Комбинированная терапия очаговой алопеции

Гостроверхова, Ирина Петровна

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Комбинированная терапия очаговой алопеции

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гостроверхова, Ирина Петровна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Комбинированная терапия очаговой алопеции

005008669

Гостроверхова Ирина Петровна

Комбинированная терапия очаговой алопеции

14.01.10 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ЯНВ 1Ш

Москва-2012

005008669

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Олисова Ольга Юрьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Потекаев Николай Николаевич

Доктор медицинских наук

Пинсон Игорь Яковлевич

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО Российский университет Дружбы Народов, г. Москва.

Защита диссертации состоится «Л4Л _2012 г. в «/¿**>-ч'асов на

заседании Диссертационного совета Д 208.040.10 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. М. Трубецкая, д. 8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

Эрдес Светлана Ильинична

Актуальность исследования. Частота встречаемости очаговой алопеции (OA) среди больных дерматологического профиля составляет от 2 - 5% до 8 -12% (Адаскевич В.П. и соавт., 2000; Кубанова A.A. и соавт., 2002; Мордовцев В.Н., Мордовцева В.В., 2002; McDonagh A., Messenger А., 2003; Traber В.Е. et al., 2005).

OA остается заболеванием с неясной этиологией и недостаточно изученным патогенезом. Безусловно, OA является мультифакторным заболеванием и имеет полиэтиологическую природу. Все большее число исследователей считают OA тканеспецифическим аутоиммунным заболеванием с генетической предрасположенностью (Верхогляд И.В., 2010; Нефедова Е.Д., 2011; Bolduc Ch., 2006).

В последнее время актуальным направлением в изучении патогенеза OA является определение факторов нейро-иммуно-эндокринной регуляции волосяного фолликула (ВФ). Изучается влияние дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов, в том числе трансформирующего фактора роста (TGF-b) на развитие и течение OA (Диденко И.В., 2006; Верхогляд И.В., 2010; Barahmani N. Et al., 2005; Arakawa S., 2007). Считается, что на степень тяжести OA также влияет выраженность дисбаланса указанных цитокинов (Костина C.B., 2009; Barahmani N. et al., 2005). Известно, что патологические изменения при OA затрагивают не только ВФ, но соединительнотканные структуры дермы, в первую очередь кровеносные микрососуды (Мяделец О.Д., Адаскевич В.П., 2006; Потекаев H.H., Терещенко Г.П., Гаджигороева А.Г., 2009). Также, согласно исследованиям последних лет, перифолликулярный ангиогенез зависит от экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который является одним из важнейших медиаторов роста ВФ, стимулируя пролиферацию клеток матрикса и эндотелиоцитов сосудистой сети, тем самым, поддерживая ВФ в фазе анагена (Шарова A.A., 2009). Важную роль в патогенезе OA играют ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста (TGF-b), участвуя в поддержании иммунной привилегированности в перифолликулярной зоне, изолируя от

антигенов, образующихся при меланогенезе или других, связанных с фазой анагена, процессах (Wollina U., Lange D. et al., 1996). Таким образом, вопрос о роли цитокинов в патогенезе ОА остается открытым.

Несмотря на большое количество существующих методов лечения ОЛ, по-прежнему, лечение ОА представляет большие трудности для практического здравоохранения. В настоящее время в терапии ОА используются системные и местные препараты: неспецифические раздражающие средства, контактные аллергены, средства стимулирующие рост волос, иммуносупрессоры, различные физиотерапевтические методы терапии, а также всевозможные адъювантные методы терапии. Достаточно изученные иммуносупрессивные средства, включающие глюкокортикостероиды (ГКС), циклоспорин, ПУВА и контактные ирританты, большинство авторов относят к основной патогенетической группе наиболее мощных терапевтических воздействий при ОА (Авербах Е.В., 1985; Суворова К.Н., Гаджигороева А.Г., 1998; Гамаюнов Б.Н., 2011; Tosti А. et al., 2006). Однако, течение болезни зачастую непредсказуемо и существующие методы лечения не всегда способствуют восстановлению волос, не гарантируют от возникновения рецидивов.

Таким образом, до сих пор сохраняются вопросы относительно этиологии и патогенеза ОА. Рост тяжелых торпидных форм, недостаточная эффективность существующих методов лечения, частое рецидивирование, в результате формирующаяся социальная и психологическая дезадаптация больных О А, диктует необходимость поиска новых и усовершенствование уже имеющихся в арсенале дерматологов способов терапии, с направленным воздействием на основные патогенетические звенья.

В связи с вышеизложенным целью исследования являлось изучение уровня продукции сывороточных цитокинов и разработка патогенетически обоснованного комбинированного метода терапии больных ОА с использованием ПУВА и глюкокортикостероидов.

В соответствии с целью исследования нам предстояло решить следующие задачи:

1. Определить уровни продукции сывороточных про- и противовоспалительных цитокинов при различных формах ОА до и после проведения комбинированной терапии.

2. Изучить уровни ТСЬ'-Ь и УЕСР в сыворотке крови больных ОА в процессе комбинированной терапии и их влияние на развитие заболевания.

3. Оценить динамику дерматоскопической картины ОА в процессе комбинированной терапии на основании совокупности дерматоскопических признаков очагов поражения.

4. Дать оценку клинической эффективности комбинированной терапии с использованием ПУВА и инъекций ГКС у больных с различными формами ОА и оценить отдаленные результаты лечения.

Научная новизна исследования. Проведенные иммунологические исследования позволили выявить иммунные нарушения в виде повышения уровня ИЛ-1р, ФНО-а, ИЛ-2 и снижения ИЛ-10 в сыворотке крови больных ОА.

Впервые при изучении динамики цитокинового профиля больных ОА, установлено, что под влиянием проведенного комбинированного лечения с использованием ПУВА-терапии и ГКС происходит нормализация баланса сывороточных цитокинов (р<0,05).

Впервые при изучении сывороточных уровней фактора роста сосудистого эндотелия (УЕОР) и трансформирующего фактора роста (ТОР-Ь) у больных ОА установлено, что их исходное содержание было достоверно ниже чем в контрольной группе. При этом уровень ТОР-Ь не имел зависимости от стадии и продолжительности заболевания. Тогда как при проведении корреляционного анализа обнаружена прямая корреляционная зависимость между исходным уровнем УЕСР и продолжительностью рецидива (р=0,541; р<0,05) и степенью тяжести ОА (р=0,395; р<0,05), т.е. чем продолжительнее рецидив ОА, тем выше исходная концентрация УЕСР, а также чем легче степень тяжести ОА, тем ниже

сывороточная концентрации VEGF. У больных с IV степенью тяжести отмечаются более стойкие нарушения фолликулярного ангиогенеза по сравнению с более легкими формами ОЛ.

Впервые показано, что в процессе комбинированной терапии с использованием ПУВА и ГКС у больных ОА отмечалась положительная динамика дерматоскопической картины в виде уменьшения количества желтых и черных точек и пеладных волос в форме «восклицательного знака» и увеличения числа псевдовеллюсных волос, что являлось дополнительным критерием эффективности проводимой терапии.

Впервые разработана и научно обоснована методика комбинированной терапии с использованием ПУВА и ГКС, показала её высокая эффективность у больных с различной степенью тяжести ОА (клиническая ремиссия - у 72%, значительное улучшение - у 22 % больных).

Практическая значимость работы.

На основании оценки клинических, иммунологических, дерматоскопических показателей внедрена в практическое здравоохранение новая методика комбинированного лечения с использованием ПУВА-терапии и ГКС, позволившая добиться клинической ремиссии у 72% пациентов и значительного улучшения - у 22%, в том числе и при III и IV степени тяжести ОА. Разработанный метод комбинированной терапии ОА позволил увеличить в два раза продолжительность ремиссии, а также значительно улучшить качество жизни больных ОА.

Динамика дерматоскопической картины ОА может применяться как дополнительный критерий объективной оценки эффективности комбинированной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных ОА отмечается дисбаланс сывороточных про- и противовоспалительных цитокинов, проявляющийся повышенным уровнем HJI-lß, ФНО-а, ИЛ-2 и снижением ИЛ-10.

2. Сывороточные концентрации ТС1;-Ь и \'ЕСР у больных ОА достоверно снижены по отношению к контрольной группе. При этом уроиепьУЕОР зависит от степени тяжести и продолжительности рецидива ОА.

3. Динамика дерматоскопических признаков, количественное соотношение которых определяет стадию процесса, является критерием оценки эффективности проводимой комбинированной терапии ОА.

4. Разработанный комбинированный метод с использованием ПУВА-терапии и глюкокортикостероидов позволяет добиться высокого терапевтического эффекта и увеличить в два раза продолжительность ремиссии у больных ОА.

Реализация полученных результатов исследования.

Полученные результаты комбинированной терапии с использованием ПУВА-терапии и глюкокортикостероидов внедрены в практику работы клиники кожных и венерических болезней, а также в учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции 2-го Форума медицины и красоты, г. Москва, 24 ноября 2009г.; II Всероссийской научно-практической конференции ФМБА «Современные аспекты дерматовенерологии», г. Москва, 2-3 декабря 2010г. Апробация диссертационной работы состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» (22 ноября 2011 года).

Личный вклад автора. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования. Автором проведено углубленное клинико-анамнестическое обследование больных разной степени тяжести ОА, выполнен весь объем инструментальных исследований, организовано ведение пациентов по индивидуально разработанному плану, сформирована база данных. Интерпретированы данные лабораторных исследований, проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов, сформулированы выводы и даны практические рекомендации.

Публикации. Результаты диссертационной работы отражены в 6 печатных работах, 2 из них опубликованы в научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 135 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных результатов исследования, заключения, практических рекомендаций, выводов. Иллюстрирована 20 таблицами, 14 рисунками и 19 фотографиями. Список литературы включает 90 отечественных и 150 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Материалом настоящей диссертационной работы служили данные динамического клинико-лабораторного обследования 50 больных очаговой алопецией (ОА), получавших лечение с 2009 по 2011 гг. в клинике кожных и венерических болезней УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Всем пациентам проводилось обследование по единой программе, которая включала углубленное изучение анамнестических данных, клинического течения заболевания и дерматологического статуса; проведение комплекса исследований, включающих гематологические, биохимические, иммунологические, дерматоскопические методы и изучение показателей качесгва жизни.

Обследовано 50 больных с различными формами ОА в возрасте от 16 до 66 лет, из них 31 (62%) мужчина и 19 (38%) женщин, что составило 1,6 : 1 в половом соотношении. Среди наблюдаемых нами больных подавляющее большинство (66%) было в активном трудоспособном возрасте (20 - 45 лет).

Продолжительность заболевания варьировала от 1 месяца до 11 лет. У 15 (30%) больных продолжительность ОА не превышала 6 месяцев, 15 (30%) страдали ОА от 6 месяцев до 1 года, 9 (18%) больных - от 1 до 3 лет, 3 (6%) больных - от 3 до 5 лег и 8 (16%) больных-свыше 5 лет.

При клинико-лабораторном обследовании и консультации смежных специалистов у 34 (68%) больных были выявлены сопутствующие заболевания, из них у 16 (47%) больных выявлялись очаги хронической инфекции, среди которых преобладали хронический бронхит, хронический тонзиллит, хронический пиелонефрит, хронический аднексит), у 14 (41,2%) - заболевания щитовидной железы; у 14 (41,2%) - вегетососудистая дистония, у 12 (35,3%) больных - заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический холецистит, жировой гепатоз), 8 (23,6%) больных с детства страдали атопическим дерматитом, у 3 (8,8%) больных мы диагностировали витилиго. Кроме того, у 14 (41,2%) больных отмечалось несколько сопутствующих заболеваний. Достоверного влияния сопутствующих заболеваний на течение ОА не выявлено (р>0,05). Однако, установлена тенденция влияния сопутствующих заболеваний щитовидной железы на тяжесть клинических проявлений ОА (р = 0,2108, р < 0,05).

