Пульс-терапия при прогрессирующем течении гнездной алопеции (клинико-экспериментальное исследование)

Гамаюнов, Борис Николаевич

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Пульс-терапия при прогрессирующем течении гнездной алопеции (клинико-экспериментальное исследование)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гамаюнов, Борис Николаевич Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Пульс-терапия при прогрессирующем течении гнездной алопеции (клинико-экспериментальное исследование)

На правах рукописи

ГАМАЮНОВ БОРИС НИКОЛАЕВИЧ

ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕМ ТЕЧЕНИИ ГНЕЗДНОЙ АЛОПЕЦИИ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.01.10 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1!ЮН 2011

МОСКВА, 2011

4848796

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Короткий Николай Гаврилович

Матушевская Елена Владиславовна Ломоносов Константин Михайлович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «_»_2011 года в «_» часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г.Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в бибилотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, г.Москва, ул. Островитянова, д.1).

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинскиз наук, профессор И.В. Хамаганова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Рост заболеваемости гнездной алопецией (ГА), учащение ее тяжелых форм, высокая распространенность среди детей и лиц молодого возраста определили актуальность и научно-практическое значение нашей работы. ГА остается заболеванием с неясной этиологией и до конца не изученным патогенезом, что обуславливает большие трудности в разработке эффективных методов его терапии.

В последнее время все большее число исследователей считают ГА тканеспецифическим аутоиммунным заболеванием ( Safavi, К.Н. et al. 1995; Paus R., Nickoloff B.J. 2005; Blume-Peytavi U. 2009), опосредованным аутоактивированными Т-лимфоцитами (Gilhar A. et al. 2006), в патогенезе которого ключевую роль играет меланоцит- и/или анаген-ассоциированный аутоантиген волосяных фолликулов (Paus R. at al. 1994,2005).

Существующие в настоящее время патогенетические методы лечения ГА включают применение кортикостероидов, циклоспорина, ПУВА-терапии, контактных аллергенов, иммуномодуляторов и др. При этом метод использования контактных аллергенов не нашел широкого применения в России, ПУВА-терапия противопоказана в детском возрасте, глюкокортикостероиды при продолжительном пероральном введении вызывают ряд побочных эффектов и осложнений, дорогостоящая терапия циклопорином длительна и нуждается в тщательном клинико-лабораторном контроле, применение иммуномодуляторов часто требует времени для оценки иммунного статуса пациента что не всегда оправдано при быстропрогрессирующем течении заболевания. В последнее время ряд зарубежных исследователей сообщают об эффективности пульс-терапии (ПТ) метилпреднизолоном (МП) в лечении ГА (Friedli А et al. 1998; Seiter S. 2001; Tsai YM. 2002; Assouly P. 2003; Takeshi N. et al. 2007). Однако данные об эффективности данной терапии в лечении различных форм ГА противоречивы, до сих пор нет четких показаний и противопоказаний к применению ПТ в лечении ГА, а отечественными исследователями лучше освещены вопросы пероральной глюкокортикостероидной терапии.

В связи с этим целью исследования является патогенетическое обоснование пульс-терапии и оптимизация гормональной терапии при прогрессирующем течении гнездной алопеции.

Задачи исследования:

1. выявить некоторые клинические и морфологические особенности течения гнездной алопеции;

2. оценить субпопуляционный состав лимфоцитарной инфильтрации волосяных фолликулов гистологическим и иммуногистохимическим методами;

3. на экспериментальной модели мышей линии НЛ8 клинически и морфологически оценить влияние парентерального введения высоких доз метилпреднизолона в период манифестации и прогрессирующего течения гнездной алопеции;

4. оценить клиническую эффективность и безопасность применения метилпреднизолона методом пульс-терапии у больных с различными формами гнездной алопеции;

Научная новизна работы.

Впервые в качестве экспериментальной модели ГА использовались мыши линии НИЗ. Впервые проведена оценка эффективности парентерального введения высоких доз метилпреднизолона в период манифестации и прогрессирования ГА на экспериментальной модели мышей линии НЯБ.

Проведено комплексное обследование больных ГА с применением диагностической РипсЬ-биопсии кожи волосистой части головы, гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями полученных биоптатов. Выявленные клинические и морфологические особенности течения ГА, а также данные экспериментального исследования позволили применить патогенетически обоснованный метод лечения ГА.

Показаны успешное применение ПТ при различных формах ГА, преимущество ПТ по сравнению с другими методами лечения ГА, а также отсутствие на фоне программного применения ПТ формирования гормонозависимости и связанных с этим побочных эффектов.

Доказана клиническая эффективность ПТ больных с различными формами ГА. Внедрение в практику метода ПТ позволило оптимизировать гормональную терапию ГА у больных разных возрастных групп. Практическая значимость работы.

Выполненная работа дополняет знания и представления дерматовенерологов о различных формах гнездного облысения. Успешное экспериментальное исследование открывает перспективы для дальнейшего использования мышей линии в качестве экспериментальной модели ГА. Результаты проведенной клинико-экспериментальной работы позволили обосновать применение метилпреднизолона методом ПТ у больных с различными формами ГА, оценить клиническую эффективность и безопасность, определить показания и противопоказания данного метода. Внедрение результатов исследования.

На основании результатов исследования внедрен в практику работы дерматовенерологического отделения ФГУ РДКБ МЗ и СР РФ новый метод гормональной терапии различных форм гнездного облысения. Полученные результаты также используются в программе подготовки студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ.

Основные положения выносимые на защиту:

1. участие иммунной системы в развитии гнездной алопеции подтверждается обнаружением Т-лимфоцитарной инфильтрации вокруг и внутри пораженных волосяных фолликулов;

2. гнездная алопеция является тканеспецифическим аутоиммунным заболеванием, при котором поражаются растущие волосяные фолликулы;

3. выбор метода лечения больных гнездной алопецией должен проводиться с учетом клинической формы и длительности заболевания;

4. применение пульс-терапии при прогрессирующем течении гнездной алопеции патогенетически обосновано и обеспечивает более высокий терапевтический эффект по сравнению с другими методами лечения.

Апробация работы.

Материалы научной работы доложены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета и лаборатории фундаментальной и прикладной иммунологии ГОУ ВПОРГМУ в 2011 году.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научных работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах, иллюстрирована 17 таблицами, 19 фотографиями и 5 рисунками. Работа состоит из введения, литературного обзора, экспериментального исследования, глав, содержащих описание материалов, методов и результатов собственных исследований, обсуждения. Список литературы содержит 165 источников отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Экспериментальное исследование.

В связи с проблемой патогенеза ГА представляет интерес то обстоятельство, что в постнатальном онтогенезе мышей линии HRS существуют периоды вылинивания с формированием у мышей тотального облысения, что напоминает манифестацию и прогрессирование ГА у человека.

Мыши линии HRS (hair loss - потеря волос) изначально были получены в научно-исслеяовательской лаборатории экспериментально-биологических моделей РАМН (заведующий отделением генетики A.M. Молошенко). В исследовании мы использовали мышей в возрасте от 2-х недель до 2-х месяцев из состава репродуктивной колонии поддерживаемой в ГОУ ВПО РГМУ.

Целью экспериментального исследования являлось определение эффективности парентерального введения высоких доз метилпреднизолона в период манифестации и прогрессирующего течения ГА на модели мышей линии HRS.

Гомозиготным мышатам в начале периода первичного или вторичного вылинивания и взрослым гомозиготным особям, производили трехкратное с интервалом 5 дней в/м введение раствора метилпреднизолона в дозе 0,005 мг/г. Контрольные гомозиготные HRS мыши получали в/м инъекции физиологического раствора по той же схеме, что и в опытной группе.

Клинический эффект препарата оценивали ежедневно по степени оволосения мышат. Для морфологической оценки состояния фолликулярного аппарата кожи после проведенного лечения особям одного возраста из опытной и контрольной групп выполнялась биопсия кожи области спины.

Согласно полученным нами данным парентеральное введение метилпреднизолона задерживало процесс выпадения волос у гомозиготных мышей линии ЬЖ8, находящихся в процессе первичного или вторичного вылинивания. На 15-й день от начала введения метилпреднизолона животные из опытной группы сохраняли первичный или вторичный волосяной покров, в то время как в контрольной группе выпадение волос уже полностью закончилось тотальным облысением.

По результатам проведенного гистологического исследования биоптатов кожи, мышы из опытной и контрольной групп в стадии вылинивания имели различную морфологическую картину кожи и ее придатков. У мышей, получавших инъекции метилпреднизолона, эпидермис обычной толщины, пилосебацейные комплексы сформированы в полном объеме, залегали вплоть до подкожно-жирового слоя. Большинство фолликулов содержали волосяные стержни. Перифолликулярно отмечалась скудная лимфогистиоцитарная инфильтрация. У мышей, получавшей инъекции физиологического раствора, эпидермис был обычной толщины, пилосебацейные комплексы сформированы частично, залегали в пределах средних отделов дермы, однако не формировали волосяных стержней, расширенные их устья заполнены рыхлыми роговыми пробками. В дерме наблюдалась лимфогистиоцитарная инфильтрация.

Согласно полученным нами данным парентеральное введение метилпреднизолона не оказало никакого влияния на взрослых гомозиготных особей НЯв, полностью лишенных волосяного покрова.

Таким образом, на экспериментальной модели мышат линии IIс генетически детерминированным у гомозиготных особей облысением нами было показано, что парентеральное введение метилпреднизолона является эффективным в периоды вылинивания, напоминающие манифестацию и прогрессирование ГА у человека.

Материалы и методы клинического исследования.

