Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Оптимизация лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого путем применения фармпрепарата цисплатина в качестве радиомодификатора

На правах рукописи

003054747

Щепелина Светлана Валентиновна^ ФЬО /Щ]/

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕОПЕРАБЕЛЬНЫМ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО ПУТЕМ ПРИМЕНЕНИЯ ФАРМПРЕПАРАТА ЦИСПЛАТИНА В КАЧЕСТВЕ РАДИОМОДИФИКАТОРА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2007

003054747

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Покровский Михаил Владимирович доктор медицинских наук, профессор Сычов Михаил Дмитриевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Филиппенко Николай Григорьевич кандидат медицинских наук, доцент Толмачев Николай Егорович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ»

Защита состоится "|5" ЦИ-О-рГУз- 2007 года в 'час, на заседании диссертационного совета К. 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» (305041 г. Курск, ул. К. Маркса, д.З)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ»

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы В индустриальных странах мира рак легкого - самая распространенная форма злокачественных новообразований у мужчин. В последние годы отмечается высокий рост заболеваемости и у женщин. В России в 2005 году раком легкого заболело 63,1 тыс. человек, что составляет 14,1% в структуре заболевания населения России, а число умерших от данной нозологии равнялось 58,9 тысячам (Аксель Е.М., 2005). На долю немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) приходится до 80% всех случаев рака легкого. Несмотря на внедрение расширенных и комбинированных операций, новых химиопрепаратов и дорогостоящих схем, таргентной терапии, за последние 10 лет результаты лечения больных HMPJI остаются прежними, что делает проблему рака легкого не только медицинской, но и социальной (Давыдов М.И., 2005, Мардынский Ю.С., 2005). Большинство пациентов к моменту установления диагноза в силу распространенности опухолевого процесса или серьезных сопутствующих заболеваний являются неоперабельными, таким образом, очевидна актуальность разработки методов консервативной терапии рака легкого, с использованием новых подходов и расширением арсенала имеющихся лечебных методик (Переводчикова Н.И., 2005). С учетом выше изложенного нами было проведено исследование по совместному применению режима ускоренного гиперфракционирования лучевой терапии с использованием химиофармпрепарата цисплатин в качестве радиомодификатора, что с учетом литературных данных (Бычков М.Б., 2003; Дарьялова C.JL, 2004) позволяло надеется на более высокую частоту эффекта, более длительное время до прогрессирования заболевания по сравнению с классической методикой лучевой терапии, последовательным химиолучевым лечением, а также на существенный экономический эффект, т.к. предлагаемая методика по результатам сравнима с результатами проведения современной полихимиотерапии, а в финансовом эквиваленте значительно дешевле.

Цель исследования: оптимизация и клиническая оценка методики применения цисплатина в качестве радиомодификатора при лечении больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого.

Для выполнения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Сравнить эффективность различных методик последовательного и совместного применения лучевой и химиотерапии.

2. Клинически апробировать методику совместного использования режима ускоренного гиперфракционирования и химиопрепарата цисплатина в дозировке, применяемой при проведении монохимиотерапевтических режимов при лечении больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого.

3. Провести сравнительную оценку использования цисплатина и классического режима лучевого лечения с предложенной методикой.

4. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого с применением данной методики.

5. Оценить токсичность предлагаемой схемы лечения.

Научная новизна работы. Клинически оценена методика

химиорадиомодификации препаратом «Цисплатин-ЛЭНС» в дозировке, превышающей стандартные при лечении неоперабельных больных немелкоклеточным раком легкого. Обоснована возможность активного применения режима ускоренного гиперфракционирования лучевой терапии с использованием цисплатина в качестве радиомодификатора в условиях Курского областного онкологического диспансера.

Практическая значимость. Показана реальная возможность рационального сочетания основных, самостоятельных консервативных методов лечения (химиотерапии и лучевого лечения), что на сегодняшний день остается перспективным направлением в лечение злокачественных опухолей. Проведена детальная оценка фармакологической эффективности

цисплатина в качестве радиомодификатора в дозе, превышающей стандартные.

Внедрение в практику. Предложенная методика химиолучевого лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого активно применяется в Курском областном онкологическом диспансере. По материалам исследования написана лекция для клинических ординаторов и врачей практического здравоохранения «Химиолучевое лечение неоперабельного немелкоклеточного рака легкого».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сочетанная химиолучевая терапия немелкоклеточного рака легкого эффективнее методики последовательного применения лекарственного и лучевого лечения, так как увеличивает время до прогрессирования заболевания и ближайшей общей выживаемости при одинаковой токсичности.