Проанализировав анамнестические данные по выявлению возможных причин заболевания, было установлено несколько групп вероятных причин. У 17 (34%) пациентов началу заболевания предшествовала психо-эмоциональное напряжение, в сроки от 2 недель до 3 - 4 месяцев до дебюта ОА. 4 (8%) пациента отметили выпадение волос после перенесенного острого респираторного заболевания (ОРЗ). У 3 (6%) больных отмечались травмы головы с сотрясением головного мозга в анамнезе. 3 (6%) пациента связывали начало ОА с обострениями имеющихся у них хронических заболеваний. 23 (46 %) больных дебют заболевания ни с чем не связывали.

В результате изучения дерматологического статуса больные были распределены на 4 группы согласно классификации тяжести ОА (Щуцкий И.В., 1988). Из 50 больных 10 (20%) (7 муж., 3 жен.) имели I ст. тяжести ОА, у них наблюдалось несколько (до 3-х) четко очерченных участков выпадения волос на волосистой части головы, бороде, округлых или неправильных очертаний от 0,5 до 5 см2; 20 (40%) (14 муж., 6 жен.) - И ст. тяжести, у которых преобладали

аналогичные очаги облысения более крупных размеров, от 5 до 10 см2, по общей площади занимающие до 50% волосистой части головы, а также в области бороды, бровей, ресниц, конечностей; 13 (26%) (5 муж., 8 жен.) - III ст. тяжести, у них очаги облысения сливались между собой, занимая до 75% поверхности волосистой части головы, также локализовались на бороде и бровях, ресницы заметно разрежались; 7 (14%) (5 муж., 2 жен.) - IV ст. тяжести, у которых очагов алопеции, как таковых, мы не наблюдали, клиническая картина была представлена практически полным отсутствием волос (более 75%) на волосистой части головы (рис.1).

Рис. 1. Распределение больных по тяжести течения ОА

Прогрессирующая стадия ОА диагностирована у 37 (74%) больных, стационарная - у 10 (20%). У 3 больных с IV степенью тяжести стадию заболевания установить не удалось.

Дистрофические изменения ногтевых пластинок отмечались у 8 (16 %) больных, из них IV ст. тяжести ОА отмечалась у 4 больных, III - у 3-х больных, II ст. тяжести - у 1 пациента со стремительно прогрессирующим выпадением волос. Преобладало поражение ногтей в виде точечных углублений (по типу симптома «наперстка»), продольной и поперечной исчерченности, расслоения ногтя от свободного края, истончения ногтей.

1.0

Среди наблюдаемых больных у 3 (6%) OA носила семейный характер, из них у 2 подобным заболеванием страдал один из родителей и у одного - родная сестра.

При иммунологическом обследовании определяли уровень продукции цитокинов (ИЛ-lß (pg/ml), ИЛ-2 (pg/ml), ИЛ-10 (pg/ml), ФНО-а (pg/ml), TGF-bl (ng/ml), VEGF (pg/ml) в сыворотке крови 35 больных OA методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов фирм «Cytotech» (Бельгия), «eBioscience», «R&D Systems» (США). Забор крови у больных OA производился двукратно по стандартным методикам до и после курса лечения. Для сравнения полученных результатов тот же комплекс исследований проведен у 21 практически здоровых лиц, не страдающих патологией волос и другими дерматологическими, инфекционными и хроническими заболеваниями в стадии обострения.

Для исследования качества жизни наших пациентов до и после лечения мы использовали русифицированную версию анкеты-опросника «Дерматологический индекс качества жизни» (ДИКЖ), (Dermatology Life Quality Index) - Finlay, 1994, который состоит из 10 вопросов, охватывающих различные аспекты жизни больного.

Дерматоскопическое исследование проводилось при помощи дерматоскопа DELTA 20 (Германия) и SLR- фотоадаптера для фотокамеры Canon EOS 500D с разрешением 15 Mps. Диаметр контактной платы дерматоскопа составляет 23 мм. Для работы с фотоснимками использовались программы «ACDSee 4.0 for Windows».

Комбинированная терапия больных OA

Пациентам OA, в зависимости от тяжести течения заболевания, были предложены 2 схемы комбинированной терапии.

В 1-ю группу вошли 43 больных, среди которых было 10 (23,3%) пациентов с I ст. тяжести OA, 20 (46,5%) - со II ст. тяжести и 13 (30,2%) - с III ст. тяжести получавших комбинированную терапию, включающую локальную ПУВА-терапию и внутриочаговые введения ГКС.

2-ю группу составили 7 больных с IV ст. тяжести OA, которые получали комбинированную терапию, включающую общую ПУВА-терапию с пероральным применением оксаралена и внутримышечные инъекции ГКС.

В нашем исследовании мы использовали парентеральный комбинированный глюкокортикостероидный препарат дипроспан. При выборе препарата мы руководствовались его эффективностью и безопасностью по сравнению с другими системными стероидами.

Пациентам 1-ой группы дипроспан в очаги облысения вводили методом внутрикожных инъекций из расчета 0,1 - 0,2 мл на 1 - 2 см2 очага поражения, с интервалом в 7 - 10 дней. Курс лечения составлял в среднем 6-10 процедур.

Локальная ПУВА-терапия проводилась с использованием кабин для локального ультрафиолетового облучения PUVA-180 и PUVA-200 (Waldman, Германия), по методике 3-4-х разового облучения в неделю с начальной дозы 0,5 Дж/см2, осторожно увеличивая дозу УФА на 0,5 Дж/см2. В качестве фотосенсибилизатора использовали 0,3% раствор аммифурина (Россия). Количество сеансов ПУВА-терапии составляло - 21+6, с суммарной дозой УФА от 22 Дж/см2 до 42 Дж/см2. Продолжительность курса составляла от 1,5 до 3 месяцев.

Пациентам 2-ой группы дипроспан вводили внутримышечно с интервалом в 10 - 14 дней. Также больные данной группы получали необходимую корригирующую терапию.

Общая ПУВА-терапия проводилась с использованием кабин для общего ультрафиолетового облучения «Waldmann UV7001K» (Германия), по методике 34-х разового облучения в неделю. Начинали общую ПУВА-терапию с дозы УФА 0,5 Дж/см2 с последующим увеличением дозы на 0,5-1 Дж/см2 в зависимости от типа кожи и переносимости лечения. В качестве фотосенсибилизатора использовали оксорален (США). Количество сеансов общей ПУВА-терапии составило - 25±5 с суммарной дозой УФА от 31,5 Дж/см2 до 46 Дж/см2. Продолжительность курса составляла от 2,5 до 3 месяцев.

Эффективность лечения проводили, фиксируя следующие параметры:

- Клинические критерии: состояние клинической ремиссии, значительное улучшение, улучшение, без эффекта. Под состоянием клинической ремиссии понимали активный рост терминальных волос в очагах поражения, т.е. полное зарастание очагов волосами и отсутствие зоны «расшатанных» волос. Значительное улучшение — стойкая положительная динамика, характеризующаяся косметически приемлемым восстановлением роста волос не менее чем на 2/3, исчезновением зоны «расшатанных» волос. Улучшение -медленная динамика процесса, характеризующаяся уменьшением очага(-ов) облысения при отсутствии зоны «расшатанных» волос и наличии псевдовеллюсных волос.

- Дерматоскопические маркеры: уменьшение количества желтых, черных точек, волос в форме «восклицательного» знака и рост псевдовеллюсных волос.

- Оценка качества жизни больного ОА.

Данные комплексных исследований сопоставляли с клиническими проявлениями ОА. Клиническая оценка эффективности лечения объективизировалась результатами дерматоскопических, иммунологических исследований.

Для статистической обработки полученных данных использовались методы параметрической и непараметрической статистики. Для проведения корреляционного анализа пользовались коэффициентом ранговой корреляции Спирмена. Достоверность различий между данными рассчитывалась с помощью коэффициента Стьюдента (t) для параметрических величин. В качестве достоверного критерия различий рассматривался р<0,05. Характер корреляционных связей представляли по рассчитываемому коэффициенту корреляции (направление связи + прямая, - обратная), сила связи (от 0 до 1): 1,0- 0,7 связь сильная; 0,7— 0,3 связь средняя; 0,3 - 0; связь слабая; 0 — связь отсутствует. Все расчеты проводились с использованием пакета прикладных программ «STATT STIC А 6.0» [StatSoft Inc., 2001], "Microsoft Office Excel 2003".

Результаты исследования

Определение уровня выработки про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ФНОа, ИЛ-2, ИЛ-10) у больных ОА до и после комбинированной терапии.

В нашем исследовании у больных 1-ой и 2-й группы до начала терапии мы выявили статистически достоверное увеличение уровня ИЛ-10 и ФНОа на фоне понижения ИЛ-10. При этом ИЛ-2 у больных 1-й группы был сопоставим с контрольными значениями (8,7±1,4 р^ш!) (табл.1).

Таблица 1. Сравнительная оценка сывороточных цитокинов у больных О А до и после комбинированной терапии____

Группы больных ОА до/после

Цитокины Контроль 1-я 2-я лечения

(N=21) (N=29) (N=6)

ИЛ-10 р&'т1 9,2 ±1,2 5,2 ±0,1 4,8 ±0,6 До лечения

10,9 ±2,0.. 7,8 ±1,5*.. После

ИЛ-2 7,8 ±3,1 8,7 ±1,4 12,2±0,3 До лечения

8,2 ±2,7 7,9 ±1,7.. После

ИЛ-1Р 25,0 ±1,6 70,9 ±1,5 81,3 ±3,7 До лечения

23,9 ±1,4.. 21,5 ±2,6*.. После

ФНО-а 18,6 ±2,4 59,9 ±2,5 58,1 ±2,8 До лечения

Р&'т! 19,3 ±2,9.. 15,2 ±1,5*.. После

* - достоверное отличие от контроля (р<0,05) ** - достоверное отличие по сравнению с исходным уровнем (р<0,05)

После лечения у больных 1-й группы отмечалось повышение ИЛ-10 в 2 раза относительно исходного уровня (10,9±2,0 и 5,2±0,1 при этом его средние концентрации стали несколько превышать контрольные значения. Средние концентрации противовоспалительных цитокинов ИЛ-1Р и ФНО-а достоверно уменьшались, в 3 и 3,7 раза соответственно, по сравнению с исходными показателями, и стали сопоставимы с контрольными значениями (23,9 ±1,4 и 19,3 ±2,9 pg/ml). Статистически значимой динамики уровня ИЛ-2 мы не наблюдали. У больных 2-й группы с тяжелым течением ОА отмечалось максимальное снижение противовоспалительных цитокинов ИЛ-2, ИЛ-ф и ФНО-а при сравнении с исходными значениями, при этом уровни ИЛ-1Р и

ФНО-а снизились почти в 4 и стали несколько ниже контрольных значений (21,5±2,6 и 15,2±1,5 рц/т1). ИЛ-2 стал сопоставим с контрольными значениями (7,9±1,7 р§/'т1). Средний уровень ИЛ-10 увеличился в 1,6 раза, но оставался ниже референтных значений (7,8 ±1,5 (табл.1).

При изучении соотношения цитокинов, которые объективно показывают дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов у больных ОА до начала терапии, в обеих группах отмечалась девиация цитокинового профиля, однако наиболее выражена она у пациентов 2-й группы: ИЛ-2 в 2,5 раза преобладал над ИЛ-10, ИЛ-1(3 в 17 раз над ИЛ-10, а ФНОа - в 12 раз (табл. 2).

После лечения у пациентов 1-й и 2-й группы соотношение про- и противовоспалительных цитокинов стали сопоставимы с референтными значениями (табл. 2).

Таблица 2. Показатели соотношения про- и противовоспалительных цитокинов у больных ОА до и после терапии_

Группы больных ОА До/после терапии Отношение про- к противовоспалительным цитокинам

ИЛ2/ИЛ10 ИЛ-1(УИЛ10 ФНОа/ИЛЮ

1-я (N=29) До После 1,7 ±1,2 0,7 ±0,2 13,6 ±1,5 2,2 ±0,7 11,5 ±2,3 1,8 ±0,5

2-я (N=6) До После 2,5 ±0,8 0,6+0,08 17,0± 2,9 1,7 М.З 12,1 ±1,7 1,2 ±0,09

Контроль 0,8 ±0,2 2,7 ±0,5 2,0 ±0,6

Таким образом, нами установлено, что девиация цитокинового профиля по Тх-1 пути клеточного иммунитета, выражающаяся в повышении уровня ИЛ-1Р, ФНОа и ИЛ-2, свойственна всем больным ОА, при этом наиболее выраженной она оказалась у больных 2-й группы с тяжелым течением.

