИОЛТ однократной дозой 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином (6 мг/м")

Контрольную группу составили 30 больных НМРЛ III стадии, которым комбинированное лечения проведено по схеме:

- неоадъювантная химиотерапия: паклитаксел 175 мг/м" в/в 1 день, карбоплатин А11С 6 в/в 1 день (2 курса с интервалом в 3 недели)

- радикальная операция

- ИОЛТ однократной дозой 15 Гр

Наибольшее число больных было в возрасте от 50 до 69 лет, что соответствует статистическим данным о заболеваемости раком легкого.

В исследуемой и контрольной группах преобладал центральный рак легкого (таблица 1).

Таблица 1

Клинико-анатомическая форма рака легкого, абс.ч. (%)

Форма роста опухоли Исследуемая группа N=30 Контрольная группа N=30

Центральный 17(56,5) 16(53,3)

Периферический 13(34,5) 14(46,7)

Всего 30 30

Окончательная стадия заболевания устанавливалась после операции в соответствии с отечественной классификацией МЗ России, а также Международного противоракового союза по системе Т№Л. Распределение больных по системе ТЫМ представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных поТЫМ, абс.ч. (%)

Стадия там Исследуемая группа N=30 Контрольная группа N=30

И1А Т1-2№Мо 7(23,3) 15 (50,0)

Тз№-2Мо 20(66,7) 14(46,7)

ШВ Т4№Мо 3(10) 1(3,3)

Морфологическое строение опухоли определяли в соответствии с классификацией рака легкого ВОЗ. Распределение больных по морфологи-

ческому строению опухоли представлено в таблице 3.

Таблица 3

Распределение больных по гистологическому типу опухоли, абс.ч. (%)

Гистологический тип Исследуемая группа Контрольная группа

Плоскоклеточный 18(60,0) 20(66,7)

Аденокарцинома 9 (30,0) 9(30,0)

Крупноклеточный 3 (10,0) 1(3,3)

Таким образом, состав исследуемых групп больных по основным прогностическим признакам (полу, возрасту, локализации процесса, форме роста опухоли, стадии, морфологическому типу опухоли) был весьма близок. Имеющиеся различия в группах по некоторым вышеперечисленным признакам статистически недостоверны, что позволяет корректно провести сравнительный анализ результатов лечения.

Диагноз устанавливался на основании данных клинического обследования, цитологического исследования мокроты, рентгенографии легких в стандартных проекциях и полипозиционно, томографии бронхиального дерева (обычные, косые и селективные), фибробронхоскопии с гистологическим и цитологическим исследованием биопсийного материала, трансторакальных пункций периферической опухоли с целью цитологического исследования материала. Компьютерная томография, магнито-резонансная томография, спиральная компьютерная томография органов грудной полости -проводились по показаниям.

Поиск отдаленных метастазов в "критических органах" проводился по общепринятой методике. Комбинированное лечение проводилось только после полного обследования пациента и морфологической верификации диагноза.

На первом этапе комбинированного лечения больным исследуемых групп проводилось 2 курса предоперационной химиотерапии. Интервал между курсами составлял 3 недели.

Следующим этапом комбинированного лечения, через 3-4 недели после окончания химиотерапии, выполнялась радикальная операция с интраопера-ционным облучением (таблица 4).

Таблица 4

Объем оперативных вмешательств в исследуемых группах, абс.ч. (%)

Объем операции Исследуемая группа Контрольная группа

Пневмонэктомия 6 (20,0) 8(26,7)

Лобэктомия 13 (43,3) 15(50,0)

Билобэктомия 2 (6,7) 1(3,3)

Комбинированные 9 (30,0) 6(20,0)

Операции выполнялись, как правило, из передне-бокового торакотомного доступа. Широкая лимфодиссекция являлась обязательным компонентом хирургического вмешательства. Элементы корня легкого прошивались раздельно. Обязательный цитологический контроль линии резекции во время операции. Культя резецированного бронха формировалась при помощи аппаратного шва и последующего наложения отдельных узловых швов.

Интраоперационная лучевая терапия, как компонент комбинированного лечения, проведена всем больным исследуемых групп. Для интраоперационного облучения применяется малогабаритный импульсный бетатрон МИБ - 6Э с выведенным электронным пучком с постоянной энергией электронов 6 МэВ.

Излучатель быстрых электронов для ИОЛТ размещен непосредственно в операционной. Предусмотрена фиксация излучателя в выбранном положении специальным стопорным устройством. Ориентация пучка по отношению к очагу облучения осуществляется путем взаимного перемещения излучателя и операционного стола.

Использование источника ионизирующего излучения в обычной операционной предъявляет повышенные требования к обеспечению радиационной безопасности для пациента и обслуживающего персонала. Основные усилия в создании системы защиты сконцентрированы на конструкции излучателя.

Используемая методика проведения ИОЛТ практически не увеличивала время выполнения оперативного вмешательства. Время установки коллиматора в ране и стыковки его с бетатроном составляло от 1 до 5 минут. Для облучения одного поля требовалось около 8 минут, включая время, необходимое для подготовки бетатрона к работе. Во время облучения ведущие наркоз анестезиологи проводили дистанционное слежение за гемодинамическими и другими показателями жизнедеятельности больного при помощи видеокамеры и кардиовизора, установленных в операционной, мониторы которых вынесены в соседнее помещение. Кроме того, смонтировано переговорное устройство, обеспечивающее связь хирургической бригады с инженером на пульте управления бетатроном.

При завершении сеанса облучения бетатрон отстыковывался от коллиматора и выводился за пределы операционного поля. Коллиматор

удалялся из грудной клетки. Затем проводился контроль гемостаза, орошение плевральной полости растворами антисептиков, контроль аэростаза. Устанавливались дренажи, и послойно ушивалась грудная клетка по общепринятой методике.

При проведении интраоперационной лучевой терапии для формирования полей облучения использовались съемные коллиматоры с прямыми или скошенными тубусами. Формируемые поля облучения имеют различные размеры: 4x7 см; 7x11 см.

Планирование интраоперационного облучения осуществлялось при помощи планирующей системы, с учетом опыта клинического использования, а также в связи с особенностями используемого малогабаритного бетатрона с энергией электронного пучка 6 МэВ, 80%-ная изодоза которого находится на глубине 1,5-2 см. На рисунках 1, 2 показано распределение поглощенной дозы электронов по оси пучка в тканеэквивалентной среде.

С учетом дозы, необходимой для полной девитализации опухолевых клеток, в контрольной группе разовая очаговая доза (РОД) составила 15 Гр, что в перерасчете по изоэффекту составляет 46 Гр стандартного курса лучевой терапии.

В исследуемой группе РОД составила 10 Гр, для усиления лучевого воздействия использовался эффект радиосенсибилизации. В качестве радиосенсибилизатора применялся цисплатин 6 мг/м".

Непосредственные результаты неоадъювантной химиотерапии оценивались с помощью шкапы ЯЕСКТ. Оценка объективного ответа проводилась по результатам рентгенологического, СКТ, ФБС исследований.

Общее состояние больного оценивалось по шкале ЕСОО-ВОЗ. Токсичность химиотерапии оценена по шкале СТС-ЫС1С.

Оценка непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком легкого III стадии с использованием неоадьювантной химиотерапии, радикальной операции и ИОЛТ проводилась с использованием объективных и субъективных критериев. Во время проведения полихимиотерапии проводился регулярный контроль биохимически показателей, а также показателей периферической крови. Дополнительные исследования назначались при наличии показаний.

После операции макропрепарат (удаленное легкое с опухолью и клетчатка с регионарными лимфоузлами) подвергался тщательному патоморфологи-ческому исследованию.

см

Рис. 1. Распределение поглощенной дозы электронов по оси пучка в тканеэквивалентной среде

3.5 "К

си

Рис. 2. Изодозное распределение пучка электронов в медианной плоскости в тканеэквивалентной среде (поле 6x8 см)

180 160

~ 140 ■ * 120 N / ф- , ■ ;

I 80 о. 1 60 ... •• ••' ■■•■• '

0 • 5 10 15 20 26

Рис. 3. Зависимость фактора ВДФ (1) и изоэффективной дозы (2) от однократной поглощенной дозы

Сцинтиграфию миокарда с 99шТс-МИБИ начинали, через 40 мин после в/в введения препарата в дозе 370-740 МБк. Запись изображения выполняли при настройке гамма-камеры на фотопик излучения """Тс (140 кэВ) при ширине энергетического окна дифференциального дискриминатора 20%.

Для оценки и интерпретации результатов перфузионной сцинтиграфии миокарда использовали косые томосрезы. Количественную оценку сократительной функции левого желудочка осуществляли с помощью специализированной компьютерные программы: QGS (Quantitative Gated SPECT) фирмы Cedars-Sinai Medical Center (США).

Сравнительная оценка эффективности проведенного комбинированного лечения дана на основании анализа непосредственных, ближайших и 2-летних результатов.