2. Использование режима ускоренного гиперфракционирования (CHART) с радиомодификацией цисплатином в сравнении с классической методикой, обеспечивает большую эффективность лечения и более длительное время до прогрессирования заболевания.

3. Более длительное время до прогрессирования заболевания в группе больных, леченных по схеме CHART является показателем активности комбинации лучевого лечения и цисплатина в дозе 30 мг/м2, превышающей стандартные, используемые при радиомодификации.

4. Активное использовании предложенной методики сочетанного химиолучевого лечения в условиях радиологического отделения Курского областного онкологического диспансера в виду более значимого клинического эффекта и умеренно выраженной токсичности.

Апробация работы. Состоялась 22.06.2006 на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, онкологии и НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета.

Материалы работы представлены на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной хирургии» (г. Курск, 18.11.2005); на региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию факультета последипломного образования КГМУ (г. Курск, 24.03.2006), на научной конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» (г. Обнинск, 20-21.09.2006); доложены на врачебных конференциях Курского областного онкологического диспансера, представлены на межрегионарной конференции, посвященной 60-летию Курского областного онкологического диспансера (23-24.10.2006).

Публикации. По результатам работы опубликовано 12 научных работ в центральной и местной печати, в том числе в журнале, рекомендуемом ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 151 источника, в том числе-44 зарубежных и 107 - отечественных авторов. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 38 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Методика настоящего исследования базируется на принципах комплексного лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого. Первый этап исследования посвящен анализу 217 историй болезней пациентов, имеющих местнораспросраненный неоперабельный (стадии IIIA, HIB) гистологически или цитологически доказанный НМРЛ (в соответствии с рекомендациями Американским Объединенным Онкологическим Комитетом, 1992), моложе 75 лет, без выраженной сопутствующей патологии (общее состояние 0-2 балла по шкале ВОЗ или не ниже 60% по шкале Карновского), получавших последовательно или совместно химиолучевое

лечение с использованием различных методик в условиях радиологического и химиотерапевтического отделений КООД с 2000 по апрель 2006года. На этом этапе использованы методы исследования: статистический, социологический, экспертный. Проведен анализ наиболее распространенных методик последовательного химиолучевого лечения (1 этап - дистанционная гамма терапия в режиме классического фракционирования дозы, 2 этап -химиотерапия по схеме этопозид + цисплатин), оценена эффективность, токсичность проводимого лечения согласно рекомендациям ВОЗ, оценивалась длительность эффекта, как время первой демонстрации эффекта до прогрессирования заболевания, и выживаемость, как интервал между датой рандомизации и датой смерти.

Второй этап клинических исследований был проведен на базе химиотерапевтического и радиологического отделений Курского областного онкологического диспансера (КООД) и заключался в ретроспективном анализе сочетанного химиолучевого лечения 186 пациентов с неоперабельными формами немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в период с марта 2002года по апрель 2006года. Пациенты были разделены на две группы, согласно методикам полученного лечения. Больные первой группы получали сочетанную химиолучевую терапию с использованием классической (альтернирующей) схемы лучевого лечения и цисплатина в качестве радиомодификатора в дозе 30 мг/м2. Больные второй группы получали химиолучевое лечение по методике ускоренного гиперфракционирования (CHART) с радиомодификацией цисплатином в дозе 30 мг/м2. Оценка состояния пациентов до начала лечения включала сбор анамнеза, врачебный осмотр, общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и число тромбоцитов, стандартный биохимический анализ крови, электрокардиограмму, рентгенографию грудной клетки, фибробронхоскопию, а также КТ грудной клетки, брюшной полости. В работе использовались стандартные критерии оценки токсичности (шкала токсичности - Common Toxicity Criteria NCIC) и

эффективности (полный ответ: тотальное исчезновение всех поддающихся измерению и определимых очагов, документированное во время двух отдельных наблюдений за 4 недели при отсутствии возникновения новых очагов поражения; частичный ответ: >50% уменьшение области опухоли при отсутствии возникновения новых очагов и без увеличения любого из ранее определявшихся очагов поражения; стабилизация опухоли: <25% увеличение индикаторных очагов поражения при отсутствии возникновения новых очагов поражения; прогрессироеание опухоли: >25% увеличение одного или более очагов поражения или возникновение новых очагов поражения), принятые ВОЗ.

Длительность эффекта подсчитывалась со дня первой регистрации эффекта до прогрессирования заболевания. Выживаемость определялась как интервал между датой рандомизации и датой смерти. Для отображения выживаемости и времени до прогрессирования использовали кривые Каплана-Майера. Для их сравнения пользовались тестом log-rank.