В исследовании приняли участие больные ГА, прошедшие скрининговое обследование и соответствующие критериям включения-исключения. В группу лечения методом пульс-терапии включены 82 пациента разных возрастных групп с различными формами ГА, поступившие в дерматологическое отделение ФГУ РДКБ для обследования и лечения, а также наблюдавшиеся на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ. Группу сравнения составили 33 больных различными формами ГА, соответствующих по полу и возрасту, которые получали стандартное лечение с применением витаминов, ангиопротекторов, биологических стимуляторов, наружных раздражающих средств, физиотерапии, лазеротерапии, иглорефлексотерапии.

В зависимости от клинической разновидности ГА выделены больные с очаговой, субтотальной, тотальной и универсальной формами заболевания. В процессе исследования больные распределены по полу и возрасту, возможным провоцирующим факторам развития ГА, сопутствующим заболеваниям. Пациенты, получающие пульс-терапию, распределены на 3 группы в зависимости от длительности заболевания.

Для гистологических и иммуноморфологических исследований проводили диагностическую биопсию кожи волосистой части головы методом РипсЬ-биопсии. Гистологические и иммуноморфологические исследования проводились в патологоанатомическом отделении ФГУ РДКБ, а также патоморфологическом отделении ФГУ ГНЦД МЗ и СР РФ.

Пульс-терапия проводилась метилпреднизолоном по классической методике, в дозировке, установленной на основании анализа литературных данных 5 мг/кг/сут, внутривенно, капельно, ежедневно, №3. Общая курсовая доза при этом составляла 15 мг/кг. Курсы лечения повторялись с интервалом в 1 месяц, №5. Для проведения каждого курса лечения и обследования в динамике больные повторно госпитализировались в стационар, где проводились ежедневные клинические осмотры, оценка клинической эффективности и безопасности терапии, регистрация нежелательных явлений, отслеживались лабораторные показатели.

Всем больным проводилась количественная оценка (Olsen Е. et al. 1999) степени облысения, с целью сравнения показателей до и после лечения пульс-терапией, пульс-терапией и стандартным лечением. При этом волосистая часть головы условно делится на 4 квадранта, площадь каждого из которых составляет 25% площади волосистой части головы. Или на волосистой части головы выделяется 4 участка - макушка (40% площади), затылок (24% площади) и височные области (по 18% площади). Например, если у больного волосы отсутствуют на V* части (25%) макушки, то от площади всей волосистой части головы это составляет 0,25 х 40% = 10%.

С целью статистической обработки полученные данные были перекодированы и представлены в виде баллов. Так минимальной степени выпадения волос на 1% от площади всей волосистой части головы соответствует 1 балл, а максимальной степени выпадения волос на 100% площади волосистой части головы соответствует 100 баллов.

Статистический анализ проводили с применением пакета прикладных программ Statistica 5.5 (StatSoft, США). Описание распределений признаков в выборках представлено в виде средних значений. При сравнении двух выборок друг с другом использовали непараметрический тест Вилкоксона. Различия между двумя выборками, значения которых представлены только единицами и нулями анализировали непараметрическим тестом хи-квадрат. При сравнении более двух выборок между собой использовали дисперсионный анализ. Для проведения корреляционного анализа пользовались непараметрическим коэффициентом Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты собственных исследований.

Из обследованных нами больных очаговая алопеция диагностирована у 32 человек (39%), субтотальная алопеция наблюдалась у 17 больных (21%), тотальное облысение отмечалось у 24 пациента (29%), универсальная алопеция выявлена у 9 больных (11%).

Под нашим наблюдением находились как больные с первичным эпизодом ГА так и с рецидивирующем течением ГА. Учитывая что, длительность

настоящего эпизода облысения у больных с рецидивирующем течением ГА не соответствовала длительности заболевания, наряду с клинической разновидностью ГА, мы разделили больных по длительности эпизода облысения, (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных с различными формами гнездной алопеции

по длительности эпизода облысения.

Форма заболеваний Длительность эпизода облысения

Менее 6-ти месяцев От 6-ти месяцев до 2-х лет Более 2-х лет

Очаговая (п=32) 17 9 6

Субтотальная (п=17) 7 6 4

Тотальная (п=24) 5 12 7

Универсальная (п=9) 3 3 3

Всего 32 30 20

Из представленных в таблице 1 данных видно, что длительность облысения менее 6-ти месяцев чаще наблюдалась у пациентов с очаговой и субтотальной формами ГА, а большинство больных с тотальной и

универсальной формами имели длительность эпизода облысения более 6-ти месяцев, что в ряде случаев позволяет рассматривать клинические формы ГА как стадии единого патологического процесса.

Мы условно разделили больных с различными клиническими формами ГА по активности патологического процесса (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных гнездной алопецией по активности заболевания

Форма заболеваний Активность заболевания

Прогрессирующая стадия Стационарная стадия Стадия роста волос

Очаговая (п=32) 28 3 1

Субтотальная (п=17) 11 5 1

Тотальная (п=24) 9 13 2

Универсальная (п=9) 0 8 1

Всего 48 29 5

Большинство пациентов 58,5% имели прогрессирующую стадию заболевания, при этом среди больных очаговой и субтотальной формами заболевания прогрессирующая стадия отмечалась у 87,5% и 64,7% соответственно.

Поражение ногтей в виде дистрофических изменений наблюдалось нами у 19,5% больных, при этом отмечались продольные борозды ногтей, поперечные борозды ногтей, наперстковидная истыканность, ломкость ногтей, онихорексис и трахионихия(табл. 3).

Таблица 3

Дистрофия ногтей у больных различными формами гнездной алопеции

Поражение ногтей

Форма заболевания Продольные борозды Поперечные борозды | Наперстковидная истыканность Ломкость ногтей Онихолизис Онихорексис Онихошизис Трахионихия

Очаговая (п=32) 4 - - 1 - - - -

Субтотальная (п=17) 1 1 - 1 - - - -

Тотальная (п=24) 3 - 1 - - - - 1

Универсальная (п=9) 1 - 1 - - 1 -

Всего 9 1 2 2 - 1 - 1

Таким образом, большинство больных с дистрофией ногтей имели частичное поражение ногтей и страдали тотальной или универсальной формами

ГА.

Мы проводили комплексное обследование пациентов с целью выявления характера сопутствующей соматической патологии. В структуре выявленной сопутствующей патологии отмечались заболевания желудочно-кишечного тракта, нарушение осанки, нестабильность шейного отдела позвоночника, хронический тонзиллит, вегетососудистая дистония, дисметаболическая (обменная) нефропатия и др. (таблица 4).

Таблица 4

Сопутствующие заболевания у больных гиездной алопецией__

№ группа патологии заболевания % при

п=82

1 желудочно-кишечный дисхолия 39

тракт реактивныи панкреатит 35,4

хронический гастрит 4,9

хроническии гастродуоденит 19,5

рефлюксная болезнь 3,7

паразитарные заболевания 2,4

спастический запор 3,7

долихосигма 1,2

2 эндокринная система аутоиммунный тиреоидит 3,7

ожирение 1,2

3 костно-мышечная нестабильность шейного отдела позвоночника 2,4

система нарушение осанки 22

4 патология ЛОР-органов хронический тонзиллит 4,9

аллергический ринит 8,5

вазомоторный ринит 1,2

5 патология органов бронхиальная астма 2,4

дыхания

6 сердечнососудистая хордальная дисфункция 4,9

система вегетососудистая листания по 15,9

ваготоническому типу 14,6

вегетососудистая дистония по смешанному

типу

7 заболевания кожи витилиго 1,2

атопический дерматит 4,9

8 мочевыделительная обменная нефропатия, поливалентная 9,8

система кристаллурия 7,3

обменная нефропатия, оксалурия 3,7

обменная нефропатия, фосфатурия

Следует отметить, что у больных ГА выявлялись сопутствующие

аутоиммунные и атопические заболевания. Так, аутоиммунный тиреоидит обнаружен при обследовании у 3-х больных, из которых 2-м потребовалась заместительная терапия. Аллергический ринит выявлен у 7-ми больных, атопическая бронхиальная астма легкой степени тяжести у 2-х детей. Атопический дерматит в неполной клинической ремиссии выявлен у 2-х больных очаговой алопецией. У одного больного с очаговой и одного с тотальной алопецией отмечалась полная клиническая ремиссия атопического дерматита. При этом ГА развивалась у них на фоне атопического дерматита,

который дебютировал в младенческом или раннем детском возрасте. Сочетание ГА с витилиго выявлено у одного больного с очаговой алопецией, у которого пятна депигментации ограниченного характера появились на фоне основного заболевания и были локализованы на коже кистей.

Таблица 5

Провоцирующие факторы развития гнездной алопеции_

Возможные тригерные факторы

а о я X я 03 <г Р > ч о я и я )э о

Форма заболеваний Не выявлено Прививки л а о я р X н •о р а н •о П) о о ¡тебробазилярные нарушения Инфекции шетные инвазии л « о я я п и р от о ¡а о £3 Р Я Я X ■о я я я Е 5 и р о\ о Ьз о в р я я а

Очаговая (п=32) 18 1 4 - 2 1 5 1

Субтотальная (п=17) 10 - 2 1 1 - 3 -

Тотальная (п=24) 11 1 3 1 3 2 2 1

Универсальная (п=9) 5 - 1 - - - 3 1

Всего 44 2 10 2 7 3 13 3

Анализируя сопутствующие заболевания и возможные причины, которые могли привести к развитию различных форм ГА, мы выделили несколько групп вероятных триггерных факторов (таблица 5). Из представленных в таблице 5 данных видно, что в большинстве случаев провоцирующих факторов не выявлено или они были связаны с атопическими заболеваниями и стрессом.

Нами изучался биопсийный материал кожи волосистой части головы из участков облысения больных с различными клиническими формами заболевания в возрасте от 10 до 21 года с помощью гистологических методов. Больные с различными клиническими формами ГА были разделены на 3 группы: 1-я - с длительностью эпизода облысения до 6-ти месяцев (3 больных); 2-я - от 6-ти месяцев до 2-х лет (4 пациента); 3-я - более 2-х лет (3 больных).