Статистическая обработка результатов проведена методом вариационной статистики с использованием «t» критерия Стьюдента. Для каждого вариационного ряда определена средняя арифметическая величина, среднее квадратичное отклонение, средняя ошибка средней арифметической величины. Достоверность различий средних арифметических величин определена по абсолютному показателю точности по таблице процентных точек распределения Стьюдента в зависимости от коэффициента достоверности (t) и числа степеней свободы (п). На основании критерия «t» по таблице Стьюдента определена вероятность различия. Различие считалось достоверным при р< 0,05, т.е. в тех случаях, когда вероятность различия составляла больше 95%. Оценка достоверности различия результатов исследуемых групп больных проводились с использованием обобщенного показателя %2. Количественная оценка исследуемых явлений в ряде случаев представлена в виде относительной величины (%).

Анализ выживаемости проводили с помощью метода Каплана-Майера, критерия logrank и регрессионной модели Кокса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Непосредственная эффективность неоадъювантной химиотерапии

Химиотерапия проводилась при удовлетворительном общем состоянии больного и лабораторных показателях, приближающихся к физиологической норме.

После двух курсов осуществлялась оценка непосредственной эффективности проводимого системного лечения (рентгенография; ФБС; УЗИ органов бр. полости; при необходимости КТ; МРТ и др.). Оценка объективного ответа опухоли проводилась с использованием шкалы RECIST. Структура объективных эффектов химиотерапии представлена в таблице 5.

После проведенного системного лечения в обеих группах, чаще встречалась частичная регрессия опухоли, которая выявлена у 21 (33,5±5,7%) пациента, 32,7±5,4% и 34,2±6,0 % в основной и контрольной группах соответственно.

Таблица 5

Эффективность неоадъювантной химиотерапии, абс.ч. (%)

Эффект Исследуемая группа Контрольная группа

Полная регрессия (ПР) 1(3,3)

Частичная регрессия (ЧР) 12(40) 9(30,0)

Стабилизация 13 (43,3) 14(40,0)

Общая эффективность химиотерапии (ПР+ЧР) 12 (40,0) 10(33,3)

Прогрессирование 5(16,7) 6(20,0)

Общая эффективность (ПР+ЧР) химиотерапии составила - 40,7±7,6%. В основной группе больных -41,4+9,1%, в контрольной 40,0 ±6,1%

Вторым по значимости эффектом была стабилизация опухоли, выявленная у 27 (39,0±8,1%) больных. В основной 37,9±9,0% и 40,0±7,2% контрольной группах. По данному показателю достоверных различий не получено (р>0,05).

Прогрессирование отмечено у И (20,4±6,8%) больных, в основной группе - 20,7±7,5% случаев, в контрольной 20,0+6,0%, статистически значимых различий не выявлено (р>0,05).

Таблица 6

Характер и частота осложнений и побочных реакций неоадъювантной

химиотерапии, абс.ч. (%)

Симптомы и степень их ИССЛЕДУЕМАЯ КОНТРОЛЬ

интенсивности

Тошнота I - П степени 2(6,7+3,8) 2(6,6±3,9)

Рвота I - П степени 1(3,4±3,3) 1(3,33±3,0)

Артралгия/миалгия 16 (53,3+9,2) 14(46,7+8,1)

Анемия легкой степени 4(13,3±4,9) 3(10,0±4,2)

Лейкопения I - II степени 12(40,0±7,3) 12(40,0±7,3)

Нейтропения I - II 5(16,7±5,2) 6(20,1+5,9)

степени

Тромбоцитопения I - II 6(20,1±5,9) 4(13,3±4,9)

степени

Тромбоцитопения Ш 1(3,4+3,3) 2(6,6±3,9)

степени

Нефротоксичность 2(6,7±3,0) 4(13,3+4,9)

Гепатотоксичность 2(6,7±3,0) 7(23,3+6,1)

Аллергические реакции 1(3,4±3,3) 2(6,6±3,9)

Аллопеция 15 (51,7±9,3) 13(43,3±6,2)

Побочные реакции в виде слабости, тошноты и рвоты, снижения аппетита отмечались во время инфузии цитостатиков или в первые часы после её окончания. Отмеченные осложнения и побочные реакции химиотерапии представлены в таблице 6.

В основной и контрольной группах, из числа непосредственных побочных реакций - тошнота (6,6±3,9% и 6,7±3,8%) и рвота (3,33±3,0% и 3,4±3,3%) встречались относительно редко и практически с одной частотой.

Наиболее часто у пациентов обеих групп отмечались явления артралгии/миалгии (53,3±9,2% и 46,7±8,1%).

Обращает на себя внимание снижение показателей нефротоксичности - 6,7±3,0% и гепатотоксичности - 6,7±3,0 % в исследуемой группе по сравнению с контрольной, где эти показатели составили (13,3±4,9% и 23,3±6,1%) (р<0,05).

В тоже время в основной группе в большем количестве наблюдений отмечена аллопеция (51,7±9,3% и 43,3±6,2%). С одинаковой частотой в обеих группах обнаружены явления гематологической токсичности. Так лейкопения I - II степени, встречалась в40,0±7,3%; нейтропения I-II степени (16,7±5,2% и 20,1±5,9%); тромбоцитопения - 23,5±4,7% и 19,9±4,8%. При этом, статистически значимых различий не выявлено (р>0,05). Во всех случаях при развитии тромбоцитопении III степени потребовалась медикаментозная коррекция КСФР.

В целом осложнения, возникающие при проведении НХТ по схеме паклитаксел/карбоплатин, носили кратковременный характер и достаточно хорошо купировались назначением соответствующей терапии.

Послеоперационные осложнения

Характер и степень выраженности послеоперационных осложнений обусловлены множеством причин, среди них: общее состояние больного перед операцией, возраст пациента, наличие и тяжесть сопутствующих заболеваний и т.д. Основная роль принадлежит объему оперативного вмешательства, а также состоянию системы иммунитета и факторов неспецифической резистентности.

Структура послеоперационных осложнений в исследуемых группах представлена в таблице 7.

Следует отметить, что общее количество осложнений может превышать общее число больных, поскольку у некоторых пациентов возможно развитие нескольких послеоперационных осложнений.

В основной группе у 2-х пациентов зафиксировано развитие п/о осложнений - 6,7±4,8%, в контрольной у 5 больных (16,7±5,9). При анализе послеоперационных осложнений отмечено, что развитие таких грозных осложнений, как эмпиема плевры и формирование бронхиального свища не отличалось в обеих группах и составило 3,4±3,3%.

Таблица 7

Характер и частота послеоперационных осложнений у больных НМРЛIII стадии, абс.ч. (%)

Характер осложнений ИССЛЕДУЕМАЯ абс.ч. (%) КОНТРОЛЬ абс.ч. (%)

Эмпиема плевры 1(3,4±3,3) 1 (3,4±3,3)

Бронхиальный свищ 1(3,4±3,3) 1 (3,4±3,3)

Пневмония 1(3,4+3,3) 1 (3,4+3,3)

Гемоторакс - 1 (3,4±3,3)

Нагноение раны - 1 (3,4+3,3)

Острая надпочечниковая недостаточность — 2 (6,7±4,8)

Больных с осложнениями 2(6,7±4,8) 5 (16,7±5,9)

Клинически и рентгенологически подтвержденная пневмония также встречалась в обеих группах с одинаковой частотой.

Обращают на себя внимание 2 случая развития острой надпочечниковой недостаточности в контрольной группе

Послеоперационная летальность

В оценке непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком легкого одним из основных критериев является характеристика послеоперационной летальности.

В основной группе после проведенного лечения умер 1 больной (3,4%). Причиной смерти стала прогрессирующая дыхательная недостаточность, которая явилась следствием развития бр. свища и эмпиемы плевры.

В контрольной группе также умер 1 больной (3,4%), причиной смерти стала тромбоэмболия крупных ветвей легочной артерии. Источником образования тромбов явились глубокие вены нижних конечностей, что подтверждено при изучении секционного материала.

Таким образом, проведение 2 курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме: паклитаксел/карбоплатин, позволило добиться 40,7±7,6% общей эффективности. Нежелательные последствия (побочные реакции и осложнения) носили кратковременный характер, достаточно хорошо купировались назначением соответствующей терапии и не препятствовали проведению следующего этапа комбинированного лечения (радикальной операции с ИОЛТ).

Количество больных с развившимися послеоперационными осложнениями в контрольной группе - 5 (16,7±5,9%) превысило этот показатель в основной группе - 2 (6,7+4,8%).

Послеоперационная летальность составила 3,4% в обеих группах. Причины смерти достаточно традиционны для такой категории пациентов.

Лучевые реакции со стороны легочной ткани и сердца

При рентгенологическом обследовании в послеоперационном периоде у больных контрольной группы с ИОЛТ РОД 15 Гр отмечалась умеренная

инфильтрация корня легкого на стороне операции в среднем до 5 - 7 суток. В основной группе при использовании однократной дозы ИОЛТ 10 Гр на фоне радиосенсибилизации подобных рентгенологических особенностей выявлено не было.