Под влиянием комбинированной терапии происходила коррекция иммунного статуса в виде снижения продукции про воспалительных цитокинов. Обобщая результаты исследования, можно сделать вывод, что применение комбинированного метода с использованием ПУВА-терапии и ГКС оказывало иммуносупрессивное действие и способствовало исправлению дефектов

клеточного звена иммунитета, как у больных 1-й группы с легким я средне-тяжелым течением, так и у больных 2-й группы с тяжелым течением ОА.

Следующим этапом нашей работы было определение выработки трансформирующего фактора роста (TGF-b) и фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) у больных с разной степенью тяжести О А до и после лечения.

До начала терапии мы обнаружили достоверное снижение TGF-b по сравнению с контрольными значениями у всех больных. При этом у больных со II и III ст. тяжести его значения были сопоставимы (34,4±2,2 и 34,1±1,9), а наибольшая разница с контролем отмечалась у больных с IV ст. тяжести ОА (33,5±1,7). Уровень VEGF также был достоверно ниже контрольных значений у всех больных, однако, максимально низкие концентрации отмечались у больных с I ст. тяжести ОА (237,0+41,9). Корреляционный анализ связи между уровнем VEGF и степенью тяжести ОА выявил корреляционную прямую зависимость между этими параметрами (р=0,395; р<0,05), установив, что чем легче степень тяжести ОА тем ниже сывороточные концентрации VEGF (табл. 3).

Таблица 3. Показатели факторов роста в сыворотке крови больных ОА в

зависимости от тяжести процесса до лечения

Факторы Степень тяжести ОА

роста (Х±ш) I (N=6) II (N=14) III (N=9) IV (N=6) Контроль (N=21)

TGF-b 36,0* 34,4* 34,1* 33,5* 45,3 ±2,4

ng/ml ±3,1 +2,2 ±1,9 ±1,7

VEGF 237,0* 280,4* 302,1* 309,7* 363,2±4 8,3

pg/ml ±41,9.. ±22,1 ±42,2 ±34,4

* - достоверное отличие от контроля (р<0,05)

** - достоверное отличие по сравнению с другой группой (р<0,05)

Исследование сывороточных концентраций ТОР-Ь и УЕйР в зависимости от продолжительности рецидива ОА показало их достоверное понижение относительно контрольных значений. При этом наибольшая разница ТСР-Ь с контролем отмечалась в группе с продолжительностью рецидива от 3 до 6 месяцев (32,5+2,7). А показатели \ГЕОР максимально были снижены в группах с

давностью ОА до 3 и от 3 до 6 месяцев. Использование коэффициента корреляции Спирмена позволило выявить прямую зависимость между уровнем УЕОР и продолжительностью рецидива (р=0,541; р<0,05), т.е. чем продолжительнее рецидив ОА, тем выше концентрация УЕвР (табл.4).

Таблица 4. Показатели факторов роста в сыворотке крови больных ОА в зависимости от продолжительности рецидива ОА__

Факторы роста (Х±т) Продолжительность рецидива ОА (месяцы)

<3 (N=5) 3-6 (N=13) >6 (N=11) Контроль (N=21)

ТйР-Ь пр/т1 37,2 * ±5,3 32,5* ±2,7 36,1* ±1,9 45,3 +2,4

УЕОИ Рй/т! 244,9* ± 44,3 269,5* ±30,7 339,2±41,7.. 363,2 ±48,3

* - достоверное отличие от контроля (р<0,05)

** - достоверное отличие по сравнению с другой группой (р<0,05)

После проведения комбинированной терапии у всех больных уровни ТвР-Ь и УЕОБ увеличились относительно исходных значений, приближая их к контрольным значениям. Однако у больных IV ст. тяжести ОА содержание \ТЕОР составило 316,3+34,1 pg/ml и не отличалось достоверно от исходного содержания (309,7±34,4 р§/т1), оставаясь достоверно ниже контрольных значений, что может свидетельствовать о более стойком нарушении сосудистого компонента в патогенезе ОА у больных с IV ст. тяжести (табл. 5).

Таблица 5. Сравнительная оценка факторов роста у больных с разной степень тяжести О А до и после проведения комбинированной терапии_

Степень тяжести ОА / До/После лечения Факторы роста (Х±ш)

ТОР-Ь УЕйР рц/т!

I До (N=6) После 36.0 ±3,1 52.1 ±4,6*» 237,0 ±41,9 350,7 ±32,2.,

II До (N=14) После 34,4* ± 2,2 49,2 ±3,2,, 280.4 ± 22,1 344.5 +25,7,.

III До (N=9) После 34,1 ±1,9 44,0 ±3,6,. 302,1 ± 42,2 345,6 ±40,6„

IV До (N=6) После 33,5 ±1,7 40,3 ±1,5*.. 309,7 ± 34,4 316,3 ±34,1*

Контроль (N=21) 45,3 ±2,4 363,2 ±48,3

* - достоверное отличие от контроля (р<0,05)

•» - достоверное отличие по сравнению с исходным уровнем (р<0,05)

Таким образом, у больных OA отмечается достоверное снижение уровня TGF-b. Проведенный корреляционный анализ выявил, что чем продолжительнее рецидив OA, тем выше уровень VEGF в сыворотке крови больных. А также чем легче степень тяжести OA тем ниже сывороточные концентрации VEGF. Данная связь может свидетельствовать о нарушении ангиогенеза волосяных фолликулов у больных на ранних стадиях развития OA, что не противоречит данным литературы, что патологические изменения затрагивают не только волосяные фолликулы, но и соединительнотканные структуры дермы, в первую очередь, кровеносные микрососуды (Цветкова Г.М. и соавт.,1999; Whiting D.A., 2003).

Результаты дерматоскопического исследования.

Поскольку в настоящее время неинвазивные методы исследования в дерматологической практике занимают все более ведущие позиции, всем нашим пациентам мы провели дермагоскопическое исследование очагов алопеции и кожи вокруг до и в процессе лечения. Исследование включало определение основных дерматоскопических признаков OA ( желтые и черные точки, волосы в форме «восклицательного знака», псевдовеллюсные (миниатюризованные) волосы, количество которых визуально подсчитывали в нескольких зонах и определяли среднее значение для каждого пациента.

Таблица 6. Дерматоскопическая картина очагов у больных разных групп до начала терапии_______

Признаки ОА Группы лечения

№1 (N=43) №2 (N=7)

Желтые точки 23,1±6,9 1,3+0,6

Черные точки 3,4±0,7 2,1±0,3

Волосы в форме «восклицательного» знака 5,1±0,1 1,7±0,4

Миниатюризованные волосы 1,2±0,2 1,1±0,2

У больных 1 группы, состоящих из пациентов I, II, III ст. тяжести ОА, число желтых точек было наибольшим (23,1±6,9 и 22,0±6,1). Подобная дерматоскопическая картина может свидетельствовать о наличии сохранного фолликулярного аппарата с сальными железами, продолжающими продуцировать секрет. У больных 2 группы, состоящей из пациентов IV ст.

тяжести ОА, данный признак достоверно снижался почти в 18 раз (1,3±0,6). Анализируя последующие признаки, мы наблюдали аналогичную закономерность, преобладание количества признаков (черных точек, волос в форме «восклицательного знака» и миниатюризованных волос) у больных 1 группы в отличие от больных 2-й группы. В данном случае дерматоскопическая картина совпадала с клинической, так как у большинства больных с IV ст. тяжести ОА кожа в очагах поражения истончена, фолликулярный рисунок слабо выражен, часто отмечалось просвечивание расширенных сосудов (табл.6).

В прогрессирующей стадии ОА число желтых точек в 1,5 раза больше чем в стационарной стадии процесса (22,4+4,3 и 15,1±4,0). Количество черных точек и волосы в форме «восклицательного» знака, также статистически значимо преобладали в прогрессирующую стадию (3,7±0,5 и 5,3+0,7, против 1,9+0,4 и 2,2+0,6), тогда как миниатюризованные волосы достоверно не отличались (1,1±0,2 и 1,3±0,6). Таким образом, дерматоскопические признаки: желтые и черные точки, волосы в форме «восклицательного» знака достоверно увеличены при прогрессировании ОА, что не противоречит данным литературы (табл.7).

Таблица 7. Дерматоскопическая картина очагов у больных в зависимости от стадии ОА _________

Признаки ОА Стадии ОА Р

Прогрессирующая (N=37) Стационарная (N=10)

Желтые точки 22,4+4,3 15,1±4,0 <0,05

Черные точки 3,7±0,5 1,9±0,4 <0,05

Волосы в форме «восклицательного» знака 5,3±0,7 2,2±0,6 <0,05

Миниатюризованные волосы 1,1±0,2 1,3+0,6 >0,05

Дерматоскопическое исследование, проводимое на 3-й недели терапии, показало, что у пациентов 1-й группы, которым проводилась локальная ПУВА-терапия и внутриочаговые введения ГКС отмечалось уменьшение числа желтых

точек в 1,4 раза по сравнению с исходными показателями, черных точек - в 1,3 раза, а волосы в форме «восклицательного» знака уменьшились в 2,3 раза. При этом миниатюризованные волосы, наоборот, увеличились в 10,3 раза. Во 2-й группе, где проводилось общая ПУВА-терапия и внутримышечные инъекции ГКС, число желтых и черных точек уменьшилось в 1,1 раза, волосы в форме «восклицательного» знака уменьшились в 1,5 раза и число мшшатюризованных волос возросло в 7,2 раза по сравнению с исходными показателями (табл. 8).

Таблица 8. Дерматоскопическая картина очагов у больных разных групп в процессе лечения__

Признаки ОА Группы лечения

№1 (N=43) №2 (N=7)

Желтые точки 16,2±6,1 (1,4) 1,2±0,2 (1,1)

Черные точки 2,6+0,6 (1,3) 1,9+0,5 (1,1)

Волосы в форме «восклицательного» знака 2,2+0,7 (2,3) 1,1+0,2 (1,5)

Миниатюризованные волосы 12,4±3,6 (10,3) 7,9±2,2 (7,2)

Таким образом, улучшение дерматоскопической картины ОА наступило у всех больных, но более выраженным оно было у больных 1-й группы.

Результаты ДИКЖ у наблюдаемых пациентов до лечения значительно разнились. Средние показатели ДИКЖ у больных 1-й группы составили 23,0±2,1 балла; у больных 2-й - 26,4±2,5. После проведенной терапии отмечалось снижение ДИКЖ (повышение качества жизни) в обеих группах: в 1-й (I, II и III ст. тяжести) - более чем в 4 раза, а во 2-й группе (IV ст. тяжести) - более чем в 5 раз. Причем, проводя корреляционный анализ методом Спирмена между тяжестью течения ОА и показателями ДИКЖ, т.е. угнетением качества жизни пациента, выявлена прямая корреляционная связь (р=0,3708, р<0,05).

Таким образом, комбинированная терапия с использованием ПУВА и ГКС существенно повысила качество жизни наших больных (рис.2).

Рис. 2. Среднегрупповые показатели ДИКЖ у больных ОА до и после лечения

ДО

5,2 49

после

Ш1-я группа □ 2-я группа

В результате комбинированной терапии у всех больных отмечался выраженный положительный эффект: клиническая ремиссия была достигнута у 36 (72%) больных, значительное улучшение - у 11 (22%) и улучшение - у 3 (6%) больных. Клинической ремиссия отмечалась у 31 (72,1%) больных 1-й группы и у 5 (71,4%) больных - 2-й группы. Значительное улучшение наблюдалось у 10 (23,3%) больных 1-й группы и у 1 (14,3%) больного - 2-й группы. Улучшение в 1-й группе достигнуто у 2 (4,6%) и во 2-й группе у одного (14,3%) пациента (рис. 3).