У больных 1-й группы с длительностью эпизода облысения менее 6-ти месяцев выявлены следующие гистологические изменения: умеренный гиперкератоз, очаговая вакуольная дистрофия клеток шиповатого слоя эпидермиса, отек дермы с разрыхлением коллагеновых волокон, скудная периваскулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация. Явлений фиброза не отмечалось. Многочисленные придатки кожи были представлены волосяными фолликулами, потовыми и сальными железами. В биоптатах имелись волосяные фолликулы с расширенными устьями заполненные рыхлыми роговыми пробками, волосяные стержни в таких фолликулах отсутствовали. В анагеновых фолликулах наблюдались множественные фрагменты волосяных стержней. Вокруг волосяных фолликулов отмечалась скудная и умеренная лимфоцитарная инфильтрация. Утолщенные соединительнотканные капсулы волосяных фолликулов были инфильтрированы с проникновением лимфоцитарных клеток внутрь корневых влагалищ.

Во 2-й группе больных с длительностью эпизода облысения от 6-ти месяцев эпидермис был умеренно акантотически утолщен. Отмечался умеренный или выраженный гиперкератоз с образованием рыхлых роговых пробок в устьях волосяных фолликулов. В эпидермисе наблюдалась вакуольная дистрофия клеток шиповатого слоя эпидермиса. У больных данной группы волосяные стержни в фолликулах, как правило, отсутствовали. Наблюдались утолщенные перифолликулярные соединительнотканные капсулы инфильтрированные лимфоцитами и гистиоцитами с проникновением клеточных элементов инфильтрата внутрь атрофированных корневых влагалищ.

Гистологическая картина у больных с прогрессирующей и стационарной стадиями заболевания в целом была аналогичной. Однако у больных данной группы со стационарной стадией можно отметить уменьшение отека в эпидермисе и дерме, уменьшение воспалительной инфильтрации вокруг сосудов и волосяных фолликулов, наличие более уплотненных коллагеновых волокон в дерме.

В 3-й группе больных с длительностью эпизода облысения более 2-х лет в эпидермисе наблюдался неравномерный акантоз, в дерме вокруг сосудов и

волосяных фолликулов - явления фиброза, более выраженные у больных с тотальной и универсальной формами алопеции. Отмечались дистрофические изменения и гибель эпителиоцитов корневых влагалищ. У больных данной группы волосяные стержни в фолликулах, как правило, отсутствовали. Периваскулярная и перифолликулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация была более скудной по сравнению с 1-й и 2-й группами.

Поскольку в настоящее время многими исследователями ГА рассматривается как тканеспецифическое Т-клеточноопосредованное аутоиммунное заболевание волосяных фолликулов, для оценки субпопуляционного состава клеток воспалительного инфильтрата волосяных фолликулов было проведено иммунофенотшшрование препаратов с применением моноклональных антител к дифференцировочным маркерам Т и В-лимфоцитов. Реакцию с моноклональными антителами оценивали в баллах путем выявления меченых клеток фолликулярного инфильтрата в 3-х последовательных полях зрения при увеличении Х400. При этом отрицательной реакции соответствует 0 баллов, положительной реакции соответствует 1 балл (табл. 6).

Таблица 6

Больные ГА (п=5) Здоровые (п=2)

Длительность эпизода облысения

Менее 6-ти месяцев От 6 месяцев до 2-х лет Более 2-х лет

Популяции клеток Перифолликулярно Интрафолликулярно Перифолликулярно Интрафолликулярно | Перифолликулярно Интрафолликулярно Перифолликулярно Интрафолликулярно

СЭЗ+ 1 1 1 1 1 1 1 0

СБ4+ 1 1 1 1 1 0 1 0

С08+ 1 1 1 1 1 1 0 0

С020+ 1 0 1 0 1 0 1 0

В лимфоцитарных инфильтратах волосяных фолликулов у больных с различными формами гнездного облысения преобладали Т-лимфоциты. Наблюдалось уменьшение количества меченых клеток вокруг и внутри волосяных фолликулов при большей длительности эпизода облысения. При этом Т-хелперы преобладали над Т-киллерами и располагались в инфильтратах волосяных фолликулов преимущественно перифолликулярно, тогда как Т-киллеры часто наблюдались интрафолликулярно. В исследованных биоптатах от здоровых добровольцев лимфоцитов внутри волосяных фолликулов не обнаружено.

По данным проведенных гистологических исследований мы проанализировали различия между больными ГА и здоровыми добровольцами по частоте обнаружения клеток лимфогистиоцитарной инфильтрации, проникающих внутрь волосяных фолликулов. При этом значения представлены в виде цифр 1, если наблюдалось проникновение лимфогистиоцитарных клеток внутрь волосяного фолликула и 0, если клетки располагались перифолликулярно, в дерме, вокруг сосудов или отсутствовали (табл.7).

Таблица 7

Обнаружение лимфогистиоцитарных клеток внутри волосяных фолликулов

№ Больные (п=10) Здоровые (п=5) р

1 1 0

2 1 0

3 0 0

4 1 0

5 0 0 0,025

6 0 -

7 1 -

8 1 -

9 1 -

10 0 -

Анализ частоты обнаружения лимфогистиоцитарных клеток внутри волосяных фолликулов показал, что отличительной особенностью больных ГА является проникновение клеток воспалительного инфильтрата внутрь волосяных фолликулов.

На момент начала исследования у пациентов в группе лечения пульс-терапией и пациентов группы контроля степень выпадения волос достоверно отличалась по клиническим формам ГА (табл.8).

Таблица 8

Сравнительная оценка степени выпадения волос у больных гнездной алопецией

Форма заболевания Группа лечения пульс-тераписй (п=82) Группа контроля (п=33)

Длительность эпизода облысения

Менее 6-ти месяцев От 6 месяцев до 2-х лет Более 2-х лет

Очаговая 19,76±8,2 17,44±6,9 23,83±10,2 22,60±11,1

Субтотальная 64,86±12,4 60,83±7,7 65,50±16,9 66,11±14,8

Тотальная 100,00 100,00 100,00 100,00

Универсальная | 100,00 100,00 100,00 100,00

Р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

При сравнении показателей больных различными формами ГА с длительностью эпизода облысения менее 6 месяцев у пациентов с очаговой, субтотальной и тотальной формами заболевания степень выпадения волос после проведенной пульс-терапии достоверно уменьшилась (табл. 9).

Таблица 9

Сравнительная оценка степени выпадения волос у больных с длительностью эпизода облысения менее 6-ти месяцев

Форма заболевания До лечения пульс-терапией После лечения пульс-тераписй Р

Очаговая 19,76±8,2 5,17±6,1 <0,001

Субтотальная 64,86±12,4 14,85±15,5 0,018

Тотальная 100,00 48,00±31,3 0,043

Универсальная 100,00 83,33±5,8 0,109

Из представленных в таблице 8 данных видно, что у пациентов с очаговой алопецией отмечалось возобновление роста волос в очагах облысения более чем на 73%. У больных субтотальной алопецией с длительностью

эпизода облысения на момент начала исследования менее 6-ти месяцев после проведенной терапии наблюдалось возобновление роста волос в среднем на 77%. У пациентов с тотальной алопецией рост волос восстановился на 52% площади волосистой части головы.

При сравнении степени выпадения волос у больных различными формами ГА с длительностью эпизода облысения от 6-ти месяцев до 2-х лет показатели в целом соответствовали больным предыдущей группы с длительностью эпизода ГА менее 6-ти месяцев (табл. 10).

Таблица 10

Сравнительная оценка степени выпадения волос у больных с длительностью эпизода облысения от 6-ти месяцев до 2-х лет

Форма заболевания До лечения пульс-терапией После лечения пульс-терапией Р

Очаговая 17,44±6,9 9,55±8,2 0,018

Субтотальная 60,83±7,7 17,00±10,6 0,028

Тотальная 100,00 45,75±34,9 0,002

Универсальная 100,00 72,66±29,7 0,108

Из представленных в таблице 9 данных следует, что у пациентов с очаговой алопецией отмечалось возобновление роста волос в очагах облысения более чем на 45%. У больных субтотальной алопецией с длительностью эпизода облысения на момент начала исследования от 6-ти месяцев до 2-х лет на фоне пульс-терапии наблюдалось возобновление роста волос в среднем на 72%. У пациентов с тотальной алопецией рост волос восстановился более чем на 54% площади волосистой части головы.

При сравнении степени выпадения волос у больных ГА с длительностью эпизода облысения более 2-х лет обнаружено, что показатели до и после лечения достоверно различались только у пациентов с очаговой формой заболевания, у которых отмечалось возобновление роста волос в очагах облысения более чем на 58%. (табл. 11).

Таблица 11

Сравнительная оценка степени выпадения волос у больных с длительностью эпизода облысения более 2-х лет.

Форма заболевания До лечения пульс-терапией После лечения пульс-терапией Р

Очаговая 23,83±10,2 9,83±9,4 0,043

Субтотальная 65,50±16,9 43,00±9,4 0,068

Тотальная 100,00 83,85±23,6 0,068

Универсальная 100,00 95,33±4,6 0,108

Некоторые больные с субтотальной, тотальной и универсальной формами ГА с длительностью эпизода облысения более 2-х лет отмечали прекращение выпадения или частичное восстановление роста волос на коже волосистой части головы. Однако при сравнении показателей больных различными формами ГА с длительностью эпизода облысения более 2-х лет у пациентов с субтотальной, тотальной и универсальной формами заболевания степень выпадения волос до и после пульс-терапии достоверно не различалась.