Необходимо отметить, что анестезиологическое пособие включало раздельную вентиляцию легких, в результате чего оперативное вмешательство и сеанс ИОЛТ проводились на выключенном из вентиляции легком, что в свою очередь обеспечило значительное уменьшение объема легочной ткани в зоне облучения и, соответственно, снижение процента лучевых пневмонитов и пневмофиброзов. При анализе лучевых реакций со стороны легочной ткани (таблица 8) нами отмечено, что пневмониты (сроки развития 1-2 месяца) не имели клинических проявлений и были выявлены только при проведении рентгенографии и спиральной компьютерной томографии на этапах динамического наблюдения.

Таблица 8

Лучевые реакции со стороны легочной ткани абс.ч. (%)

Реакции Исследуемая группа (ИОЛТЮГр+Р) Контрольная группа (ИОЛТ 15 Гр)

Лучевой пневмонит 1 (3,4±3,3%) 3 (9,4±4,8%)*

Лучевой пневмофиброз — 2 (6,2±4,2%)*

* - достоверность различий (р<0,05)

Явления пневмофиброза (сроки развития 4-6 месяцев) были не выражены и соответствовали 1 степени по шкале ЯТОО/ЕОИТС. Зона фиброза совпадала с проекциями и размерами полей проведенного облучения, назначения медикаментозной коррекции не потребовалось. При уменьшении РОД ИОЛТ до 10 Гр (исследуемая группа) статистически достоверно уменьшилось количество лучевых реакций со стороны легочной ткани.

В раннем послеоперационном периоде, по данным ЭКГ, в исследуемых группах отмечались реакции со стороны сердца, обусловленные проявлениями миокардиодистрофии, в виде нарушений сердечного ритма и проводимости. А также случаи ишемии миокарда (таблица 9).

Таблица 9

Лучевые реакции со стороны сердца в раннем послеоперационном периоде абс.ч. (%)

Реакции Исследуемая группа Контрольная группа

Нарушения ритма и проводимости 8 (27,6±8,3%) 9 (28,1±7,9%)

Ишемия миокарда 2 (6,9±4,7%) 3 (9,4±4,8%)

Интраоперационное облучение оказывало влияние на функцию сердца, вероятно, как по причине непосредственного локо-регионарного воздействия, так и в результате опосредованных лучевых реакций вследствие раздражения нервных окончаний, иннервирующих сосуды сердца.

Необходимо отметить, что отмеченные реакции редко проявлялись в виде жалоб и находили подтверждение при инструментальных исследованиях, чаще - они были бессимптомными и регистрировались только на ЭКГ.

В отдаленные сроки наблюдения (интервал наблюдения 6-12 месяцев) после комбинированных операций с резекцией предсердий и перикарда (когда участок миокарда непосредственно попадает в поле облученеия) отмечены случаи развитие локального лучевого миокардиосклероза и экссудативного перикардита (таблица 10).

Данные состояния протекали бессимптомно и были выявлены только после проведения ЭКГ, эхокардиографии и сцинтиграфии миокарда. Проявления миокардиосклероза были клинически не значимы и соответствовали 1 степени по шкале ИТСЮ/ЕСЖТС, 1995 г. С целью коррекции у данной категории больных дополнительно назначались глюкокортикостероиды, кардиометаболиты и антиоксиданты.

Таблица 10

Поздние лучевые осложнения абс.ч. (%)

Осложнения Исследуемая группа Контрольная группа

Локальный лучевой миокардиосклероз 1 (3,4+3,3%) 3 (9,4±4,8%)*

Лучевой экссудативный перикардит 1 (3,1±3,0%)*

Двухлетние результаты комбинированного лечения

Для анализа отдаленных результатов, нами были прослежены исходы лечения больных раком легкого III стадии в течение 2-х лет.

По данным литературы, первые два года после проведенного лечения для больных раком легкого являются критическим сроком в отношении прогрессирования заболевания. Свыше 60% местных рецидивов и отдаленных метастазов злокачественного новообразования возникают в этот период.

Изучение результатов лечения проводилось по окончательному результату. Критерии оценки были следующими: жив, умер от основного заболевания, жив с рецидивами и/или отдаленными метастазами, выбыл из-под наблюдения или умер по другой причине. Изучение выживаемости больных в исследуемых группах выполнено без учета послеоперационной летальности и тех больных, которые выбыли из-под наблюдения вследствие смерти от сопутствующих неонкологических заболеваний.

Прослежены двухлетние результаты у 58 из 60 пациентов, получивших лечение по предложенным схемам.

В основной группе прогрессирование заболевания отмечено у 4 (15,4±7,1%), больных: местный рецидив - 1 (3,8+3,7%), отдаленное метастазирование -3(11,5±6,2%).

В контрольной группе больных, за двухлетний период наблюдения прогрессирование процесса отмечено у 4 пациентов (14,8+5,8%), местный рецидив -2 (7,4±5,2% ), метастазирование - 3 (11,1 ± 6,0) из которых 3 умерло за истекший период. Следует отметить сочетание у одного больного местного рецидива и отдаленного метастазирования.

Результаты наблюдения больных раком легкого представлены в табл. 11.

Таблица 11

Двухлетние результаты комбинированного лечения больных раком легкого III стадии, абс.ч. (%)

Метод лечения Живы Умерли от прогресс-сирования

без прогресс-сирования с прогресс-сированием

ИОЛТ 10 Гр с радиосенсибилизацией (п=26) 22 (84,6±7,1%) 1 (3,83,7%) 3 (11,5±6,2%)

ИОЛТ 15 Гр (п=27) 23(87,5±3,7%) 1 (3,7±3,2%) 3(11,1±6,0%)

Важным критерием эффективности лечения являются сроки появления рецидивов и метастазов.

Длительность безрецидивного периода в основной группе составила -20,2±1,2 месяцев, в контрольной - 15,3±1,6 месяца при этом существенного различия (р> 0,05).

Общая двухлетняя выживаемость в основной группе составила: 88,4+6,2% безрецидивная выживаемость - 84,6±7,1%

Общая 2-летняя выживаемость в контрольной группе составила 90,7±3,2%, безрецидивная 87,5±3,7%.

Таким образом, в основной группе сочетание неоадъювантной химиотерапии и ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином обеспечило снижение частоты местных рецидивов - 1 (3,8±3,7%), относительно контрольной группы -2 (7,4+5,2% ).

Статистически значимых различий в длительности безрецидивного периода не выявлено.

Показатели двухлетней безрецидивной и общей выживаемости близки по значениям, статистически достоверной разницы не отмечено.

Состояние перфузии миокарда и контрактильнон функции левого желудочка на этапах комбинированного лечения

Для изучения перфузии миокарда и инотропной функции левого желудочка после проведения комбинированного лечения использована ЭКГ-синхронизированная однофотонная эмиссионная компьютерная томография.

Изучение этих параметров проводилось:

1) до начала лечения;

2) перед радикальной операцией с ИОЛТ и радиосенсибилизацией;

3) через 1 месяц после лечения;

4) через 6 месяцев после окончания лечения.

В исследуемой группе больных до начала лечения, сопутствующая хроническая бронхо-легочная патология в виде хронического бронхита, эмфиземы легких, диффузного пневмофиброза, бронхоэктатической болезни имела место у 21 больного (70%). Сопутствующая сердечно-сосудистая патология в виде ишемической болезни сердца и гипертонической болезни, была отмечена у 9 больных (30%).

При ОЭКТ оценивалась перфузия миокарда и сократительная способность левого желудочка. До лечения перфузия сердца у большинства больных находилась в пределах физиологической нормы. В 4 случаях (13,3%) отмечена гипоперфузия участков миокарда.

В 2 случаях (6,6%) базальных отделов левого желудочка.

В 1 случае (3,3%) базальных и задних отделов левого желудочка.

В 1 случае (3,3%) задней стенки и верхушки левого желудочка.

Сократительная способность миокарда у большинства больных также находилась в пределах физиологической нормы.

Фракция выброса составляла от 53% до 80% (66,6±4,7%). Однако в 3 случаях (10%) отмечено снижение фракции выброса: до 47% у 2 больных (6,6%) (с наличием гипокинеза переднее-перегородочной области) и до 41% у 1 (3,3%) пациента (гипокинез переднее-перегородочной области и задней стенки левого желудочка. При этом у двух пациентов (6,6%) перфузионная способность миокарда оставалась в норме, и у одного (3,3%) отмечено сочетание снижения сократительной способности и гипоперфузии базальных отделов левого желудочка.

Проведенное перед выполнением оперативного вмешательства ОЭКТ исследование не выявило статистически значимых отличий. Мы связываем это с отсутствием кардиотоксичности у используемой схемы химиотерапев-тического воздействия.

По прошествии 1 месяца после окончания комбинированного лечения (исследование проведено у 27 пациентов, с учетом послеоперационных осложнений).

Отмечено, что перфузионная способность миокарда у большинства больных оставалась в пределах физиологической нормы. Хотя у 3 пациентов

(10 %) отмечено появление зон гипоперфузии. У 1 (3,3%) гипоперфузия задней стенки левого желудочка. И у 2 (6,6%) гипоперфузия базальных отделов задней стенки левого желудочка.

При изучении сократительной способности отмечено, что у большинства больных контрактильная способность оставалась в пределах физиологической нормы. Однако отмечено ее некоторое снижение: фракция выброса составила от 50% до 63% (55,5±4,8%). В одном случае (3,3%) отмечено локальное снижение контрактильной способности миокарда в области перегородки.