Рис. 3. Оценка эффективности комбинированной терапии у больных ОА разных групп

■улучшение

□ значительное улучшение

3 клиническая ремиссия

1 -я группа (N=43) 2-я группа (N=7)

Проводимая терапия, вне зависимости от схемы, в целом переносилась нашими пациентами хорошо. Ухудшения и/или осложнений при проведении лечения не было отмечено. Среди побочных эффектов можно отметить появление эритемы у 3 (7%) больных 1-й группы, которую мы расценивали как фототоксическую реакцию, которая свидетельствовала о правильном подборе дозы облучения. Во 2-й группе у 1 пациента (14,3%) отмечалось умеренное повышение печеночных ферментов в крови, которое пришло в норму при назначении гепатопротекторов.

Отдаленные результаты терапии прослежены у 29 пациентов в течение 1,5 лет, у 15 - в течение 1 года и у 6 - в течение 6 месяцев. Из них рецидив заболевания наступил у 13 (26%) больных и у 4 (8%) пациентов мы наблюдали 2 рецидива ОА за время диспансерного наблюдения.

У больных 1-й группы наличие одного рецидива отмечалось у 11 (25,6%) пациентов, 2 рецидива произошло у 3 (7%) пациентов, у остальных 29 (67,4%) сохранялось состояние клинической ремиссии. У больных 2-й группы состояние клинической ремиссии отмечалось у 4 (57,1%) больных, 1 рецидив отмечался у 2 (28,6%) больных, 2 рецидива - у одного (14,3%) больного.

При оценке продолжительности ремиссии мы наблюдали, что у пациентов 1-й группы (23,3% - I ст., 46,5% - И ст., 30,2% - III ст. тяжести ОА), которым была проведена локальная ПУВА-терапия и внутриочаговые введения ГКС, ремиссия достоверно увеличилась в 2,3 раза (11,2±2,3 мес.) по сравнению с предыдущими ремиссиями (4,9±1,8 мес.). У пациентов 2-й группы, после проведения общей ПУВА-терапии и внутримышечных инъекций ГКС, ремиссия увеличилась в 1,6 раза (4,1±0,8) и стала 6,7±1,2 мес. Следовательно, комбинированная терапия увеличила среднегрупповой межрецидивный период у всех больных.

Таким образом, результаты комбинированной терапии, позволившей добиться клинической ремиссии у 72% больных, включая III и IV ст. тяжести ОА, подтверждаются положительной динамикой объективных показателей ДИКЖ до и после окончания терапии у всех больных в виде значительного улучшения

качества жизни, а также увеличением продолжительности ремиссии почти в 2 раза. В процессе комбинированной терапии наблюдается положительная динамика дерматоскопической картины очагов алопеции в виде уменьшения патологических признаков (желтые, черные точки и волосы в виде «восклицательного» знака) и увеличения роста пссвдовеллюсных и пигментированных волос.

ВЫВОДЫ

1. У больных ОА повышаются уровни сывороточных провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-10, ФНО-а) на фоне сниженного противовоспалительного ИЛ-10. Под влиянием комбинированного лечения с использованием ПУВА-терапии и ГКС в сыворотке крови больных происходит коррекция баланса указанных цитокинов, что позволяет нам сделать вывод, что проведенное лечение обладает иммуносупрессивным действием и способствует исправлению дефектов клеточного звена иммунитета.

2. Изучение роли трансформирующего фактора роста (ТОР-Ь) и фактора роста сосудистого эндотелия (У1ЮР) в патогенезе ОА показало достоверное снижение их уровней в сыворотке крови больных ОА. При проведении корреляционного анализа обнаружена прямая корреляционная связь между исходным уровнем УЕСР и продолжительностью рецидива (р=0,541; р<0,05) и степенью тяжести ОА (р=0,395; р<0,05), т.е чем продолжительнее рецидив ОА, тем выше исходная концентрация УБОР, а также чем легче степень тяжести ОА, тем ниже уровень продукции УБОР.

3. Комбинированная терапия способствует положительной динамике дерматоскопических признаков, количественное соотношение которых определяют трихоскопическую характеристику стадии процесса. В процессе комбинированной терапии отмечается уменьшение патологических признаков (желтые, черные точки и волосы в виде

«восклицательною» знака) и увеличения роста нсевдовеллюсных и пигментированных волос.

4. Разработана методика комбинированного лечения больных с различными формами ОА. Схема комбинированного лечения ОА с использованием ПУВА-терапии и введения глюкокортикостероидов является эффективной, безопасной и патогенетически обоснованной, позволяющей добиться клинической ремиссии и значительного улучшения у 72% и 22% больных соответственно. На основании катамнестических данных показано, что комбинированная терапия в два раза увеличивает длительность ремиссии.

Практические рекомендации

1. Проведение иммуносупрессивной терапии показано больным ОА с девиацией цитокинового профиля, а также при снижении уровней TGF-b и VEGF в сыворотке крови больных.

2. Больным I, II, III степени тяжести ОА показано проведение комбинированной терапии, включающей курс локальной ПУВА-терапии и внутриочаговые введения ГКС.

3. Больным IV степени тяжести О А целесообразно проводить терапию, состоящую из курса общей ПУВА-терапии и системного применения ГКС.

4. Противопоказаниями к проведению комбинированной терапии у больных ОА являются противопоказания к назначению ГКС и УФА облучения.

5. Целесообразно проведение дерматоскопического исследования для оценки тяжести течения и в качестве дополнительного критерия эффективности в процессе терапии больных ОА.

Список научных работ опубликованных по теме диссертации

1. Олисова О.Ю., Верхогляд И.В., Гостроверхова И.П. Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении очаговой алопеции. // Российский журнал кожных и венерических болезней». - 2010. - №1. - С. 48 - 52.

2. Олисова О.Ю., Верхогляд И.В., Гостроверхова И.П. Лечение гнездной алопеции (Обзор). // Пластическая хирургия и косметология. - 2010. - №3. -С. 451-457.

3. Олисова О.Ю., Смирнов КВ., Гостроверхова И.П. Сочетание ПУВА-терапии и внутриочагового введения дипроспана в лечении очаговой алопеции. // Сборник статей научно-практической конференции дерматологов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии». - Москва, 27 — 28 мая 2010 г. - С. 78 - 80.

4. Олисова О.Ю., Смирнов К. В., Гостроверхова И.П. К вопросу этиологии и патогенеза очаговой алопеции. // Тезисы докладов II-ой Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты дерматовенерологии». - Москва, 2-3 декабря 2010 г. - С. 49 - 50.

5. Гостроверхова И.П., Олисова О.Ю., Кушлинский Н.Е. Роль факторов роста в патогенезе очаговой алопеции. // Сборник статей научно-практической конференции дерматологов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии». - Москва, 26-27 мая 2011 г.-С. 113-116.

6. Гостроверхова НИ., Олисова О.Ю., Смирнов К.В. Комбинированная терапия очаговой алопеции. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2011. - № 6. - С. 12 -16.

Список сокращений и условных обозначений

ОА - очаговая алопеция

ВФ - волосяной фолликул ГКС - глюкокортикостероиды ИЛ - интерлейкин п%/т\ - нанограммов/миллилитр р£/т1 - пикограммов/миллилитр

ПУВА - сочетанное применение фотосенсибилизаторов группы псораленов с длинноволновым ультрафиолетовым излучением (УФА) рис. - рисунок табл. - таблица

ТОБ-Ь - трансформирующий фактор роста бетта ФНО-а- фактор некроза опухоли альфа ФХТ - фотохимиотерапия \ТЮР - фактор роста эндотелия сосудов

Подписано в печать:

21.12.2011

Заказ № 6425 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш„ 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Гостроверхова, Ирина Петровна :: 2012 :: Москва

Введение

Глава I. Обзор литературы

Глава II. Материалы и методы

2.1. Общая характеристика собственных наблюдений

2.2. Иммунологические методы

2.3. Дерматологический индекс качества жизни

2.4. Дерматоскопическое исследование очаговой алопеции

2.5. Комбинированная терапия больных очаговой алопецией

2.6. Статистическая обработка результатов исследования

Глава III. Результаты собственных исследований

3.1. Изучение иммунологического статуса ьолных О А

3.1.1. Изучение цитокинового профиля больных очаговой алопецией до и после комбинированной терапии

3.1.2. Уровни ТОБ-В УЕОБ у больных ОА до и после комбинированной терапии

3.2. Результаты дерматоскопического исследования больных очаговой алопецией в процессе комбинированной терапии

Глава IV. Результаты комбинированной терапии больных очаговой алопецей

4.1. Динамика клинической картины О А в процессе лечения

4.2. Результаты терапевтической эффективности комбинированной терапии

4.3. Эффективность лечения пациентов ОА с учетом ддерматологического индекса качеств жизни (ДИКЖ)

4.4. Отдаленные результаты терапии больных ОА

4.6. Клиническое наболюдение

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Гостроверхова, Ирина Петровна, автореферат

Очаговая алопеция (ОА) - хроническое воспалительное заболевание волосяных фолликулов (ВФ), характеризующееся патологическим выпадением волос на волосистой части головы, лице, реже на туловище и конечностях, вследствие различных воздействий на волосяные фолликулы. Частота встречаемости ОА среди больных дерматологического профиля составляет от 2 - 5% до 8 - 12% (Адаскевич В.П. и соавт., 2000; Кубанова A.A. и соавт., 2002; Мордовцев В.Н., Мордовцева В.В., 2002; McDonagh А., л/г<=ос(=>г.ггси- А опт- и с о 1 оппс\

ITXVUüVll^Vl 1 V ■ ч ^VV^J А А \/ UV1 XJ • • CH., ¿~\J\J J .

Несмотря на длительную историю и многочисленность проведенных исследований ОА остается заболеванием с неясной этиологией и недостаточно изученным патогенезом. Безусловно, ОА является мультифакторным заболеванием и имеет полиэтиологическую природу. Все большее число исследователей считают ОА тканеспецифическим аутоиммунным заболеванием с генетической предрасположенностью, т.е. с наследственной предрасположенностью к ней и множеством факторов, реализующих эту наследственную предрасположенность (Верхогляд И.В., 2010; Нефедова Е.Д., 2011; Bolduc Ch., 2006).

В последнее время актуальным направлением в изучении патогенеза ОА является определение факторов нейро-иммуно-эндокринной регуляции волосяного фолликула. Изучается влияние дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов, в том числе трансформирующего фактора роста (TGF-b) на развитие и течение ОА (Диденко И.В., 2006; Верхогляд И.В., 2010; Barahmani N. Et al., 2005; Arakawa S., 2007). Считается, что на степень тяжести ОА также влияет выраженность дисбаланса указанных цитокинов (Костина C.B., 2009; Barahmani N. et al., 2005). Известно, что патологические изменения при ОА затрагивают не только ВФ, но соединительно-тканные структуры дермы, в первую очередь кровеносные микрососуды (Мяделец О.Д., Адаскевич В.П., 2006; Потекаев

Н.Н, Терещенко Г.П., Гаджигороева А.Г., 2009). Также, согласно исследованиям последних лет, перифолликулярный ангиогенез зависит от экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (сосудисто-эндотелиальный фактор роста, VEGF), который является одним из важнейших медиаторов роста ВФ, стимулируя пролиферацию клеток матрикса и эндотелиоцитов сосудистой сети, тем самым, поддерживая ВФ в фазе анагена (Шарова A.A., 2009). Важную роль в патогенезе ОА играют ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста - бетта (TGF-b), участвуя в поддержании иммунной привилегированности в

TATTTTIVnfT тт«тт перифолликулярной зоне, изолируя ОТ аитигепов, образующилсл при меланогенезе или других, связанных с фазой анагена, процессах (Wollina U., Lange D. et al., 1996). Таким образом, вопрос о роли цитокинов в патогенезе ОА остается открытым.