В качестве химиофармпрепарата использовался «Цисплатин-ЛЭНС», производимый ООО «ЛЭНС-ФАРМ». Дозы цисплатина, используемые в исследовании, были определены в соответствии с данными научных исследований, и были сопоставимы с максимально переносимыми дозами при применении препарата в режиме монохимиотерапии. Дозы вводимого препарата рассчитывались на единицу поверхности тела (30 мг/м2), определяя последнюю по номограмме. С целью предотвращения токсического поражения почек при использовании цисплатина применяли гипергидротационный режим введения, а также предварительно оценивали основные показатель функционального состояния почек - клубочковую фильтрацию, клиренс креатинина по формуле Cockroft:

Клиренс К х (140 - возраст) х масса тела в кг

креатинина креатинин сыворотки в ммоль

Где: К = 1,05 для женщин; К = 1,23 для мужчин.

Локальное лучевое воздействие заключалось в дистанционном статическом облучении первичного очага и зон регионарного метастазирования на высокоэнергетических терапевтических установках АГАТ Р1 или АГАТ С РИП 75 см.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel в операционной среде Windows и оценкой достоверности различий двух выборок по критерию Стьюдента и хи-квадрат. Применялись методы вариационной статистики, рассчитывались и анализировались абсолютные, экстенсивные и интенсивные показатели.

Результаты собственных исследований.

Первичными критериями оценки являлись сравнения эффективности и времени до прогрессирования заболевания при применении двух режимов; вторичными критериями оценки явились профиль токсичности и общая выживаемость. В исследовании был предусмотрен анализ непосредственного эффекта лечения. В результате выполнения первого этапа выявлено преимущество одновременного подхода к использованию лучевого и химиотерапевтического режимов лечения. Так комбинации последовательной и сочетанной химиолучевой терапии эквивалентны с точки зрения частоты эффекта (таблица I) и токсичности (рис.1).

Таблица 1

Эффективность лечения в группах 1 и 2: частота эффекта у подлежащих оценке больных.

Эффект 1 группа(п=110) 2 группа(п=107) Р

Полная ремиссия 16(14,5%) 18 (16,8%) 0,746*

Частичная ремиссия 41 (37,3%) 36 (33,6%) 0,807*

Общая эффективность 57 (51,7%) 54 (50,5%) 0,787*

Стабилизация 43 (39,1%) 46 (43%) 0,615*

Прогрессирование 10(9,1%) 7 (6,6%) 0,721*

*-н.д.

Рис.1. Показатели токсичности химиолучевого лечения.

, 73.8%

ез.6%1

лейкопения анемия тромбопеиия «ллергиякардиотоксиаупьмонитошноп/реота

ВИД токсичности

[□группа1 0группа2

Но неравноценны по значениям времени до прогрессирования: 4,3 месяца - 1 группа; 6,9 месяцев - 2 группа (рис. 2) и ближайшей общей выживаемости (таблица 2).

Рис.2. Кривая Каплана-Майера, отражающая время до прогрессирования заболевания.

5 10 15 20 25 Время до прогрессирования (месяцы)

— Группа 2 (п=107) -—Группа 1 (п=110)

Время выживания, пролеченных больных

Года Прожили свыше, в %

1 Группа(п=110) 2 Группа(п=107)

1 года 39 52

2-х лет 9 14

3-х лет 5 10

4-х лет 1,5 6,5

5 лет ч- ■ - 0,9* . ч .......... , „ „■ --х«"^»-,

более -

*-н.д.

Полученные результаты позволили перейти ко второй фазе исследования - сравнению двух платиносодержащих режимов сочетанной химиолучевой терапии, клинической апробации схемы ускоренного гиперфракционирования в условиях радиомодификации цисплатином.

Первичным критерием оценки, как и на первом этапе, являлась частота эффекта. Поэтому анализ эффекта лечения выполнен в соответствии с принципом "было намерение лечить", эффективность определялась у всех 186 прошедших лечение пациентов (таблица 3).

Таблица 3

Анализ частоты эффекта в зависимости от прогностических факторов

Прогностический фактор Чувствительные к лечению / включенные в исследование больные (частота эффекта, %)

Группа 1(п=97) Группа 2(п=89)

Возраст, годы <65 >65 37/64(57,8%) 19/33(57,6%) 56/65(86,1%) 20/24(83,3%)

Пол Женский Мужской 1/4(25%) 55/93(59,1%) 0/2(0%) 76/87(87,4%)

Общее состояние 80-100 70-80 49/80(61,2%) 7/17(41,2%) 59/68(86,8%) 17/21(81%)

Стадия ША ШВ 32/45(71,1%) 24/52(46,2%) 41/42(97,6%) 35/47(74,5%)

Проведенный многофакторный анализ не выявил какой-либо закономерности частоты эффекта от ряда анализируемых факторов.