Через 6 месяцев после проведенного комбинированного лечения вьивлено, что, перфузионных нарушений миокарда не отмечается ни в одном случае. Контрактильная способность миокарда находится в пределах физиологической нормы, более того имеет тенденцию к улучшению. Фракция выброса левого желудочка увеличилась до 58,4±5,6% (в пределах 53-65%) (рис.4).

До лечения После НХТ 1мес. после бмес. после

комб. комб. лечения лечения

Рис. 4. Динамика фракции выброса левого желудочка на этапах комбинированного лечения

Таким образом, через 1 месяц после проведенного комбинированного лечения перфузионная способность миокарда у большинства больных оставалась в пределах физиологической нормы, при этом отмечено в 10% случаев появление зон гипоперфузии. А также умеренное снижение фракции выброса левого желудочка (55,5±4,8%), по сравнению (66,6+4,7%) до лечения.

По прошествии полугода перфузия миокарда практически полностью восстанавливалась, увеличивалась и сократительная способность миокарда, фракция выброса левого желудочка возрастала (58,4±5,6%).

ВЫВОДЫ

1. Разработан и клинически апробирован новый способ комбинированного лечения рака легкого III стадии с использованием неоадьювантной химиотерапии и ИОЛТ 10 Гр на фоне радиосен-сибилизации цисплатином.

2. При использовании неоадьювантной химиотерапии паклитак-сел/карбоплатин непосредственная эффективность составила 40,7±7,6%, прогрессирование отмечено в (20,4±6,8%) случаев. Осложнения носили кратковременный характер и купировались назначением соответствующей терапии.

3. Послеоперационные осложнения, возникающие при проведении комбинированного лечения определяются объемом оперативного вмешательства и разовой очаговой дозой интраоперационного облучения. В исследуемой группе развитие послеоперационных осложнений зафиксировано в 6,7±4,8%, в контрольной в 16,7±5,9% соответственно. Послеоперационная летальность составила по 3,4% в обеих группах.

4. При уменьшении разовой очаговой дозы ИОЛТ до 10 Гр статистически достоверно уменьшилось количество поздних лучевых реакций со стороны легочной ткани и сердца.

5. Путем проведения ОЭКТ выявлено, что, через 1 месяц после проведенного комбинированного лечения у 10% больных отмечено появление зон гипоперфузии, а также умеренное снижение фракции выброса левого желудочка 55,5±4,8% относительно 66,6±4,7% до лечения. По прошествии 6 месяцев перфузия миокарда практически полностью восстанавливалась, увеличивалась и сократительная способность миокарда: фракция выброса левого желудочка возрастала до 58,4±5,6%.

6. В основной группе прогрессирование заболевания отмечено в 15,4±7,1%, случаев, местный рецидив - 3,8±3,7%, отдаленное метастазирование - (11,5±6,2%). В контрольной соответственно (14,8±5,8%), (7,4±5,2%), (11,1 ±6,0%) Общая двухлетняя выживаемость в основной группе составила: 88,4±6,2% безрецидивная выживаемость - 84,6+7,1%. В контрольной : общая 2-летняя выживаемость 90,7+3,2%, безрецидивная 87,5±3,7%. Статистических различий не отмечено (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При немелкоклеточном раке легкого III стадии показано проведение комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией с ИОЛТ 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином. Метод рекомендуется для практического применения в онкологических учреждениях, использующих интраоперационную лучевую терапию.

2. Оптимальным методом оценки состояния левого желудочка на этапах комбинированного лечения больных раком легких является ЭКГ-синхронизированная однофотонная эмиссионная компьютерная томография

сердца. При этом снижение фракции выброса левого желудочка и появление зон гипоперфузии свидетельствует о негативном влиянии проводимого лечения на миокард.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Воробьев A.B. Результаты комбинированного лечения немел-коклеточного рака легкого [Текст] / A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, А.Ю. Добродеев, Ю.В. Рудык // Всероссийская научно-практическая конференция «Диагностика и лечение опухолей грудной полости»: материалы конференции - СПб.: Аграф+, 2008. - С. 12-13.

2. Воробьев A.B. Комбинированное лечение местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого [Текст] / C.B. Миллер, СЛ. Тузиков, A.A. Завьялов, А.Ю. Добродеев, Т.В. Полищук //1 международная конференции по торако-абдоминальной хирургии к 100-летию со дня рождения академика Б.В.Петровского. «Новые подходы в лечении торако-абдоминальной патологии»: материалы конференции. - Москва, 2008. - С. 286-287.

3. Воробьев A.B. Результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и интраоперационной лучевой терапией на фоне радиосенсибилизации [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, Л.И. Мусабаева // Российская научно-практическая конференция с международным участием «Проблемы современной онкологии»: материалы конференции 9-10 июня 2009 года г. Барнаул (под редакцией д.м.н., профессора А.Ф. Лазарева). - Барнаул, 2009. - С. 138.

4. Воробьев A.B. Результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого [Текст] / C.B. Миллер, С.А. Тузиков, A.A. Завьялов, Т.В. Полищук, А.Ю. Добродеев // Российская научно-практическая конференция с международным участием «Проблемы современной онкологии»: материалы конференции 9-10 июня 2009 года г. Барнаул (под редакцией д.м.н., профессора А.Ф. Лазарева). - Барнаул, 2009. -С. 166.

5. Воробьев A.B. Комбинированное лечение местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, Л.И. Мусабаева, С.А. Тузиков, C.B. Миллер И Российская научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 30-летию НИИ онкологии СО РАМН «Современная онкология: достижения и перспективы развития»: материалы конференции 10-11 сентября 2009, г. Томск. Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение № 2. - С. 64.

6. Воробьев A.B. Комбинированное лечение рака легкого III стадии с интраоперационной лучевой терапией и радиосенсибилизацией [Текст] / A.A. Завьялов, А.Ю. Добродеев, C.B. Миллер, С.А. Тузиков, Л.И. Мусабаева // Российская научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 30-летию НИИ онкологии СО РАМН «Современная онкология: достижения и перспективы развития»: материалы конференции 10-11 сентября

2009, г. Томск. Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение № 2. -С. 75-76.

7. Воробьев A.B. Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер, Л.И. Мусабаева // Научно-практическая конференция с международным участием "Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа". VII съезд онкологов России: материалы съезда 29-30 октября 2009 г. Том I. - М.: Издательский дом «Кодекс», 2009. - С. 256.

8. Воробьев A.B. Влияние продленной эпидуральной анальгезии на состояние вентиляции и перфузии легких в раннем послеоперационном периоде у больных раком легкого [Текст] / C.B. Авдеев, A.A. Завьялов, ЕЛ. Дубоделов, И.Г. Синилкин, C.B. Тропин, Т.С. Агеева, A.B. Дубоделова, Н.Ю. Демьяненко // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - №2. -С. 5-9.

9. Воробьев A.B. Комбинированное лечение рака легкого [Текст] / А.Ю. Добродеев, A.A. Завьялов, С.А. Тузиков, C.B. Миллер // Современная онкология: XIII Российский онкологический конгресс: материалы конгресса 22-24 ноября 2009 г. - Москва, 2009. - С. 325.

Заявка на изобретение

Подана заявка на изобретение. Воробьев A.B. Способ ранней диагностики постлучевого поражения миокарда у больных раком легкого на этапах комбинированного лечения / Завьялов A.A., Добродеев А.Ю., Чернов В.И., Синилкин И.Г., Тузиков С.А., Миллер C.B. Приоритетная справка по заявке № 2009118229 от 13.05.2009.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

абс. - абсолютный

ВДФ - время-доза-фракционирование Гр - грей

ИОЛТ - интраоперационная лучевая терапия

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПХТ - полихимиотерапия

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

ЭхоКГ - эхокардиография

Тираж 70 экз. Заказ 945. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. (3822)533018.

Актуальность проблемы

Рак легкого, в последние десятилетия, прочно занимая лидирующее положение в структуре онкологической заболеваемости в России, остается на первом месте по показателям смертности среди мужчин, составляя 30,1%, и на 4 месте среди женщин - 6,7% случаев (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2008). Ежегодно в нашей стране регистрируется свыше 70000 вновь выявленных больных раком легкого (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006).

У 60 - 70% пациентов при морфологическом исследовании опухоли диагностируют плоскоклеточный, железистый и крупноклеточный рак, традиционно объединяемые в группу немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).

Лечение больных НМРЛ представляет одну из наиболее сложных проблем в клинической онкологии. Основным методом лечения рака легкого остается хирургический, который является методом выбора при I - II стадиях заболевания, однако большинство пациентов на момент установления диагноза имеют III стадию процесса (Орлова Р.В., 2004). Отдаленные результаты хирургического лечения рака легкого III стадии остаются неудовлетворительными, и в последние годы не имеют явной тенденции к улучшению. Так, пятилетняя выживаемость больных после радикального хирургического лечения составляет 22 — 30 % (Харченко В.П., 1999; Давыдов М.И., 2006).