Несмотря на большое количество существующих методов лечения ОА, по-прежнему, лечение ОА представляет большие трудности для практического здравоохранения. Многочисленные методы лечения определяются многообразием этиологических и патогенетических факторов. В настоящее время в терапии ОА используются системные и местные препараты: неспецифические раздражающие средства, контактные аллергены, средства стимулирующие рост волос, иммуносупрессоры, различные физиотерапевтические методы терапи, а также всевозможные адъювантные методы терапии. Достаточно изученные иммуносупрессивные средства, включающие глюкокортикостероиды, циклоспорин, ПУВА и контактные ирританты, большинство авторов относят к основной патогенетической группе наиболее мощных терапевтических воздействий при ОА (Авербах Е.В., 1985; Суворова К.Н., Гаджигороева А.Г., 1998; Гамаюнов Б.Н., 2011; Tosti А. et al., 2006). Однако, течение болезни зачастую непредсказуемо и существующие методы лечения не всегда способствуют восстановлению волос, не гарантируют от возникновения рецидивов.

Таким образом, до сих пор сохраняются вопросы относительно этиологии и патогенеза ОА. Рост тяжелых торпидных форм, недостаточная эффективность существующих методов лечения, частое рецидивирование, а также социальная и психологическая дезадаптация больных ОА диктует необходимость поиска новых и усовершенствование уже имеющихся в арсенале дерматологов способов терапии, с направленным воздействием на основные патогенетические звенья.

Цель и задачи исследования

Целью нашего исследования являлось изучение уровня продукции сывороточных цитокинов и разработка патогенетически обоснованного комбинированного метода терапии больных ОА с использованием ПУВА и глюкокортикостероидов.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

2. Изучить уровни ТвР-Ь и УЕОБ в сыворотке крови больных ОА в процессе комбинированной терапии и их влияние на развитие заболевания.

Научная новизна

Проведенные иммунологические исследования позволили выявить иммунные нарушения в виде повышения уровня ИЛ-ф, ФНО-а, ИЛ-2 и снижения ИЛ-10 в сыворотке крови больных ОА.

Впервые при изучении сывороточных уровней фактора роста сосудистого эндотелия (УЕОР) и трансформирующего фактора роста (ТОР-Ь) у больных ОА установлено, что их исходное содержание было достоверно ниже чем в контрольной группе. При этом уровень ТОР-Ь не имел зависимости от стадии и продолжительности заболевания. Тогда как при проведении корреляционного анализа обнаружена прямая корреляционная зависимость между исходным уровнем УЕОР и продолжительностью рецидива (р=0,541; р<0,05) и степенью тяжести ОА (р=0,395; р<0,05), т.е. чем продолжительнее рецидив ОА, тем выше исходная концентрация УЕОР, а также чем легче степень тяжести ОА, тем ниже сывороточная концентрации УЕОР. У больных с IV степенью тяжести отмечаются более стойкие нарушения фолликулярного ангиогенеза по сравнению с более легкими формами ОА.

Впервые показано, что в процессе комбинированной терапии с использованием ПУВА и ГКО у больных ОА отмечалась положительная динамика дерматоскопической картины в виде уменьшения количества желтых и черных точек и пеладных волос в форме «восклицательного знака» и увеличения числа псевдовеллюсных волос, что являлось дополнительным критерием эффективности проводимой терапии.

Впервые разработана и научно обоснована методика комбинированной терапии с использованием ПУВА и ГКО, показана её высокая эффективность у больных с различной степенью тяжести ОА (клиническая ремиссия - у 72%, значительное улучшение - у 22 % больных).

Практическая значимость

На основании оценки клинических, иммунологических, дерматоскопических показателей внедрена в практическое здравоохранение новая методика комбинированного лечения с использованием ПУВА-терапии и введения глюкокортикостероидов, позволившая добиться клинической ремиссии у 72% пациентов и значительного улучшения - у 22% , в том числе и при III и IV степени тяжести ОА. Разработанный метод комбинированной терапии ОА позволил увеличить в два раза продолжительность ремиссии, а также знвчительно улучшить качество жизни больных ОА.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных ОА отмечается дисбаланс сывороточных про- и противовоспалительных цитокинов, проявляющийся повышенным уровнем ИЛ-10, ФНО-а, ИЛ-2 и снижением ИЛ-10.

2. Сывороточные концентрации ТОБ-Ь и УЕОБ у больных ОА достоверно снижены по отношению к контрольной группе. При этом уровеньУЕОР зависит от степени тяжести и продолжительности рецидива ОА.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение

Результаты работы внедрены в практику в клинике кожных и венерических болезней, а также в учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Предложен эффективный комбинированный метод лечения больных ОА врачам практического здравоохранения, в первую очередь, дерматологам.

Апробация диссертации

Материалы по теме диссертационной работы докладывались и обсуждались на:

• научно-практической конференции 2-го Форума медицины и красоты, г. Москва, 24 ноября 2009г.;

• II Всероссийской научно-практической конференции ФМБА «Современные аспекты дерматовенерологии», г. Москва, 2-3 декабря 2010 г.

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней У КБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 2 из них опубликованы в научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 135 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных результатов исследования, заключения, практических рекомендаций, выводов. Иллюстрирована 20 таблицами, 14 рисунками и 19 фотографиями. Список литературы включает 90 отечественных и 150 иностранных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Комбинированная терапия очаговой алопеции"

выводы

1. У больных ОА повышаются уровни сывороточных провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-1(3, ФНО-а) на фоне сниженного противовоспалительного ИЛ-10. Под влиянием комбинированного лечения с использованием ПУВА-терапии и ГКС в сыворотке крови больных происходит коррекция баланса указанных цитокинов, что позволяет нам сделать вывод, что проведенное лечение обладает иммуносупрессивным действием и способствует исправлению дефектов клеточного звена иммунитета.

2. Изучение роли трансформирующего фактора роста (ТСР-Ь) и фактора роста сосудистого эндотелия (УЕОР) в патогенезе ОА показало достоверное снижение их уровней в сыворотке крови больных ОА. При проведении корреляционного анализа обнаружена прямая корреляционная связь между исходным уровнем УЕОБ и продолжительностью рецидива (р=0,541; р<0,05) и степенью тяжести ОА (р=0,395; р<0,05), т.е чем продолжительнее рецидив ОА, тем выше исходная концентрация УЕОР, а также чем легче степень тяжести О А, тем ниже уровень продукции УЕОР.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение иммуносупрессивной терапии показано больным ОА с девиацией цитокинового профиля, а также при снижении уровней ТФР-(3 и УЕОР в сыворотке крови больных.

2. Больным I, И, III степени тяжести ОА показано проведение комбинированной терапии, включающей курс локальной ПУВА-терапии и внутриочаговые введения глюкокортикостероидов.

3. Больным IV степени тяжести ОА целесообразно проводить терапию, состоящую из курса общей ПУВА-терапии и системного применения глюкокортикостероидов.

4. Противопоказаниями к проведению у больных О А комбинированной терапии являются противопоказания к назначению глюкокортикостероидных препаратов и УФА облучения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Гостроверхова, Ирина Петровна

1. Адаскевич В.П., Мяделец О.Д., Тихоновская И.В. Алопеция. М. «Медицинская книга». - 2000.

2. Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2009. -№3. С. 42-44.

3. Верхогляд И.В., Олисова О.Ю., Пинсон И.Я. Современные возможности терапии гнездной алопеции. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2010. - №3. С. 38-45.

4. Верхогляд И.В., Олисова О.Ю., Пинсон И.Я. Особенности микроциркуляции в коже головы у больных гнездной алопецией и ее динамика на фоне терапии эксимерным лазером. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2010. - №4. С. 59-61.

5. Верхогляд И.В., Олисова 0.10. Иммунные нарушения при гнездной алопеции. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2010. - №4 С. 7-10.

6. Верхогляд И.В., Олисова О.Ю., Пинсон И.Я. Возможности терапии гнездной алопеции. // Лечащий врач. 2010. - №5. С. 34-37.

7. Волков П.В., Калмыкова Т.Н., Алексеев К.В. Средства местного действия для лечения различных форм алопеции. //Медицинская помощь. 1997. - №2. - С. 32 - 35.

8. Вульф К., Джонсон Р., Сюрмонд Д. Дерматология по Томасу Фицпатрику. Атлас-справочник.//Пер. с англ. М., «Практика», -2007.

9. Гаджигороева А.Г. Топическая иммуносупрессивная терапия гнездной алопеции в комплесных методиках с даларгином и электропунктурой. Автореф. дисс. .канд.мед.наук. - М. - 1999.

10. Гаджигороева А.Г. Дерматоскопическая картина волос. //Дерматоскопия в клинической практике. Руководство для врачей под редакцией H.H. Потекаева. - М. - 2010. - С. 40-53.

11. Гаджигороева А.Г. Оптимизация лечения гнездной алопеции при частичной потере волос на голове. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2010. - №3. С. 10-16.

12. Гаджигороева А.Г., Коган Е., Терещенко Г. Иммуногистохимический анализ в оценке местных иммунных патогенетических механизмов развития гнездной алопеции. // Врач. -2010. -№4. С. 75-78.

13. Гаджиев Р.Г., Даватдарова М.М., Гусейнзаде Г.А. К характеристике сдвигов гликопротеидов в сыворотке крови при некоторых тяжелых дерматозах. // Вестник дерматологии и венерологии. 1974. - №3. С. 20-24.

14. Гамаюнов Б.Н. Пульс-терапия при прогрессирующем течении гнездной алопеции (клинико-экспериментальное исследование). -2011.

15. Гасанова JI.T. Морфофункциональное состояние кожи и волосяных фолликул при алопеции и разработка комплексного метода лечения. Дисс. .канд.мед.наук. - Ташкент. - 2002.

16. Глазырина Э.В. Нарушение регионарной гемодинамики и транскапиллярного обмена кислорода у больных гнездной алопецией. Автореф. дисс. .канд.мед.наук. - М. - 1995.

17. Глухенький Б.Т., Калюжная Л.Д. Опыт лечения круговидного облысения динитрохлорбензолом. Республиканская конференция дерматовенерологов Калмыцкой АССР. Тезисы докладов. - Элиста. -1984.

18. Гольдштейн Л.М., Чипиженко В.А. К вопросу о семейной гнездной плешивости. // Вестник дерматологии и венерологии. 1978. - №10. С. 36-38.

19. Грэхем-Браун Р., Бурк Д., Канлифф Т. Практическая дерматология.//Под редакцией Н.М. Шаровой. М. - 2011. - С. 284-289.

20. Дандашли А. М. Комплексная патогенетическая терапия больных облысением с учетом состояния психического статуса и церебральных сосудов. Дис. . канд.мед.наук. - М. - 1993.

21. Диденко И.В. Иммуноопосредованные аспекты патогенеза гнездной алопеции и методы их реабилитации. Дисс.канд.мед.наук. -Ростов-на-Дону. - 2006.

22. Дмитриенко Л.П., Шахнес И.Е. Семейная алопеция у близнецов. // Вестник дерматологии и венерологии. 1977. - №9. С. 59-61.

23. Есенин A.A., Глазырина Э.В. Состояние системы микрогемоциркуляции у больных очаговой алопецией. Ярославль.-1993.

24. Желтаков М.М. Кожные и венерические болезни. М. Медгиз. -1957.

25. Зудин Б.И. Болезни волос. Лечение кожных болезней под редакцией проф. А.Л. Машкиллейсона. - М.: Медицина. - 1990. - С. 457-469.

26. Иванов О.Л., Молочков В.А., Кряжева С.С, Мареева Е.Б. Кожные и венерические болезни. //Под реакцией О.Л. Иванова. Москва. -2007.-С. 10-13.

27. Кандалова О.В. Состояние вегетативной иннервации кожи при гнездном облысении и его местное патогенетическое лечение. -Автореф. дисс.канд.мед.наук. -М. 1988.

28. Кириенко М.Г., Швед Г.П. К этиологии и патогенезу алопеций. // Врачебное дело. 1976. - №1. С. 118-121.

29. Кубанова A.A., Кисина В.И. Блатун Л. А. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций передаваемых половым путём. //Руководство для практикующих врачей. М. -2005. - С. 240-247.