Таким образом, в группах лечения пульс-терапией отмечалось возобновление роста волос у пациентов с очаговой алопецией независимо от длительности эпизода облысения. У больных субтотальной и тотальной формами заболевания статистически достоверное уменьшение степени выпадения волос, связанное с возобновлением их роста, наблюдалось при длительности эпизода облысения менее 2-х лет. Несмотря на частичное возобновление роста волос у больных с универсальной алопецией на фоне проведения пульс-терапии статистически значимых изменений выявить не удалось.

Нами проведена сравнительная оценка степени выпадения волос у больных прошедших курс лечения пульс-терапией и больных группы контроля, получавших стандартное лечение (табл. 12).

Таблица 12

Сравнительная оценка степени выпадения волос у больных гнездной алопецией после проведенной терапии

Форма заболевания Группа лечения (пульс терапия) Группа контроля (стандартное лечение) Р

Очаговая 7,2 8± 11,2 21,90±12,1 0,006

Субтотальная 22,23±16,8 51,77±24,2 0,017

Тотальная 57,33±34,7 95,30±9,5 0,005

Универсальная 83,77±18,2 95,50±5,3 0,067

Из представленных в таблице 11 данных видно, что степень выпадения волос у больных очаговой, субтотальной и тотальной формами алопеции, получивших пульс-терапию (группа лечения) достоверно меньше по сравнению

с больными очаговой, субтотальной и тотальной формами заболевания, получившими стандартное лечение (группа контроля).

С целью иллюстрации различий между выборками больных с различными формами гнездной алопеции после проведенной пульс-терапии и стандартного лечения мы приводим графики типа «ящик с усами». При этом считается, что если «ящики» перекрываются более чем на 1/3 своей высоты, то выборки достоверно не различаются (рис. 1 - 4).

Больные с очаговой алопецией в целом лучше поддавались лечению, независимо от длительности эпизода облысения, однако клиническая эффективность значительно различалась в зависимости от метода лечения, при этом эффективность пульс-терапии была достоверно выше (рис. 1).

1 »

ИГ ±196-5^. Егт СЛ Л Ога1 Егг. □ М«ал

Рисунок 1. Степень облысения у больных очаговой алопецией после лечения.

Из результатов нашего исследования следует, что клиническая эффективность пульс-терапии у больных субтотальной алопецией зависела от продолжительности эпизода облысения, при этом была достоверно выше у пациентов с длительность эпизода облысения менее 2-х лет.

Ш ±!.ее-ЕЫ Егг СИ П-ОО-ЭИ Ьт. □ Ммп

Рисунок 2. Степень облысения у больных субтотальной алопецией после лечения.

На рисунке 2 видно, что пульс-терапия по сравнению со стандартным лечением клинически оказалась более эффективным методом у пациентов с субтотальной алопецией.

Тотальная алопеция является тяжелой формой заболевания и трудно поддается стандартному лечению (рис. 3).

*13б-5М.Еп. □ Ел.

□ Меап

Рисунок З.Степень облысения у больных тотальной алопецией после лечения.

При этом применение пульс-терапии оказалось сравнительно эффективным методом лечения данной категории пациентов. У больных тотальной алопецией, получавших пульс-терапию, степень облысения значительно уменьшилась по сравнению с пациентами группы контроля, получавшими стандартную терапию.

Ш 11-96*8« Егт □ ±100^ Егт. о Меап

Гр>71П» печени > Групп» контроля

Рисунок 4.Степень облысения у больных универсальной алопецией после лечения.

На рисунке 4 видно, что в нашем исследовании у больных универсальной алопецией клиническая эффективность пульс-терапии была наименьшей и практически не отличалась от эффективности стандартного лечения. Полученные данные подтверждают мнение, что универсальная алопеция, особенно развившаяся в детском возрасте, является прогностически неблагоприятной формой заболевания.

Рисунок 4. Степень облысения у больных универсальной алопецией после лечения.

Клиническую эффективность пульс-терапии мы также оценивали как:

• Клиническая ремиссия - полное восстановление роста волос;

• Значительное улучшение - косметически приемлемое восстановление роста волос, переход тотальной/универсальной формы в очаговую;

• Улучшение - уменьшение степени облысения, частичное возобновление роста волос;

• Без эффекта - отсутствие восстановления роста волос;

• Ухудшения - появление новых очагов облысения.

Клиническая эффективность пульс-терапии

Форма заболеваний Клиническая эс )фективность

Клиническая ремиссия Значительное улучшение Улучшение Без эффекта Ухудшение

Очаговая (п=32) 13 6 9 4 -

Субтотальная (п=17) 4 11 2 - -

Тотальная (п=24) 3 6 12 3 -

Универсальная (п=9) - 1 5 3 -

Всего 20 24 28 10 -

Из представленных в таблице 13 данных видно, что у большинства больных отмечалось улучшение состояния, при этом клиническая ремиссия достигнута в 24,4% случаев, а значительное улучшение у 29,3% больных. Таким образом, клинически приемлемое возобновление роста волос после применения ПТ отмечалось у большинства больных в 53,7% случаев.

В целом пульс-терапия хорошо переносилась нашими пациентами. Ухудшения состояния, осложнений на фоне проводимой терапии не отмечалось. Побочные эффекты пульс-терапии метилпреднизолоном хорошо известны и в нашем исследовании наблюдались некоторые из них.

Так у 2-х пациентов во время инфузии метилпреднизолона отмечался горький привкус во рту, что не потребовало с нашей стороны назначения дополнительной терапии, так как побочный эффект не сопровождался изменением общего статуса больных и разрешился самостоятельно. У 4-х больных до начала и в процессе инфузии наблюдалось психоэмоциональное возбуждение, которое сопровождалось умеренной тахикардией. На фоне седативной терапии у данных пациентов при повторных курсах лечения указанные симптомы не наблюдались (табл. 14).

Побочные эффекты пульс-терапии

Побочные эффекты

Я -1 и СП 43

•о Я Г? га 2 о о п о

Форма заболеваний ю к о <т •а о 2 Я к ,9 к V О я х ё 5 Я Я я о н к я о ы о

ш о •и К аз Е о ё К (Г К я £ я я я X в о го я

о я гь о а

Очаговая (п=32) 1 - 1 1 - - - -

Субтотальная (п=17) - - 1 1 - - - -

Тотальная (п=24) 1 1 1 1 - - - -

Универсальная (п=9) - - 1 1 - - - -

Всего 2 1 4 4 - - - -

У одной больной с тотальной алопецией на фоне инфузии метилпреднизолона отмечалась гиперемия щек, при этом показатели артериального давления, частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений были в пределах возрастной нормы.

Лабораторно у одного ребенка после проведения пульс-терапии отмечалась транзиторная гипергликемия. После дополнительного обследования у данной пациентки выявлено нарушение толерантности к углеводам. На фоне диеты с ограничением легкоусваиваемых углеводов лечение больной было продолжено с улучшением по основному заболеванию. У некоторых больных после пульс-терапии наблюдалось временное (в течение 1-й - 2-х недель) повышение числа лейкоцитов в периферической крови.

На фоне длительного курсового внутривенного введения метилпреднизолона методом пульс-терапии побочных эффектов, связанных с гормонозависимостью мы не наблюдали.

Таким образом, результаты нашего исследования позволили выявить некоторые клинические и морфологические особенности течения ГА, оценить субпопуляционный состав Т-клеточной инфильтрации волосяных фолликулов, оценить влияние парентерального введения высоких доз метилпреднизолона в

период манифестации и прогрессирующего течения ГА на экспериментальной модели мышей линии НЯБ и у больных ГА, обосновать применение метилпрсднизолона методом ПТ у больных с различными формами ГА, оценить клиническую эффективность и безопасность, определить показания и противопоказания данного метода. Выводы:

1. Гнездная алопеция более чем у 58% больных характеризуется прогрессирующим течением с развитием очаговой, субтотальной, тотальной, универсальной форм патологического кожного процесса. В коже из очагов поражения наблюдается лимфогистиоцитарная инфильтрация волосяных фолликулов различной степени выраженности.

2. Среди меченых клеток лимфогистиоцитарной инфильтрации преобладают Т-лимфоциты (СОЗ+). Т-хелперы (С1Э4+) и Т-киллеры (СБ8+) располагаются пери - и интрафолликулярно. В норме лимфоцитов внутри волосяных фолликулов не обнаружено.

3. На экспериментальной модели мышей линии 1®8 показано, что парентеральное введение метилпреднизолона является эффективным в периоды первичного и вторичного вылинивания, напоминающие манифестацию и прогрессирование гнездной алопеции у человека.

4. Пульс-терапия различных форм гнездной алопеции приводит к клинической ремиссии, значительному улучшению и улучшению кожного процесса более чем у 87% больных. Пульс-терапия наиболее показана больным очаговой, субтотальной и тотальной формами заболевания при длительности облысения менее 2-х лет. Безопасность метода подтверждена отсутствием серьезных побочных эффектов и осложнений.

Практические рекомендации:

1. При выборе адекватного метода лечения больных гнездной алопецией следует учитывать клиническую форму заболевания, активность патологического процесса, а также длительность облысения.

2. При назначении гормональной терапии больным гнездным облысением ее целесообразно проводить методом пульс-терапии с использованием

метилпреднизолона для внутривенного введения в дозе 5 мг/кг/сут, ежедневно, в течение 3-х дней, курсами с интервалом 1 месяц.

3. Пульс-терапия наиболее показана больным очаговой, субтотальной и тотальной формами, с прогрессирующим течением заболевания при длительности облысения менее 2-х лет. Противопоказаниями к данному методу являются противопоказания к назначению метилпреднизолона для парентерального применения.