Наиболее часто (30%-40%) прогрессировать заболевания проявляется в виде рецидивов в локо-регионарной зоне, вследствие нерадикального удаления опухоли, наличия злокачественных клеток в пограничных тканях, лимфатических сосудах и коллекторах. Существенную роль в развитии рецидивов играют и раковые клетки, которые могут имплантироваться в окружающие ткани во время оперативного вмешательства (Давыдов М.И., 2003). Для изменения ситуации к лучшему активно проводится поиск новых вариантов рационального сочетания радикального хирургического вмешательства и лучевой терапии в комбинированном лечении рака легкого.

Многолетними исследованиями в ГУ НИИ онкологии СО РАМН доказано, что применение интраоперационного облучения в комбинированном лечении HMPJI позволяет уменьшить число местных рецидивов в сравнении с только оперативным вмешательством и улучшить отдаленные результаты лечения, не оказывая существенного влияния на частоту и характер послеоперационных осложнений и летальности (Завьялов A.A., 2004).

Перспективным подходом к повышению эффективности ИОЛТ без увеличения однократной дозы облучения является использование радиомодификаторов, с целью повышения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению (Мусабаева Л.И., 2004; Добродеев А.Ю. 2005). В настоящее время продолжаются работы по изучению возможности использования широко известных противоопухолевых препаратов (цисплатин, гемцитабин) в качестве радиосенсибилизаторов при местнораспространенном раке основных локализаций. При этом для радиосенсибилизирующего эффекта цисплатина необходимы дозы препаратов, значительно меньшие, чем терапевтические (Дарьялова С.Л., 2000; van Putten J.W., 2003). Данный метод радиомодификации является одним из наиболее доступных и воспроизводимых способов усиления повреждения опухоли при проведении лучевой терапии (Lawrence T.S., 2003; Azria D., 2004). Однако необходимо отметить, что проблема сочетания высокой однократной дозы интраоперационного облучения (10 - 15 Гр) с радиомодификаторами при комбинированном лечении местнораспространенного НМРЛ в мировой практике находится только в стадии изучения (Мусабаева Л.И., 2005) .

Сочетание радикального оперативного лечения с ИОЛТ и радиосенсибилизацией позволяет добиваться адекватного локо -регионарного излечения, но не оказывает влияния на возможные отдаленные микрометастазы. И прогрессирование процесса осуществляется за счет реализации отдаленных метастатических очагов. Для разрешения этой ситуации в клинической практике широко используется химиотерапевтическое воздействие (Горбунова В.А. 2005). На современном этапе развития онкологии разработан и внедрен метод применения химиотерапевтических агентов в неоадъювантном режиме.

В последние годы в клиническую практику вошло несколько новых противоопухолевых препаратов с уникальным механизмом действия и высокой противоопухолевой активностью при распространенном НМРЛ. Такие препараты, как гемцитабин, паклитаксел и другие оказались весьма эффективными и малотоксичными при НМРЛ, что послужило основанием использования их в различных комбинациях. Использование цитостатической терапии в неоадъювантном режиме позволяет добиться локо-регионарного циторедуктивного эффекта и максимально рано воздействовать на отдаленные нераспознанные микрометастазы (Бычков М.Б. 2005; Lee J. et al., 2002).

Проведенные исследования доказали, что использование комбинированного метода лечения у больных раком легкого сопровождается увеличением количества осложнений от проводимой терапии, по сравнению с группами хирургического лечения (Трахтенберг А.Х. 2004). Среди выявляемых осложнений до 28-32% приходится на сердечно-сосудистую систему. При комбинированном лечении с ИОЛТ, предрасполагающим фактором к развитию кардиальных осложнений является также возраст пациентов (старше 65 лет) и имеющаяся сопутствующая сердечно-сосудистая патология (ИБС, ГБ и др.) (Назарова Л.С. 2008). Объективная оценка последствий этого обстоятельства требует глубокого анализа полученных, с использованием современных методик, данных о состоянии миокарда.

По данным Saito К. ( 2003 г.) сцинтиграфия миокарда, проводимая в процессе химиолучевого лечения, у больных немелкоклеточным раком легкого указывала на значительное снижение фракции сердечного выброса.

Чрезвычайно важно в процессе комбинированного лечения контролировать состояние перфузии миокарда. Оптимальным методом, позволяющим одновременно оценивать инотропную функцию и перфузию левого желудочка является ЭКГ-синхронизированная однофотонная эмиссионная компьютерная томография сердца (ОЭКТ) . Данная методика может использоваться для оценки состояния миокарда на этапах комбинированного лечения (Чернов В.И., 2007 ).

Непосредственные и отдаленные результаты проводимого лечения во многом определяются теми процессами, которые происходят в тканях подвергшихся лучевому воздействию (Бойко A.B., 2004 г.). Изучение функционального состояния миокарда на этапах комбинированного лечения, в условиях использования неоадъювантной химиотерапии и высокой однократной дозы облучения представляет особый интерес. По данному вопросу в мировой литературе практически не имеется сведений, что явилось поводом для выполнения данного раздела работы.

Все вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучить эффективность комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого с использованием неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации и оценить его влияние на функциональное состояние миокарда.

Задачи исследования:

1. Разработать новый способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, с неоадъювантной химиотерапией паклитаксел/карбоплатин, радикальной операцией и ИОЛТ 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином.

2. Изучить частоту и характер возникающих осложнений и разработать меры их профилактики.

3. С помощью ЭКГ-синхронизированной ОЭКТ сердца изучить динамику перфузии миокарда и сократительной способности левого желудочка на этапах комбинированного лечения.

4. Провести анализ двухлетних результатов проведенного комбинированного лечения, по критерию общей и безрецидивной выживаемости.

Научная новизна:

В рамках исследования, впервые разработан и внедрен новый способ комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого III стадии с использованием неоадъювантной химиотерапии, ИОЛТ 10 Гр в условиях радиосенсибилизации цисплатином. Проведена его клиническая апробация и доказана эффективность.

Показана взаимосвязь частоты лучевых реакций со стороны легочной ткани и сердца с разовой очаговой дозой интраоперационного облучения.

Впервые при помощи ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца изучены изменения микроциркуляции миокарда и контрактильной функции левого желудочка после проведения комбинированного лечения с ИОЛТ. Отмечено, что через 6 месяцев после комбинированного лечения, перфузия миокарда практически полностью восстанавливалась, увеличивалась и сократительная способность миокарда, фракция выброса левого желудочка возрастала.

Проведен сравнительный анализ непосредственных, ближайших и отдаленных результатов предложенных новых способов комбинированного лечения.

Практическая значимость:

Определены показания к проведению комбинированного лечения по предложенным способам. Разработаны рекомендации по профилактике и способам коррекции осложнений, возникающих в процессе комбинированного лечения. Доказана возможность использования неоадъювантной химиотерапии и ИОЛТ ЮГр на фоне радиосенсибилизации цисплатином для улучшения результатов комбинированного лечения. Обоснована возможность применения ЭКГ-синхронизированной ОЭКТ сердца для оценки выраженности постлучевых изменений миокарда.

Методика и объем исследований.

В работе представлены результаты лечения 60 больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого III стадии, находившихся в торако-абдоминальном отделении НИИ онкологии СО РАМН.

Проведено проспективное исследование по изучению эффективности комбинированного лечения пациентов распределенных на две группы (исследуемая и контрольная) по методу случай-контроль.

В исследуемую группу включены 30 больных НМРЛ III стадии, которым в плане комбинированного лечения проведено:

- неоадъювантная химиотерапия: паклитаксел 175 мг/м2 в/в 1 день, карбоплатин AUC 6 в/в 1 день (2 курса с интервалом в 3 недели)

- радикальная операция

- ИОЛТ однократной дозой 10 Гр на фоне радиосенсибилизации л цисплатином (6 мг/м )

Контрольную группу составили 30 больных HMPJI III стадии, которым проведено комбинированное лечение включающее:

- неоадъювантная химиотерапия: паклитаксел 175 мг/м2 в/в 1 день, карбоплатин AUC 6 в/в 1 день (2 курса с интервалом в 3 недели)

- радикальная операция

- ИОЛТ однократной дозой 15 Гр

Проведен сравнительный анализ различных способов комбинированного лечения по критериям непосредственных, ближайших и отдаленных результатов лечения.

Путем проведения однофотонной эмиссионной компьютерной томографии изучено влияние комбинированного лечения на состояние миокарда.

Внедрение

Разработанные методики проведения комбинированного лечения внедрены в практику клиник НИИ онкологии СО РАМН.

Подана заявка на изобретение. Воробьев A.B. Способ ранней диагностики постлучевого поражения миокарда у больных раком легкого на этапах комбинированного лечения / Завьялов A.A., Добродеев А.Ю., Чернов В.И., Синилкин И.Г., Тузиков С.А., Миллер C.B. Приоритетная справка по заявке № 2009118229 от 13.05.2009.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на: VII Съезд онкологов России (г. Москва 29-30 октября 2009 г.); Российская научно-практическая конференция с международным участием "Актуальные проблемы современной онкологии" (г.Омск, 14-15 июня 2009 г.); Российская научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 30-летию НИИ онкологии СО РАМН "Современная онкология: достижения и перспективы развития" (г. Томск, 10-11 сентября 2009 г.). Российская научно-практическая конференция с международным участием "Проблемы современной онкологии" (г. Барнаул, 9-10 июня 2009 г.); Российская научно-практическая конференция с международным участием "Проблемы современной онкологии" (г. Барнаул, 28-30 июня 2010 г.); на заседаниях областного общества онкологов (Томск, 2008 - 2010 гг.), отчетных сессиях НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2008 -2010гг.).