30. Короткий Н.Г., Таганов A.B., Тихомиров A.A. Современная наружная терапия дерматозов. Под редакцией Н.Г. Короткого. -Тверь. «Губернская медицина». 2001.

31. Костина C.B., Хорева М.В., Варивода A.C., Короткий Н.Г. и др. Клиническое значение цитокинов при различных формах очаговойалопеции у детей. //Современные проблемы дерматовенерологии. -2009. №2 (5). - С. 5 - 9.

32. Кулагин В.И. Современные особенности клиники, нейроэндокриниые, сосудистые, иммунные механизмы патогенеза гнездной алопеции и дифференцированные методы терапии больных. Автореф. дисс.д-ра мед.наук. - М. - 1992.

33. Мазитова Л.П. Лечение гнездного облысения у детей с учетом их неврологического статуса. Автореф. дисс.канд.мед.наук. - М. -1991.

34. Мареева Е.Б. Регейн в терапии облысения. // «Патогенез, клиника, диагностика и терапия ряда дерматозов и некоторых 3111111» (Материалы научно-практической конференции, посвященной 25-летию КВД №23). -М. 1996.-С. 17-18.

35. Машкиллейсон Л.Н. Alopecia. //БМЭ. 1956. - Т.1. - С. 817-819.

36. Метакса Т.Ю., Карагезян М.А. Алопеция. Под редакцией В.П. Адаскевича. М. «Медицина». - 2000.

37. Мордовцев В.Н., Мордовцева В.В. Болезни волос, потовых и сальных желез. Кожные и венерические болезни и инфекции, передающиеся половым путем. Руководство для врачей. - Под редакцией Ю.С. Бутова. - М. «Медицина». - 2002.

38. Мошкалова И.А. Болезни волос. Руководство по дерматокосметологии под редакцией Е.Р. Аравийской и Е.В. Соколовского. - С.-Петербург. - «Фолиант». - 2008.

39. Мяделец О.Д., Адаскевич В.П. Морфофункциональная дерматология. М. «Медицинская литература». - 2006. - С. 433 -488.

40. Нефедова Е.Д. Гнездная алопеция: клинико-генетические предикторы тяжелого течения заболевания. Автореф. дисс.канд.мед.наук. -М. -2011.

41. Никольский П.В. Area Celsi как трофоневроз кожи.// Медицинское обозр. 1886.

42. Ноздрин В.И., Барашкова С.А., Семченко В.В. Гистофизиология кожи. Омск - Орел. - 2008. - С. 157-172.

43. Олисова О.Ю., Смирнов К.В. ПУВА-терапия в дерматологии. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001. - №6. -С. 71.

44. Олисова О.Ю., Верхогляд И.В. Влияние эксимерного лазера на гистологические и иммуногистохимические изменения при гнездной алопеции. // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2010. №6. С. 37-41.

45. Пальцев М. А., Потекаев Н. Н., Казанцева И. А., Кряжева С. С. Клинико-морфологическая диагностика и принципы лечения кожных болезней. М. - 2006.

46. Папий Н.А. Медицинская косметика. Минск. - 2002.

47. Петинати Я. А. Комплексная патогенетическая терапия гнездной алопеции на основе изучения метаболической активности иммунокомпетентных и фагоцитирующих клеток крови. Автореферат дисс. канд. мед. наук. М. - 2001.

48. Полотебнов А.Г. Дерматологические исследования. С.-Петербург, 1886-1887.

49. Поспелов А.И. Руководство к изучению кожных болезней. М., 1905. Протоколы Московского общества русских врачей. - (3, 4).-1875.

50. Потекаев H.H., Терещенко Г.П., Гаджигороева А.Г. Современные представления об этиологии и патогенезе очаговой алопеции. //Клиническая дерматология и венерология. 2009. - №4. - С. 4-8.

51. Родионова Т.Ф., Лобачевская Н.П., Нестеров П.Н. Комплексное лечение алопеции. // Проблемы оптимизации санаторно-куроргной помощи. Материалы научно-практической конференции. - Томск. 1998.-С. 156 - 157.

52. Розентул М.А. Гнездное облысение. // Руководство по дерматовенерологии. Под редакцией Л.Н. Машкиллейсона. М. «Медицина». - 1964. - Т.З.

53. Романенко Г.Ф. Болезни волос. // Дифференциальная диагностика кожных болезней под редакцией Б.А. Беренбейна, A.A. Студницина. М. «Медицина». 1989.

54. Рук А., Даубер Р. Болезни волос и волосистой части головы. М. «Медицина». - 1985.

55. Рябинина М.Е., Ронкин М.А., Шахмейстер И.Я., Дандашли A.M. Роль сосудистого фактора в патогенезе гнездного облысения. // Вестник дерматологии и венерологии. 1993. - №4. - С. 22 - 24.

56. Самсонов В.А., Маркушева Л.И., Фомкина И.Г., Волнухин В.А., Царегородцева Е.Е. Терапия больных очаговой алопецией с учетом реологических и коагулологических показателей крови. // Вестник дерматологии и венерологии. 2000. - №3. - С.76.

57. Симбирцев A.C. // цитокины и воспаление. 2004. - Т.З, №2. - С. 1622.

58. Скрипкин Ю.К., Винокуров И.Н. Комплексное лечение кортикостероидами и анаболическими гормонами больных с тяжелыми формами гнездной алопеции. // Советская медицина. -1973.-№2.-С. 121 122.

59. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. М. «Медицина».- 1995.

60. Скрипкин Ю.К., Селисский Г.Д., Федоров С.М., Хубиева Ф.В. Болезни кожи и инфекции, передаваемые половым путем.- М. -2006.-С. 183-184.

61. Суворова К.Н., Гаджигоева А.Г. Гнездная алопеция. Часть 1. Этиология и патогенез. // Вестник дерматологии и венерологии. -1998. №5.-С. 67-73.

62. Студницин A.A., Никитина М.Н., Орешкина И.И., Гришко Т.Н., Зотова И.Н. Использование препаратов цинка у детей с диссеминированными формами алопецией. //Вестник дерматологии и венерологии. 1980. - №6. - С.20 - 24.

63. Суворова К.Н., Гаджигороева А.Г. Гнездная алопеция. Часть 3. Лечение. // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. - №2. -С.76

64. Суворова К.Н., Варданян К.Л., Хватова Е.Г. Эволюция терапии гнездной алопеции и современная дерматологическая практика. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2004. - №5.- С. 9- 15.

65. Тер-Григорьянц В.А. Alopecia areata как трофоневроз кожи. // Русский журнал кожных и венерических болезней. 1901. - №7. -С.12.

66. Тимошкова E.H., Левин М.М., Лосева В.А. Комплексное лечение больных алопецией препаратами цинка и меди. // Вестник дерматологии и венерологии. 1986. - №3. - С.56 - 58.

67. Тихоновская И.В. Клиническая, патоморфологическая характеристика гнездной алопеции и новый метод лечения тяжелых форм заболевания. // Трихологический ежегодник. М. - 2004. - №1. -С.16- 17.

68. Тонкин Н., Попхристова Е. Патоморфологические исследования при гнездном облысении. // Вестник дерматологии и венерологии. -1982. №6.-С. 37-41.

69. Тополянский В. Д., Струковская М.В. Психосоматические расстройства. М. - 1986.

70. Торсуев H.A. К вопросу о морфологических изменениях нервов кожи при гнездной плешивости. Ростов-на-Дону. - 1947

71. Ундрицов В.М. Эмоционально-личностные особенности, нервно-эндокринные изменения у больных гнездной алопецией и методы комплексной патогенетической терапии. //Дис. . канд.мед.наук. М., 1987.

72. Фомкина И. Г. Гнездное облысение. Особенности клиники и лечения.// Российский медицинский журнал. 1997.- №4. - С. 34-36.

73. Фомкина И.Г. Комплексная патогенетическая терапия больных очаговой алопецией с учетом показаний гемостаза и реологии крови. Автореф. дисс.канд.мед.наук. - М. - 1997.

74. Ходюков Э.Я., Шалькевич В.Б. Функциональное состояние структур головного мозга у больных гнездным облысением// Вестник дерматологии и венерологии. 1981. - №7. - С.7-10.

75. Цветкова Г.М., Мордовцев В.Н. Патоморфологическая диагностика заболеваний кожи. Руководство. М.: Медицина. -1986.

76. Чистякова И.А., Самсонов В.А., Фомкина И.Г. Применение дипроспана в дерматологической практике. // Вестник дерматологии и венерологии. 1998. - №2. - С. 56-57.

77. Шарова А.А. Перспективы применения биологических препаратов в лечении выпадения волос. //Пластическая хирургия и косметология. 2009. - №1. - С. 101-108.

78. Шарова Н.М. Патогенетическое обоснование комплексной дифференцированной терапии гнездной алопеции у детей. -Дис.д-ра мед.наук. М. - 2004.

79. Шахтмейстер И.Я., Рябинина М.Е., Дандашли A.M. Цинктераль в терапии различных форм облысения. //Вестник дерматологии и венерологии. 1993. - №4. - С.62-64.

80. Шуцкий И.В. Справочник по детской дерматологии. Киев. «Здоровье». - 1988.

81. Ahmed I., Nasreen S., Bhatti R. Alopecia areata in children. //J Coll Phys Surg Pak., 2007; 17 (10): 587-590.

82. Akar A. et al. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in the scalp of patients with alopecia areata. //J Dermatol Sci Ol-Aug., 2002; 29(2): 85-90.

83. Akar A. HLA class II alleles in patients with alopecia areata. // Eur J Dermatol., 2002 May-Jim.; 12(3): 236-239.

84. Alkhalifah A.A., Alsantali A., Wang E. et al. Alopecia areata update: Part 1. Clinical picture, histopathology, and pathogenesis. // JADA. 2010; 62(1.2): 177-188.

85. Allabdulkareem A.S., Abahussein A.A., Okoro A. Severe alopecia areata treated with systemic corticosteroids. //Int J Dermatol., 1998; 37 (8): 622624.

86. Area E., Musabak U., Akar A. et al. Interferon-gamma in alopecia areata. //Eur Jdermatol., 2004; 14 (1): 33—36.

87. Baadsgaard O., Lindskov R., Clemmensen O.J. In situ lymphocyte subsets in alopecia areata before and during treatment with a contact allergen. // Clin Exp Dermatol., 1987; 12: 260-264.

88. Baker G.H. Psychological factors and immunity. // J Psichosom Res. 1987; 31(1): 1-10.

89. Barahmani N., Donley S., Yang Y., Duvic M. Cytokine profiling of alopecia areata phenotypie subsets. // J Acad Dermatol., 2005; 52 (3, 1): 113.

90. Barth J.H., Darley C.R., Gibson J.R. Squaric acid dibutyl ester in the treatment of alopecia areata// Dermatologica, 1985; 170 (1): 40-42.

91. Basavaraj K.H. Efficacy of treatment modalities in alopecia areataJI Ann Dermatol Venereol., 2002; 129: 15514.

92. Betterle C., Greggio N.A., Volpato M. Clinical review 93: Autoimmune polyglandukar syndrome type I// J Clin Endocrinol Metab., 1998; 83 (4): 1049-1055.

93. Bergfeld W.F., Tarn R.C., Renizi B.K. Alopecia areata and thyroid disease. // Presented as a poster at the Third International Research Workshop on Alopecia Areata, Washington, DC, Nov 5, 1998.

94. Bodemer C., Peuchmaur M., Fraitaig S. et al. Role of cytotoxic T cells in chronic alopecia areata. // J Invest Dermatol 2000; 114 (1): 112-116.

95. Bolduc Ch. Alopecia areata. // The Medscape J., 2006; 110 (2): 678-683.

96. Buchner U. Irritant versus allergic contact dermatitis for the treatment of alopecia areata. // Arch Dermatol Res., 1979; 264: 123.

97. Buhl A.E. Minoxidils action in hair follicles. // L Invest Dermatol., 1991; 96 (5): 73S-74S.

98. Camacho F. Alopecia areata: clinical features. In Trichology 6 Diseases of the pilosebaceous follicle, ed. F. Camacho, Madrid, Spain: Aula Medica Group, 1997: 417-450.