Таким образом, полученная разница в частоте эффекта не могла быть связана с общим состоянием больных, возрастом, полом, стадией процесса.

В исследовании, у пациентов с распространенным НМРЛ лечение по CHART методике обладало достоверно большей эффективностью в сравнении с классической схемой лечения (таблица 4).

Таблица 4

Частота эффекта у подлежащих оценке больных

' Эффект 1 группа(п=97) 2 группа(п=89)

Полная ремиссия 24 (24,7%) 35 (39,3%)

Частичная ремиссия 32 (33%) 41 (46,1%)

Общая эффективность 56 (57,7%)* 76 (85,4%)*

Стабилизация 38 (39,2%) 13 (14,6%)

Прогрессирование 3 (3,1%) 0 (0%)

* - статистически достоверная разница

Разница в частоте эффекта не могла быть связана с неустойчивостью других факторов, предсказывающих эффект лечения, таких как общее состояние больного и стадия заболевания, так как регрессионный анализ показал, что единственным предсказателем эффекта является лечение.

Лечение по CHART схеме обеспечивало достоверно большее время до прогрессирования - 12,6 месяцев, чем лечение по классической методике - 6,5 месяцев (р<0,05). В соответствии с результатами полученных кривых Каплана-Майера (рис.3) и log-rank теста, на модели соотношений риска Кокса риск прогрессирования достоверно уменьшался у больных, получавших лечение по методике CHART. Согласно этой модели достоверного повышения риска, касающегося времени до прогрессирования заболевания, для других факторов (стадия заболевания, общее состояние, возраст) отмечено не было.

Рис.3. Кривая Каплана-Майера, прогрессирования заболевания.

отражающая время до

-t-

5 10 15 20

Время до прогрессирования.

L

-2 фуппа (п=89) —»-1 группа (n=93)j

Время до прогрессирования заболевания является мерой качества эффекта, которое принимает в расчет, как объективный эффект, так и стабилизацию болезни. Таким образом, полученное в исследовании более длительное время до прогрессирования заболевания в группе больных, леченных по схеме CHART, является показателем активности комбинации лучевого лечения и цисплатина в дозе 30 мг/м2.

В представленном исследовании более высокая частота эффекта, достигнутая при лечении по схеме CHART, не преобразовывалась в статистически достоверное улучшение выживаемости (таблица 5), что вполне объяснимо, так как размер групп не был выбран с целью демонстрации разницы во времени выживания.

Время выживания, пролеченных больных

Года Прожили свыше, в %

1 Группа(п=97) 2 Группа(п=89)

I года 56* 60*

2-х лет 26* 30*

3-х лет 5 1 1

4-х лет 4,5* 6,8*

5 лет 1* lit*

более - „

* - ш

При оценке гематологической токсичности выявлено, что достоверных отличий между группами по возникновению лейкопении не было. Анемия достоверно чаще встречалась у пациентов, получавших CHART режим лечения (р<0,05). Также достоверно чаще в этой групп наблюдалась тромбоцитопения (р<0,05) (рис. 4).

Рис.4. Проявления гематологической токсичности.

I 1

35,00% 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00%

лейкопен, анемия тромоопен.

□ альтерн. □ CHART

Полученные результаты подтверждают данные литературы о потенцировании угнетающего действия лучевой терапии и препарата цисплатина на кроветворную функцию красного ростка костного мозга. Поскольку миелодепрессивный эффект реализовался в ближайшие дни после введения химиопрепарата, проводимая одновременно гемостимулирующая терапия позволяла продолжать лечение по схеме под контролем показателей крови. Отсроченный гемотоксический эффект в ходе проводимого исследования не наблюдался.

После миелосупрессии тошнота и рвота являются наиболее "симптомными" видами токсичности, несмотря на широкое использование антиэметиков. Сообщения о тошноте и рвоте были более частыми в группе больных, получавших сочетанное химиолучевое лечение по методике CHART, однако разница не была статистически достоверной.