Публикации.

Результаты исследования опубликованы в 9 печатных работах (из них 1 статья в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией), отражающих основные положения диссертации.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель содержит 89 источников отечественной и 78 зарубежной литературы.

ВЫВОДЫ

На основании проведенных исследований можно сформулировать следующие выводы:

1. Разработан и клинически апробирован новый способ комбинированного лечения рака легкого III стадии с использованием неоадьювантной химиотерапии и ИОЛТ 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином.

2. При использовании неоадъювантной химиотерапии паклитак-сел/карбоплатин непосредственная эффективность составила 40,7+7,6%, прогрессирование отмечено в (20,4+6,8%) случаев. Осложнения носили кратковременный характер и купировались назначением соответствующей терапии.

3. Послеоперационные осложнения, возникающие при проведении комбинированного лечения определяются объемом оперативного вмешательства и разовой очаговой дозой интраоперационного облучения. В исследуемой группе развитие послеоперационных осложнений зафиксировано в 6,7+4,8%, в контрольной в 16,7+5,9% соответственно. Послеоперационная летальность составила по 3,4% в обеих группах.

4. При уменьшении разовой очаговой дозы ИОЛТ до 10 Гр статистически достоверно уменьшилось количество поздних лучевых реакций со стороны легочной ткани и сердца.

5. Путем проведения ОЭКТ выявлено, что, через 1 месяц после проведенного комбинированного лечения у 10% больных отмечено появление зон гипоперфузии, а также умеренное снижение фракции выброса левого желудочка 55,5+4,8% относительно 66,6+4,7% до лечения. По прошествии 6 месяцев перфузия миокарда практически полностью восстанавливалась, увеличивалась и сократительная способность миокарда: фракция выброса левого желудочка возрастала до 58,4+5,6%.

6. В основной группе прогрессирование заболевания отмечено в 15,4±7,1%, случаев, местный рецидив - 3,8±3,7%, отдаленное метастазирование - (11,5±6,2%). В контрольной соответственно (14,8±5,8%), (7,4±5,2%), (11,1 ±6,0%) Общая двухлетняя выживаемость в основной группе составила: 88,4±6,2% безрецидивная выживаемость - 84,6±7,1%. В контрольной : общая 2-летняя выживаемость 90,7±3,2%, безрецидивная 87,5±3,7%. Статистических различий не отмечено (р<0,05)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак легкого по-прежнему представляет собой одну из самых актуальных проблем современной онкологии. Это обусловлено неуклонным ростом заболеваемости и смертности от этого заболевания среди населения практически всех стран, определенными трудностями своевременной диагностики и недостаточной эффективностью проводимого лечения. Стремительный рост числа заболевших, все большее вовлечение "молодого контингента" людей придает раку легкого статус не только медицинской, но и социальной проблемы человечества.

В силу биологических особенностей развития заболевания и многообразия гистологических типов опухоли, выбор тактики лечения при раке легкого не может быть однозначным. При выборе адекватного лечения необходимо учитывать основные прогностические факторы, которыми являются: степень распространения опухолевого процесса в организме, гистологическая структура опухоли и степень анаплазии, характер и тяжесть сопутствующих заболеваний, функциональное состояние органов и систем больного, и многое другое. Метод лечения сам по себе является одним из решающих прогностических моментов, значение которого тем больше, чем ближе вариант к радикальности.

В настоящее время в арсенале современной клинической онкологии, имеется хирургическое лечение, лучевая и лекарственная терапия. Очевидным является тот факт, что рассчитывать на успех в лечении больных немелкоклеточным раком легкого III стадии можно только используя комбинированный метод, разумно сочетающий радикальное оперативное вмешательство с лучевой и\или химиотерапией. Объективный анализ неудач хирургического лечения свидетельствует, что 30-40% из них приходится на долю локорегионарных рецидивов. Это тот резерв, за счет которого можно улучшить результаты лечения дополнительно применяя лучевую терапию.

Определенное развития получила методика комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с использованием лучевой терапии в % предоперационном периоде. Несмотря на определенные достоинства, эта методика имеет ряд существенных недостатков. И важнейшим из ни является тот факт, что проведение лучевой терапии до операции, даже в дозах до 2030 Гр, сопровождается резким увеличением (в 1,5-2 раза) количества грозных послеоперационных гнойно-септических осложнений, в том числе бронхиальных свищей, эмпиемы плевры и др. Таким образом, положительное влияние предоперационного облучения на опухоль зачастую нивелируется неблагоприятным воздействием лучевой терапии на окружающие здоровые органы и ткани. Заметно снижаются репаративные процессы в зоне вмешательства.

Задачи использования послеоперационной лучевой терапии вытекают из неудач хирургического лечения и сводятся к воздействию на оставшиеся опухолевые клетки и их комплексы, а так же субклинические метастазы, которые служат источником развития рецидива и дальнейшего прогрессирования заболевания. Возможности для проведения послеоперационной лучевой терапии значительно шире, чем при использовании предоперационного облучения. При проведении облучения в послеоперационном периоде устраняется ряд противопоказаний, существующих для лучевой терапии до операции. Большинство специалистов считают целесообразным проведение послеоперационной лучевой терапии у больных немелкоклеточным раком легкого.

В настоящее время проводится поиск и разработка новых вариантов применения лучевой терапии. Предметом пристального внимания становится разработка способов уменьшения лучевого повреждения нормальных тканей при усилении радиотерапевтического воздействия на опухолевые клетки.

Канцероцидная доза облучения не может быть подведена к опухоли, тесно прилежащей к критическим радиочувствительным структурам. С другой стороны, во время оперативного вмешательства всегда есть вероятность того, что микроскопические элементы опухоли могут быть оставлены без внимания. Для того, чтобы преодолеть эти ограничения радиотерапии и хирургии, был разработан метод интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ). Современный этап развития метода связан с появлением новой медицинской техники - бетатронов, которые генерируют быстрые электроны различных энергий, что дает возможность концентрации дозы на заданной глубине с резким ее падением за границами мишени.

Интраоперационная лучевая терапия имеет ряд преимуществ перед дистанционной лучевой терапией. Метод позволяет под визуальным контролем наиболее точно локализовать зону облучения, направить более высокую однократную дозу облучения, как на первичную опухоль, так и на ложе удаленной опухоли и пути регионарного лимфогенного метастазирования, при этом сведя к минимуму облучение здоровых тканей.

Интраоперационное облучение приводит к существенному уменьшению количества локорегионарных рецидивов, но не решает полностью эту задачу. Достижение большего эффекта при использовании интраоперационной лучевой терапии, может быть связано с увеличением однократной дозы облучения. Однако это неизбежно приводит к увеличению показателей послеоперационных осложнений и летальности, что полностью нивелирует положительный канцероцидный эффект высокой однократной дозы облучения.

Более перспективным подходом к повышению эффективности лучевой терапии является использование радиомодификаторов, с целью увеличения терапевтического интервала и повышения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению. Модификация лучевого воздействия является одним из наиболее значимых направлений в лучевой терапии у больных злокачественными новообразованиями различных локализаций. Изучению этой проблемы посвящено множество научных исследований. Обсуждается возможность использования в качестве радиомодификаторов большого количества физических и химических агентов. Разрабатываются вопросы методов и способов введения, переносимость, дозировки, побочные реакции и так далее.

Интраоперационная лучевая терапия является средством локального воздействия и не может полностью решить проблемы прогрессирования заболевания за счет отдаленного метастазирования. Этим определяет необходимость использования в комбинированном лечении, системной противоопухолевой терапии. Малая чувствительность НМРЛ к цитостатикам до недавнего времени определяла скромную роль химиотерапии в лечении этой формы рака легкого. Однако, внедрение в практику новых препаратов и их комбинаций изменили взгляд на роль химиотерапии в лечении немелкоклеточного рака легкого. Исследования по изучению эффективности химиотерапии показали, что цисплатинсодержащие комбинации в схемах полихимиотерапии достоверно улучшают результаты лечения этой категории больных.

В условиях проведения агрессивной терапии чрезвычайную важность и значимость приобретают вопросы, касающиеся реакции и возможных осложнений со стороны органов и тканей подвергающихся комбинированному воздействию. Высокая однократная доза облучения неизбежно приводит к изменениям, играющим значительную роль в дальнейшем течении процесса. При использовании ИОЛТ у больных раком легкого, эти изменения касаются прежде всего, оставшейся легочной паренхимы и миокарда.

Нами изучена эффективность комбинированного метода лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого III стадии, включающего неоадьювантную химиотерапию и радикальную операцию с интраоперационным облучением на фоне радиосенсибилизации циспла-тином.