4. Метод пульс-терапии гнездной алопеции может применяться у детей старшего возраста и у взрослых в виде монотерапии, в сочетании с наружной терапией, в стационаре или в условиях дневного стационара. Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Н.Г. Короткий, М.А. Стенина, Л.И. Кривов, О.Р. Катунина, Б.Н.Гамаюнов. Пульс-терапия в период манифестации и прогрессирующего течения алопеции на модели мышей линии HRS (экспериментальное исследование)// Клиническая дерматология и венерология. - 2009. - №5. - с.9-12.

2. Б.Н.Гамаюнов, Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров, М.А. Стенина, Л.И. Кривов. Оценка парентерального введения высоких доз метилпреднизолона в период манифестации и прогрессирующего течения гнездной алопеции на модели мышей линии HRS// Тезисы III Всероссийского конгресса дерматовенерологов. - Казань. 2009. - с.36.

3. Б.Н. Гамаюнов, Н.Г. Короткий, М.А. Стенина, Л.И.Кривов, О.Р. Катунина. Оценка эффективности парентерального введения высоких доз метилпреднизолона в период манифестации и прогрессирования гнездной алопеции на экспериментальной модели мышей линии HRS// Детская больница. - 2011. - №1. - с.37-40.

Подписано в печать:

27.04.2011

Заказ № 5432 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Объем: 1 усл.п.л. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Гамаюнов, Борис Николаевич :: 2011 :: Москва

1. Введение.

2. Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Клинико-морфологические особенности и патогенез гнездной алопеции.

1.2. Лечение гнездной алопеции.

3. Глава 2. Экспериментальное исследование.

2.1 Пульс-терапия в период манифестации и прогрессирующего течения гнездной алопеции на модели мышей линии HRS.

4. Глава 3. Материалы и методы исследования.

3.1 Количество и отбор пациентов.

3.2 Методика биопсии кожи волосистой части головы.

3.3 Лечение больных.

3.4 Статистическая обработка данных.

5. Глава 4. Результаты собственных исследований.

4.1 Клиническая характеристика больных.

4.2 Гистологическая и иммуноморфологическая характеристика ткани в очагах поражения у больных гнездной алопецией.

4.3 Клиническая эффективность пульс-терапии гнездного облысения.

6. Обсуждение.

7. Выводы.

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Гамаюнов, Борис Николаевич, автореферат

Гнездная алопеция остается актуальной проблемой современной дерматологии. Заболеваемость гнездной алопецией составляет примерно 17:100000, а преимущественная распространенность независимо от пола отмечается среди детей и молодых взрослых. Описаны семейные случаи заболевания, имеется связь с аутоиммунной патологией щитовидной железы, атопическим дерматитом и витилиго (Абек Д. и соавт. 2007). Клиническая картина гнездной алопеции обычно легко узнаваема. В типичных случаях неожиданно возникает круговидное облысение без выраженных воспалительных явлений или формирования рубцовой ткани в очагах поражения. Очаги выпадения волос не сопровождаются субъективными симптомами, но облысение для пациента часто становится довольно тяжелым психотравмирующим фактором (Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Аветисян Г.А. 2002).

С точки зрения этиологии гнездную алопецию рассматривают как гетерогенное заболевание, в развитии которого важную роль играют генетическая предрасположенность (Кулагин В.И. 1992; McDonagh A.J., Tazi-Ahnini R. 2002; Ying J. et al. 2007), эмоциональный стресс (Аветисян Г.А. 2003; Grimait R. 2009), состояние кровообращения (Джанаб Б. М. 2003), эндокринные изменения (Кулагин В.И. 1992; Kasumagic-Halilovic Е. 2008), дефицит микроэлементов (Bhat Y.J. at al. 2009), травма (Willemsen R. at al. 2009), перенесенная инфекция (Rodriguez Т.А., Duvic M. 2008), иммунные нарушения (Кулагин В.И. 1992; Гаджигороева А.Г. 1999; Кошевенко Ю.Н. 1999; Hoffmann R., Happle R. 1996; Tosti A. 1997). При обследовании больных ГА обнаружить провоцирующий фактор часто не удается (Sinclair R.D. 1999).

На сегодняшний день большинство исследователей считают гнездную алопецию тканеспецифическим аутоиммунным заболеванием ( Safavi, К.Н. et al. 1995; Paus R., Nickoloff B.J. 2005; Blume-Peytavi U. 2009), опосредованным аутоактивированными Т-лимфоцитами (Gilhar A. et al. 2006), в патогенезе которого ключевую роль играет меланоцит- и/или анаген-ассоциированный аутоантиген волосяных фолликулов (Paus R. at al. 1994, 2005). Участие иммунной системы в патогенезе гнездной алопеции подтверждают морфологические исследования биоптатов кожи волосистой части головы из очагов поражения - обнаружение лимфоцитарных инфильтратов внутри и вокруг волосяных фолликулов (Цветкова Г.М. и соавт. 1999; Sperling L.C., Lupton G.P. 1995; Cetin E.D. et al. 2009).

Существующие в настоящее время патогенетические методы лечения гнездной алопеции включают применение кортикостероидов, циклоспорина А, ПУВА-терапии, контактных аллергенов, иммуномодуляторов и др. При этом метод использования контактных аллергенов не нашел широкого применения в России, ПУВА-терапия противопоказана в детском возрасте, кортикостероиды при продолжительном пероральном введении, вызывают ряд побочных эффектов и осложнений, дорогостоящая терапия циклопорином А длительна и нуждается в тщательном клинико-лабораторном контроле, применение иммуномодуляторов часто требует времени для оценки иммунного статуса пациента что не всегда оправдано при быстропрогрессирующем течении заболевания. В последнее время ряд зарубежных исследователей сообщают об эффективности пульс-терапии метилпреднизолоном в лечении гнездной алопеции (Friedli А et al. 1998; Seiter S. 2001; Tsai YM. 2002; Assouly P. 2003; Takeshi N. et al. 2007). Однако данные об эффективности данной терапии в лечении различных форм ГА противоречивы, до сих пор нет четких показаний и противопоказаний к применению пульс-терапии в лечении гнездной алопеции, а отечественными исследователями лучше освещены вопросы пероральной глюкокортикостероидной терапии.

В связи с этим целью нашего исследования является патогенетическое обоснование пульс-терапии и оптимизация гормональной терапии при прогрессирующем течении гнездной алопеции.

Задачи исследования:

1. выявить некоторые клинические и морфологические особенности течения гнездной алопеции;

3. на экспериментальной модели мышей линии НЯЗ клинически и морфологически оценить влияние парентерального введения высоких доз метилпреднизолона в период манифестации; и прогрессирующего течения гнездной алопеции;

Научная новизна.

Впервые в качестве экспериментальной модели гнездной алопеции использовались мыши линии ЕШ-Б, из состава репродуктивной колонии поддерживаемой в ГОУ ВПО РГМУ.

Впервые проведена оценка эффективности парентерального введения высоких доз метилпреднизолона в период манифестации и прогрессирующего течения гнездной алопеции на экспериментальной модели мышей линии БИБ.

Впервые проведено комплексное обследование больных гнездной алопецией с применением диагностической РипсЬ-биопсии кожи волосистой части головы, гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями полученных биоптатов.

Выявленные клинические и морфологические особенности течения гнездной алопеции, а также данные экспериментального исследования позволили применить патогенетически обоснованный метод пульс-терапии у детей и взрослых. Показаны успешное применение пульс-терапии при различных формах гнездной алопеции, преимущество пульс-терапии по сравнению с другими методами лечения гнездной алопеции, а также отсутствие на фоне программного применения пульс-терапии формирования гормонозависимости и связанных с этим побочных эффектов.

Доказаны клиническая эффективность и безопасность внутривенного введения высоких доз метилпреднизолона методом пульс-терапии у больных с различными формами гнездной алопеции. Внедрение в практику метода пульс-терапии позволило оптимизировать гормональную терапию гнездной алопеции у больных разных возрастных групп. Положения, выносимые на защиту:

Выполненная работа дополняет знания и представления дерматовенерологов о различных формах гнездного облысения, о возможных причинах развития заболевания и механизмах формирования патологического процесса. Успешное экспериментальное исследование открывает перспективы для дальнейшего использования мышей линии ЕЖ.Б в качестве новой экспериментальной модели гнездной алопеции. Результаты проведенной клинико-экспериментальной работы позволили обосновать применение пульс-терапии у больных с различными формами гнездной алопеции, оценить клиническую эффективность и безопасность, определить показания и противопоказания данного метода.

Внедрение в практику.

На основании результатов исследования внедрен в практику работы дерматовенерологического отделения ФГУ РДКБ новый метод гормональной терапии различных форм гнездного облысения. Полученные результаты также используются в программе подготовки студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ.

Апробация работы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Пульс-терапия при прогрессирующем течении гнездной алопеции (клинико-экспериментальное исследование)"

Выводы.

2. Среди меченых клеток лимфогистиоцитарной инфильтрации преобладают Т-лимфоциты (СБЗ+). Т-хелперы (СБ4+) и Т-киллеры (СО 8+) располагаются пери - и интрафолликулярно. В норме лимфоцитов внутри волосяных фолликулов не обнаружено.

3. На экспериментальной модели мышей линии НКБ показано, что парентеральное введение высоких доз метилпреднизолона является эффективным в периоды первичного и вторичного вылинивания, напоминающие манифестацию и прогрессирование гнездной алопеции у человека.

4. Пульс-терапия различных форм гнездной алопеции приводит к клинической ремиссии, значительному улучшению и улучшению кожного процесса более чем у 87%> больных. Пульс-терапия наиболее показана больным очаговой, субтотальной и тотальной формами заболевания при длительности облысения менее 2-х лет. Безопасность метода подтверждена отсутствием серьезных побочных эффектов и осложнений.

Практические рекомендации.