Цисплатин в монорежиме вызывает гораздо более низкую частоту тошноты и рвоты даже в дозировке 30 мг/м2, поэтому данный побочный эффект, вероятно, вызван его комбинацией с лучевой терапией. При использовании режимов лечения, включавших цисплатин в дозе 30 мг/м2 достоверно чаше встречались такие осложнения, как пульмониты и кардиотоксичность, но все они не были угрожающими для жизни и поддавались медикаментозной терапии. Полученные результаты сопоставимы с данными литературы, так как основными факторами риска развития данных осложнений являются: возраст старше 60 лет; наличие сердечно-сосудистой патологии - ИБС; сопутствующая легочная недостаточность - пневмосклероз, эмфизема; сочетанная методика химиолучевого лечения, потенцирующая легочную и кардиотоксичность химиопрепарата и облучения. Другие проявления негематологической токсичности (аллергические реакции, отготоксичность, нефротоксичность) были менее значимыми и не вызывали беспокойства (таблица 6).

Негематологическая токсичность

Токсичность Степени токсичности по шкале ВОЗ

1 группа (п=97) кол-во больных 2 группа (п=89) кол-во больных

нет 1 2 3 4 нет 1 2 3 4

Нефроток-сичность 90 (92,7%) 4 (4,2%) 2 (2,1%) 1 (1,0%) 82 (92,1%) 3 (3,4%) 1 (1,1%) 2 (2,3%) 1* (1,1%)

Ототоксич-ность 95 (98%) 1 (1,0%) 1 (1,0%) 87 (97,7%) 2 (2,3%)

Аллергия 73 (75,3%) 10 (10,3%) 8 (8,2%) 5* (5,2%) 1 (1,0%) 68 (76,4%) 12 (13,5%) 7 (7,9%) I* (1,1%) 1 (1,1%)

Кардиоток-сичность 62 (63,9%) 18* (18,6%) 17* (17,5%) 25 (28,1%) 32* (36%) 29* (32,5%) 3* (3,4%)

Пульмонит 20 (20,6%) 38 (39,3%) 25* (25,7%) 14 (14,4%) " - 40 (44,9%) 31* (34,8%) 17 (19,1%) 1* (1,1%)

Гошнота/ рвота 24 (24,7%) 32 (33%) 26 (26,8%) 12 (12,4%) 3 (3,1%) 5 (5,6%) 32 (36%) 31 (34,8%) 17 (19,1%) 4 (4,5%)

* - достоверные отличия между группами р < 0,05

Анализируя качество жизни пролеченных пациентов по общим опросникам и анкете С>ЬС>С30 для больных НМРЛ, обращает на себя внимание изменение специфических критериев качества жизни в ходе проведения сочетанного химиолучевого лечения. В обеих группах отмечалось достоверное уменьшение бессонницы, кашля, кровохарканья, болей в грудной клетке и болей в плече, однако уменьшения одышки и слабости не было (таблица 7). Отсутствие уменьшения одышки и слабости можно объяснить общей токсичностью химиолучевого лечения и появлению ранних проявлений пульмонита. Больные были предупреждены о возможных последствиях химиолучевого лечения и при необходимости получали симптоматическую медикаментозную терапию.

Таблица 7

Оценка специфических критериев качества жизни пациентов

С» м птом м Группа 1 (баллы) Группа 2 (баллы)

до лечения после лечении до лечения после лечения

Бессонница 30,4* 19,7* 31,7* 20*

Каш ел в 89,7* 71,3* 91,4* 72,9*

Кровохарканье 56,6* 40* 60,9* 50Д*

Боль 53,8* 36,7* 62,5* 30,9*

Оды ш км 88,4 86,9 87,5 86

Слабость 90,8 92,1 90 94,6

* - достоверные отличия между группами р < 0,05

В отличие от специфических критериев, клинически достоверных различий в изменении функциональной сферы (т.е. физических, ролевых, познавательных, эмоциональных, социальных функций) (рис. 5) или общего качества жизни (рис. 6) по сравнению с исходным состоянием внутри лечебных групп или между лечебными группами не наблюдалось,

Рис.5. Сравнительная оценка качества жизни больных

эо ао

70

60 50

баллы

40 30 20 10 о

физич. роле в. соц. поз к. эмоц. 0групла1 я группа2

Рис.6. Сравнительная оценка общего качества жизни больных, получавших химиолучевое лечение.

Метод оценки качества жизни больных неоперабельным HMPJ1 дает прогностические возможности для оценки эффекта лечения и характера течения заболевания и позволяет врачу своевременно предотвратить неблагоприятные реакции и осложнения сочетанной химиолучевой терапии.

Таким образом, исследование показало, что при сравнении с классическим режимом сочетанное химиолучевое лечение по схеме CHART обеспечивает достоверно более высокую частоту эффекта и более длительное время до прогрессирования без существенного ухудшения качества жизни у пациентов с распространенным HMPJI. Также из проведенного исследования видно, что улучшение местного процесса (лучший локальный контроль) может приводить к лучшей выживаемости, и что метастатическая болезнь -не единственная проблема, стоящая перед онкологами.