99. Carter D.M, Jegasothy B.V. Alopecia areata and Down syndrome. // Arch Dermatol., 1976; 112(10): 1397-1399.

100. Caserio R.J. Treatment of alopecia areata with squaric acid dibutylester// Arch Dermatol., 1987; 123 (8): 1036-1041.

101. Charuwichitratana S., Wattanakrai P., Tanrattanakorn S. Randomized double-blind placebo-controlled trial in the trearment of alopecia areata with 0,25% desoximetasone cream. // Arch Dermatol. 2000; 136: 12761277.

102. Chowdhury M.M., Rahman M.N., Wahab M.A. Efficacy of combination trerapy for the management regime of Alopecia areata. // Mymensingh Med., 2007; 162 (2): 19-22.

103. Chua S.H., Goh C.L., Ang C.B. Topical squaric acid dibutyllesler therapy for alopecia areata: a double-sided patient-controlled study. // Ann Acad Med Singapore, 1996; 25 (6): 842-847.

104. Christoph T., Muller S., Audring H. et al. The human hair follicle immune system: cellular composition and immune privilege. //J Dermatol., 2000; 142 (5): 862-873.

105. Claudatus J., d'Ovidio R., Bufo L. Alopecia areata: the importance of the psychoneuroimmunocutaneous system. // Ann Dermatol Venereol. 2002; 129: 15515

106. Claudy A.L., Gagnaire D. Photochemotherapy for alopecia areata// Acta Drem Venereol., 1980; 60 (2): 171-172.

107. Claudy A.L., Gagnaire D. PUVA-treatment of alopecia areata. //Arch J Dermatol., 1983; 119:975-982.

108. Colombe B.W., Price V.H., Khoury E.L. et al. HLA class II antigen associations help to define two types of alopecia areata. // Am Acad Dermatol., 1995; 33 (5): 757-764.

109. Colombe B.W., Lou C.D., Price V.H. The genetic basis of alopecia areata: HLA associations with patchy alopecia areata versus alopecia totalis and alopecia universalis// Invest Dermatol Symp Proc., 1999; 4 (3): 216-219.

110. Colon E.A., Popkin M.A. Callies A.I. et al. Lifetime prevalence of psychiatric disordes in patients with alopecia areata// Compr Psychiatry. 1991; 32 (3): 245-251.

111. Crowder J.A., Frieden I.J., Price V.H. Alopecia areata in infants and newborns. //Pediatr. Dermatol., 2002; 19: 155-158.

112. Damah L.A., Rosenberg E.W., Drake L. Treatment of alopecia areata with dinitrochlorobenzene.// Arch Dermatol. 1978; 114(7): 1036-1038.

113. Delfino M., Procaccini E.M., Sammarco E., Scaivenzi M. Treatment of alopecia areata with sensitizing agents: a review of 140 cases. // J Eur Acad Dermatol Venercoi, 1997; 8 (3): 266-267.

114. Di Prima T., Claudatus J., D'Ovidio R. The therapy of AA: what, who, when, why and how? // JEAVD, 2003; 17 (3): 87.

115. Duvic M., Hordinsky M.K., Fiedler V.C. et al. HLA-D locus associations in alopecia areata. DRw52a may confer disease resistance. // Arch Dermatol., 1991; 127 (1): 64-68.

116. Duvic M., Welsh E.A., Jackow C. et al. Analysis of HLA-D locus alleles in alopecia areata patients and families// Invest Dermatol., 1995; 104 (5): 5S-6S.

117. Duvic M., Nelson A., de Andrade M. The genetics of alopecia areata. // Clin Dermatol, 2001; 19: 135—139.

118. Du Vivier A., Munro D.D. Alopecia areata, autoimmunity, and Down's syndrome.//Br Med J., 1975; 1 (5951): 191-192.

119. Elston D.M., McCollough M.L., Bergfeld W.F. et al. Eosinophils in fibrous tracts and near hair bulbs: a helpful diagnostic feature of alopecia areata. // J Am Acad Dermatol., 1997; 37 (1): 101-106.

120. Eudy G., Solomon A.R. The histopathology of non-cicatricial alopecia. Semin Cutan Mtd Surg., 2006; 25: 35-40.

121. Faergemann J. Lichen sclerosus et atrophicus generalisatus, alopecia areata, and polymyalgia rheumatica found in the same patient. // Cutis, 1979; 23 (6): 757-758.

122. Fiedler V.C., Wendraw A., Szpunar G.J. et al. Treatment-resistant alopecia areata. Response to combination therapy with minoxidil plus anthralin. // Arch Dermatol., 1990; 126 (6): 756-759.

123. Fiedler-Weiss V.C., Rumsfield J., Buys C.M. Evaluation of anthralin in the treatment of alopecia areata. // Arch Dermatol., 1987; 123 (11): 14911493.

124. Fiedler -Weiss V.C. Topical minoxidil solution (1% and 5%) in the treatment of alopecia areata. // J Am Acad Dermatol., 1987; 16 (3, 2): 745-748.

125. Fiedler V.C., Wendraw A., Szpunar G.J. et al. Treatment-resistant alopecia areata. Response to combination therapy with minoxidil plus anthralin. // Arch Dermatol., 1990; 126 (6): 756-759.

126. Fiedler V. Alopecia areata: current therapy. // J Invest Dermatol., 1991; 96: 69S-70S.

127. Fransway A.F., Muller S.A. 3 percent topical minoxidil compared with placebo for the treatment of chronic severe alopecia areata. // Cutis, 1988; 41 (6): 431-435.

128. Freyschmidt-Paul P., Sundberg J.P., Happle R. et al. Succesful treatment of alopecia areata-like hair loss with contact sensitizer squaric acid dibutylester (SADBE) in C3H/HeJ mice. // J Invest Dermatol., 1999; 113 (1): 61-68.

129. Friedli A. et al. Pulse methylprednisolone therapy for severe alopecia areata: an open prospective study of 45 patients. // J Am Acad Dermatol., 1998; 39 (4,1): 597-602.

130. Friedmann P.S. Decreased lymphocyte reactivity and auto-immunity in alopecia areata.//Br J Dermatol., 1981; 105 (2): 145-151.

131. Gandhi V., Baruah M.C., Bhattacharaya S.N. Nail changes in alopecia areata: incidence and pattern. // Indian J Dermatol Venereol Leprol., 2003; 69 (2): 114-115.

132. Garcia Bartels N., Lee H.H., Wotm M. et al. Development of alopecia areata universalis in a patient receiving adalimumab. // Arch Dermatol., 2006; 142(12): 1654-1655.

133. Garcia-Hernandez M.J. et al. No evidence of cytomegalovirus DNA in alopecia areata. //J. of Invest. Dermatol., 1998; 110(2): 185.

134. Ghersetich I., Campanile G., Lotti T. Alopecia areata: immunohistochemistry and ultrastructure of infiltrate and identification of adhesion molecule receptors. // Int J Dermatol., 1996; 35: 28-33.

135. Gilhar A., Pillar T., Etzioni A. Topical cyclosporin A in alopecia areata. ././ Acta Dermat Venereol., 1989; 69 (3): 252-253.

136. Gilhar A., Ullmann Y., Berkutzki T. et al. Autoimmune hair loss (alopecia areata) transferred by T-lymphocytest human scalp explants on SCID mice. // J Clin Invest., 1998; 101: 62-67.

137. Gilhar A., Paus R., Kalish R.S. Lymphocytes, neuropeptides, and genes involved in alopecia areata// J Clin Invest., 2007; 117 (8): 2019-2027.

138. Goldman C.K., Tsai J.C., Soroceanu L., Gillespie G.Y. Loss of vascular endothelial growth factor in human alopecia hair follicles. // J Invest Dermatol., 1995; 104(1): 185-205.

139. Gordon P.M., Aldridge R.D., McVitie E., Hunter J.A. Topical diphencyprone for alopecia areata: evaluation of 48 cases after 30 months follow-up. // Br J Dermatol., 1996; 134 (5): 869-871.

140. Green J., Sinclair R.D. Genetics of alopecia areata. // Australas. J. Dermatol., 2000; 41: 213-218.

141. Gupta A., Ellis C., Cooper K. et al. Oral cyclosporine to the treatment of alopecia areata. // J Am Acad Dermatol., 1998; 22: 242-244.

142. Hacham-Zaden S., Brautbar C., Cohen C.A., Cohen T. HLA and alopecia areata in Jerusalem. // Tissue Antigens, 1981; 18 (1): 71-74.

143. Happle R. Antigenic competition as a therapeutic concept for alopecia areata. // Arch Dermatol Res., 1980; 267 (1): 109-114.

144. Happle R., Klein H.M., Macher E. Topical immunotherapy changes the composition of the peribulbar infiltrate in alopecia areata. // Arch Dermatol Res., 1986; 278 (3): 214-218.

145. Happle R. Алопеция гнездная. // Европейское руководство по лечению дерматологических болезней. Под ред. А. Д. Кацамбаса, Т. М. Лотти. М., «Медпресс - инфо» - 2008.

146. Healy Е., Rogers S., PUVA treatment for alopecia areata does it work? A retrospective review of 102 cases. // Br. J. Dermatol. 1993; 129: 42 -44.

147. Hehir M.E., du Vivier A. Alopecia areata treated with DNCB. /7 Clin Exp Dermatol., 1979; 4 (3): 385-387.

148. Hoffmann R., Eichler W., Huth A. et al. Cytokines and growth factors influence hair growth in vitro. Possible implications for the pathogenesis and treatment of alopecia areata. // Arch Dermatol Res., 1996; 288 (3): 153-156.

149. Hoffmann R., Happle R. Alopecia areata. 1: Clinical aspects, etiology, pathogenesis. Hautarzt, 1999; 50 (3): 222-231.

150. Hordinsky M.K., Hallgren H., Nelson D., Filipovich A.H. Suppressor cell number and function in alopecia areata. // Arch Dermatol., 1984; 120 (2): 188-194.

151. Hordinsky M.K., Kennedy W., Wendelschafer-Crable G., Lewis S. Structure and function of cutaneous nerves in alopecia areata. // J Invest Dermatol., 1995; 104 (5): 28S-29S.

152. Hosoi J., Murphy G.F., Egan C.L. et al. Regulation of Langerhans cell function by nerves containing calcitonin gene-related peptide. // Nature. 1993; 363 (6425): 159-163.

153. Ikeda T. A new classification of alopecia areata. // Dermatologica. -1965; 131:421-445.

154. Ioannides G. Alopecia: a pathologist s view.// Int. Z. Dermatol., 1982; 21 (6): 316-328.

155. Irvin A.D., Christiano A.M. Hair on a gene string, recent advances in understanding the molecular genetic of hair loss. // Clinical and Experimental Dermatol., 2001; 26: 59-71.

156. Jackow C., Puffer N., Hordinsky M. et al. Alopecia areata and cytomegalovirus infection in twins: genes versus environment? // Am Acad Dermatol, 1998; 38 (3): 418-425.

157. Kakourou T., Karachistou K., Chrousos G. A case series of alopecia areata in children: impact of personal and family history of stress and autoimmunity. // J Eur Acad Dermatol Venereol., 2007; 21 (3): 356-359.

158. Kalish R.S., Gilhar A. Alopecia areata: autoimmunity — the evidence is compelling. // J Investig Dermatol Symp Proc., 2003; 8 (2): 164—167.

159. Kiesch N., Steene J.J., Goens J. et al. Pulse steroid therapy for children's severe alopecia areata. // J Dermatology., 1997; 194 (4): 395-397

160. Kratka J., Goerz G., Vizerhaum W., Strobel R. Dinitrochlorobenzene: influence on the cytochrome P-450 system and mutagenic effects. // Arch Dermatol Res., 1979; 266 (3): 315-318.

161. Kuntz B.M., Selzle D., Braub-Falco O. et al. HLA antigens in alopecia areata. // Arch Dermatol., 1977; 113 (12): 1717.