2. При назначении гормональной терапии больным гнездной алопецией ее целесообразно проводить методом пульс-терапии с использованием метилпреднизолона для внутривенного введения в дозе 5 мг/кг/сут, ежедневно, в течение 3-х дней, курсами с интервалом 1 месяц.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Гамаюнов, Борис Николаевич

1. Абек Д., Бургдорф В., Кремер X. Болезни кожи у детей: пер. с англ. М.: Мед. лит., 2007. - 160 е., ил.

2. Аветисян Г.А. Особенности психоэмоционального состояния детей и подростков, больных различными клиническими формами гнездной алопеции, их значение в выборе тактики патогенетической терапии. Дис. .канд.мед.наук. Москва, 2003.

3. Адаскевич В.П., Мяделец О.Д., Тихоновская И.В. Алопеция. М:Медицинская книга, Н. Новгород, 2000. С. 192.

4. Аравийская Е.Р., Михеев Г.Н., Мошкалова И.А., Соколовский Е.В. Облысение. Дифференциальный диагноз. Методы терапии. Серия «Библиотека врача-дерматовенеролога». Выпуск 7/Под ред. Е.В. Соколовского. - СПб.: СОТИС, 2003. - 176 с.

5. Гаджигороева А.Г. Топическая иммуносупрессивная терапия гнездной алопеции (в комплексных методиках с даларгином и электропунктурой). Дис. .канд.мед.наук. Москва, 1999.

6. Гаджигороева А.Г, Пухальский А.Л., Суворова К. X. Активность различных субпопуляций Т-клеток хелперов в зависимости от клинической формы гнездной алопеции.// Вест, дерм, и венерол., 4, 1999,69-71.

7. Глазырина Э.В. Нарушение регионарной гемодинамики и транскаппилярного обмена у больных гнездной алопецией. // Дис. . канд. мед. наук. Москва, 1995.

8. Грязнова Т.В. Оптимизация методов иммунокорригирующей терапии очаговой алопеции у детей.// Дис. канд.мед.наук. Москва, 2002.

9. Дамбаева СВ., Ким К.Ф., Мазуров Д.В., Дейгин В.И. Влияние тимических пептидов на функциональную активность фагоцитирующих клеток донорской периферической крови // Журн. микробиол, эпидемиол и иммунобиол. 2002. № 6. С, 55-59.

10. Ю.Дандашли А. Комплексная патогенетическая терапия больных облысением с учетом состояния психического статуса и церебральных сосудов:// Дис. . канд.мед.наук. Москва, 1993.

11. П.Деревянко JI.A. Состояние механизмов трофической регуляции при круговидном облысении у детей и разработка подходов их адекватной коррекции.//автореф. дисс. кандмед. наук, Киев. 1990.

12. Джанаб Б.М. Патогенетическое лечение гнездного облысения у детей с учетом изучения состояния кровообращения в вертебробазилярном бассейне. Дис. . канд.мед.наук. Москва, 2003.

13. Драник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты.// Киев: Здоров'я, 1994. 285 с.

14. Калюжная Л.Д. Некоторые нейро-гуморальные факторы в патогенезе круговидного облысения.// Дис. канд.мед.наук. Киев, 1968.

15. Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Аветисян Г. А. Нарушение психоэмоциональной сферы у детей, страдающих гнездной алопецией. //Российский журнал кожных и венерических болезней, 2002, №5, с.92-94.

16. Кошевенко Ю.Н. Иммуноморфологическая картина пораженной кожи при гнездной алопеции.// Росс.жур.кожн.и венер.болезней, 1999,3, с. 6064.

17. Кулагин В.И. Современные особенности клиники. Нейроэндокринные, сосудистые, иммунные механизмы патогенеза гнездной алопеции и дифференцированные методы терапии больных. Дис. . д-ра мед.наук., Москва, 1992.

18. Литвицкий П.Ф. Иммунопатологические синдромы: болезни иммунной аутоагрессии, патологическая толерантность.// Вопросы практической педиатрии.2007,Т6, №6, с.70-75,

19. Литвицкий П.Ф. Система иммунологического надзора и иммунопатологические синдромы: // Вопросы практической педиатрии.2007,Т6, №3, с.62-69.

20. JIycc Л.В., Некрасова A.B., Пучкова Н.Г., Бхардварж А. Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической практике.// Иммунология, 2001, 1,24-6.

21. Мазитова Л.П. Лечение гнездного облысения у детей с учетом их неврологического статуса.// Дис. канд.мед.наук, Москва, 1991.

22. Минасян Н.В. Патогенетические особенности и лечение гнездной плешивости.// Дис. канд.мед.наук. Тбилиси, 1989.

23. Михайленко A.A., Базанов Г. А., Калинкин М.Н. Аллергия и аллергические заболевания. — М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада»,2005.-352.

24. Ройт А., Рабсон А. Основы медицинской иммунологии // Москва,2006.С. 269-297.

25. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. //Иммунология. Москва, 2000.

26. Рук А., Даубер Р. Болезни волос и волосистой части головы. Пер. с англ. //Москва, Медицина 1985.

27. Скрипкин Ю.К., Винокуров И.Н. Комплексное лечение кортикостероидами и анаболическими гормонами больных с тяжелыми формами гнездной алопеции.// 1973;2:121 122.

28. Смирнов К.В. Сочетание нейрофиброматоза I типа с гнёздным облысением. // Росс, журнал кожн. и Венер, болезней, 2000,4, 63-65.

29. Соловьев С.К. Лечение ревматических заболеваний ударными дозами Метипреда (пульс-терапия). — Москва: «МИК», 1999.

30. Ундрицов В.М. Эмоционально-личностные особенности, нервно-эндокринные изменения у больных гнездной алопецией и методы комплексной патогенетической терапии.// Дис. . канд.мед.наук. М 1987.

31. Фомкина И.Г. Комплексная патогенетическая терапия больных очаговой алопецией с учетом показателей гемостаза и реологии крови.// Дис. канд.мед.наук. Москва, 1997.

32. Цветкова Г.М. Патология соединительной ткани дермы/ Патология кожи. /Москва, Медицина 1993, с.229-235.

33. Цветкова Г.М., Самсонов В.А., Гетлинг З.М., Вавилов A.M., Фомкина И.Г. Гистологические и электронно-микроскопические исследования кожи волосистой части головы больных гнездной алопецией. Вестник дерматологии и венерологии 1999; 3: 63—65.

34. Шарова Н.М. Патогенетическое обоснование комплексной дифференцированной терапии гнездной алопеции у детей, .// Дис. . д ра мед.наук. Москва, 2004.

35. Щуцкий И.А. Справочник по детской дерматовенерологии./ Киев: Здоровье 1988.

36. Abell Е, Munro DD. Intralesional treatment of alopecia areata with triamcinolone acetonide by jet injector. Br J Dermatol 1973; 88:55-9.

37. Aghaei S. An uncontrolled, open label study of sulfasalazine in severe alopecia areata. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2008; 74:611-3.

38. Akar A, Area E, Erbil H, Akay C, Sayal A, Gur AR. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in the scalp of patients with alopecia areata. J Dermatol Sci 2002; 29:85-90.

39. Alkhalifah A, Alsantali A, Wang E, McElwee KJ, Shapiro J. Alopecia areata update: part I. Clinical picture, histopathology, and pathogenesis. J Am Acad Dermatol. 2010 Feb;62(2): 177-88.

40. Alkhalifah A, Alsantali A, Wang E, McElwee KJ, Shapiro J. Alopecia areata update: part II. Treatment. J Am Acad Dermatol. 2010 Feb; 62(2): 191-202.

41. A1-Mutairi N. 308-nm excimer laser for the treatment of alopecia areata. Dermatol Surg 2007; 33:1483-7.

42. Alsaleh QA, Nanda A, al-Hasawi F, el-Kashlan M. Concurrent appearance of alopecia areata in siblings. Pediatr Dermatol 1995:12:285-6.

43. Amos Gilhar, Ralf Paus, Richard S. Kalish. Lymphocytes, neuropeptides, and genes involved in alopecia areata. The Journal of Clinical Investigation 2007; 117:2019-2027.

44. AssouIy P, Reygagne P, Jouanique C, Matard B, Marechal E, Reynert P, Bachelez H, Dubertret L. Intravenous pulse methylprednisolone therapy for severe alopecia areata: an open study of 66 patients. Ann Dermatol Venereol. 2003Mar; 130(3):326-30. France.

45. Assouly P, Reygagne P, Jouanique C, Matard B, Marechal E, Reynert P, Bachelez H, Dubertret L. Intravenous pulse methylprednisolone therapy for severe alopecia areata: an open study of 66 patients. Ann Dermatol Venereol. 2003Mar; 130(3):326-30. France.

46. Bhat Y.J., Manzoor S., Khan A.R., Qayoom S. Trace element levels in alopecia areata.// Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2009; 75(1):29-31.

47. Blume-Peytavi U. Aiopecia areata in children: impact on development.// JEADV, 2009; WS15-3:738.

48. Botchkareva NV, Ahluwalia G, Shander D. Apoptosis in the hair follicle. J Invest Dermatol 2006; 126:258-64.

49. Bunker CB, Dowd PM. Alterations in scalp blood flow after the epicutaneous application of 3% minoxidil and 0.1% hexylnicotinate in alopecia. Br J Dermatol 1987; 117:668-9.

50. Delamere FM, Sladden MM, Dobbins HM, Leonardi-Bee J. Interventions for alopecia areata. // Cochrane Database Syst Rev., 2008; 6;(2):CD004413.

51. E1 Darouti M, Marzouk SA, Sharawi E. Eosinophils in fibrous tracts and near hair bulbs: a helpful diagnostic feature of alopecia areata. J Am Acad Dermatol 2000; 42:305-7.

52. Fabre C, Dereure O. Worsening alopecia areata and de novo occurrence of multiple halo nevi in a patient receiving infliximab. Dermatology 2008; 216:185-6.