Проведенное многоступенчатое исследование позволило не только произвести клиническую оценку режиму CHART, но и предложить данную схему для более активного использования в лечении больных неоперабельным HMPJI.

19

ВЫВОДЫ

1. Современные подходы и новые технологии клинической фармакологии и онкологии позволяют эффективно сочетать активные схемы лекарственного и лучевого лечения неоперабельных больных HMPJI.

2. Преимущество сочетанной методики химиолучевого лечения перед последовательным применением химио- и лучевой терапии заключается в лучшем локальном контроле и как следствие приводит к более высокой выживаемости пациентов распространенным HMPJI с 4,3 до 6,9 месяцев.

3. Применение при химиолучевом лечении больных неоперабельным HMPJI цисплатина в дозе, превышающей стандартные, используемые при радиомодификации обеспечивает более полный цитотоксический эффект.

4. Лечение по схеме CHART обеспечивает достоверно более высокую частоту эффекта - 85,4% и более длительное время до прогрессирования -12,6 месяцев по сравнению с 57,7% и 6,5 месяцами классического режима, без существенного ухудшения качества жизни у пациентов с распространенным НМРЛ.

5. Более длительное время до прогрессирования заболевания в группе больных, леченных по схеме CHART, может быть показателем активности комбинации лучевого лечения и цисплатина в дозе 30 мг/м2.

6. Апробированная и внедренная в условиях Курского областного онкологического диспансера методика сочетанной химиолучевой терапии может активно применяться при лечении больных неоперабельным НМРЛ.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Предпочтительным режимом терапевтического лечения больных неоперабельным НМРЛ является сочетанная химиолучевая терапия, что позволяет рекомендовать ее активное использование в КООД.

2. В терапевтические схемы лечения больных распространенным НМРЛ целесообразно более широко включать в качестве радиомодификатора препарат цисплатин.

3. Доза цисплатина, используемого в качестве радиомодификатора может составлять 30 мг/м2, что соответствует дозе, используемой в монохимиотерапии.

4. Высоко эффективная, умеренно токсичная и легко воспроизводимая в условиях стационара CHART схема лечения больных неоперабельным HMPJI, не требует специального дополнительного оборудования и дорогих химиопрепаратов, что позволяет рекомендовать более широкое применение данной методики в условиях КООД.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Методы химической радиосенсибилизации, используемые в КООД / М.Д. Сычов, В.В. Хвостовой, C.B. Щепелина и др. // В сб. материалов Межрегиональной научн.-практ. конф. «Актуальные вопросы современной хирургии» (Курск, 18.11.2005). - Курск, 2005. - С. 312.

2. Тактика лечения синдрома сдавления верхней полой вены у больных немелкоклеточным раком легкого / М.Д. Сычов, Т.А. Слабова, C.B. Щепелина и др. // В сб. материалов Межрегиональной научн.-практ. конф. «Актуальные вопросы современной хирургии» (Курск, 18.11.2005). - Курск, 2005.-С. 244.

3. Методы химической радиосенсибилизации, используемые при лечении онкологических больных / М.Д. Сычов, В.В. Хвостовой, C.B. Щепелина и др. // В сб. материалов 71-й итоговой научн.-практ. конф. студентов и молодых ученых. Курск: КГМУ, 2005, С. 205-206.

4. Химиолучевое лечение больных немелкоклеточным раком легкого / М.Д. Сычов, C.B. Щепелина и др. // В сб. материалов 71-й итоговой научн.-практ. конф. студентов и молодых ученых. Курск: КГМУ, 2005, С. 210.

5. Цисплатин в качестве радиомодификатора при лечении больных распространенным немелкоклеточным раком легкого / М.В. Покровский, М.Д. Сычов, И.Л. Киселев, В.В. Хвостовой // В сб. материалов региональной научн.-практ. конф., посвященной 20-летию факультета последипломного

образования КГМУ «20 лет на службе здравоохранения» (Курск, 24.03.2006). - Курск, 2006. - С. 361.

6. Методы химической радиосенсибилизации при лечении онкологических больных / М.Д. Сычов, В.В. Хвостовой, C.B. Щепелина и др// В сб. материалов региональной научн.-практ. конф., посвященной 20-летию факультета последипломного образования КГМУ «20 лет на службе здравоохранения» (Курск, 24.03.2006). - Курск, 2006. - С. 411.

7. Методика химиолучевого лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого / М.Д. Сычов, В.В. Хвостовой, C.B. Щепелина и др. // В сб. материалов VII Всероссийского научного форума «Радиология 2006» (Москва, 25-28.04.2006). - Москва, 2006. - С. 113.