В работе представлены результаты лечения 60 больных местнораспро-страненным немелкоклеточным раком легкого III стадии, находившихся в торако-абдоминальном отделении НИИ онкологии СО РАМН.

Проведено проспективное исследование по изучению эффктивности комбинированного лечения пациентов распределенных на две группы (исследуемая и контрольная) по методу случай контроль.

В исследуемую группу включены 30 больных HMPJI III стадии, которым в плане комбинированного лечения проведено: л

- неоадъювантная химиотерапия: паклитаксел 175 мг/м в/в 1 день, карбоплатин AUC 6 в/в 1 день (2 курса с интервалом в 3 недели)

- радикальная операция

- ИОЛТ однократной дозой 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином (6 мг/м )

Контрольную группу составили 30 больных НМРЛ III стадии, которым проведено комбинированное лечение включающее:

- неоадъювантная химиотерапия: паклитаксел 175 мг/м" в/в 1 день, карбоплатин AUC 6 в/в 1 день (2 курса с интервалом в 3 недели)

- радикальная операция

-ИОЛТ однократной дозой 15 Гр

Состав исследуемых групп больных по основным прогностическим признакам (полу, возрасту, локализации процесса, форме роста опухоли, стадии, морфологическому типу опухоли) был весьма близок. Имеющиеся различия в группах по некоторым вышеперечисленным признакам статистически недостоверны, что позволило корректно провести сравнительный анализ результатов лечения.

На первом этапе лечения пациенты получали два курса ПХТ по указанной схеме.

После проведенного системного лечения в обеих группах, чаще встречалась частичная регрессия опухоли, которая выявлена у (33,5+5,7%) пациентов, 32,7+5,4% и 34,2 + 6,0 % в основной и контрольной группах соответственно.

Общая эффективность (ПР+ЧР) химиотерапии составила - 40,7+7,6%. В основной группе больных - 41,4+ 9,1%, в контрольной 40,0 + 6,1%

Вторым по значимости эффектом была стабилизация опухоли, выявленная у (39,0+8,1%) больных. В основной 37,9+9,0% и 40,0+7,2% контрольной группах. По данному показателю достоверных различий не получено (р>0,05).

Прогрессирование отмечено у 34 (20,4+6,8%) больных, в основной группе -20,7±7,5% случаев, в контрольной 20,0+6,0%, статистически значимых различий не выявлено (р>0,05).

Отсутствие статистических различий в исследуемых группах, мы объясняем прежде всего тем, что использована одна и та же схема неоадъювантной химиотерапии. А также тщательным формированием однородных групп пациентов и относительно небольшой выборкой при статистической обработке.

Согласно опубликованным материалам исследований (Миллер С.В., 2009) при использовании схемы паклитаксел/карбоплатин в неоадыовантном режиме общая эффективность составила 38,5+6,7% (ПР - 3,8+2,6%, 4P -34,6+6,5%), что статистически значимо меньше (р=0,03) по сравнению со схемой гемцитабин/цисплатин. Стабилизация опухоли наблюдалась в 32,7+6,4%, прогрессирование отмечено в 28,7+6,2% случаев.

В литературе существует значительная вариабельность данных, касающихся частоты полных регрессий; так, морфологическая полная регрессия варьирует от 5 % до 15%, а общая эффективность 39% - 56% (De Marinis F., Gebbia V., 2005; Rusch V.W., Giroux DJ., 2007), что в целом согласуется с данными, полученными в нашем исследовании.

Побочные реакции в виде слабости, тошноты и рвоты, снижения аппетита отмечались в обеих группах во время инфузии цитостатиков или в первые часы после её окончания.

В основной и контрольной группах, из числа непосредственных побочных реакций - тошнота (6,6±3,9% и 6,7±3,8%) и рвота (3,33+3,0% и 3,4+3,3%) встречались относительно редко и практически с одной частотой.

Наиболее часто у пациентов обеих групп отмечались явления артралгии/миалгии (53,3±9,2% и 46,7±8,1%). Обращает на себя внимание снижение показателей нефротоксичности - 6,7±3,0% и гепатотоксич-ности -6,7+3,0 % в исследуемой группе по сравнению с контрольной, где эти показатели составили (13,3+4,9% и 23,3+6,1%) (р<0,05).

В тоже время в основной группе в большем количестве наблюдений отмечена аллопеция (51,7+9,3% и 43,3±6,2%). С одинаковой частотой в обеих группах обнаружены явления гематологической токсичнос-ти. Так лейкопения I - II степени, встречалась в 40,0+7,3%; нейтропения I — II степени (16,7±5,2% и 20,1+5,9%); тромбоцитопения - 23,5+4,7% и 19,9 +4,8%. При этом, статистически значимых различий не выявлено (р>0,05). Во всех случаях при развитии тромбоцитопении III степени потребовалась медикаментозная коррекция КСФР.

В целом осложнения, возникающие при проведении НХТ по схеме паклитаксел/карбоплатин,соответствовали профилю токсичности, используемых препаратов, носили кратковременный характер и достаточно хорошо купировались назначением соответствующей терапии.

На втором этапе лечения пациенты были подверженные радикальному оперативному вмешательству.

Хирургическое лечение осуществлялось в объеме: пневмонэктомий, лоб- и билобэктомий и комбинированных операций с обязательной лимфодиссекцией. После выполнения основного этапа хирургического вмешательства интраоперационное облучение в исследуемых группах проводилось по одинаковой методике оригинальным малогабаритным бетатроном МИБ-6Э, генерирующим пучок быстрых электронов с энергией 6 МэВ.

В исследуемой группе РОД ИОЛТ составила 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином 6 мг/м2. В контрольной группе РОД ИОЛТ составила 15 Гр. Основная идея заключается в том, что уменьшение дозы ИОЛТ позволяет уменьшить количество лучевых реакций со стороны нормальных тканей, и, как следствие, снижения количества и тяжести послеоперационных осложнений. А также сокращения частоты поздних лучевых реакций и осложнений. В тоже время, использование радиосенсибилизатора, за счет усиления эффекта лучевого воздействия на опухолевые клетки, позволит добиться сопоставимых отдаленных результатов лечения.

При оценке непосредственных результатов комбинированного лечения важнейшими критериями являются: особенности течения послеоперационного периода, характеристика послеоперационных осложнений и летальности. Учитывая высокую травматичность выполняемых при раке легкого операций, любое дополнительное воздействие накладывает серьезный отпечаток на течение послеоперационного периода. При проведении комбинированного лечения с использованием ИОЛТ операционная травма дополняется мощным однократным лучевым воздействием.

При рентгенологическом обследовании в послеоперационном периоде (начиная с первых суток ) у больных контрольной группы с ИОЛТ РОД 15 Гр отмечалась умеренная инфильтрация корня легкого на стороне операции в среднем до 5 — 7 суток. В основной группе при использовании однократной дозы ИОЛТ 10 Гр на фоне радиосенсибилизации подобных рентгенологических особенностей выявлено не было.

В раннем послеоперационном периоде, по данным ЭКГ, в исследуемых группах отмечались реакции со стороны сердца, обусловленные проявлениями миокардиодистрофии, в виде нарушений сердечного ритма и проводимости, а также случаи ишемии миокарда. Направленность отмеченных изменений одинакова, при этом их количество в исследуемой группе меньше, чем в контрольной.

Интраоперационное облучение оказывало влияние на функцию сердца, вероятно, как по причине непосредственного локо-регионарного воздействия, так и в результате опосредованных лучевых реакций вследствие раздражения нервных окончаний, иннервирующих сосуды сердца.

При анализе структуры и характера осложнений отмечено, что в основной группе у 2-х пациентов зафиксировано их развитие - 6,7±4,8%, в контрольной у 5 больных (16,7±5,9). Частота развития таких грозных осложнений, как эмпиема плевры и формирование бронхиального свища не отличалась в обеих группах и составила 3,4±3,3%. Клинически и рентгенологически подтвержденная пневмония также встречалась в обеих группах с одинаковой частотой. Обращают на себя внимание 2 случая развития острой надпочечниковой недостаточности в контрольной группе. Возможно сыграло роль проведение премедикации предшествующее химиотерапии.

Полученные результаты, соответствуют литературным данным о частоте послеоперационных осложнений в ведущих пульмонологических клиниках страны и за рубежом, и находятся в пределах среднестатистического показателя.

Такие описанные в литературе осложнения при использовании ИОЛТ, как острый медиастинит, пульмонит, перикардит, эрозивно-язвенный эзофагит и др. в нашей работе не встречались. Мы объясняем это тщательно разработанной методикой планирования и проведения ИОЛТ, оптимальной дозой электронного излучения (РОД 10 Гр и 15 Гр). И кроме того, применением в предоперационном периоде комплекса профилактических мероприятий, направленных на санацию бронхиального дерева и улучшение состояния сердечно-сосудистой системы.

В оценке непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком легкого одним из основных критериев является характеристика послеоперационной летальности.

В основной группе после проведенного лечения умер 1 больной (3,4%). Причиной смерти стала прогрессирующая дыхательная недостаточность, которая явилась следствием развития бронхиального, свища и эмпиемы плевры. Несмотря на активно проводимую терапию, добиться купирования воспалительного процесса не удалось.