53. Fiedler-Weiss VC. Potential mechanisms of minoxidil-induced hair growth in alopecia areata. J Am Acad Dermatol 1987; 16:653-6.

54. Fornasa CV et al. Eventi stressanti e alopecia areata.// J Ital Dermatol 1982; 117:211 -212.

55. Freyschmidt-Paul P, McElwee KJ, Hoffmann R. Alopecia areata. In: Whiting DA, Blume-Peytavi U, Tosti A, editors. Hair growth and disorders. Berlin: Springer; 2008. pp. 311-32.

56. Friedli A, Labarthe MP, Endelhardt E, Feldman R, Salomon D, Saurat JH. Pulse methylprednisolone therapy for severe alopecia areata: an open prospective study of 45 patients. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 597-602. United States.

57. Friedli A, Labarthe MP, Endelhardt E, Feldman R, Salomon D, Saurat JH. Pulse methylprednisolone therapy for severe alopecia areata: an open prospective study of 45 patients. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 597-602. United States.

58. Galbraith GM, Thiers BH. In vitro suppression of human lymphocyte activity by minoxidil, Int J Dermatol 1985.

59. Gandhi V, Baruah MC, Bhattacharaya SN. Nail changes in alopecia areata: incidence and pattern. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2003; 69:114-5.

60. Gilhar A., Kalish R.S. Alopecia areata: a tissue specific autoimmune disease of the hair follicle.//Autoimmun. Rev., 2006; 5:64-69.

61. Goh C, Finkel M, Christos PJ, Sinha AA. Profile of 513 patients with alopecia areata: associations of disease subtypes with atopy, autoimmune disease and positive family history. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20:1055-60.

62. Grimalt R. Psychological aspects of hair loss// JEADV, 2009; WS15-5:773.

63. Gundogan C, Greve B, Raulin C. Treatment of alopecia areata with the 308-nm xenon chloride excimer laser: case report of two successful treatments with the excimer laser. Lasers Surg Med 2004; 34:86-90.

64. Hoffmann R., Happle R. Aloprcia areata: Aktuelles über Ätiologie? Pathogenese, Klinik und Therapie.//H+G Band 71, Helf 7, 1996;528-194.

65. Joly P. The use of methotrexate alone or in combination with low doses of oral corticosteroids in the treatment of alopecia totalis or Liniversalis. J Am Acad Dermatol 2006; 55:632-6.

66. Kasumagic-Halilovic E, Prohic A. Nail changes in alopecia areata: frequency and clinical presentation. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23:240-1.

67. Kasumagic-Halilovic E. Thyroid autoimmunity in patients with alopecia areata.//Acta Dermatovenerol Croat., 2008; 16(3): 123-5.

68. Kavak A, Yesildal N, Parlak A, Gokdemir G, Aydogan I, Anul H, et al. Alopecia areata in Turkey: demographic and clinical features. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22:977-81.

69. Kiesch N, Stene JJ, Goens J, Vanhootegem O, Song M. Pulse steroid therapy for children's severe alopecia areata? Dermatology 1997; 194: 395-7.

70. Kim BJ, Min SU, Park KY, Choi JW, Park SWr Youn SW, et al. Combination therapy of cyclosporine and methyl prednisolone on severe alopecia areata. J Dermatolog Treat 2008, 19:16-20.

71. King LE Jr, McElwee KJ, Sundberg J. Alopecia areata. // Curr Dir Autoimmun., 2008; 10:280-312.

72. King LE Jr, McElwee KJ, Sundberg JP. Alopecia areata. Curr Dir Autoimmun 2008; 10:280-312.

73. Kumar B, Sharma VK, Sehgal S. Antismooth muscle and antiparietal cell antibodies in Indians with alopecia areata.// bit J Dermatol. 1995;34:542-5.

74. Kyriakis KP, Paltatzidou K, Kosma E, Sofouri E, Tadros A, Rachioti E. Alopecia areata prevalence by gender and age. J Eur Acad Dermatol Venerol 2009; 23:572-3.

75. Lachgar S, Charveron M, Gall Y, Bonafe JL. Minoxidil upregulates the expression of vascular endothelial growth factor in human hair dermal papilla cells. Br J Dermatol 1998; 138:407-11.

76. Lew BL, Shin MK, Sim WY. Acute diffuse and total alopecia: a new subtype of alopecta areata with a favorable prognosis. J Am Acad Dermatol 2009:60:85-93.

77. Lew BL, Shin MK, Sim WY. Acute diffuse and total alopecia: a new subtype of alopecta areata with a favorable prognosis. J Am Acad Dermatol 2009:60:85-93.

78. Liakopoulou M, Alifleraki T, Katideniou A, Kakourou T, Tselalidou E, Tsiantis J, Stratigos J. Children with alopecia areata: psychiatric symptomatology and life events. // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1997;36(5):678-84.

79. Lu W, Shapiro J, Yu M, Barekatain A, Lo B, Finner A, et al. Alopecia areata: pathogenesis and potential for therapy. Expert Rev Moi Med 2006^1-19.

80. Lucky AW, Piacquadio DJ, Ditre CM, Dunlap F, Kantor I, Pandya AG, et al. A randomized, placebo-controlled trial of 5% and 2% topical minoxidil solutions in the treatment of female pattern hair loss. J Am Acad Dermatol 2004; 50:541-53.

81. Mac Alpine I. Is alopecia areata psychosomatic? // Br Dermatol 1958; 70:117-131.

82. Madam S, Shapiro J. Lymphocytes, neuropeptides, and genes involved in alopecia areata. Alopecia areata update.// J Am Acad Dermatol. 2000; 42(4):549-566.

83. Madani S, Shapiro J. Alopecia areata update. J Am Acad Dermatol 2000; 42:549-66.

84. Marhaba R, Vitacolonna M, Hildebrand D, Baniyash M, FreyschmidtPaul P, Zoller M. The importance of myeloid-derived suppressor cells in the regulation of autoimmune effector cells by a chronic contact eczema. J Immunol 2007; 179:5071-81.

85. Martinez-Mir A, Zlotogorski A, Gordon D, Petukhova L, Mo J, Giliiam TC, et al. Genomewide scan for linkage reveals evidence of several susceptibility loci for alopecia areata. Am J Hum Genet 2007; 80:316-28.

86. McDonagh A.J., and Messenger A.G. 1996. The pathogenesis of alopecia areata. Dermatol. Clin. 14:661-670.

87. McDonagh A.J., Tazi-Ahnini R. Epidemiology and genetics of alopecia areata.//Clin. Exp. Dermatol. 2002; 27:405-409.

88. McDonagh AJ, Tazi-Ahnini R. Epidemiology and genetics of alopecia areata. Clin Exp Dermatol 2002; 27:405-9.

89. McElwee K, Freyschmidt-Paul P, Ziegler A, Happle R, Hoffmann R. Genetic susceptibility and severity of alopecia areata in human and animal models. Eur J Dermatol 2001; 11:11 -6.

90. McElwee KJ, Freyschmidt-Paul P, Hoffmann R, Kissling S, Hummel S, Vitacolonna M, et al. Transfer of CD8(+) cells induces localized hair loss whereas CD4(+)/CD25(-) cells promote systemic alopecia areata and

91. CD4(+)/CD25(+) cells blockade disease onset in the C3H/HeJ mouse model. J Invest Dermatol 2005;124:947-57.

92. McElwee KJ, Silva K, Boggess D, Bechtold L, King LE Jr, Sundberg JP. Alopecia areata in C3H/HeJ mice involves leukocyte-mediated root sheath disruption in advance of overt hair loss. Vet Pathol 2003, 40:643-50.

93. McElwee KJ, Silva K, Boggess D, Bechtold L, King LE Jr, Sundberg JP. Alopecia areata in C3H/HeJ mice involves leukocyte-mediated root sheath disruption in advance of overt hair loss. Vet Pathol 2003, 40:643-50.

94. McElwee KJ, Sinclair R. Hair physiology and its disorders. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms 2008;5:el63-71.

95. McElwee KJ, Spiers EM, Oliver RF. Partial restoration of hair growth in the DEBR model for alopecia areata after in vivo depletion of CD4+ T cells. Br j Dermatol 1999; 140:432-7.

96. McElwee KJ, Tobin DJ, Bystryn JC, King LE Jr, Sundberg JP. Alopecia areata: an autoimmune disease? Exp Dermatol 1999, 8:371-9.

97. McElwee KJ. Alopecia areata: spontaneous rat model of alopecia areata. In: Chan LS, editor. Animal models of human inflammatory skin diseases. Vol V. Boca Raton, FL: CRC Press; 2003. pp. 451-68.

98. McElwee KJ. Alopecia areata: spontaneous rat model of alopecia areata. In: Chan LS, editor. Animal models of human inflammatory skin diseases. Vol V. Boca Raton, FL: CRC Press; 2003. pp. 451-68.

99. Messenger AG, Slater DN, Bleehen SS. Alopecia areata: alterations in the hair growth cycle and correlation with the follicular pathology. Br J Dermatol 1986; 114:337-47.

100. Messenger AG, Rundegren J. Minoxidil: mechanisms of action on hair growth. Br J Dermatol 2004; 150:186-94.

101. Mohamed Z, Bhouri A, Jallouli A, Fazaa B, Kamoun MR, Mokhtar I. Alopecia areata treatment with a phototoxic dose of UVA and topical 8-methoxypsoralen. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005; 19:552-5.

102. Mori O, Uno H. The effect of topical minoxidil on hair follicular cycles of rats. J Dermatol 1990; 17:276-81.

103. Paus R., Nickoloff B.J., and Ito T. A "hairy" privilege. Trends Immunol. 2005; 26:32-40.

104. Paus R., Slominski A., Czarnetzki B.M. Is alopecia areata an autoimmune-response against melanogenesis-related proteins, exposed by abnormal MHC class I expression in the anagen hair bulb?//Yale J. Biol. Med. 1994;- 66:541554.

105. Paus, R., Nickoloff, B.J. A "hairy" privilege.// Trends Immunol. 2005; 26:32-40.

106. Pelivani N, Hassan AS, Braathen LR, Hunger RE, Yawalkar N. alopecia areata universalis elicited during treatment with adalimumab. Dermatology 2008; 216:320-3.

107. Plinck E.P., Peereboom-Wynia J.D., Vuzevski V.D.,Westerhof W., and Stolz E. 1993. Turning white overnight, is it possible? In Dutch. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 137:1207-1210.

108. Price VH, Hordinsky MK, Olsen EA, Roberts JL, Siegfried EC, Rafal ES, et al. Subcutaneous efalizumab is not effective in the treatment of alopecia areata. J Am Acad Dermatol 2008; 58:395-402.

109. Price VH. Alopecia areata: clinical aspects. J Invest Dermatol 199J;96:68S.119: Price VH. Double-blind, placebo-controlled evaluation of topical minoxidil in extensive alopecia areata. J Am Acad Dermatol 1987; 16:730-6.

110. Price VH. Therapy of alopecia areata: on the cusp and in the future. J Investiq Dermatol Symp Proc 2003;8:207-11

111. Recupero SM, Abdolrahimzadeh S, De Dominicis M, Mollo R, Carboni I, Rota L, et al. Ocular alterations in alopecia areata. Eye 1999; 13(pt 5);643-6.

112. Reinhold U, Buttgereit F. Hochdosis-Steroid-Pulstherapie. Gibt es indikationen in der Dermatologie? Hautarzt. 2000; 51:738 745.

113. Rigopoulos D, Gregoriou S, Korfitis C, Gintzou C, Vergou T, Katrinaki A, et al. Lack of response of alopecia areata to pimecrolimus cream. Clin Exp Dermatol 2007;'32:456-7.

114. Rodriguez T.A., Duvic Ml Onset of alopecia areata after Epstein-Barr virus infectious mononucleosis.// J Am Acad Dermatol. 2008 Jul;59(l):137-9;

115. Rodriguez TA, Duvic M. Onset of alopecia areata after Epstein-Barr virus infectious mononudeosis. J Am Acad Dermatol 2008;59:137-9.

116. Ruiz-Doblado S, Carrizosa A, Garcia-Hernandez MJ. Alopecia areata: psychiatric comorbidity and adjustment to illness. Int J Dermatol 2003; 42:434-7.

117. Safavi K. Prevalence of alopecia areata in the First National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Dermatol 1992; 128:702.

118. Safavi KH; Muller SA, Suman VJ, Moshell AN, Melton U 3rd. Incidence of alopecia areata in Olmsted County, Minnesota, 1975 through 1989. Mayo Clin Proc 1995; 70:628-33.

119. Safavi, K.H., Muller, S.A., Suman, V.J., Moshell, A.N., and Melton, L.J. Incidence of alopecia areata in Olmsted County, Minnesota, 1975 through 1989.//Mayo Clin. Proc., 3rd, 1995; 70:628-633.

120. Sasmaz S, Arican O. Comparison of azelaic acid and anthralin for the therapy of patchy alopecia areata: a pilot study. Am J Clin Dermatol 2005; 6:403-6.

121. Sato-Kawamura M, Aiba S, Tagami H. Acute diffuse and total alopecia of the female scalp. A new subtype of diffuse alopecia areata that has a favorable prognosis. Dermatology 2002; 205:367-73.

122. Schmoeckel C, Weissmann I, Plewig G, Braun-Falco O. Treatment of alopecia areata by anthraiin-induced dermatitis. Arch Dermatol 1979; 115:1254-5.

123. Seiter S, Ugurel S, Tilgen W, Reinhold U. High-dose pulse corticosteroid therapy in the treatment of severe alopecia areata. Dermatology 2001; 202: 230-4. Switzerland.

124. Seiter S, Ugurel S, Tilgen W, Reinhold U. High-dose pulse corticosteroid therapy in the treatment of severe alopecia areata. Dermatology 2001; 202: 230-4. Switzerland.

125. Seyrafi H, Akhlanl M, Abbasi H, Mirpour S, Gholamrezanezhad A. Evaluation of the profile of alopecia areata and the prevalence of thyroid function test abnormalities and serum autoantibodies in Iranian patients. BMC Dermatol 2005; 5:11.

126. Sharma VK, Dawn G, Kumar B. Profile of alopecia areata in Northern India. Int J Dermatol 1996; 35:22-7.

127. Sharma VK, Gupta S. Twice weekly 5 mg dexamethasone oral pulse in the treatment of extensive alopecia areata. J Dermatol. 1999Sep; 26(9):562-5. Japan.

128. Sharma VK, Mralidhar S. Treatement of widespread alopecia areata in young patients with monthly oral corticoid pulse. Pediatr Dermatol 1998; 15: 313-7. Japan.

129. Sinclair R., Banfield C., Dawber R., (eds). Handbook of Diseases of the Hair and Scalp.// London: Blackwell Science, 1999;75-84.

130. Sperling L.C., Lupton G.P. Histopathology of nonscarring alopecia.// J. Cutan. Pathol. 1995; 22:97-114.

131. Sperling LC. Alopecia areata. In: Sperling LC, editor. An atlas of hair pathology with clinical correlations. 1st ed New York: Parthenon Publishing;2003. pp. 109-38.

132. Stankler L. Synchronous alopecia areata in two siblings: a possible viral aetiology. Lancet 1979; 1:1303-4.

133. Strobel R, Rohrborn G. Mutagenic and cell transforming activities of 1-chlor-2,4-dinitrobenzene (DNCB) and squaric-acid-dibutylester (SADBE). Arch Toxicol 1980; 45:307-14.

134. Strober BE, Siu K, Alexis AF, Kim G, Washenik K, Sinha A, et al. Etanercept does not effectively treat moderate to severe alopecia areata: an open-label study. J Am Acad Dermatol 2005; 52:1082-4.

135. Takeshi N. Shigeki I. Satoshi I. Pulse Corticosteroid Therapy for Alopecia Areata: Study of 139 Patients. // Dermatology 2007;215:320-324 .

136. Tan E, Tay YK, Goh CL, Chin Giam Y. The pattern and profile of alopecia areata in Singapore—a study of 219 Asians. Int J Dermatol 2002; 41:748-53.

137. Tang L, Cao L, Sundberg JP, Lui H, Shapiro J. Restoration of hair growth in mice with an alopecia areata-like disease using topical anthralin. Exp Dermatol 2004; 13:5-10.

138. Todes-Taylor N, Turner R, Wood GS, Stratte PT, Morhenn VB. T cell subpopulations in alopecia areata. J Am Acad Dermatol 1984; 11(2 pt 1):216-23.

139. Tosti A, Bellavista S, lorizzo M. Alopecia areata: a long term follow-up study of 191 patients. J Am Acad Dermatol 2006; 55:438-41.

140. Tosti A. What's new in hair research?// 11 European trichology forum, abstracts. 1997; 17.

141. Trakatelli M. Psychological impact and therapeutic approach. //JEADV 2009; WS5-1:729.

142. Tsai YM, Chen W, Hsu ML, Lin TK. High-dose steroid pulse therapy for the treatment of severe alopecia areata. J Formos Med Assoc. 2002Mar; 101(3):223-6. China.

143. Tsai YM; Chen W, Hsu ML, Lin TK. High-dose steroid pulse therapy for the treatment of severe alopecia areata. J Formos Med Assoc. 2002Mar; 101(3):223-6. China.

144. Vogt A, McElwee KJ, Blume-Peytavi U. Biology of the hair follicle. In: Whiting DA, Blume-Peytavi U, Tosti A, editors. Hair growth and disorders. Berlin: Springer; 2008. pp. 1-22.

145. Walker SA, Rothman S. A statistical study and consideration of endocrine influences. J Invest Dermatol 1950; 14:403-13.

146. Wang SJ, Shohat T, Vadheim C, Shellow W, Edwards J, Rotter JI. .Increased risk for type I (insulin-dependent) diabetes in relatives of patients with alopecia areata (AA). Am J Med Genet 1994; 51:234-9.

147. Wasserman D, Guzman-Sanchez DA, Scott K, McMichael A. Alopecia areata. Int J Dermatol 2007; 46:121-31.

148. Weedon D. Diseases of cutaneous appendages. In: Weedon D, editor. Weedon's skin pathology. London: Churchill Living stone; 2002

149. Wester RC, Maibach HI, Guy RH, Novak E. Minoxidil stimulates cutaneous blood flow in human balding scalps: pharmaco-dynamks measured by laser Doppler velocimetry and photo-pulse plethysmography. J invest Dermatol 1984; 82:515-7.

150. Whiting DA. Histopathologic features of alopecia areata: a new look. Arch Dermatol 2003; 139:1555-9.

151. Willemsen R., Vanderlinden J., Roseeuw D., Haentjens P. Increased history of childhood and lifetime traumatic events among adults with alopecia areata.// J Am Acad Dermatol. 2009 Mar; 60(3):388-93.

152. Ying, J., et al. NALP1 in vitiligo-associated multiple autoimmune disease. N. Engl. J. Med. 2001;356:1216-1225.

153. Zhang Z, Xu SX, Zhang FY, Yin XY, Yang S, Xiao FL, Du WH, Wang JF, Lv YM, Tang HY, Zhang XJ. The analysis of genetics and associated autoimmune diseases in Chinese vitiligo patients. //Arch Dermatol Res. 2009;301(2): 167-73.

154. Zoller M, Gupta P, Marhaba R, Vitacolonna M, Freyschmidt-Paul P. Anti-CD44-mediated blockade of leukocyte migration in skin-associated immune diseases. J Leukoc Biol 2007; 82:57-71.