8. Оптимизация лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого / С.В.Щепелина, И.Л. Киселев, В.В.Хвостовой // В сб. материалов научной конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» (Обнинск, 20-21.09.2006). - Обнинск, 2006. - С. 204.

9. Оптимизация лечения больных немелкоклеточным раком легкого / М.Д. Сычов, В.В. Хвостовой, С.В.Щепелина // «Здравоохранение и медицинская техника» - 2006. - № 9. - С. 15-16. http://www. zdravmedteh.ru/ zmt003.php

10. Оптимизация лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого / М.Д. Сычов, И.Л. Киселев, В.В. Хвостовой, C.B. Щепелина // «Научно-практический вестник Центрального Черноземья» - 2006. - № 25. -С. 22-24. http://ns.vsma.ac.ru/publ/vestnik/vest/025/top.htm

11. Оптимизация лечения больных нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (HMPJI) / C.B. Щепелина, И.Л. Киселев, В.В. Хвостовой // В сб. материалов X Российского онкологического конгресса (Москва, 21-23 ноября 2006 г). - Москва, 2006. - С. 207.

12. Цисплатин в качестве радиомодификатора при лечении больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого // М.Д. Сычов,

C.B. Щепелина // «Кубанский Научный Медицинский Вестник» - 2006. -№ 10 (91).-С. 95-98.

Формат 60><84 1/16 Бумага для множительных аппаратов Печать на копировальном аппарате фирмы «Экспромт» Уел печ л 1,0 Уч-изд л 1,0 Тираж 100 экз

Актуальность проблемы.

В индустриальных странах мира рак легкого - самая распространенная форма злокачественных новообразований у мужчин. В последние годы отмечается высокий рост заболеваемости и у женщин. Средние показатели заболеваемости раком легкого и смертности в странах ЕС составляют 52,5 и 48,7 случаев на 100000 населения в год [24, 27, 31, 48]. В России в 2005 году раком легкого заболело 63,1 тыс. человек, что составляет 14,1% в структуре заболевания населения России. Число вновь выявленных больных за 1980 -2000 гг. в Российской федерации увеличилось на 15,7 тыс. (33%), что в среднем соответствует 173 ежедневно регистрируемым случаям [12, 17]. Абсолютное число умерших от рака легкого в России увеличилось за 20-летний период на 40% и достигло в 2005 г. 58,9 тысяч, то есть отношение числа умерших к числу заболевших «груз заболевания» составило 0,93 (общемировой показатель 0,86) [40, 49, 52, 101]. В ранжированном ряду 45 стран мира смертность от рака легкого мужского населения России занимает 3-е место (после Венгрии и Польши), женского 27-е место [12]. Из всего вышеизложенного очевидна социально-экономическая значимость проблемы предупреждения, диагностики и особенно лечения рака легкого.

На долю немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) приходится до 80% всех случаев рака легкого. Большинство больных к моменту установления диагноза в силу распространенности опухолевого процесса или серьезных сопутствующих заболеваний являются неоперабельными, таким образом, очевидна актуальность разработки методов консервативной терапии этой формы рака [34, 45, 51, 115]. До 80-х годов HMPJI считался нечувствительным к химиолучевой терапии. Введение в конце 90-х годов в практику ряда новых противоопухолевых препаратов и комбинаций химиотерапии с лучевым лечением принципиально изменили представления о роли терапевтических методов в лечении больных HMPJI [11, 13, 4, 150].

На протяжении последних лет стремление к повышению эффективности химиолучевой терапии вообще и рака легкого в частности заключается в поиске новых комбинаций, методов и средств, обеспечивающих селективное усиление повреждений опухолевой ткани [10, 26, 33, 38, 120]. Исследования в области экспериментальной онкофармакологии в настоящее время направлены на получение улучшенных вариантов известных противоопухолевых препаратов, а также на поиски новых сочетании лекарственных средств с иными механизмами действия: модификаторов биологических реакций, индукторов дифференцировки, детекторов молекулярных нарушений, таргетных препаратов, средств, усиливающих радиочувствительность опухолевых клеток, а также сочетание лекарственной терапии с радиационным воздействием - радиомодификация (сенсибилизация и протекция) [5, 17, 19, 44,102].

Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего научного исследования.

Цель исследования.

Целью предпринятого исследования явилась оптимизация и клиническая оценка методики применения цисплатина в качестве радиомодификатора при лечении неоперабельных больных немелкоклеточным раком легкого.

Для достижения цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Сравнить эффективность различных методик последовательного и совместного применения лучевой терапии и химиопрепаратов.

2. Клинически апробировать методику совместного использования режима ускоренного гиперфракционирования и химиопрепарата цисплатина в дозировке, применяемой при проведении монохимиотерапевтических режимов при лечении больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого.

3. Провести сравнительную оценку использования цисплатина и альтернирующего режима лучевого лечения с предложенной методикой.

4. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого с применением данной методики. Оценить токсичность предлагаемой схемы лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Использования сочетанной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого предпочтительнее перед методикой последовательного применения лекарственного и лучевого лечения, так как увеличивает время до прогрессирования заболевания и ближайшей общей выживаемости при одинаковой токсичности.

2. Использования режима ускоренного гиперфракционирования (CHART) с радиомодификацией цисплатином в сравнении с классической методикой, обеспечивает большую эффективность лечения и время до прогрессирования заболевания.

3. Более длительное время до прогрессирования заболевания в группе больных, леченных по схеме CHART является показателем активности комбинации лучевого лечения и цисплатина в дозе 30 мг/м , превышающей стандартные, используемые при радиомодификации.

4. Индивидуальный подход при использовании предложенной методики сочетанного химиолучевого лечения в условиях радиологического отделения Курского областного онкологического диспансера в виду более значимого клинического эффекта и умеренно выраженной токсичности.

Научная новизна работы.

Апробирована и клинически оценена методика химиорадиомодификации препаратом «Цисплатин-ЛЭНС» в дозировке, превышающей стандартные при лечении неоперабельных больных немелкоклеточным раком легкого в условиях Курского областного онкологического диспансера.

Практическая значимость.

В сравнительном аспекте изучены методики химиолучевой терапии с применением цисплатина, используемые для лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого в условиях Курского областного онкологического диспансера. Проведена детальная оценка фармакологической эффективности цисплатина в качестве радиомодификатора в дозе, превышающей стандартные при использовании режима ускоренного гиперфракционирования лучевого лечения. Результаты проведенных исследований позволяют обоснованно (с учетом токсичности) рекомендовать практическое применение препарата «Цисплатин-ЛЭНС» в качестве радиомодификатора при использовании режима непрерывного ускоренного гиперфракционирования дозы (CHART схема) дистанционной гамма терапии (ДГТ).

Внедрение результатов в практику.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность химиотерапевтического и радиологического отделений КООД.

Апробация диссертационной работы.

Материалы работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии и онкологии Курского государственного медицинского университета. Так же результаты представлены на межрегионарной конференции, посвященной 60-летию КООД.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ в центральной и местной печати.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 151 источника, в том числе - 45 зарубежных и 107 - отечественных авторов. Работа включает 27 таблиц и 38 рисунков.

выводы.

1. Современные подходы и новые технологии клинической фармакологии и онкологии позволяют сочетать самые активные схемы лекарственного и лучевого лечения неоперабельных больных НМРЛ.

2. Преимущество сочетанной методики химиолучевого лечения перед последовательным применением химио- и лучевой терапии заключается в лучшем локальном контроле и как следствие приводит к более высокой выживаемости.

3. Применение при химиолучевом лечении больных неоперабельным НМРЛ химиофармацевтического препарата цисплатина в дозе, превышающей стандартные, используемые при радиомодификации обеспечивает более полный цитотоксический эффект.

4. Лечение по схеме CHART обеспечивает достоверно более высокую частоту эффекта и более длительное время до прогрессирования без существенного ухудшения качества жизни у пациентов с распространенным НМРЛ.

5. Более длительное время до прогрессирования заболевания в группе больных, леченных по схеме CHART, может быть показателем активности комбинации лучевого лечения и цисплатина в дозе 30 мг/м .

6. Апробированная методика химиолучевого лечения может активно применяться в условиях химиорадиологического отделения КООД при лечении неоперабельных больных НМРЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Предпочтительным режимом терапевтического лечения больных неоперабельным HMPJI является сочетанная химиолучевая терапия, что позволяет рекомендовать ее активное использование в КООД.

2. В терапевтические схемы лечения больных распространенным HMPJI целесообразно более широко включать в качестве радиомодификатора препарат цисплатин.

3. Доза цисплатина, используемого в качестве радиомодификатора может составлять 30 мг/м , что соответствует дозе, используемой в монохимиотерапии.

4. Высоко эффективная, умеренно токсичная и легко воспроизводимая в условиях стационара CHART схема лечения больных неоперабельным HMPJI, не требует специального дополнительного оборудования и дорогих химиопрепаратов, что позволяет рекомендовать более широкое применение данной методики в условиях КООД.