В контрольной группе также умер 1 больной (3,4%), причиной смерти стала тромбоэмболия крупных ветвей легочной артерии. Источником образования тромбов явились глубокие вены нижних конечностей, что подтверждено при изучении секционного материала.

Послеоперационная летальность одинакова в обеих группах и составила - 3,4%. Согласно данным литературы причины смерти достаточно традиционны для такой категории пациентов.

Само по себе наличие онкологического заболевания является предраполагающим фактором в отношении развития тромбоэмболии. В совокупности с наличием других факторов риска, таких как, сопутствующие заболевания ( ожирение, гипертоническая болезнь, варикозная болезнь и др.), учитывая тяжесть и длительность проводимого оперативного лечения, а также воздействие большой однократной дозы лучевой терапии, избежать этого грозного, но традиционного для онкологических больных осложнения чрезвычайно сложно. По данным литературы тромбоэмболия легочной артерии в послеоперационном периоде уносит жизнь пациентов в 3,8% - 9,2% случаев.

Особенности дальнейшего развития и течения заболевания, его исход и прогноз, а также качество жизни больных, во многом определяются теми процессами, которые протекают в организме пациента под воздействием проводимого лечения.

При анализе лучевых реакций со стороны легочной ткани нами отмечено, что пневмониты (сроки развития 1-2 месяца) не имели клинических проявлений и были выявлены только при проведении рентгенографии и спиральной компьютерной томографии на этапах динамического наблюдения. В исследуемой группе 1 случай (3,4±3,3%), в контрольной - 3 (9,4±4,8%), разница статистически достоверна (р<0,05.

Явления пневмофиброза (сроки развития 4—6 месяцев) были не выражены и соответствовали 1 степени по шкале КТСЮ/ЕОКТС. Зона фиброза совпадала с проекциями и размерами полей проведенного облучения.

В литературе описаны лучевые реакции со стороны легочной ткани при проведении лучевой терапии по поводу рака легкого, молочной железы, лимфосарком и др. Выраженность их зависит от множества причин: разовой очаговой дозы, суммарной очаговой дозы, размеров полей облучения, методики проведения лучевой терапии, проводимых профилактических мероприятий, индивидуальной переносимости и тд. В нашем исследовании ведущая роль принадлежит значениям разовой очаговой, при ее уменьшении достоверно уменьшилось количество лучевых реакций со стороны легочной ткани.

Особый интерес вызывает изучение состояния миокарда на этапах комбинированного лечения.

Нами для оценки перфузионной и сократительной способности миокарда проводилась ОЭКТ. До лечения перфузионная способность миокарда у большинства больных находилась в пределах физиологической нормы. В 4 случаях (13,3%) отмечена гипоперфузия участков миокарда. В 2 случаях

6,6%)базальных отделов левого желудочка. В 1 случае (3,3%) базальных и задних отделов левого желудочка . В 1 случае (3,3%) задней стенки и верхушки левого желудочка.

Сократительная способность миокарда у большинства больных также находилась в пределах физиологической нормы. Фракция выброса составляя-ла от 53% до 80% (66,6+4,7%). Однако в 3 случаях (10%) отмечено снижение фракции выброса. До 47% у 2 больных (6,6%) при этом гипокинез переднее-перегородочной области . И до 41% у 1 (3,3%) пациента, гипокинез переднее-перегородочной области и задней стенки левого желудочка .

При этом у двух пациентов (6,6%) перфузионная способность миокарда оставалась в норме, и у одного (3,3%) отмечено сочетание снижения сократительной способности и гипоперфузии базальных отделов левого желудочка.

Проведенное перед выполнением оперативного вмешательства ОЭКТ исследование не выявило статистически значимых отличий. Мы связываем это с отсутствием кардиотоксичности у используемой схемы химиотерапев-тического воздействия.

По прошествии 1 месяца после окончания комбинированного лечения (исследование проведено у 27 пациентов, с учетом послеоперационных осложнений). Отмечено, что перфузионная способность миокарда у большинства больных оставалась в пределах физиологической нормы. Хотя у 3 пациентов (10 %) отмечено появление зон гипоперфузии. У 1 (3,3%) гипоперфузия задней стенки левого желудочка . И у 2 (6,6%) гипоперфузия базальных отделов задней стенки левого желудочка.

При изучении сократительной способности отмечено, что у большинства больных контрактильная способность оставалась в пределах изиологической нормы. Однако отмечено ее некоторое снижение, фракция выброса составила от 50% до 63% (55,5+4,8%). В одном случае (3,3%) отмечено локальное снижение контрактильной способности миокарда в области перегородки.

Через 6 месяцев после проведенного комбинированного лечения выявлено, что, перфузионных нарушений миокарда не отмечается ни в одном случае. Контрактильная способность миокарда находится в пределах физиологической нормы, более того имеет тенденцию к улучшению. Фракция выброса левого желудочка увеличилась в пределах 53%- 65% (58,4+5,6%).

Таким образом, через 1 месяц после проведенного комбинированного лечения перфузионная способность миокарда у большинства больных оставалась в пределах физиологической нормы, при этом отмечено в 10% случаев появление зон гипоперфузии. А также умеренное снижение фракции выброса левого желудочка (55,5+4,8%) относительно (66,6+4,7%) до лечения.

По прошествии полугода перфузия миокарда практически полностью восстанавливалась, увеличивалась и сократительная способность миокарда, фракция выброса левого желудочка возростала (58,4+5,6%).

Согласно данным литературы (Добродеев А.Ю. 2007 г.) проводимое комбинированное лечение с ИОЛТ, при оценке путем ЭхоКГ практически не отражалось на показателях фракции выброса левого желудочка (до лечения -62,42+8,56%, после- 64,48+4,12%). Статистически значимо не изменялись также показатели трансмитрального (до лечения- 0,94+12,14% после-0,98+0,10%) и транстрикуспидального (до лечения -1,02+0,24%, после-1,06+0,12%) потоков, а также СДПЖ (до лечения -18,14+4,1%, после-16,24+3,12%), (р>0,05). Это свидетельствовало о том, что глобальная систолическая и диастолическая функции левого и правого желудочка сохранялись.

Полученное в нашем исследовании умеренное снижение фракции выброса левого желудочка через 1 месяц после комбинированного лечения(55,5+4,8%) относительно (66,6+4,7%) до лечения, мы связываем с более высокой чувствительность использованной нами методики ОЭКТ относительно. ЭхоКГ.

По прошествии 6 месяцев показатели имели тенденцию к улучшению. Это может быть связано с прекращением возможного воздействия опухоли (сдавление структур средостения и магистральных сосудов, опухолевая интоксикация и др.) на сердечную мышцу, а также с изменением пространственного расположения сердца в грудной клетке после оперативного вмешательства. При оценке этих результатов необходимо учитывать, что миокард обладает огромными компенсаторными возможностями.

Исходя из полученных результатов, можно говорить о том, что комбинированное лечение рака легкого с использованием радикальной операции и ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином не ухудшает функциональное состояние миокарда.

Основным критерием оценки новых программ комбинированного лечения у онкологических больных являются отдаленные результаты. По данным литературы, первые два года после оперативного вмешательства при местнораспространненном немелкоклеточном раке легкого считаются критическим периодом, в течение которого выявляется наибольшее количество рецидивов и отдаленных метастазов.

В основной группе прогрессировать заболевания отмечено у 4 (15,4±7,1%), больных: местный рецидив - 1 (3,8±3,7%), отдаленное метастазирование — 3 (11,5±6,2%).

В контрольной группе больных, за двухлетний период наблюдения прогрессирование процесса отмечено у 4 пациентов (14,8±5,8%), местный рецидив -2 (7,4±5,2% ) , метастазирование - 3 (11,1 ± 6,0) из которых 3 умерло за истекший период . Следует отметить сочетание у одного больного местного рецидива и отдаленного метастазирования.

Важным критерием эффективности лечения являются сроки появления рецидивов и метастазов.

Длительность безредидивного периода в основной группе составила — 20,2±1,2 месяцев, в контрольной - 15,3+1,6 месяца при этом существенного различия (р>0,05).

Общая двухлетняя выживаемость в основной группе составила: 88,4±6,2% безрецидивная выживаемость - 84,6+7,1%

Общая 2-летняя выживаемость в контрольной группе составила 90,7+3,2%, безрецидивная 87,5+3,7%.

Таким образом, в основной группе сочетание неоадъювантной химиотерапии и ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином обеспечило снижение частоты местных рецидивов - 1 (3,8+3,7%), относительно контрольной группы -2 (7,4±5,2% ).

Статистически значимых различий в длительности безрецидивного периода не выявлено.

Показатели двухлетней безрецидивной и общей выживаемости близки по значениям, статистически достоверной разницы не отмечено.

Согласно литературным источникам комбинированное лечение является более предпочтительным, нежели одно радикальное оперативное вмешательство. Мы твердо убеждены в целесообразности этого утверждения. Наше исследование подтвердило это положение, поскольку полученные результаты существенно превосходят результаты радикальных операций по критериям отдаленных (2-летних) результатов у больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

91