162. Kurosawa M., Nakagawa S., Mizuashi M. et al. A comparison of the efficacy, relapse rate and side effects among three modalities of systemic corticosteroid therapy for alopecia areata. // Dermatology, 2006; 212 (94): 361-365.

163. Kuwano Y., Fujimoto M., Watanabe R. et al. Serum chemokine profiles in patients with alopecia areata. // British J. of Dermatol., 2007; 157 (3): 466-473.

164. Lacarrubba F, Dall'Oglio F, Nasca M, et al. Videodermatoscopy enhances diagnostic capability in some forms of hair loss. // Am J Clin Dermatol., 2004; 5: 205-208.

165. Lachgar S., Charveron M., Gall Y., Bonafe J.L. Minoxidil upregulates the expression of vascular endothelial growth factor in human hair dermal papilla cells. // Br J Dermatol. 1998; 138: 407-411.

166. Lassus A., Kianto U., Johansson E. et al. PUVA treatment for alopecia areata. //Dermatológica, 1980; 161 (5): 298-304.

167. Ley den J., Kligman A. Treatment of alopecia areata with steroid solution.//Arch Dermatol., 1972; 106:924.

168. Lis A., Pierzchala E., Brzezinska-Wcislo L. The role of cell-mediated immune response in pathogenesis of alopecia areata. // Wiad Lek, 2001; 54(3—4): 159-163

169. Lutz G., Kessler M., Bauer R. Class I alloantigens in alopecia areata. //ZHautkr., 1986; 61 (14): 1019-1022.

170. MacDonald Hull S. P., Wood M. L., Hutchinson P. E., Sladden M. and Messenger A. G. Guidelines for the managment of alopecia areata. // Br J Dermatol., 2003; 164 (3): 692-699.

171. Madani S., Shapiro J. Alopecia areata update. // J. Am. Acad. Dermatol., 2000; 42: 549-570.

172. Marques Da Costaa C., Dupontb E., Van der Cruysb M. et al., Earlier occurrence of severe alopecia areata in HLA-DRBl*H-positive patients. //J Dermatology, 2006; 213: 12-14.

173. McDonagh A., Messenger A. Alopecia areata. // Clinics in Dermatology, 2001; 19(2): 141-147.

174. McElwee K.J., Freyschmidt-Paul P., Ziegler A. et. al. Genetic susceptibility and severity of alopecia areata in human and animal models. // Eur. J. of Dermatol., 2001; 11: 11-16.

175. McElwee K.J., Hoffmann R. Alopecia areata — animal model.

176. Clinical and Experimental Dermatol., 2002; 27: 414-421.

177. Michalowsky R. Alopecia areata totalis/universalis and systemic corticosteroids (letter; comment). // Int Dermatol., 1999; 38 (12): 947.

178. Mitchell A.J., Douglass M.C. Topical photochemotherapy for alopecia areata. // J Am Acad Dermatol., 1985; 12 (4): 644-649.

179. Morhenn V.B. Orenberg E.K., Kaplan J. et al. Inhibition of a Langerhans cell-mediated immune response by treatment modalities useful in psoriasis. // J Invest Dermatol., 1983; 81 (1): 23-27.

180. Muller R.W.S. Alopecia areata: an evalution of 736 patients. // Arch Dermatol., 1963; 88: 290-297.

181. Nurbrown M., MacDonald Hull S.P., Baker T.G. et al. Ultrastructural abnormalities in the dermal papillae of both lesional and clinically normal follicles from alopecia areata scalps. // Br J Dermatol., 1996; 135 (2): 204-210.

182. Offidani A., Amerio P., Bernandini M., Feliciani C., Bossi G. Role of cytomegalovirus replication in alopecia areata pathogenesis. // Cutan Med Surg. 2000; 4 (2): 63-65.

183. Orecchia G., Perfetti L., Borroni G., Rabbiosi G. Photochemotherapy plus squaric acid dibutylester in alopecia areatatreatment (letter). // Dermatológica, 1990; 181 (2): 167-169.

184. O'Shea J., Ma A., Ma A. Cytokines and autoimmunity. // Nat Rev Immunology, 2002; 2: 37-45.

185. Paus R., Christoph T., Muller-Rover S. Immunology of the hair follicle: a short journey into terra incognita. // O Invest Dermatol Symp Proc., 1999; 4(3): 226-234.

186. Peereboom-Wynia J.D., Koerten H.K., Van Joost T., Stolz E. Scanning electron microscopy comparing exclamation mark hairs in alopecia areata with normal hair fibres, mechanically broken by traction. // Clin Exp Dermatol., 1989; 14 (1): 47-50.

187. Pericin M., Trueb R.M. Topical immunotherapy of severe alopecia areata with diphenylcyclopropenone: evaluation of 68 cases// Dermatology, 1998; 196 (4): 418-421.

188. Perini G.I., Veller Formasa C., Cipriani R. et al. Life events and alopecia areata. //Psychother Psychosom., 1984; 41 (1): 48-52.

189. Price V.H. Topical minoxidil in extensive alopecia areata, including 3-year follow-up. //Dermatológica, 1987; 175 (2): 36-41.

190. Price V.H. Progress in Dermatology. // Bull Dermatol Foundation, 1991; 25: 1.

191. Price V.H. Alopecia areata: clinical aspects. // J Invest Dermatol., 1991; 96 (5): 68S-70S.

192. Price V.H., Colombe B.W. Heritable factors distinguish two types of alopecia areata. // Dermatol Clin, 1996; 14 (4): 679-689.

193. Price V.H. Treatment of hair loss. // New Engl J Med., 1999; 341 (13): 964-973.

194. Puavilai S., Puarilai G., Charuwichitratana S. et al. Prevalence of thyroid diseases in patients with alopecia areata. // Int J Dermatol., 1994; 33 (9): 632-633.

195. Raud J. Lundeberg T., Brodda-Jansen G. et al. Potent anti-inflammatory action of calcitonin gene-related peptide. // Biochem Biophys Res Commun, 1991; 180 (3): 1429-1435.

196. Ross E.K Vicenzi C, Tosti A. Videodermoscopy in the evaluation of hair and scalp disirders. // J Am Acad Dermatol., 2006; 55: 799-806.

197. Scerri L., Pace J.L. Identical twins with identical alopecia areata. // Am Acad Dermatol., 1992; 27 (5): 766-767.

198. Shapiro J., Lui H., Tron V., Ho V. Systemic cyclosporine and low-dose prednisone in the treatment of chronic severe alopecia areata: a clinic and immunopathologic evaluation. // J Am Acad Dermatol., 1997; 36 (1): 114-117.

199. Shapiro J., Price V.H. Hair regrowth. Therapeutic agents. // Dermatol Clin., 1998; 16 (2): 341-356.

200. Sharma V.K. Pulsed administration of corticosteroids in the treatment of alopecia areata. // Int J Dermatol., 1996, 35 (2): 133-136.

201. Shellow W.V., Edwards J.E., Koo J.Y. Profile of alopecia areata: a questionnaire analysis of patients and family. // Int J Dermatol, 1992; 31 (3): 186-189.

202. Stern R.S., Lunder E.J. Risk of squamous cell carcinoma and methoxsalen (psoralen) and UV-A radiation (PUVA). A metaanalysis.//Arch Dermatol., 1998, 134 (12): 1582-1585.

203. Swanson N.A., Mitchell A.J., Leahy M.S. et al. Topical treatment of alopecia areata. // Arch Dermatol., 1981; 117 (7): 384-387.

204. Tobin D.J., Orentreich N., Fenton D.A., Bystryn J.C. Antibodies to hair follcles in alopecia areata. // J Invest Dermatol., 1994; 102 (5):721-724.

205. Tobin D.J., Hann S.K., Song M.S., Bestryn J.C. Hair follicle structures targeted by antibodies in patients with alopecia areata. // Arch Dermatol., 1997; 133 (1): 57-61.

206. Tobin D.J. New findings in alopecia areata. // JEADV, 2002; 17 (3): 67.

207. Tosti A., Guidetti M.S., Bardazzi F., Miscali C. Long-term results of topical immunotherapy in children with alopecia totalis or alopecia universalis. // J Am Acad Dermatol., 1996; 35 (2, 1): 199-201.

208. Tosti A., Pretolani S., Figura N., Poloni N. Helicobacter pilori and alopecia areata. // Posters of Abstracts of First World Hair Research Congress.- Seville, 1997; 64.

209. Tosti A., Iorizzo M., Botta G.L., Milani M. Efficacy and safety of a new clobetasol propionate 0,05% foam in alopecia areata: a randomized, double-blind placebo-controlled trial. // J Eur Acad Dermatol Venereol., 2006; 20 (10): 1243-1247.

210. Tosti A., Dermoscopy of Hair and scalp Disorders. // Informa, Italy, 2007; 2: 155.

211. Treem W.R., Veligati L.N., Rotter J.L et al. Ulcerative colitis and total alopecia in a mother and her son. // Gastroenterology, 1993; 104 (4): 1187-1191.

212. Trober B.E., Siu K., Alexis A.F. et al. Etariarcept does not effectivety treat moderate to severe alopecia areata: an open-label study. // J Am Acad Dermatol., 2005; 52: 159-163.

213. Taylor C.R., Hawk J.L. PUVA treatment of alopecia areata partialis, totalis and universalis: audit of 10 years experience at St John's Institute of Dermatology. // Br J Dermatol., 1995; 133 (6): 914-918.

214. Us A., Pierzchala E., Brzezinska-Wtislo L., The role of cell-mediated immune response in pathogenesis of alopecia aicata. //Wiad. Lek, 2001; 54; 3-4: 159-163.

215. Van der Steen P.H. Van Baar H.M., Perret C.M., Happle R. Tratment of alopecia areata with diphenycyclopropenone. // J Am Acad Dermatol., 1991; 24 (2, 1): 253-257.

216. Vasquez L.N., Arevalo M.P., Diaz N.L. et al. Sensory innervation and neuropeptidesin localized Alopecia areata. // Ann Dermatol Venereol, 2002; 129: 15525.

217. Wasserman D., Guzman-Sanchez A.D., Scott K. et al. Alopecia areata, review. // Intern. I of Dermatol., 2007; 46:121-131.

218. Werth V.P. et al. Incidence of alopecia areata in lupus erythematosus// Arch Dermatol., 1992; 128 (3): 368-371.

219. Whiting D.A. Histopathologic features of alopecia areata: a new look. //Arch Dermatol, 2003; 139: 1555-1559.

220. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L. et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1997; 94(7): 3195-3199.

221. Wiseman M., Shpiro J., MacDonald N., Lui H. Predictive model for immunotherapy of alopecia areata with diphencyprone. //' Arch Derm., 2001; 137: 171-176.

222. Wollina U., Lange D., Funa K., Paus R. Expression of TGF-b isoforms and their receptors during hair growth in mice.// H. Histopathol., 1996;11:432-436.

223. Xiao F.L., F.S. Zhouet al. Association of HLA-DQA1 and DQB1 alleles with alopecia areata in Chinese Hans. // Arch. Dermatol. Res., 2005; 297: 201-209.

224. Zhang L., Weetman A.P., Friedmann P.S., Oliveira D.B. HLA associations with alopecia areata. // Nissue Antigens, 1991 ;38 (2):89-91.

225. Zhang L., Falla T.J. // Clin. Dermatol. 2009; 27 (5): 485-494.

226. Zoller M., McElwee K.J., Vitacolonna M. et al. Apoptosis resistance in peripheral blood lymphocytes of alopecia areata patients. // J.of Autoimmunity, 2004; 23 (3): 241-256.

227. Zlotogorski A., Weinrauch L., Braubar C. Familial alopecia areata: no linkage with HLA// Tissue Antigens, 1990; 36 (1): 40-41.U1 / / / 135

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Комбинированная терапия очаговой алопеции

Автореферат диссертации по медицине на тему Комбинированная терапия очаговой алопеции

Оглавление диссертации Гостроверхова, Ирина Петровна :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Гостроверхова, Ирина Петровна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Комбинированная терапия очаговой алопеции"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Гостроверхова, Ирина Петровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций