Провоспалительные и антивоспалительные гепатотропные эффекты хронического стресса и монооксигеназная система печени

Цейликман, Ольга Борисовна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Провоспалительные и антивоспалительные гепатотропные эффекты хронического стресса и монооксигеназная система печени

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Цейликман, Ольга Борисовна Омск 2005 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Провоспалительные и антивоспалительные гепатотропные эффекты хронического стресса и монооксигеназная система печени

На правах рукописи

ЦЕЙЛИКМАН ОЛЬГА БОРИСОВНА

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И АНТИВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ГЕПАТОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА И МОНООКСИГЕНАЗНАЯ СИСТЕМА ПЕЧЕНИ

14.00.16 - патологическая физиология 03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Омск - 2005

Работа выполнена в Институте иммунологии и физиологии УрО РАН г. Екатеринбург и в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Сибиряк Сергей Владимирович, доктор биологических наук, профессор Цейликман Вадим Эдуардович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Долгих Владимир Терентьевич, доктор медицинских наук, профессор Куликов Вячеслав Юрьевич, академик РАМН, доктор биологических наук, профессор Ляхович Вячеслав Валентинович.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится « » декабря 2005 г. в часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.065.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранения и социальному развитию» по адресу: 644099, г. Омск, ул. Ленина, 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранения и социальному развитию».

Автореферат разослан «

» ноября 2005 г. Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук

Потрохова Е.А.

2006-4 21.ЯШ 2762,7

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Чрезмерно интенсивные или продолжительные стрессорные воздействия создают угрозу стойкого нарушения гомеостаза. Поэтому печень, как наиболее полифункциональный орган, которому принадлежит уникальная роль в регуляции постоянства внутренней среды организма, обладает высокой чувствительностью к действию как острых, так и хронических стрессорных раздражителей (Шкурупий В.А., 1989). Ввиду широкой гетерогенности экстремальных факторов и влияния исходного состояния организма, гепатотропные эффекты стрессорных воздействий многообразны и выражаются как морфо-функциональными, так и метаболическими перестройками.

Ещё H.Selye выделил два основных пути формирования устойчивости к экстремальным раздражителям. Первый - синтаксический - характеризуется постепенным снижением чувствительности к действию стрессора. Подобного рода устойчивость достигается пассивно. Второй путь H.Selye был назван "кататоксическим". Для него характерно активное преодоление действия стрессорного раздражителя за счет реализации реакции "борьба-бегство". Наличие у стрессорных воздействий гепатоповреждающих эффектов соответствует представлениям H.Selye о влиянии "факторов обусловленности" на локализацию патологического процесса и является частным проявлением "повреждающей стрессорной ситуации" (Меерсон Ф.З., 1981). Развитие подобных изменений связывают с ишемизацией абдоминальной полости в результате "стрессорной централизации кровотока" (Медведев О.С., 1986). Вследствие этого в печени наблюдаются расстройства гемодинамики, что отражается на активности микросомальной цитохром Р450-зависимой системе монооксигеназ (Биленко М.В., 1989). Известно, что на долю микросомального окисления приходится от 10 до 40 % от всего 02) потребляемого гепатоцитами, а цитохром Р450 высокочувствителен к ишемии и к гипоксии (Longmuir I.S., Pashko L., 1976; Биленко М.В., 1989; Грек O.P. и соавт., 1987). Вместе с тем имеются данные о том, что при ишемическом шхже защитным эффектом обладают индукторы цитохрома Р450 (Ковалёв И.Е. и соавт., 1982), при этом ингибиторы цитохрома Р450 снижали количество выживших животных в подобных условиях. В настоящее время получены также данные и противоположного характера, которые раскрывают роль цитохром Р450-

зависимых монооксигеназ в индукции оксДОЭДиЮШИОпрг&а&я ¡и

БИБЛИОТЕКА

"ТО/ !

С.П« _________ t

некробиотического поражения органа (Bondy St., Naderi^S., 1994). Поэтому при определенных условиях ингибиторы цитохрома Р450 имеют позитивный эффект. В роли эндогенных ингибиторов активности цитохрома Р450 выступают вырабатываемые различными генерациями лейкоцитарных клеток провоспалительные цитокины (Сибиряк C.B., 2003). При этом для некоторых типов стрессорных воздействий характерно наличие лейкоцитарной инфильтрации в печени (Шкурупий В.А.,1989; Волчегорский И.А.,1993; Цейликман В.Э. и соавт., 1996), что можно интерпретировать как проявление провоспалительных гепатотропных эффектов.

В частности, при ежедневных одночасовых иммобилизациях в печени наблюдались признаки иммуно-воспалительного процесса (Цейликман В.Э., 1998). Прослеживается гомология между такими экспериментальными данными и наблюдаемым в клинической практике синдромом неспецифического реактивного гепатита (НРГ), отражающего реакцию печёночной ткани на внепечёночное заболевание (Popper H., Schaffner Е., 1982). При НРГ возможны нарушения барьерной функции печени (Подымова C.B., 1989). Вероятно, это непосредственно связано с формированием лейкоцитарного инфильтрата с последующим усилением локальной продукции цитокинов, что, в конечном счёте, обусловливает супрессию цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Недавно появились данные о НРГ, как об одном из осложнений терапии с применением преднизолона (Keefe Е.В., 2005). В таком случае уместна постановка вопроса о стрессе как этиологическом и патогенетическом факторе развития НРГ, принимая во внимание неоспоримый факт ключевой роли глюкокортикоидных гормонов в реализации стресса.

для изучения природы стрессорных повреждений печени может оказаться полезной предложенная В.И. Кулинским и И.А.Ольховским (1992) концепция о двух типах адаптационных стратегий, используемых организмом в неблагоприятных условиях: толерантной и резистентной. Эта теория, будучи созвучной представлениям Н. 8е1уе о синтаксическом и кататоксическом путях достижения устойчивости организма к экстремальному фактору, появилась в результате углублённого анализа данных экологической физиологии о толерантном гипобиозе, как адаптационной стратегии пойкилотермов и губернаторов (Слоним А.Д., 1986), представлений Ф.З. Меерсона (1980) о стресс-реализующих и стресс-лимитирующих системах, а также взглядов П. Хочачки и Дж. Сомеро (1988) о биохимических стратегиях адаптации. Согласно концепции Кулинского-Ольховского резистентная стратегия адекватна активному преодолению действия экстремального раздражителя (реализация реакции «борьба-бегство»), её эффективность обеспечивается максимизацией функций, усилением основного обмена и катаболических процессов. Напротив, использование толерантной стратегии адаптации целесообразно в ситуациях, когда непреодолимо действие экстремального раздражителя чрезмерно и непреодолимо. Тогда поведенческие реакции становятся пассивными, снижается потребление кислорода, замедляются катаболические процессы. По мнению авторов, ведущими факторами, приводящими к становлению той или иной адаптационной стратегии, являются гормон-рецепторные взаимодействия. Именно они определяют селективный характер чувствительности отдельных органов к медиаторам стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем. С позиций иммуно-нейро-эндокринных взаимодействий к индукции того или иного типа адаптационных стратегий причастны и цитокины (Волчегорский И.А. и др., 1998). Необходимо отметить, что к издержкам резистентной стратегии относится снижение устойчивости к гипоксии, увеличение вероятности ишемических расстройств, ослабление иммунобиологического надзора. У толерантной стратегии противоположный характер "цены адаптации". Это проявляется в снижении устойчивости к провоспалительным факторам и увеличению риска иммуновоспалительных и лимфопролиферативных заболеваний (Волчегорский И.А. и др., 2000).

толерантная стратегии противоположны друг другу, том числе и по влиянию на потребление органами кислорода, представляется важным изучение состояния монооксигеназной системы печени при различных типах адаптационных стратегий.

Цель исследования: Изучить взаимосвязь между гепатропными эффектами хронического стресса, характером используемой адаптационной стратегии и состоянием монооксигеназной системы печени.

Задачи исследования:

1. Исследовать морфологические изменения в печени и активность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, при стрессорных воздействиях, приводящих к доминированию резистентной стратегии адаптации.

2.Исследовать морфологические изменения в печени и активность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ при стрессорных воздействиях, приводящих к доминированию толерантной адаптационной стратегии.

3. Определить характер влияния хронического стресса, приводящего к доминированию резистентной стратегии адаптации на чувствительность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ печени к рекомбинантному 1Ь-1р

4. Определить характер влияния хронического стресса, приводящего к доминированию резистентной стратегии адаптации на чувствительность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ печени к рекомбинантному 1Ь-1р

5. Оценить влияние хронического стресса, приводящего к доминированию резистентной стратегии на 2,3,7,8 тетрахлордибензо-р-диоксин-зависимую индукцию изоформы СУР1А1.

6. Оценить влияние хронического стресса, приводящего к доминированию толерантной стратегии на 2,3,7,8 тетрахлордибензо-р-диоксин - зависимую индукцию изоформы СУР1А1.

7. Изучить влияние хронического стресса, приводящего к доминированию резистентной стратегии адаптации на гепатотропные эффекты глюкокортикоидного препарата триамцинолона ацетонида.

8. Изучить влияние хронического стресса, приводящего к доминированию толерантной стратегии адаптации на гепатотропные эффекты глюкокортикоидного препарата триамцинолона ацетонида

9 Изучить влияние хронического стресса, приводящего к доминированию резистентной стратегии адаптации на чувствительность к гепатотоксическому действию аллоксана.

10. Изучить влияние хронического стресса, приводящего к доминированию толерантной стратегии адаптации на чувствительность к гепатотоксическому действию аллоксана.

Теоретическое значение работы:

На основании полученных результатов, характеризующих зависимость гепатотропных эффектов хронического стресса от доминирующей стратегии адаптации, раскрыты механизмы развития неспецифического реактивного гепатита.

Научная новизна работы:

Впервые проведена комплексная оценка структурных изменений, уровня монооксигеназной и моноаминооксидазной активности, соотношения между ПОЛ и антиоксидантными системами в печени, распределения лейкоцитарных клеток системы крови по основным компартментам, а также содержания циркулирующих 1Ь-1, 1Ь-6 и кортикостерона у крыс с генетически предетерменированными различиями по уровню стрессорной реактивности в условиях доминирования толерантной или резистентной стратегий адаптации.

Впервые обнаружено, что изоформа цитохрома Р450 СУР1А1 характеризуется высокой чувствительностью к хроническому иммобилизационному стрессу. У крыс с более высоким уровнем стрессорной реактивности (линия НИСАГ), хронический стресс, приводящий к доминированию резистентной адаптационной стратегии, вызвал более выраженную индукцию СУР1А1-зависимого монооксигенирования при одновременном снижение МАО-активности. У крыс со сравнительно более низким уровнем стрессорной реактивности (линия Вистар) хронический стресс, приводящий к доминированию толерантной адаптационной стратегии, вызвал более выраженную супрессию СУР1А1-зависимого монооксигенирования при одновременном усилении процессов ПОЛ в печени.

Изучена чувствительность монооксигеназ печени к действию рекомбинантного 1Ь-1 р и характер распределения при этом лейкоцитарного звена системы крови по компартментам. Впервые обнаружено усугубление 1Ь-1Р-зависимой супрессии изоформ СУР1А1 и СУР2В1/2 и выраженности 1Ь-1 |3-зависимого лейкоцитоза при доминировании толерантной стратегии

адаптации и ограничение 1Ь-1р - зависимого нейтрофилёза и [Независимой супрессии изоформы СУР2В1/2 при доминировании резистентной адаптационной стратегии. '

Оценена эффективность гепатопротекторного действия глюкркортикоидного препарата триамцинолона ацетонида в условиях хронического стресса. Впервые обнаружено, что при доминировании толерантной стратегии адаптации снижается эффективность гепатопротекторного действия глюкокортикоидного препарата, а при доминировании резистентной стратегии повышается.

Выявлены провоспалительные изменения в печени после введения аллоксана как у стрессированных, так и у нестрессированных животных. Установлено, что у нестрессированных животных аплоксан повышал уровень СУРЗА-зависимого монооксигенирования. Введение аллоксана после завершения предварительных стрессорных воздействий независимо от характера адаптационной стратегии сопровождалось индукцией изоформы СУР1А1. %

Впервые обнаружено, что повторные стрессорные воздействия, приводящие к доминированию толерантной стратегии адаптации, ограничивают вызванную 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксином индукцию изоформы цитохрома Р450 СУР1А1, а повторные стрессы, приводящие к доминированию резистентной стратегии, усиливают действие супериндуктора изоформы СУР1А1.

Практическое значение работы:

Полученные результаты могут рассматриваться как теоретическая база для разработки новых путей коррекции гепатоповреждающих эффектов хронического стресса. Экспериментальные данные, касающиеся постстрессорной индукции и постстрессорной супрессии изоформ цитохрома Р450, также необходимо учитывать при назначении разнообразных медикаментов, метаболизируемых путём микросомального окисления в печени, с целью минимизации их побочных эффектов. Результаты исследования полезно учитывать при назначении глюкокортикоидных препаратов для лечения гепатитов.

Результаты диссертационного исследования внедрены и используются в учебном процессе на кафедрах биохимии и патофизиологи,: ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава».

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Неспецифический реактивный гепатит развивается как ответная реакция печени на стрессорные воздействия.

2. В условиях доминирования резистентной стратегии адаптации при наличии высокого уровня стрессорной реактивности организма реализуются противовоспалительные эффекты повторных иммобилизаций.

3. Развитие воспалительных изменений в печени реализуется через индукцию изоформы CYP3A, осуществляющую биотрансформацию глюкокортикоидных гормонов в печени, и снижение чувствительности органа к противоспалительному действию глюкокортикоидов.

4. При хроническом стрессе активность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ определяется характером господствующей адаптационной стратегии и генетически предетерминированными различиями по уровню стрессорной реактивности.

5. Направленность модифицирующего влияния хронического стресса на чувствительность печени к супериндуктору изоформы CYP1A1 определяется характером господствующей адаптационной стратегии.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы были доложены на II Международной конференции по физиологии мышц и мышечной деятельности, МГУ (Москва, 2003); межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья (Оренбург, 2003); конференции "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 2003); III конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2003); III Всероссийском объдинённом иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004); XII Международном Конгрессе иммунологов (Монреаль, Канада 2004); Всероссийской научной конференции "Адаптация биологических систем к естественным и экстемальным факторам среды" (Челябинск, 2004); Всероссийской научно-практической конференции биохимиков и специалистов по лабораторной медицине "Новая идеология в единстве фундаментальной и клинической медицины" (Самара, 2005); III итоговой конференции молодых учёных Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2005); IV конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005).

Публикации. По результатам проведенных исследований опубликованы 24 печатные работы.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 359 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, двух глав с изложением результатов собственного исследования, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 590 источников, в том числе 355 иностранных. Работа иллюстрирована 78 таблицами и 14 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Моделирование изучаемых состояний1

Исследование выполнено на 808 лабораторных крысах массой 180 - 300 г обоего пола. Использовались беспородные животные, крысы линий Вистар и НИСАГ. Выбор линии НИСАГ был связан с ее уникальным свойством -повышенным уровнем активности всех звеньев гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (ГГАС) и симпато-адреналовой (САС) систем (по сравнению с крысами линий Вистар и WAG) в ответ на стрессорное воздействие (Маркель A.JI. и соавт., 1985-2005). Непосредственным свидетельством повышенной активации ГТАС и САС является более высокий уровень артериального давления в покое (160-170 мм. рт. ст.) и в ответ на непродолжительную иммобилизацию (30 мин, 200-220 мм. рт. ст.).

Животных содержали в стандартных пластмассовых клетках при комнатной температуре, двухразовом питании натуральным кормом в количестве, соответствующем суточным нормам. За 24 часа до опыта животным прекращали подачу пищи при неограниченном доступе к воде.

Эксперименты проведены в соответствии с этическими нормами и рекомендациями по гуманизации работы с лабораторными животными, отражёнными в "Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей" (Страсбург, 1985). Эвтаназию грызунов осуществляли цервикальной дислокацией Хронический стресс воспроизводился одночасовыми иммобилизациями,

1 Исследования выполнены совместно с Д.А. Сысаковым, Н В.Бубновым, А.И Синицким и Д.А. Козочкиным

которые осуществлялись путём фиксации животного за конечности на спине с применением для этих целей прямоугольных планшет из фанеры. Нами были использованы два режима повторных стрессорных воздействий. Первый воспроизводился путём трехкратных одночасовых иммобилизаций с интервалом между воздействиями в 24 часа. Согласно полученным ранее данным В.Э. Цейликмана (1998), при таком способе моделирования хронического стресса развивается и доминирует толерантная стратегия адаптация. Для второго режима повторных стрессорных воздействий характерно доминирование резистентной стратегии адаптации и наличие поведенческих расстройств тревожно-депрессивного характера. Его воспроизводили четырехкратными одночасовыми иммобилизациями с интервалом в 72 часа между отдельными стрессорными эпизодами. Данную модель анксиогенного стресса можно рассматривать как модификацию классической модели повторных стрессорных воздействий по К.КуеШапвку (1970), связанную с сокращением в 2 раза количества эпизодов одночасового иммобилизационного стресса и увеличения промежутков между отдельными иммобилизациями. Увеличение временного интервала между отдельными стрессорными эпизодами затрудняет развитие габитуации, и каждое новое воздействие на животное содержит определённый элемент внезапности. Поэтому данный режим иммобилизационного стресса гомологичен "стрессу повседневной жизни".

Моделирование супрессии цитохром Р450-зависимых монооксигеназ путём введения рекомбинантного 1Ь-1(5.

Для воспроизведения цитокин-зависимой активации ГГАС мы применяли рекомбинантный человеческий 1Ь-1 (3 (Беталейкин, Ве1а1еи1апит, Ьг1Ь-1 Р; ГНЦ РФ ГосНИИ особо чистых препаратов, г. Санкт-Петербург; препарат был любезно предоставлен профессором А.С.Симбирцевым) с удельной биологической активностью 108 ед/мг белка, который разводили изотоническим раствором ЫаС1 и вводили внутрибрюшинно в дозе 6,25 мкг/кг. Объём вводимой жидкости составил 1 мл на 100 г массы животного. Контрольные группы получали эквивалентное по объёму количество хлорида натрия.

Моделирование индукции изоформы CYP1A1 путём введения 2,3,7,8 -тетрахлордибензо-р-диоксина (ТХДД).

Большинство биологических эффектов этого токсиканта ассоциируется с его способностью связываться с Ah-рецептором (Carlstadt-Duke J., 1979), что приводит к индукции изоформы CYP1A1. ТХДД (Cambridge Labs) разводили в суспензии кукурузного масла в дозе 2,5 мкг/кг (0,5 мл на 100 г массы животного) и вводили перорально. Через 96 часов после инъекции ТХДД опытные и контрольные животные умерщвлялись, после чего в печени определяли уровень активности изоформы CYP1A1 и уровень апоптоза в тимусе.

Моделирование токсического гепатита путём введения аллоксана.

Воспалительное поражение печени воспроизводили путём внутрибрюшинного введения 4% раствора аллоксана тригидрата (La Chema, Чехия) в дозе 200 мг/кг животным, лишённым пищи за сутки до начала эксперимента. Выступая в роли индуктора оксидативного стресса, аллоксан оказывает гепатотропное токсическое действие, сопровождающееся развитием лейкоцитарной инфильтрации (Волчегорский И.А. и соавт., 2002). Контрольным животным вводили эквиобъёмное количество хлорида натрия.

Методы анализа изучаемых явлений Биохимические методы

Для оценки активности монооксигеназ печен=и использовали субмитохондриапьная фракцию гомогенатов печени - 12000 g-фракция гомогенатов (812-фракция), которая адекватно заменяет очищенные микросомы (Pelkonen О. et al., 1974). Содержание белка в 812-фракции и микросомах оценивали, используя метод Брэдфорда и стандартный набор для определения белка Protein Assay Kit (BioRad). Микросомы получали методом низкоскоростного центрифугирования в присутствии ионов Са+2 (Kamath S., Rubin Е., 1972).

Для определения активности монооксигеназ использовали субстраты, метаболизируемые различными изоформами цитохрома Р450. Дибензилфлюоресцеин-дебензилазную (ДБФД) активность, реализуемую у крыс в основном, изоформами подсемейства CYP2C, определяли флюорометрически по методу Stresser (2000). Определение CYP1 Al-специфической 7-этоксирезоруфин-О-деэтилазной (ЭРОД) активности и 7-

бензилоксирезоруфин-О-дебензилазной (БРОД) активности (преимущественно CYP2B1/2) оценивали флюорометрическим методом (Pohl R., Fouts J., 1980). Оценку СУРЗА-специфической эритромицин-Ы-деметилазной реакции (ЭРНД) активности осуществляли колориметрически по методу J.Werringloer (1978) на планшетном фотометре MultiskanPlus (Labsystems). Флюорометрические исследования проведены на флюорометре VersaFluorl .3 (BioRad), использовали реактивы фирмы Sigma,USA.

В гомогенатах печени определяли моноаминооксидазную активность (МАО; К.Ф. 1.4.З.4.), с использованием в качестве субстрата бензиламингидрохлорида (Волчегорский И.А. и соавт., 1991, 2000). Активность каталазы определяли по методу М.А. Королюк и соавторов (1988). Активность СОД определяли по методу С. Чевари (1985).

Содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали экстракционно-спектрофотометрическим методом (Волчегорский И.А. и соавт., 1989;2000).

Уровень кортикостерона в сыворотке оценивали флюорометрическим микрометодом (Балашов Ю.Г., 1990).

Гематологические методы

Лейкоцитарную формулу изучали в мазках, окрашенных по Романовскому-Гимзе (проводился подсчет не менее чем 200 клеток). Мазки периферической крови, так же как мазки-отпечатки костного мозга (КМ) и селезёнки, перед окраской фиксировали метанолом.

Кариоциты КМ, лимфоидных органов и лейкоциты крови, подсчитывали в камере Горяева после ресуспендирования в 0,1% растворе метиленового синего в 3% уксусной кислоте.

Для оценки соотношения между темпами апоптоза и пролиферации ядросодержащие клетки в тимусе, костном мозге и селезёнке окрашивали йодистым пропидием (Sigma, USA) и подвергали проточной цитометрии (проточный цитофлюориметр Facs Caiibur, Becton Dickinson, USA).

В сыворотке крови определяли активность циркулирующих IL-1, TNF (Meager L. et al., 1989).Содержание циркулирующих цитокинов определяли иммуноферментным методом на планшетном фотометре MultiskanPlus (Labsystems) с использованием коммерческих наборов фирмы BIOSORCE.

Морфологические методы

Гистологические препараты печени готовили по стандартным методикам (кусочки фиксировали в 10 % растворе нейтрального формалина с последующей проводкой через спирты, заключали в парафин, изготавливали серийные срезы 5-7 мкм, которые после депарафинирования окрашивали гематоксилином и эозином). Морфометрическое определение абсолютного количества клеток (гепатоцитов, моноцитов/макрофагов, лимфоцитов) проводили на 1 мм2 среза. Объёмное содержание некоторых исследуемых объектов выполнено с применением планиметрического метода точечного счета (Автандилов Г.Г., 1990).

Статистическая обработка результатов

Результаты обработаны методами вариационной статистики и выражены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±т). О различиях в распределении судили по критерию Колмогорова-Смирнова (Я.). Оценка достоверности различий осуществлялась с помощью непараметрических критериев (U- критерия Вилкоксона-Манна-Уитни; WW-критерия Вальда-Вольфовица, к - одностороннего критерия Колмогорова-Смирнова), параметрического критерия Ньюмена-Келса - NK (однофакторный дисперсионный анализ ANOVA).

Достоверность качественных различий выявляли при помощи точного критерия Фишера (ТКФ). Применялись только односторонние критерии, различия между группами считались статистически достоверными при Р < 0,05. Статистические взаимосвязи изучали при помощи непараметрического корреляционного анализа по Спирмену (г5) и Кенделлу (rk). Для обработки результатов исследований использовали пакет прикладных программ «Statistica 6.0 for Windows».

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Гепатотропные эффекты и монооксигеназная активность печени при хроническом стрессе, приводящем к доминированию толерантной стратегии адаптации (ТСА).

В соответствии с рекомендациями И.А.Волчегорского и соавторов (2000) для индукции толерантного гипобиоза мы использовали модель ежедневной одночасовой иммобилизации на протяжении 3 суток с интервалом между воздействиями в 24 часа. О доминировании (ТСА) при таком режиме стрессирования свидетельствуют следующие данные, полученные ранее в нашей лаборатории (Волчегорский И. А. и др., 1998; 2000), а именно:

а) повышенная устойчивость к гипоксии,

б) сниженная чувствительность к неселективным р - адреномиметикам,

в) поведенческая депрессия,

г) угнетение периферического звена системы эритрон.

Через 24 часа после завершения последнего стрессорного эпизода, в печени крыс линии Вистар увеличено количество внесосудистых нейтрофипов и одновременно снижено содержание моноцитов/макрофагов (табл. 1). В дальнейшем коренным образом изменился характер лейкоцитарной инфильтрации органа. Первоначальная нейтрофильная инфильтрация, считающаяся признаком экссудативно-деструктивного варианта воспалительного процесса, сменилась на мононуклеарную. Так, через 96 часов после завершения ежедневных иммобилизаций наблюдался семикратный прирост количества моноцитов/макрофагов. Известно, что формирование мононуклеарного инфильтрата рассматривается в качестве структурной основы хронического воспаления. Также была отмечена тенденция к усилению некробиотических процессов в органе. Это проявлялось в пятикратном приросте объемного содержания некрозов в печени, с одновременным уменьшением количества гепатоцитов через 120 часов после завершения последнего стрессорного эпизода. У крыс линии НИСАГ развитие мононуклеарной инфильтрации наблюдалось уже через 24 часа после завершения иммобилизационного стресса (табл. 1). На фоне двукратного прироста количества моноцитов/макрофагов наблюдалось также уменьшение количества гепатоцитов. Вероятно, у гипертензивных животных ускорена

динамика развития неспецифического реактивного гепатита. Колонизация печени лейкоцитарными клетками может привести к дополнительной продукции цитокинов in situ. Известно, что провоспалительные цитокины являются ингибиторами активности цитохром Р450-зависимых моноксигеназ.

Таблица 1

Влияние ежедневных одночасовых иммобилизаций на некоторые гистологические характеристики печени у крыс линий Вистар и НИСАГ

группы Гепатоциты Нейтрофилы Моноциты/ макрофаги Лимфоциты Объемная плотность некроза (%)

1. Контроль Вистар п=5 1078±31,8 0 3,8±0,001 18,94±2,7 4,8±1,95

2.Стресс Вистар п=7 966± 16,98 Pt,2=0,0446 (U) 2,52±0,52 Р 1,2=0,004 (WW) 1,9±0,9 Р,д=0,0027 (WW) 17,07±5,4 2,66±1,33

3. Контроль НИСАГ п=5 1091,6±2,2 0 0,95±0,35 13,3±1,9 2,00±1,15

4.Стресс НИСАГ п=7 1023±16,4 Р2,4=0,022 (U) 0 Р2,4=0,009 (WW) 2,17±0,76 Р2,4=0,009 (WW) Рм=0,032 (WW) 12,46±2,9 5,14±1,14

Примечание: Р|д - достоверность различий между 1 и 2 группой, Р2,4 - достоверность различий между 2 и 4 группой, Р34 - достоверность различий между 3 и 4 группой

У крыс линии Вистар усилению лейкоцитарной инфильрации соответствовала супрессия некоторых изоформ цитохрома Р450. Это проявлялось в снижении

интенсивности БРОД активности (С YP2B1 /2-зависимое

монооксигенирование), оцениваемой в пересчёте на грамм ткани печени. Как видно из табл. 2, через 24 часа после завершения повторных стрессорных воздействий наблюдалось снижение ЭРОД активности (CYP1 AI-зависимое монооксигенирование). Кроме того, данный режим повторных стрессорных воздействий снизил выраженность ТХДЦ-зависимой индукции изоформы CYP1A1. Так, через 96 часов после введения ТХДЦ нестрессированным животным (группа «ТХДЦ») отмечалось пятикратное увеличение уровня CYP1 AI-зависимой ЭРОД активности (Р=0,0012; U). В группе «стресс+ТХДД» уровень ЭРОД активности был на 21 % ниже, чем в группе «ТХДЦ» (Р=0,0034; U). Снижению уровня CYP1A1 и CYP2B1 /2-зависимого монооксигенирования соответствовало увеличение на 26 % (Р=0,0282; U) содержания изопропанол-растворимых диеновых конъюгатов в печени крыс линии Вистар, что хорошо согласуется с представлением о стрессорной интенсификации ПОЛ как о механизме инактивации цитохрома Р450 (Деев Л.И., Ахалая М.Я.,1983; Никоноров A.A., 2003). В связи с этим необходимо отметить, что в отличие от крыс линии Вистар, у линии НИСАГ не наблюдалось усиление процессов ПОЛ. Соответственно у стрессированных гипертензивных крыс менее выражена супрессия изоформ CYP1A1 и CYP2B1/2.

Таким образом, развитие провоспалительных изменений в печени сопровождается угнетением активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Можно предположить, что подобные гепатотропные эффекты обусловлены увеличением продукции провоспалительных цитокинов. Однако дальнейшие исследования показали, что эта гипотеза справедлива только для линии НИСАГ.

Таблица 2

Монооксигеназная активность изоформ СУР1А1, СУР2В1/2 у нормотензивных и гипертензивных крыс через сутки после завершения ежедневных иммобилизаций

Группы ЭРОД-активносгь пкмоль/ мин/мг белка ЭРОД-активность пкмоль/ мин/грамм ткани БРОД-акгивность пкмоль/ мин/мг белка БРОД-активность пкмоль/ мин/грамм ткани

1 Контроль Вистар п=5 1,588±0,156 44,74±7,83 3,01±0,199 81Д8±3,81

2 Стресс Вистар п=7 0,972±0,088 Ри=0,0073 (и) 29,4±2,39 Ри=0ДШ8 (и) 1,895±0,16 Р,.2=0,0319 1 (и) 49,2±2,99 Р,,2=0,0044 (и)

3. Контроль НИСАГ п=5 1,436±0,132 40,32±2,32 2,354±0,05 64,68±0,036

4. Стресс НИСАГ п=7 2,000±0,267 Р2-4=0,0002 (У) 58,65±3,34 Р2,4=0,0155 (и) 2,29±0,26 Р2,4=0,0101 (и) 59,54±0,8 Р2,4=0,046 (и)

Примечание: Р^ обозначает, что различия достоверны между 1 и 2 группой, Р3-4 - между 3 и 4 группами.

Так, через 24 часа после завершения последнего стрессорного эпизода, только у стрессированных гипертензивных крыс отмечен существенный прирост содержания циркулирующего 1Ь-6. Несмотря на высокий уровень 1Ь-6, для большинства изоформ (СУР1А1, СУР 2В1/2, СУР2С, СУР2Е) не удалось обнаружить признаки угнетения монооксигеназной активности

цитохрома Р450. По видимому, у этой линии снижается чувствительность монооксигеназ печени к депримирующему действию 1Ь-6. Поэтому у стрессированных гипертензивных крыс (по сравнению с нормотензивными) отмечен более высокий уровень активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Согласно данным табл. 2, у крыс линии НИСАГ через 24 часа после прекращения повторных стрессорных воздействий наблюдалось более интенсивное, чем у крыс линии Вистар СУР1А1- и СУР2В1 /2-зависимое монооксигенирование.

У крыс линии Вистар ежедневные одночасовые иммобилизации не привели к развитию статистически значимых изменений в содержании циркулирующих 1Ь-6 и 1Ь-1. Тем не менее, у стрессированных животных усугублялась цитокин-зависимая супрессия изоформ цитохрома Р450 . Так, введение рекомбинантного препарата 1Ь-1р - беталейкина нестрессированным животным вызывало трёхкратное снижение уровня ЭРОД активности (Р=0,004; и) при одновременном снижении на 50 % БРОД активности (Р=0,004; и). Но в группе "стресс + 1Ь-1р" наблюдалось более выраженное (по сравнению с группой "1Ь-1р") угнетение активности этих цитохром Р450-зависимых монооксигеназ (Р=0,01; Ц). В связи с этим необходимо отметить, что механизм депримирующего действия цитокинов на активность изоформ СУР1А1 и СУР2В1/2 может быть связан с процессами свободно-радикального окисления в гепатоцитах. В частности, через 24 часа после введения наблюдалось усиление ПОЛ в печени. Это проявлялось в увеличении на 28 % содержания диеновых конъюгатов в гептановой фазе (Р=0,013; и). Однако введение 1Ь-1р стрессированным животным привело к более заметной активации ПОЛ. Так в группе "стресс+ 1Ь-1Р" по сравнению с группой "1Ь-1Р" достоверно повысился уровень гептанофильных диеновых конъюгатов (Р=0,02; и). В связи с этим уместно обратить внимание на высокую токсичность гептанофильных молекулярных продуктов ПОЛ (Волчегорский И.А. и соавт., 2000). Вероятно, наблюдаемое после введения 1Ь-1р угнетение активности изоформ цитохрома Р-450 обусловлено непосредственным повреждением упорядоченной структуры монооксигеназного комплекса цитоплазматическими липопероксидами.

Наблюдаемое после стресса воспалительное поражение печени может быть связано с потенцированием 1Ь-1 р-зависимых изменений в перераспределении лейкоцитарных клеток между различными отделами системы крови. Как показали наши исследования, ежедневные одночасовые

иммобилизации усугубляли выраженность 1Ь-1 р-зависимого лейкоцитоза. Так, у животных группы "1Ь-1Р" через 24 часа после введения препарата наблюдалось увеличение на 34 % общего количества лейкоцитов (Р=0,02; и). При этом в 2,24 раза повысилось содержание палочкоядерных нейтрофилов (Р=0,019; и), в 2,63 раза сегментоядерных (Р=0,019; и), а содержание циркулирующих моноцитов в 6 раз превысило контрольный уровень (Р=0,01; и). Через 24 часа после инъекции препарата в группе "стресс+ 1Ь-1Р" общее количество циркулирующих лейкоцитов на 30 % (Р=0,02; и) превысило значение, характерное для группы "1Ь-1Р". Анализ лейкоцитарной формулы показал, что постстрессорное усугубление 1Ь-1 Р-зависимого лейкоцитоза обусловлено повышением содержания циркулирующих лимфоцитов, уровень которых в группе "стресс+ 1Ь-1Р" был на 40 % выше, чем в группе "1Ь-1Р" (Р=0,02; Ц). По-видимому, у стрессированных животных введение 1Ь-1р усилило миграцию лимфоцитов из вилочковой железы и селезёнки в циркулирующую кровь.

Провоспалительные эффекты хронического стресса также могут бьггь связаны с изменением содержания циркулирующих глюкокортикоидов, являющихся эффективными противовоспалительными гормонами. Однако у крыс линии Вистар, через 24 часа после завершения ежедневных иммобилизаций наблюдалась лишь тенденция к увеличению содержания циркулирующего кортикостерона, не достигшая статистически значимых величин. У крыс линии НИСАГ уровень кортикостерона оставался в пределах контрольных значений. Анализ межлинейных различий показал, что для стрессированных гипертензивных крыс уровень кортикостерона был в 4 раза ниже по сравнению с нормотензивными (Р=0,027; и) В связи с этим было высказано предположение, что у нормотензивных крыс провоспалительные гепатотропные эффекты связаны со снижением чувствительности печени к антифлогогенному действию глюкокортикоидов.

Для изучения гепатотропного действия глюкокортиковдного препарата мы провели предварительное тестирование исходной выборки крыс линии Вистар по поведенческой активности в тесте "открытое поле". Таким образом, нами были отобраны животные с исходно низким уровнем двигательной активности. Данные гистологического анализа печени свидетельствуют, что в пределах этой выборки даже у нестрессированных животных наблюдались признаки неспецифического реактивного гепатита, характеризующиеся лейкоцитарной инфильтрацией и некротическим поражением органа.

Введение глюкокортикоидного препарата триамцинолона ацетонида (ТА) нестрессированным крысам привело к десятикратному снижению уровня лимфоцитарной инфильтрации (Р=0,044; U) и двадцатикратному снижению площади некрозов в печени (Р=0,039; U).

Как показали наши исследования, после завершения серии ежедневных иммобилизаций произошла инверсия гепатотропных эффектов глюкокортикоидного препарата. Это проявлялось в уменьшении количества гепатоцитов и в увеличении объёмной плотности некрозов печени в группе "стресс+ТА" по сравнению с группой 'ТА". Таким образом, для ежедневных иммобилизаций наблюдалось снижение чувствительности печени к антифлогогенному действию глюкокортикоидного препарата. Следовательно, десенситизацию к глюкокортикоидным гормонам, вызванную ежедневным иммобилизационным стрессом, можно рассматривать в качестве механизма, обусловливающего предрасположенность к воспалительной патологии при доминировании (ТСА). Разумеется, из этого положения не следует делать глобальный вывод об отсутствии адаптивного момента у этого феномена.

Известно, что сниженная чувствительность к глюкокортикоидам при сахарном диабете позволяет ограничить действие на ткани этих контринсулярных гормонов, что смягчает негативные последствия инсулинового дефицита (Волчегорский И.А. и соавт., 2002). Но в то же время существует вероятность, что десенситизация к глюкокортикоидам создаёт предрасположенность к воспалительным изменениям в печени в условиях экспериментального сахарного диабета. Наши исследования показали, что через 72 часа после введения животным аллоксана наблюдалось развитие воспалительного процесса в печени. Это проявлялось в семикратном возрастании количества моноцитов/макрофагов (Р=0,02; U) при одновременном увеличении в 2,35 раза (Р=0,04; U) количества лимфоцитов в органе. По-видимому, в данном случае вызванная аллоксаном альтерация печёночной ткани спровоцировала воспалительную реакцию асептического характера. Благоприятным фоном для развития аллоксан-индуцированного гепатита может быть индукция СУРЗА-зависимого монооксигенирования, проявлявшаяся в возрастании на 86 % ЭРНД активности (Р=0,0343; ТКФ). Известно, что глюкокортикоидные гормоны являются индукторами этой изоформы ( Stresser D., 2000). В свою очередь CYP3A осуществляет терминальную биотрансформацию кортикостероидов в печени. Вероятно, в условиях сахарного диабета индукция изоформы CYP3A позволяет смягчать

контринсулярные эффекты глюкокортикоидов. Но при этом, осуществляемое изоформой СУРЗА бР-гидроксилирование глюкокортикоидов может снизить их антифлогогенную активность. Вероятным последствием антикортикостероидного действия аллоксана является развитие мононуклеарной инфильтрации. В итоге, в печени возрастает количество клеток, способных усиливать продукцию цитокинов, ингибиторов активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. В связи с этим необходимо отметить, что на фоне мононуклеарной инфильтрации печени наблюдалось снижение уровня СУР2В1 /2-зависимого монооксигенирования (Р=0,0343; ТКФ). По-видимому, изложенный механизм аддитивен другому механизму развития аллоксан-зависимого гепатита, связанного с десенситизацией глюкокортикоидных рецепторов (Волчегорский И.А. и соавт., 2002).

Особенностью морфологических изменений в печени у животных группы "стресс+аллоксан" является исчезновение некротических поражений при одновременном усилении в 3,3 раза уровня фиброзирования органа (Р=0,04;

Снижению уровня некротических поражений соответствовало смягчение выраженности оксидативного стресса. Так, в группе "стресс+аллоксан" по сравнению с группой «аллоксан» наблюдалось увеличение на 54 % активности СОД (Р<0,05Х) при одновременном снижении на 4 % уровня гептан-растворимых диеновых конъюгатов (Р=0,048; Ранее упомянутое усиление фиброзирования может быть связано со снижением чувствительности фибробластов печени к супрессорному действию глюкокортикоидных гормонов в отношении продукции коллагена. .

Таким образом, при доминировании толерантной стратегии адаптации развитию воспалительных изменений в печени способствовало:

а) увеличение чувствительности монооксигеназ печени к действию провоспапительных цитокинов,

б) потенцирование цитокин-зависимого перераспределения лейкоцитарных клеток звена системы крови по компартментам,

в) снижение эффективности противоспалительного действия глюкокортикоидных гормонов.

Развитие кортикостероид-резистентности может осуществляться не только на рецепторном, но и на пострецепторном уровне. Обнаруженная нами индукция изоформы СУРЗА при гепатите, обусловленном введением аллоксана, свидетельствует о перспективности изучения роли цитохром Р450-

зависимых монооксигеназ в регуляции гепатотропных эффектов глюкокортикоидов.

Гепатотропные эффекты и монооксигеназная активность печени при хроническом стрессе, приводящем к доминированию резистентной стратегии адаптации (РСА).

Для использованного в этом разделе исследования режима повторных стрессорных воздействий прежде всего характерно увеличение мощности кислород-транспортных систем крови (Цейликман В.Э. и соавт., 1991). Согласно данным, полученным ранее в нашей лаборатории (Цейликман В.Э. и соавт., 1991; ТвеШктап У.Е.,1997; Волчегорский И.А. и соавт., 2002), о доминировании резистентной стратегии адаптации при данном режиме стрессорных воздействий свидетельствуют следующие факты:

а) повышение мощности кислород-транспортных систем крови с одновременным усилением эритропоэза,

б) увеличение активности фермента дыхательной цепи митохондрий НАД*Н-зависимой цитохром оксидазы в печени,

в) наличие гипергликемии как признака гиперкатаболической направленности метаболических процессов,

г) анксиогенный характер поведенческой активности.

Установлено, что для данного режима повторных иммобилизаций характерно снижение уровня лейкоцитарной инфильтрации печени. Так, через 24 часа после завершения иммобилизационного стресса отмечено достоверное снижение содержания нейтрофилов с 1,064±0,4бб кл/мм2; п-25 в контроле до 0,475±0,148 кл/мм2; п=24 в опыте (р<"0,001). Кроме того зарегистрировано снижение количества моноцитов/макрофагов с 2,852±0,798 кл/мм2; п=25 в контроле до 1,729*0,790 кл/мм2; п=24 в опыте (р<0,01). У крыс линии Вистар наблюдались тенденции к снижению выраженности моноцитарной инфильтрации, которые из - за небольшого количества животных в выборке (по сравнению с беспородными крысами) не достигли статистически значимых различий с контролем. В этот же период у гипертензивных крыс наблюдалось одновременное снижение количества гепатоцитов (Р=0,044;

и нейтрофилов (Р=0,035; ТКФ). Уменьшенное количество гепатоцитов сохранялось у гипертензивных животных и спустя 120 часов после завершения последнего стрессорного эпизода. В этот временной промежуток у них произошло увеличение в 2,6 раза нейтрофильной инфильтрации (Р=0,032; и)

при одновременном возрастании в 16 раз размеров некротического поражения печени (Р=0,014; U). У крыс линии Вистар отмечено увеличение объёмной плотности соединительной ткани в органе (Р=0,033; WW) при одновременном уменьшении на 7 % количества гепатоцитов (Р=0,046; U).

Таким образом, через 120 часов после завершения повторных иммобилизаций у крыс Вистар и НИСАГ наблюдалась инверсия антивоспалительных гепатотропных эффектов хронического стресса в провоспалительные. Важно отметить, что у гипертензивных крыс воспаление носило экссудативно-деструктивный характер, с преобладанием в очаге нейтрофилов. Вероятно его развитие связано с наличием постстрессорной альтерации в органе. В свою очередь, ведущая роль в гепатодеструктивных процессах при стрессе принадлежит активным формам 02 и другим продуктам свободно-радикального окисления (Биленко М.В., 1989). Одним из источников активных форм 02 является изоформа цитохрома Р450 CYP1A1 (Morel Ya. е.а., 2000).

У исследованных пиний крыс через 24 час| после завершения последнего стрессорного эпизода не наблюдалось статистически значимых изменений активностей изоформ CYP1A1, CYP2B1/2 и CYP3A. Однако данный режим повторных стрессорных воздействий усилил выраженность ТХДД-зависимой индукции изоформы CYP1A1. Так, через 96 часов после введения ТХДД нестрессированным животным (группа «ТХДД») отмечалось пятикратное увеличение уровня CYP1 AI-зависимой ЭРОД активности (Р=0,0012; U). В группе «стресс+ТХДД» уровень ЭРОД активности был на 18 % выше чем в группе «ТХДД» (Р=0,0034; U).

В более поздние сроки после завершения повторных иммобилизаций наблюдалась постстрессорная индукция изоформ CYP1A1 и CYP2B1/2. Уже через 120 часов после прекращения стрессирования у исследованных линий крыс наблюдался достоверный прирост ЭРОД и БРОД активности (табл. 3).

Таблица 3

Монооксигеназная активность изоформ СУР1А1, СУР2В1/2 у нормотензивных и гипертензивных крыс через 120 часов после завершения редкочередующихся иммобилизаций

Группы ЭРОД активность пкмоль/ мин/мг белка БРОД активность пкмоль/ мин/мг белка

1. Контроль Вистар п=5 0,175±0,02 4,13±0,7

2. Стресс Вистар п=7 0,488*0,171 Pi-2<0,05 X 8,0 ±1,11 Р>.2=0,027 и

3. Контроль НИСАГ п=5 0,197±0,026 3,2±0,5

4. Стресс НИСАГ п=6 0,85±0,14 Рз^=0,0054 и Рг-4-0,038 и 5,71±0,7 Рз-4=0,03 и

Примечание: Р^ обозначает, что различия достоверны между 1 и 2 группами, Рз^ - между 3 и 4 группами, Р2-4 - между2 и 4 группами.

Данные корреляционного анализа свидетельствуют о причастности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ к развитию некробиотических поражений печени. Так, для стрессированных гипертензивных крыс характерна положительная корреляционная связь между объемной плотностью некротического поражения печени и БРОД активностью (rperuoil= 0,81; п=8; р<0,05). Ввиду отсутствия подобных корреляций для лейкоцитарных клеток у стрессированных гипертензивных крыс, в данном случае представляется маловероятной воспалительная природа некротических поражений печени. Поэтому формирование лейкоцитарного инфильтрата печени можно рассматривать как адаптивную реакцию, направленную на ограничение постстрессорной индукции цитохрома Р450 вследствие увеличенной продукции цитокинов в условиях in situ.

Таким образом, мы сталкиваемся с парадоксальной ситуацией, когда у крыс с более высоким уровнем стрессорной реактивности (НИСАГ) формируются более выраженные воспалительные изменения в печени. Это может быть связано с постстрессорным приростом содержания провоспалительных цитокинов у гипертензивных крыс. В частности, через 24 часа после завершения повторных иммобилизаций у крыс линии Вистар не обнаружено статистически значимых изменений в содержании исследуемых цитокинов. Напротив, для гипертензивных крыс характерно возрастание содержания 1Ь-1 на 76 % (Р=0,049; и) при неизменном уровне 1Ь-6. Однако, несмотря на повышенное содержание циркулирующего 1Ь-1, у стрессированных гипертензивных крыс не снижалась интенсивность СУР 1А1 -зависимого монооксигенирования. Это может быть связано с уменьшением чувствительности Р450-зависимых монооксигеназ к цитокин-зависимому угнетению. Снижение чувствительности монооксигеназ печени к действию провоспалительных цитокинов, по-видимому, является атрибутивным признаком исследуемого режима хронического страцрса, приводящего к резистентной стратегии адаптации. В отличие от ранее расмотренного режима, в данном случае после введения 1Ь-1 (3 стрессированным животным не усугублялась цитокин-зависимая супрессия изоформ цитохрома Р450. Более того, прослеживалась незначительная тенденция к ограничению этого гепатотропного эффекта провоспалительных цитокинов. Так, у животных группы "стресс + 11.-1(3" уровень БРОД активности всего лишь на 3 % был выше, чем в группе "11,-1 р". Тем не менее данное различие было статистически значимо (Р=0,044; WW).

Гораздо более выраженным действием повторных иммоболизаций оказалось ограничение цитокин-зависимого эффекта в отношении перераспределения лейкоцитарных клеток по компартментам системы крови. Так, введение 1Ь-1Р стрессированным животным ограничило развитие Независимого нейтрофилёза. Стрессорные воздействия при этом в 3 раза снизили уровень циркулирующих палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов (Р = 0,02; и). Кроме того, в 4,5 раза снизилось содержание моноцитов (Р=0,02; Ц). Содержание циркулирующих лимфоцитов менялось в противоположном направлении. Так, в группе "стресс+ 1Ь-1р" количество лимфоцитов крови увеличилось на 83 % по сравнению с группой "1Ь-1р" (Р=0,С2; Ц). Поэтому в группах "1Ь-1Р" и "стресс+ 1Ь-1р" отсутствовали статистически значимые различия по общему содержанию лейкоцитарных клеток Введение 1Ир

после стрессорных воздействий сопровождалось заметным приростом содержания нейтрофилов в костном мозге. В группе "стресс + 1Ь-1Р" количество нейтрофилов в этом компартменте повысилось в 3 раза по сравнению с группой "1Ь-1Р" (Р=0,004; Ц). Таким образом, предварительные стрессорные воздействия снижают интенсивность 1Ь-1 -зависимой мобилизации костномозговых нейтрофилов в кровоток.

В целом, повторные иммобилизации, приводящие к доминированию резистентной стратегии, эффективно ограничивали влияние провоспалительного цитокина на распределение лейкоцитарного звена системы крови по компартментам. Данный феномен можно рассматривать в качестве одного из механизмов антивоспалительных гепатотропных эффектов хронического стресса. Вполне возможно, что некоторые эффекты повторных иммобилизаций, купирующие действие цитокинов на лейкоцитарное звено системы крови опосредованы глюкокортикоидными гормонами. Известно, что через 12 часов после введения 1Ь-1р в крови крыс резко увеличивается содержание кортикостерона, уровень которого нормализуется только через 24 часа после введения цитокинового препарата (81Ыгуак 8.У. е. а., 2004). Кроме того, гиперкортикостеронемия является атрибутивным признаком данного режима повторных иммобилизаций. Причём более высокое содержание кортикостерона в крови наблюдалось у крыс с более высоким уровнем стрессорной реактивности. Так, у крыс линии Вистар содержание кортикостерона повысилось на 25 % (Р=0,045; Между тем, у

гипертензивных крыс стрессорные воздействия, приводящие к становлению резистентной стратегии адаптации, сопровождались пятикратным приростом содержания в крови кортикостерона (Р=0,02; и).

Можно предположить, что постстрессорное увеличение чувствительности печени к действию глюкокортикоидных гормонов обусловило реализацию характерных для резистентной стратегии адаптации противовоспалительных механизмов.

В одной из серии экспериментов глюкокортикоидный препарат ТА вводили животным (нестрессированным), у которых по данным теста "открытое поле" отсутствовали признаки поведенческой депрессии. Через 96 часов после введения экзогенного глюкокортикоида у крыс линий Вистар и НИСАГ отмечены признаки неспецифического реактивного гепатита. Так, у Вистар отмечено увеличение количества лимфоцитов в 3,6 раза (Р=0,039; при

одновременном увеличении объёмной плотности некрозов в 5,5 раза (Р=0,043; U). У НИСАГ введение экзогенного глюкокортикоида привело к 16-кратному возрастанию объёмной плотности некроза (Р=0.014; U), при одновременном снижении на 15 % количества гепатоцитов (Р=0,006; U) и увеличению на 35 % количества лимфоцитов (P=0,008U). Наблюдаемые у крыс линий Вистар и НИСАГ воспалительные изменения в печени в ответ на глюкокортикоидный препарат объясняются свойством кортикостероидов усиливать проницаемость кишечной стенки с последующим развитием транзиторной бактериемии. В свою очередь, компоненты грамотрицательной микрофлоры, попадая через воротную вену в печень, инициируют развитие иммуновоспалительного процесса. Кроме того, развитие неспецифического реактивного гепатита после введения экзогенного глюкокортикоида может быть обусловлено и ишемическими расстройствами. Вполне вероятно, что первичная альтерация гепатоцитов при введении экзогенного глюкокортикоида обусловлена развитием системной глкжокортикоид-зависимой дисфункции. Известно, что чувствительность органа к гипоксическим и ишемическим повреждениям существенно нарастает в условиях стрессогенного усиления потребности в кислороде (Кулинский В.И., Ольховский И.А., 1992). Как уже ранее упоминалось, умеренные ишемические и гипоксические расстройства способствуют индукции изоформ цитохрома Р450 (Грек O.P., 1987; Биленко М.В., 1989). В свою очередь, цитохром Р450-зависимые монооксигеназы могут усиливать процессы свободно-радикального окисления. В особенности это касается крыс линии НИСАГ, у которых введение ТА привело к индукции изоформы CYP1A1 с одновременным развитием некробиотических изменений в печени. Данные, представленные в табл. 4 характеризуют уровень монооксигеназной активности изоформ CYP1A1 и CYP2B1/2 у стрессированных и нестрессированных крыс линий Вистар и НИСАГ после введения экзогенного глюкокортикоида.

Таблица 4

Влияние триамцинолона ацетонида на монооксигеназную активность печени у нестрессированных и стрессированиых крыс линий Вистар и

НИСАГ

Группы ЭРОД активность пкмоль/ мин/мг белка ЭРОД активность пкмоль/ мин/г ткани БРОД активность пкмоль/ мин/мг белка БРОД-активность пкмоль/ мин/г ткани

1. Контроль Вистар п=5 0,175±0,02 4,55±0,4 4,13±0,7 105,82±11,16

2. Стресс Вистар п=7 0,488*0,171 Ри<0,05Х 9,117±2,97 7,13±1,41 140,00±23,41

3. ТА (Вистар) п=5 0,147±0,041 3,71±0,53 4,3±1,03 128,14±30,8

4. Стресс+ТА Вистар п=6 0,378±0,1 Рэ,4=0,0054 и 3,57±0,4 Р2,4=0,017 и 9,5±1,8 Рз 4=0,03 ' и 94,74±7,6

5. Контроль НИСАГ п=5 0,197±0,03 6,8±1,3 3,2±0,5 109,2±20,26

6 Стресс НИСАГ п=7 0,78±0,145 Р5,«<0,05Х 14,07±2,03 Рг,б=0,018 и 5,71±0,7 105,8±9,7

7. ТА (НИСАГ) п=5 0,46±0,06 Р3 7=0,014 и Р5,7=0,02 и 14,99±0,76 Р5,7=0,02 и 5,8±1,55 188,0±36,03

8. Стресс+ТА НИСАГ п=8 0,58±0,2 Р4,8=0,004 и 11,47±1,4 Р4,8=0,004 и 5,6±1,6 Р4,8=0,04 и 115,71*14,9

Примечание: Подстрочные индексы обозначают номера групп, между

которыми определялась достоверность различий.

Таким образом установлено, что ЭРОД активность у крыс линии НИСАГ была в 3 - 4 раза выше таковой у крыс Вистар (р=0,014; U). Кроме того, для гипертензивных крыс, получавших кортикостероид, характерно увеличение содержания гептанофильных кетодиенов и сопряжённых триеков в печени. По-видимому, подобные биохимические сдвиги могут иметь непосредственное отношение к ишемизации органа с развитием некротического поражения. Так, вазотропным действием обладают липофильные эндобиотики, образующиеся в ходе CYP1А1-зависимого монооксигенирования. Важно отметить наличие прямой корреляции между выраженностью ЭРОД активности и содержанием вторичных молекулярных продуктов ПОЛ в гептановой фракции, которая представлена преимущественно неполярными липидами (rpcarso„=0,75; р<0,05). В свою очередь, усиление продукции цитокинов in situ за счет лейкоцитарной инфильтрации может дополнительно ограничивать активацию цитохрома Р450 в ишемизированной печени.

Как показали дальнейшие исследования, для стрессированных крыс линии Вистар гепатопозитивное действие повторных иммобилизаций при введении ТА проявлялось в снижении уровня некротического поражения органа.

Важно отметить, что у животных группы "стресс+ТА" по сравнению с группой "стресс" снизилась активность изоформы CYP1A1. При этом не претерпела статистически значимых изменений активность изоформы CYP2B1/2. Тем не менее, более высокий уровень монооксигеназной активности у стрессированных крыс обусловливает более высокую выраженность CYP1A1- и СУР2В1/2-зависимого монооксигенирования в группе "стресс+ТА" по сравнению с группой 'ТА".

У крыс линии НИСАГ стрессирование перед введением ТА привело к отчетливой инверсии гепатотропного эффекта ТА. В группе «стресс+ТА» по сравнению с группой «ТА» в 10 раз снизилось содержание некрозов (Р=0,044; U), в 2 раза снизилось количество лимфоцитов (Р=0,008; U) в печени, и на 17 % увеличилось количество гепатоцитов (Р=0,014; U).

У гипертензивных крыс группы "стресс+ТА" по сравнению с животными группы 'ТА" отмечено снижение интенсивности СУР2В1/2-зависимого монооксигенирования в печени при наличии статистически недостоверной тенденции к уменьшению монооксигеназной активности CYP1A1 (табл. 4). Важно отметить, что у гипертензивных животных (группа "стресс+ТА")

обнаружена положительная корреляционная связь между объемной плотностью некроза печени и ЭРОД активностью (греа„оп=0,82; Р<0,05). По-видимому, обусловленное предварительными стрессорнными воздействиями снижение цитохром Р450-зависимого монооксигенирования причастно к ограничению некротических поражений в печени. В связи с этим уместно отметить, что у нестрессированных нормотензивных и гипертензивных животных, получавших ТА, также обнаружены прямые корреляции между объемной плотностью некрозов и БРОД активностью в печени (Гр«гкт=0>97; Р<0,05 у крыс линии Вистар и григ5о11=0,81; Р<0,05 у линии НИСАГ).

Наблюдаемые у стрессированных гипертензивных крыс

антивоспалительные гепатотропные эффекты после введение ТА в определённой степени могут быть связаны с повышенной чувствительностью лимфоидных органов к гипоплазирующему действию глюкокортикоидного препарата, так как снижается количество клеток-эффекторов воспалительного процесса. Важно подчеркнуть, что сенситизация лимфоидной ткани к кортикостероидам наблюдалась только у линии НИСАГ (табл. 5).

Таблица 5

Влияние стрессорных воздействий на чувствительность тимуса к гипоплазирующему действию триамциналона ацетонида у гипертензивных и нормотензивных крыс

Группы клетки тимуса (х106) Пик М1 (апоптоз) пикМ2 №1 фаза) Пик МЗ (02+митоз)

1.Контроль (Вистар; п=4) 281,233±9,383 36,4433 ±5,9277 41,326±8,060 9,76 ±1,907

100,346 + 17.691 113,Ю6±19,449 26,453 ±5,707

2.ТА (Вистар; п=5) 94,67±9,73* Си) 71,78 ±8,49* (и) 76,73 ±5,68 16,31±5,16*(11) 2,81 ±1,23

15,72 +5,7 *(и) 3,27 ±1,54* (и)

З.Стресс+ ТА (Вистар; п=5) 177,312±25,888* 0) 58,45 ±2,88 120,58 ±20,51 17,91 ±2,52 5,648 ±1,077

32,42 ± 3,92 *(1) 10,926 ± 2,4 »ф

Таблица 5 (продолжение)

Группы клетки тимуса (хЮ6) Пик М1 (апоптоз) Пик М2 фаза) Пик МЗ (С2+митоз)

4.Контроль (НИСАГ; п=4) 170,62±11,914 (Ц) 27,83 ±5,13 45,48 + 7,53 42,25 ±6,171 73,0 ±13,89 12,597 ±1,45 20,9 + 2,08

5.ТА (НИСАГ; п=5) 118,92±26,995 74,5±6,7Т*(и) 91,06Ь25,8 12,0&:3,89*(и) 12,49±3,32*(Ц) Р2.5=0,0441 (WW) 2,5Ш,08*(и) 2,72Ы,0Э"(и)

6.Стресс+ ТА (НИСАГ; п=7) 104,886±14,79 Рэ* <0.026(1) 59,202 ±9,129 65,908 ±16,44 17,303 ±6,073 19,005 ±6,18 Рэ.б<0.05(Х) 3,65 ±1,056 4,708 ±1,466 Рз.б=0.041(1)

Примечание: в числителе даны относительные значения исследованных показателей в процентах, в знаменателе - абсолютные значения на 106 клеток.

У крыс линии Вистар режим повторных иммобилизаций, приводящий к становлению резистентной стратегии адаптации при последующем введении ТА обладал протекторным действием для тимуса.

В отличие от исследованных линий животных, у беспородных крыс (табл. 6) стрессирование значительно ограничило вызванную введением глюкокортикоидного препарата убыль печёночного пула мононуклеарных лейкоцитов (группа «ТА»). Одновременно с нарастанием уровня моноцитарной инфильтрации печени в группе "стресс+ТА" наблюдалось снижение численности гепатоцитов. Полученный результат соответствует представлению об антипролиферативном эффекте моноцитарных клеток воспалительного очага при гепатитах (Маянский Д.Н., 1991). Кроме того, инъекция ТА после стресса привела к нарастанию на 79 % активности сывороточной АЛТ (Р=0,034; и) и снижению коэффициента де Ритиса на 19 % (Р=0,042;и). Подобные сдвиги принято рассматривать как следствие повреждения гепатоцитов, которые закономерно развиваются при остром воспалительном процессе (Подымова С.Д., 1989).

У беспородных крыс провоспалительные гепатотропные эффекты хронического стресса проявлялись при введении аллоксана. Так, на фоне усугубления гипергликемизирующего действия химического диабетогена (табл. 7), у животных группы "стресс + аллоксан" отмечено увеличение на 40

% количества внесосудистых моноцитов/макрофагов печени (Р<0,05 X), являющихся потенциальными источниками цитокинов, ингибирующих активность цитохром Р450-зависимых моноксигеназ.

Таблица 6

Влияние триамцинолона ацетон идя на некоторые гистологические характеристики печени у стрессированных и нестрессированных беспородных крыс

Группы Гепатоциты кл/мм2 Моноциты/макрофаги кл/мм2 Лимфоциты кл/мм2

1 .Контроль (п=12) 967,81 ±75,8 1131±86,46 1305±87,7 Р1>3=0,031 и

2. ИС (п=12) 6,07±1,51 3,04±0,95 1,52±0,62 р13=о,опи

3. ТА (п=12) 40,54± 10,69 43,19±8,83 20,08±8,11

4.ИС+ТА (п=12) 953,7±85,9 Р3,4=0,031 и 3,37±2,148 Р3)4<0,05 \ 41,25±29,29

Примечание: Р1)3 обозначает, что различия достоверны между 1 и 3 группой, Р3,4 - между 3 и 4 группами.

Важно отметить, что у животных группы "стресс+аллоксан" одновременно с развитием мононуклеарной инфильтрации в печени наблюдалось двукратное увеличение объёмной плотности некроза (Р=0,004;

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ , БИБЛИОТЕКА [ С.ПетврбурГ I М М Ю ,

I I II и» 1*

снижение на 13 % количества гепатоцитов (Р=0,019; и), увеличение в 3 раза объёмной плотности соединительной ткани (Р=0,008; и отеки. В

отличие от контрольных животных, у стрессированных после введения аллоксана наблюдалось снижение коэффициента Де Ритиса (табл. 7), что отражает поражение печёночной паренхимы. Кроме того, у стрессированных животных после введения аллоксана наблюдалось угнетение СУР1А1-зависимого монооксигенирования. Так, у животных группы «стресс+аллоксан» по сравнению с группой «аллоксан» на 30 % снижена ЭРОД активность (Р<0,05; X). Всвязи с этим необходимо отметить, что к развитию этого феномена может быть причастна моноцитарная инфильтрация печени, так как при этом возрастает число клеток, способных вырабатывать цитокины - ингибиторы цитохрома Р450-зависимых монооксигеназ.

Таблица 7

Влияние аллоксана на уровень гликемии и активность трансамназ сыворотки крови стрессированных животных

Группы Глюкоза ммоль/л АЛТ (ед/л) АСТ(ед/л) Коэффициент Де Ритиса

Контроль п=10 5,99±0,39 66,8-1-6,79 214,1 ±22,7 3,63±0,7

Стресс п=7 6,01 ±0,52 57,67±3,69 236,5±12,5 4,21 ±0,3

Аллоксан п=7 26,96±3,7 Р,,з=0,03 и 630,8±269,3 Р,.з=0,0012и 1052,6±356,1 Р,,з=0,0012и 2,33±0,3

Стресс+ Аллоксан п=7 38,4 ±4,6 Р2,з=0,04 и 226,8 ±102,1 364,8±127,5 2,49±0,4 Р2 4=0,047 и

Примечание: Р) 3 обозначает, что различия достоверны между 1 и 2 группой, Р2,з - между 2 и 3 группами, Р24 -достоверность различий между 2 и 4 группой.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нам удалось экспериментально показать, что развитие неспецифического реактивного гепатита может быть обусловлено стрессорными ситуациями. Причём базисные механизмы стресс-индуцированных воспалительных поражений печени могут быть фармакологически модулированы глюкокортикоидными гормонами. Вероятно с этим связано появление клинических наблюдений о преднизолон-индуцированном гепатите. С ними хорошо согласуются полученные нами данные о триамцинолон ацетонид - зависимых провоспалительных изменениях в печени у крыс линий Вистар и НИСАГ. Способность фармакологических препаратов - глюкокортикоидов воспроизводить основные признаки неспецифического реактивного гепатита позволяет кортикостероиды рассматривать как фактор патогенеза в развитии этого синдрома. Это обстоятельство отражено в приведённой ниже схеме. Из неё видно, что воспалительные поражения печени могут возникать как последствие глюкокортикоид-зависимой транзиторной бактериемии (Зурочка A.B., 1984). В таких ситуациях печень выполняет «буферную функцию», препятствующую поступлению грамотрицательной микрофлоры и бактериотоксинов в системный кровоток. По-видимому, в подобных ситуациях печень «сдерживает» развитие системного воспалительного процесса. Впервые в условиях экспериментальной термической травмы И.А .Волчегорский (1993) продемонстрировал синхронность лейкоцитарной инфильтрации в паранекротических зонах первичного очага воспаления (ожоговой раны) и внутренних органах, что позволило ему сформулировать концепцию о системном воспалении как патогенетическом механизме развития полиорганной недостаточности. В дальнейшем научной школой В.А.Черешнева (2000-2004) было обосновано представление о системном воспалении как о типовом патологическом процессе. Однако при ежедневном иммобилизационном стрессе нами не обнаружено признаков усиления лейкоцитарной инфильтрации в других исследованных паренхиматозных органах (лёгкие, почки). Поэтому мы полагаем, что при хроническом стрессе, неспецифический реактивный гепатит развивается как «издержка» барьерной функции печени по отношению к поступающему из воротной вены потоку

флогогенов. А характерное для ежедневных иммобилизаций угнетение активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, развивающееся на фоне иммунно-воспалительного процесса, хорошо согласуется с данными И.Е. Ковалёва и соавторов (1994) о реципрокных отношениях между иммунной и монооксигеназной системами.

Участие глюкокортикоидов в развитии неспецифического реактивного гепатита может быть связано с кортикостероид-зависимой системной эндотелиальной дисфункцией (Т. 1исЫ е. а., 2003; Волчегорский И.А., 2005) и сопутствующими нарушениями гемодинамики печени, которая характеризуется повышенной чувствительностью к гипоксии. Между тем в условиях ишемических расстройств печени может наблюдаться индукция различных изоформ цитохрома Р450. Для крыс линии НИСАГ отмечена синхронизация между нейтрофильной инфильтрацией печени и индукцией цитохрома Р450. Скорее всего, в данном случае лейкоцитарная инфильтрация направлена на ограничение некробиотических процессов, обусловленных ишемической активацией системы цитохрома Р450. Не случайно при доминировании резистентной стратегии адаптации, характеризующейся повышенным кислородным запросом, имело место постстрессорное усиление СУР1А1-зависимого монооксигенирования. В наших исследованиях продемонстрировано, что и в условиях доминирования резистентной адаптационной стратегии все-таки возможно развитие воспалительного процесса в печени. Но при этом увеличивается эффективность антивоспалительных гепатотропных эффектов глюкокортикоидов у крыс с повышенным уровнем стрессорной реактивности. Это ещё раз доказывает справедливость представлений И.А. Волчегорского и соавторов (2000) о возрастании чувствительности к антифлогогенным факторам при доминировании резистентной адаптационной стратегии.

К механизмам, обусловливающим развитие неспецифического реактивного гепатита, можно отнести сниженную чувствительность к антивоспалительному действию глюкокортикоидов и повышенную чувствительность к провоспалительным цитокинам. В настоящее время стал общепринятым взгляд на циркулирующие цитокины как на эндокринные факторы. Обычно в исследованиях в области экспериментальной эндокринологии определение содержания любого гормона дополняется

определением чувствительности к нему органов и тканей. К сожалению, до сих пор подобные подходы ещё не отразились в исследованиях эндокринных эффектов цитокинов. Для их разработки существуют объективные затруднения, связанные с полифункциональностью цитокинов и с наличием "цитокиновой сети", в пределах которой сложно выявлять причинно-следственные отношения. Перечисленные обстоятельства обусловливают несовпадение цитокиновых эффектов в условиях in vivo и in vitro. Тем не менее, для IL-1 существуют два атрибутивных признака, проявляющиеся и в том и в другом случае. Речь идёт о стимуляции гранулоцитопоэза, сопровождающейся развитием нейтрофилёза в условиях in vivo и о супрессии активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ в печени. Поэтому изучение системы цитохрома Р450 играет первостепенную значимость для разработки тестов на чувствительность к действию провоспалительных цитокинов. Полученные в этом исследовании результаты свидетельствуют о перспективности подобного подхода.

■ Синее пятно

Увеличение проницаемости стенки кишечника

Ишемия печени

Пути постстрессорной индукции неспецифического реактивного гепатита

ВЫВОДЫ

1.Прк хроническом стрессе, приводящем к доминированию резистентной стратегии адаптации, гепатотропные эффекты проявляются снижением лейкоцитарной инфильтрации в печени и индукцией цитохром Р450-зависимых монооксигеназ.

2. При доминировании толерантной стратегии адаптации гепатотропные эффекты хронического стресса проявляются в развитии лейкоцитарной инфильтрации, усилении некробиотических процессов и супрессии цитохром Р450-зависимых монооксигеназ.

3. После завершения стрессорных воздействий, вызвавших доминирование резистентной стратегии, снижается чувствительность цитохром Р450 -зависимых монооксигеназ к депримирующему действию провоспалительного цитокина.

4. При хроническом стрессе, приводящем к доминированию толерантной стратегии адаптации, повышается чувствительность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ к депримирующему действию провоспалительного цитокина.

5. После завершения повторных иммобилизаций, независимо от типа господствующей адаптационной стратегии, у крыс с относительно более высоким уровнем стрессорной реактивности (линия НИСАГ) наблюдается более высокий уровень активности изоформ СУР1А1, СУР2В1/2, СУРЗА.

6. Хронические стрессорные воздействия, вызывающие доминирование резистентной адаптационной стратегии увеличивают , а вызывающие толерантную стратегию снижают выраженность 2,3,7,8 тетрахлордибензо - р -диоксин - зависимой индукции изоформы цитохрома Р450 СУР1А1.

7. При хроническом стрессе, приводящем к доминированию резистентной стратегии адаптации наиболее эффективное противовоспалительное действие глюкокортикоидного препарата триамцинолона ацетонида характерно для крыс с относительно более высоким уровнем стрессорной реактивности (линия НИСАГ).

8. При доминировании резистентной стратегии у крыс со сравнительно низким уровнем стрессорной реактивности (беспородные) гепатотропные эффекты триамцинолона ацетонида приобретают провоспалительный характер. После завершения стрессорных воздействий, вызвавших доминирование резистентной стратегии адаптации, у таких крыс усиливается гепатотоксическое действие аллоксана.

9. Хронические стрессорные воздействия, вызывающие доминирование толерантной стратегии адаптации блокируют реализацию гепатотропных эффектов триамцинолон ацетонида связанных с ограничением некробиотических процессов в органе.

10. После завершения стрессорных воздействий, вызвавших доминирование толерантной стратегии адаптации, имеет место ограничение гепатодеструктивного эффекта аллоксана.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Цейликман О.Б. Угнетение активности цитохром Р-450 зависимых монооксигеназ печени при стрессорных воздействиях, связанных с ограничением подвижности крыс / О.Б. Цейликман, C.B. Сибиряк, Д.А. Сысаков, Н.В. Бубнов, В.Э. Цейликман, Е.И. Львовская II Материалы II Международной конференции по физиологии мышц и мышечной деятельности / МГУ,- М., 2003. - С.166-167.

2. Цейликман В.Э. О селективном характере стероидрезистентности системы крови при повторных стрессорных воздействиях / В.Э. Цейликман, И.А. Волчегорский, О.Б. Цейликман, И.А. Шикирянская // Актуальные проблемы медицины и биологии. - Томск, 2003. - Вып. 2.-С.9-10.

3. Цейликман В.Э. Влияние непродолжительной гипокинезии и иммобилизации на соотношение между прооксидантными и антиоксидантными системами и на уровень чувствительности к экзогенным

глюкокортикоидам в тимусе у крыс / В.Э.Цейликман, Т.А.Филимонова, С.В.Сибиряк, О.Б.Цейликман // Материалы межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья. - Оренбург, 2003. - С. 209-210.

4. Цейликман О.Б. Влияние повторных иммобилизаций на выраженность апоптоза и оксидативного стресса в тимусе у крыс: материалы III конф. иммунологов Урала ! О.Б. Цейликман, С.В. Сибиряк, В.Э. Цейликман, Н.В. Бубнов, А.И.Синицкий, И.И. Григорьев, Д.А. Козочкин // Иммунология Урала. - N1(3). - 2003. - С.72.

5. Цейликман О.Б. О пермиссивном действии глюкокортикоидов в отношении цитокинзависимой регуляции монооксигеназной активности изоформ цитохрома Р-450 в печени при повторных сгрессорных воздействиях: материалы конф. "Дни иммунологии В Санкт-Петербурге" / О.Б. Цейликман, В.Э. Цейликман., С.В.Сибиряк // Мед. иммунология. - 2003. -Т. 5, N 3-4. -2003.- С. 410.

6. Цейликман О.Б. Угнетение монооксигеназной активности изоформ цитохрома Р-450 в условиях анксиогенного стресса / О.Б. Цейликман // Вестн. Юж.-Урал. гос. ун-та.- 2004. - N6(6). -С. 248-249.

7. Цейликман О.Б. О механизмах развития повышенной чувствительности тимуса к гипоплазирующему действию глюкокортикоидов в условиях гипокинетического и иммобилизационного стресса / О.Б. Цейликман, Т.А.Филимонова, В.Э. Цейликман, С.В.Сибиряк., Д.А. Козочкин, Д.А. Сысаков, А.И.Синицкий // Всероссийский объединенный иммунологический форум: тез. докл. - Екатеринбург, 2004. - С. 10.

8. Tseilikman V.E. Stress-Induced Ну persensitization of Thymus to Glucocorticoid Drug/V.E. Tseilikman, O.B.Tseilikman, T.A.Filimonova, S.V. Sibiryak, D.A. Kozochkin, D.A. Sisakov, A.I. Sinitskii, N.V.Bubnov // ^International Congress of Immunology. - Montreal, 2004. - M.4.67.

9. Цейликман О.Б. Соотношение между цитокиновой активностью крови и уровнем моноксигеназной активности в печени при сгрессорных

воздействиях, сопровождающихся повышенной устойчивостью к гипоксии / О.Б. Цейликман, В.Э. Цейликман., C.B. Сибиряк, И.А. Шикирянская // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т.З, №3. - С.26-30.

Ю.Цейликман О.Б. О механизмах развития инволюции тимуса при различных режимах повторных стрессорных воздействий / О.Б. Цейликман, C.B. Сибиряк, И.А. Волчегорский, В.Э. Цейликман, Н.В.Бубнов, А.И.Синицкий., Д.А. Сысаков, Д.А. Козочкин // Вестн. Урал. мед. акад. науки. - 2004. - №2. - С.62-66.

П.Григорьев И.И. Влияние гипокинетического стресса на глюкокортикоидзависимые изменения состояния ядрышкового организатора в тимусе у крыс / И.И. Григорьев, О.Б. Цейликман, В.Э. Цейликман, Д.З. Шибкова // Адаптация биологических систем к естественным и экстемальным факторам среды: материалы Всерос. науч. конф. - Челябинск, 2004. - С.75-79. V

12.Цейликман О.Б. Модифицирующее влияние повторных стресссорных воздействий на соотношение между апоптозом и пролиферацией при формировании глюкокортикоид-зависимой инволюции тимуса // Вестн Юж.-Урал. гос. ун-та. - 2004. - №3(32). - С. 129-131.

13.Цейликман О.Б. Активация апоптоза как механизм развития инволюции тимуса при повторных иммобилизациях / О.Б. Цейликман, C.B. Сибиряк, В.Э. Цейликман, Н.В Бубнов, А.И. Синицкий // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2005.-N1.-C. 38-40.

14.Волчегорский И.А. Влияние триамцинолона ацетонида на распределение лейкоцитов в системе крови, мононуклеарную инфильтрацию печени и иммунорективность при стрессорной сенсибилизации к гипоксии у крыс / И.А. Волчегорский, В.Э. Цейликман, О.Б. Цейликман, Н.В. Бубнов, А.И.Синицкий/'Эксперим и клинич. фармакология. - 2005 - №1.-С.61-66.

15.Цейликман В.Э Влияние повторных редко чередующихся иммобилизаций на устойчивость к гипоксии и на выраженность анксиогенного стресса у крыс / В.Э. Цейликман, И.А. Волчегорский, О.Б. Цейликман, Н.В. Бубнов,

А.И. Синицкий II Рос. физиол. журн. им И.М.Сеченова.- 2005.- №4.- С. 394398.

16.Цейликман В.Э. Активность цитохром Р450зависимых монооксигеназ после введения экзогенного глюкокортикоида у крыс с повышенной стрессорной реактивностью / В.Э. Цейликман, О.Б. Цейликман, C.B. Сибиряк, AJI. Маркель, Д.А. Козочкин // Новая идеология в единстве фундаментальной и клинической медицины: материалы Всерос. науч,-практ. конф. биохимиков и специалистов по лабораторной медицине. -Самара, 2005. - С. 452-455.

17.Горностаева А.Б. Усиление повторными стрессорными воздействиями цитокин-зависимых монооксигеназ и оксидативного стресса в печени / А.Б. Горностаева, О.Б. Цейликман, Д.А. Сысаков, И.А. Лаптева // Материалы III итоговой конференции молодых учёных Челябинской государственной медицинской академии. - Челябинск, 2005. - С.41-43.

18.Цейликман О.Б. К вопросу об изменении чувствительности к препарату рекомбинантного IL-Iß в зависимости от использования организмом адаптационной стратегии: материалы IV конф. иммунологов Урала / О.Б. Цейликман, В.Э. Цейликман, C.B. Сибиряк, A.C. Симбирцев // Иммунология Урала. - 2005.- N1(4). - С.28-29.

19.Цейликман О.Б. Дополнительное введение рекомбинантного IL-lß усугубляет стрессорный лейкоцитоз: материалы IV конф. иммунологов Урала / О.Б. Цейликман., C.B. Сибиряк, В.Э. Цейликман, И.И. Григорьев, A.C. Симбирцев // Иммунология Урала. - 2005. - N1(4). - С.30.

20. Цейликман В.Э. Повторные стрессорные воздействия снижают чувствительность вилочковой железы и печени к индуктору изоформы CYP1A1 2,3,7,8 тетрахлор-р-бенздиоксина: материалы IV конф. иммунологов Урала / В.Э. Цейликман, C.B. Сибиряк О.Б. Цейликман, И.И. Григорьев // Иммунология Урала. - 2005. - N1(4). - С.28.

21.Цейликман О.Б. Влияние повторных иммобилизаций на чувствительность цитохром Р450 зависимых монооксигеназ печени к IL-1-зависимой

супрессии: материалы IV конф. иммунологов Урала / О.Б. Цейликман, С.В Сибиряк, В.Э. Цейликман, Д.А. Сысаков, A.C. Симбирцев // Иммунология Урала. - 2005. - N1(4). - С.29-30.

22. Цейликман О.Б. Концепция о некогнитивных стрессорах: современное состояние и перспективы развития / О.Б. Цейликман, В.Э.Цейликман, С.В.Сибиряк, И.А. Волчегорский // Вестн. Челяб. гос. пед. ун-та. - 2005. -№6. - С.201-216.

23.Цейликман О.Б. О супрессивном влиянии стрессорных воздействий и экзогенных глгококортикоидов на монооксигеназную активность изоформы цитохрома Р450 CYP1 AI / О.Б. Цейликман, В.Э. Цейликман, Д А. Сысаков, М.И.Нестеров // Вестн. Челяб. гос. пед. ун-та. - 2005. - №6. - С 216-219.

24.Волчегорский И.А. Влияние анксиогенного стресса на поражение поджелудочной железы и печени при аллоксановом диабете / И.А. Волчегорский, В.Э Цейликман, О.Б. Цейликман, С.А. Шип // Вестн. РАМН.-2005. - №8. - С.21-25.

ЦЕЙЛИКМАН ОЛЬГА БОРИСОВНА

14.00.16 - патологическая физиология 03.00.04 - биохимия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

0мск-2005

Подписано к печати 16.11.05 г. Формат 60x90/16. Объем 2.0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 964 Бумага офсетная Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ЧГПУ 454080, г. Челябинск, пр. Ленина, 69

4 2477t

РНБ Русский фонд 1

2006-4 27627

Оглавление диссертации Цейликман, Ольга Борисовна :: 2005 :: Омск

Список наиболее часто используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ГЕПАТОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА С ПОЗИЦИЙ КОНЦЕПЦИЙ ИММУНОХИМИЧЕСКОЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ГОМЕОСТАЗА И АДАПТАЦИОННЫХ СТРАТЕГИЙ (обзор литературы).

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Моделирование изучаемых состояний.

2.1.1. Моделирование иммобилизационного стресса.

2.1.2. Фармакологическое моделирование стрессорной активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.

2.1.3. Моделирование некогнитивного стресса.

2.1.3.1. Моделирование некогнитивного стресса путём введения рекомбинантного 1Ь-1|3.

2.1.3.2. Моделирование некогнитивного стресса путём введения

2,3>7,8 -тетрахлордибензо-р-диоксина.

2.1.4. Моделирование токсического гепатита.

2.2. Методы анализа изучаемых явлений.

2.2.1. Биохимические методы.

2.2.1.1. Методы определения активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ.

2.2.1.2. Энзимологические методы.

2.2.1.3. Определение продуктов липопероксидации в печени.

2.2.1.4. Определение уровня кортикостерона в сыворотке.

2.2.1.5. Определение уровня нитритов/нитратов в сыворотке.

2.2.2. Гематологические методы.

2.2.3. Определение активности и содержания цитокинов.

2.2.4. Морфологические методы.

2.2.5. Нейроэтологические методы.

2.3.Статистическая обработка результатов.

Глава 3. ГЕПАТОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА И ЛЕЙКОЦИТАРНОЕ ЗВЕНО СИСТЕМЫ КРОВИ ПРИ ДОМИНИРОВАНИИ

ТОЛЕРАНТНОЙ АДАПТАЦИОННОЙ СТРАТЕГИИ.

3.1. Влияние хронического стресса с доминирующей толерантной стратегией адаптации на содержание кортикостерона, циркулирующих цитокинов и на структурные изменения в печени.

3.2. Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы и уровень липопероксидации в печени крыс в условиях хронического стресса при доминированнии толерантной стратегии адаптации.

3.3. Особенности реакций лейкоцитарного звена системы крови при стрессорных воздействиях с доминирующей толерантной адаптационной стратегией.

3.4. Чувствительность печени и лейкоцитарного звена системы крови к рекомбинантному 1Ь-1 в условиях хронического стресса с толерантной стратегией адаптации.

3.5. Влияние стрессорных воздействий с доминирующей толерантной стратегией адаптации на чувствительность печени к экзогенному глюкокортикоиду.

3.6. Влияние стрессорных воздействий с доминирующей толерантной стратегией адаптации на чувствительность печени к аллоксану.

3.7. Чувствительность печени и вилочковой железы к селективному индуктору изоформы СУР1А1 в условиях хронического стресса с толерантной стратегией адаптации.

3.8. Обсуждение.

Глава 4. ГЕПАТОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА И ЛЕЙКОЦИТАРНОЕ ЗВЕНО СИСТЕМЫ КРОВИ ПРИ ДОМИНИРОВАНИИ РЕЗИСТЕНТНОЙ СТРАТЕГИИ АДАПТАЦИИ.

4.1. Влияние хронического стресса с доминирующей резистентной стратегией адаптации на содержание кортикостерона, циркулирующих цитокинов и на структурные изменения в печени.

4.2. Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы и уровень

- липопероксидации в печени в условиях хронического стресса с доминирующей резистентной стратегией адаптации.

4.3. Особенности лейкоцитарного звена системы крови при стрессорных воздействиях с доминирующей резистентной адаптационной стратегией.

4.4. Чувствительность печени и лейкоцитарного звена системы крови к рекомбинантному 1Ь-1 в условиях хронического стресса с резистентной стратегией адаптации.

4.5. Влияние стрессорных воздействий с доминирующей резистентной стратегией адаптации на чувствительность печени к экзогенному глюкокортикоиду в зависимости от исходного уровня стрессорной реактивности.

4.6. Гепатотропные эффекты аллоксана при стрессорных воздействиях с резистентной стратегией адаптации.

4.7. Чувствительность печени и вил очковой железы к селективному индуктору изоформы СУР1А1 в условиях хронического стресса с резистентной стратегией адаптации.

4.8. Обсуждение.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Цейликман, Ольга Борисовна, автореферат

Ещё H.Selye выделил два основных пути формирования устойчивости к экстремальным раздражителям. Первый - синтоксический - характеризуется постепенным снижением чувствительности к действию стрессора. Подобного рода устойчивость достигается пассивно. Второй путь H.Selye был назван "кататоксическим". Для него характерно активное преодоление действия стрессорного раздражителя за счет реализации реакции "борьба-бегство". Наличие у стрессорных воздействий гепатоповреждающих эффектов соответствует представлениям H.Selye о влиянии "факторов обусловленности" на локализацию патологического процесса и является частным проявлением "повреждающей стрессорной ситуации" (Меерсон Ф.З., 1981). Развитие подобных изменений связывают с ишемизацией абдоминальной полости в результате "стрессорной централизации кровотока" (Медведев О.С., 1986). Вследствие этого в печени наблюдаются расстройства гемодинамики, что отражается на активности микросомальной цитохром Р450-зависимой системе монооксигеназ (Биленко М.В., 1989). Известно, что на долю микросомального окисления приходится от 10 до 40 % от всего кислорода, потребляемого гепатоцитами, а цитохром Р450 высокочувствителен к ишемии и к гипоксии (Longmuir I.S., Pashko L., 1976; Биленко М.В., 1989; Грек O.P. и соавт., 1987). Вместе с тем имеются данные о том, что при ишемическом шоке защитным эффектом обладают индукторы цитохрома Р450 (Ковалёв И.Е. и соавт., 1982), при этом ингибиторы цитохрома Р450 снижали количество выживших животных в подобных условиях. В настоящее время получены также данные и противоположного характера, которые раскрывают роль цитохром Р450-зависимых монооксигеназ в индукции оксидативного стресса и некробиотического поражения органа (Биленко М.В., 1989). Поэтому при определенных условиях ингибиторы цитохрома Р450 имеют позитивный эффект. В роли эндогенных ингибиторов активности цитохрома Р450 выступают вырабатываемые различными генерациями лейкоцитарных клеток провоспалительные цитокины (Сибиряк С.В., 2003). При этом для некоторых типов стрессорных воздействий характерно наличие лейкоцитарной инфильтрации в печени (Шкурупий В.А., 1989; Волчегорский H.A., 1993; Цейликман В.Э. и соавт., 1996), что можно интерпретировать как проявление провоспалительных гепатотропных эффектов.

В частности, при ежедневных одночасовых иммобилизациях в печени наблюдались признаки иммуно-воспалительпого процесса (Цейликман В.Э., 1998). Прослеживается гомология между такими экспериментальными данными и наблюдаемым в клинической практике синдромом неспецифического реактивного гепатита (НРГ), отражающего реакцию печёночной ткани на внепечёночное заболевание (Popper П., Schaffner Е., 1982). При НРГ возможны нарушения барьерной функции печени (Подымова С.В., 1989). Вероятно, это непосредственно связано с формированием лейкоцитарного инфильтрата с последующим усилением локальной продукции цитокинов, что, в конечном счёте, обусловливает супрессию цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Недавно появились данные о НРГ, как об одном из осложнений терапии с применением преднизолона (Keefe Е.В., 2005). В таком случае уместна постановка вопроса о стрессе как этиологическом и патогенетическом факторе развития НРГ, принимая во внимание неоспоримый факт ключевой роли глюкокортикоидных гормонов в реализации стресса.

Таким образом, гепатоповреждающие эффекты стрессорных воздействий могут проявляться в виде ишемических или воспалительных поражений органа. Между тем, вплоть до настоящего времени, не установлена природа "фактора обусловленности" (терминология Н. Selye), определяющего локализацию воспалительного процесса именно в печени. Однако наметились некоторые перспективы в решении этой проблемы. Прежде всего, они базируются на представлении о глюкокортикоид-зависимом увеличении проницаемости стенки кишечника с последующей транслокацией в портальную вену грамотрицательной микрофлоры (Зурочка A.B., 1984). Это приводит к дополнительному поступлению потока флогогенов в печень с последующим формированием в органе воспалительного очага. Кроме того, для изучения природы стрессорных повреждений печени может оказаться полезной предложенная В.И. Кулинским и И.А.Ольховским (1992) концепция о двух типах адаптационных стратегий, используемых организмом в неблагоприятных условиях: толерантной и резистентной. Эта теория, будучи созвучной представлениям Ii. Selye о синтаксическом и кататоксическом путях достижения устойчивости организма к экстремальному фактору, появилась в результате углублённого анализа данных экологической физиологии о толерантном г гипобиозе, как адаптационной стратегии пойкилотермов и гибернаторов (Слоним А.Д., 1986), представлений Ф.З. Меерсона (1980) о стресс-реализующих и стресс-лимитирующих системах, а также взглядов П. Хочачки и Дж. Сомеро (1988) о биохимических стратегиях адаптации. Согласно концепции Кулинского-Ольховского резистентная стратегия адекватна активному преодолению действия экстремального раздражителя (реализация реакции «борьба-бегство»), её эффективность обеспечивается максимизацией функций, усилением основного обмена и катаболических процессов. Напротив, использование толерантной стратегии адаптации целесообразно в ситуациях, когда непреодолимо действие экстремального У раздражителя чрезмерно и непреодолимо. Тогда поведенческие реакции становятся пассивными, снижается потребление кислорода, замедляются катаболические процессы. По мнению авторов, ведущими факторами, приводящими к становлению той или иной адаптационной стратегии, являются гормон - рецепторные взаимодействия. Именно они определяют селективный характер чувствительности отдельных органов к медиаторам стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем. С позиций иммуно-нейро-эндокринных взаимодействий к индукции того или иного типа адаптационных стратегий причастны и цитокины (Волчегорский И.А. и др., 1998). Необходимо отметить, что к издержкам резистентной стратегии относится снижение устойчивости к гипоксии, увеличение вероятности ишемических расстройств, ослабление иммунобиологического надзора. У толерантной стратегии противоположный характер "цены адаптации". Это проявляется в снижении устойчивости к провоспалительным факторам и увеличению риска иммуновоспалительных и лимфопролиферативных заболеваний (Волчегорский И.А. и др., 2000).

В отношении гепатотропных эффектов хронического стресса можно предположить, что на их характер оказывает определённое влияние тип господствующей адаптационной стратегии. Так как резистентная и толерантная стратегии противоположны друг другу, в том числе и по влиянию на потребление органами кислорода, представляется важным изучение состояния монооксигеназной системы печени при различных типах адаптационных стратегий.

-/о

Задачи исследования:

9. Изучить влияние хронического стресса, приводящего к доминированию резистентной стратегии адаптации на чувствительность к гепатотоксическому действию аллоксана.

Теоретическое значение работы:

Научная новизна работы:

Изучена чувствительность монооксигеназ печени к действию рекомбинантного и характер распределения при этом лейкоцитарного звена системы крови по компартментам. Впервые обнаружено усугубление ¡Независимой супрессии изоформ СУР1А1 и СУР2В1/2 и выраженности 1Ь-1(3-зависимого лейкоцитоза при доминировании толерантной стратегии адаптации и ограничение 1Ь-1(3 - зависимого нейтрофилёза и 11^-1 р— зависимой супрессии изоформы СУР2В1/2 при доминировании резистентной адаптационной стратегии.

Оценена эффективность гепатопротекторного действия глюкокортикоидпого препарата триамцинолона ацетонида в условиях хронического стресса. Впервые обнаружено, что при доминировании толерантной стратегии адаптации снижается эффективность гепатопротекторного действия глюкокортикоидного препарата, а при доминировании резистентной стратегии повышается.

Выявлены провоспалительные изменения в печени после введения аллоксана как у стрессированных, так и у нестрессированных животных. Установлено, что у нестрессированных животных аллоксан повышал уровень СУРЗА-зависимого монооксигенирования. Введение аллоксана после завершения предварительных стрессорных воздействий независимо от характера адаптационной стратегии сопровождалось индукцией изоформы СУР1А1.

Практическое значение работы:

Результаты диссертационного исследования внедрены и используются в учебном процессе на кафедрах биохимии и патофизиологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава»,

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Неспецифический реактивный гепатит развивается как ответная реакция печени на стрессорные воздействия.

3. Развитие воспалительных изменений в печени реализуется через индукцию изоформы СУРЗА, осуществляющую биотрансформацию глюкокортикоидных гормонов в печени, и снижение чувствительности органа к противоспалительному действию глюкокортикоидов.

5, Направленность модифицирующего влияния хронического стресса на чувствительность печени к супериндуктору изоформы CYP1A1 определяется характером господствующей адаптационной стратегии. Апробация работы.

Публикации. По результатам проведённых исследований опубликованы 24 печатные работы.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 369 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, двух глав с изложением результатов собственного исследования, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 594 источника, в том числе 358 иностранных. Работа иллюстрирована 73 таблицами и 23 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Провоспалительные и антивоспалительные гепатотропные эффекты хронического стресса и монооксигеназная система печени"

выводы

1.При хроническом стрессе, приводящем к доминированию резистентной стратегии адаптации, гепатотропные эффекты проявляются снижением лейкоцитарной инфильтрации в печени и индукцией цитохром Р450-зависимых монооксигеназ.

6. Хронические стрессорные воздействия, вызывающие доминирование резистентной адаптационной стратегии увеличивают, а вызывающие толерантную стратегию снижают выраженность 2,3,7,8 тетрахлордибензо — р -диоксин - зависимой индукции изоформы цитохрома Р450 СУР1А1.

9. Хронические стрессорные воздействия, вызывающие доминирование толерантной стратегии адаптации блокируют реализацию гепатотропных эффектов триамцинолона ацетонида связанных с ограничением некробиотических процессов в органе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лейкоцитарная инфильтрация печени наблюдается при самых разнообразных вариантах стрессорных воздействий. В современной литературе имеются данные об увеличении уровня внесососудистых мононуклеаров и полиморТМРядерных лейкоцитов при ограничении двигательной активности , при вибрационном стрессе, термических ожогах и т. д. (Шкурупий В.А., 1989; Волчегорский И.А., 1993; Цейликман В.Э. и соавт., 1996). При интерпретации биологического значения этого феномена, основной акцент придаётся позитивной роли лимфоидных и моноцитарных клеток в процессах регенерации печёночной ткани (Бабаева А.Г., 1984). Данное представление основывается на обширном экспериментальном материале, свидетельствующем о наличии у лимфоцитов морфогенетической функции. В свою очередь, участие лимфоидных клеток в морфогенезе постулируется теорией Г.И.Косицкого и Г.Г.Ревич о креаторных связях как филогенетически наиболее древних способах обмена информации в многоклеточных организмах (Косицкий Г.И., Ревич Г.Г., 1974). В соответствии с этой концепцией в ходе межклеточных взаимодействий происходит передача локальной информации уникального характера, не имеющей аналога в нейро-эндокринных взаимодействиях. Одно время предполагалось, что носителем этой информации являются мобильные фрагменты ДНК. Однако их идентификация так и не увенчалась успехом. Поэтому исследователи стали уделять больше внимания цитокинам и другим паракринным факторам белковой природы. Независимо от природы сигнальных факторов, процесс клеточной миграции лимфоцитов из циркулирующей крови в органы рассматривается как способ передачи информации о состоянии гомеостаза путём межклеточных взаимодействий. Наиболее убедительные экспериментальные доказательства этой точки зрения получены в отношении постстрессорного лимфоидного пика в костном мозге (Зимин Ю.И., 1970; Горизонтов П.Д. и соавт., 1983; Гольдберг

Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П., 1983-1990; Шахов В.П., 1990; Ястребов А.П., Юшков Б.Г., Большаков В.Н., 1988). Особенный интерес вызывают данные, характеризующие способность лимфоидных клеток, мигрировавших в костный мозг, стимулировать эритропоэз при гипоксическом воздействии и грануло-моноцитопоэз при воздействии флогогенных ирритантов. Причём селективный характер гемопоэз-стимулирующей функции лимфоцитов определялся взаимодействием лимфоидных клеток с гемопоэз-индуцирующим микроокружением, прежде всего с макрофагами гемопоэтических островков костного мозга (Захаров Ю.М., Мельников И.Ю., 1984; Шахов В.П., 1990). В печени репаративные процессы могут инициироваться со стороны резидентных макрофагов, так называемых Купферовских клеток (Маянский Д.Н.,1991). Следует отметить особую роль этих клеток в регуляции метаболических процессов в гепатоцитах, а также в обеспечении гомеостаза своего региона (печёночной дольки). Было бы заманчиво предположить об опосредованном через Купферовские клетки вмешательстве мигрировавших лимфоцитов в динамику печёночной регенерации. Но в качестве источника разнообразных цитокинов полиморПчГРядерные лейкоциты и мононуклеары могут существенным образом повлиять на метаболическую активность печени. Кроме того, они могут определять характер мофологических изменений печени, в частности, выраженность некроза, соотношение между паренхиматозным и стромальным составляющими и т. д. Иными словами, наличие лейкоцитарной инфильтрации в органе часто является индикатором воспалительных изменений. Необходимо отметить, что высказанное представление вовсе не противоречит упомянутой ранее концепции о реализации лейкоцитарными клетками в печени морфогенетической программы, поскольку для заключительного этапа воспалепия характерны регенераторные процессы. Именно их наличие и обусловливает отмеченный ещё И.И.Мечниковым защитно - приспособительный характер воспалительного процесса.

Используемая нами экспериментальная модель хронического стресса (трёхкратная одночасовая иммобилизация; Волчегорский И.А. и соавт., 1998; Цейликман В.Э., 1998), приводящяя к становлению толерантной стратегии, позволила воспроизвести основные провоспалительные эффекты стресса по отношению к печени. Среди них наиболее существенными являются: -лейкоцитарная инфильтрация, -уменьшение содержания паренхиматозных клеток, -усиление некробиотических процессов,

-супрессия активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ.

Ранее угнетение активности цитохрома Р450 при различных вариантах стрессорного воздействия отмечалось и другими авторами. В большинстве случаев отмечена синхронность депримирования цитохрома Р450 и активации ПОЛ. Принято считать, что цитохром Р450 инактивируется в следствии оксидативного стресса. К факторам, оказывающим на него деструктивное воздействие, относятся активные формы неполного восстановления кислорода (Арчаков А.И., 1975; Никоноров A.A. и соавт., 2003), образующиеся в качестве побочных продуктов монооксигеназных реакций, при распаде окси- и пероксикомплексов цитохрома Р450. Иными словами, речь идёт об самоинактивации цитохрома Р450 в каталитическом цикле. Как показали исследования И.И.Карузиной и соавторов (Карузина И.И. и соавт., 1995), этот процесс имеет селективный характер. Модифицируется лишь тот фермент, который генерирует активные формы кислорода и его разрушение происходит либо путём прямой фрагментации под действием свободных радикалов, либо путём протеолиза. Обычно, инициация оксидативного стресса в печени сопряжена с индукцией изоформ CYP1A1 и CYP2E. Между тем, при ежедневных иммобилизациях уровень СУР2Е-зависимого монооксигенирования не претерпел существенных изменений. В то же время у крыс линии Вистар через 24 часа после завершения ежедневных иммобилизаций угнетение ЭРОД и БРОД активностей наблюдалось на фоне усиления ПОЛ в органе. Примечательно, что у крыс линии НИСАГ тот же самый режим стрессорных воздействий не оказал существенного влияния ни на уровень ПОЛ, ни на уровень монооксигеназной активности печени. Поэтому, усиление липопероксидации в печени может быть причастно к супрессии CYP1A1- и CYP2B1/2-зависимого монооксигенирования. Интересно отметить, что при введении крысам рекомбинантного IL-1 также наблюдалась синхронизация между усилением ПОЛ и угнетением активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Вероятно, изменения, наблюдаемые в печени при ежедневных иммобилизациях, также как и при инъекции цитокинового препарата, имеют провоспалительный характер и отражают начальные этапы альтерации органа, предшествующие лейкоцитарной инфильтрации. Так как при ежедневных иммобилизациях у беспородных крыс возрастала IL-1-зависимая активность крови (Цейликман В.Э., 1998), а у крыс линии Вистар наблюдалась постстрессорная сенситизация к действию этого цитокина, то представляется уместным обратить внимание на цитокин-зависимую супрессию монооксигеназ.

Разнообразны механизмы депримирующего действия провоспалительных цитокинов на систему цитохрома-Р450. Во-первых, цитокины при определённых условиях могут усиливать оксидативный стресс в клетках (Kishimoto Т., Taga Т., Akira S., 1994; Barclay Th. е.а., 1999; Basten М е.а., 2000; Shibayama Y., 1992; Shirasugi N., 1997). Во-вторых, они усиливают экспрессию гена индуцибельной NO-синтазы с последующим усилением продукции монооксида азота (Kishimoto Т., Taga Т., Akira S., 1994). В дальнейшем N0 связывается с геминовой группой цитохрома Р450, и ингибирует каталитический центр фермента (Khatsenko О., Gross S., Rifkind А., 1993). В-третьих, цитокины могут ингибировать экспрессию генов определённых изоформ цитохрома Р450 (Сибиряк С.В., 2003). Применительно к трёхкратной одночасовой иммобилизации наиболее вероятным кажется третий механизм цитокин-зависимой супрессии цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, так как только он предполагает селективное ингибирующее действие затрагивающее определённые изоформы цитохрома Р450.

В многочисленных исследованиях, посвящённых влиянию стрессорных воздействий на цитохром Р450, совершенно не уделяется внимание зависимости монооксигеназной активности цитохрома Р450 от уровня стрессорной реактивности. Как показали наши исследования, не зависимо от того, какая используется при стрессорных воздействиях адаптационная стратегия, более высокому уровню стрессорной реактивности соответствует более высокий уровень СУР1А1-зависимого монооксигенирования. Как уже ранее отмечалось, эта изоформа обладает наиболее высокой чувствительностью к действию повторных иммобилизаций. В частности, при стрессорных воздействиях с толерантной стратегией адаптации, её активность спустя 24 часа после завершения одночасовых иммобилизаций снижалась только у нормотензивных крыс, в то время, как у гипертензивных животных наблюдалась устойчивость СУР1А1 к супрессорному действию стресса. Напротив, при стрессорных воздействиях с резистентной стратегией адаптации, спустя 120 часов после завершения стрессорных эпизодов и у нормотензивных и у гипертензивных крыс отмечалось усиление СУР1А1-зависимого монооксигенирования. Однако у крыс линии НИСАГ эти изменения имели гораздо более выраженный характер.

Интересно отметить, что в этом случае усиление ЭРОД-активности наблюдалось на фоне снижения или уровня ПОЛ или МАО-активности в печени. Таким образом, при доминировании резистентной стратегии соотношение между уровнем ПОЛ и активностью изоформы СУР1А1 изменилось в противоположном направлении по сравнению со стрессорными воздействиями с толерантной стратегией адаптацией. И в том и в другом случае не наблюдалось генерализованной активации или тотальной супрессии кислород-зависимых биохимических реакций в печени. Этот факт свидетельствует о существовании реципрокной регуляции активностей микросомальных ферментов и МАО. В связи с этим необходимо учесть, что активация МАО, как правило, сопровождается угнетением активности ферментов цикла трикарбоновых кислот и дыхательной цепи митохондрий (Горкин В.З., 1981; Kurosava Y., 1974). Между тем, в зависимости от функционального состояния клетки субстраты цикла трикарбоновых кислот могут активировать микросомальное окисление в печени (Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголев А.Т., 1982). Вероятно, одним из механизмов постстрессорной индукции изоформы CYP1A1 является отмена МАО-зависимого ингибиторного контроля цикла Кребса и дыхательной цепи митохондрий.

Полученные нами результаты показывают наличие провоспалительных эффектов и в случае резистентной стратегии адаптации. В частности, у гипертензивных крыс наблюдалось одновременно и усиление ЭРОД-активности и увеличение содержания внесосудисто расположенных нейтрофилов. Примечательно, что у крыс линии НИСАГ на этом фоне наблюдался и более высокий уровень некротических процессов в печени. Вполне возможно, что нейтрофильная инфильтрация печени является компенсаторной реакцией, направленной на ограничение стрессорной индукции CYP1A1. Это предположение основано на представлениях о гепатотоксических эффектах у индукторов этой изоформы цитохрома Р450 и имеющихся на сегодняшний день многочисленных данных о нейтрофиле как о важнейшем источнике цитокинов, являющихся ингибиторами активности этой изоформы. Но даже в случае формирования воспалительных изменений в печени при доминировании резистентной стратегии адаптации повышается чувствительность к антивоспалительному действию глюкокортикоидного препарата. И в этом провоспалительные гепатотропные эффекты хронического стресса с резистентной стратегией принципиально отличаются от таковых при стрессорных воздействиях с толерантной стратегией. Примечательно, что дополнительное введение триамцинолона ацетонида стрессированным гипертензивным крысам резко сократило содержание внесосудистых нейтрофилов в печени. Если принять во внимание факт одновременного снижения при этом объемов некротического поражения печени, то можно с уверенностью говорить о наличии у гипертензивных крыс гепатопротекторных эффектов, которые, по-видимому, связаны с повышенной чувствительностью к противовоспалительному действию глюкокортикоидов. Важно отметить, что у стрессированных крыс линии Вистар, дополнительное введение триамцинолона ацетонида также сопровождалось заметным снижением выраженности некротических процессов в органе.

Таким образом, предварительные стрессорные воздействия с резистентной стратегией адаптации заметно усиливают противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов по отношению к печени, что позволяет купировать механизмы развития неспецифического реактивного гепатита. Напротив, при использовании толерантной адаптационной стратегии, заметно снижается эффективность антивоспалительного действия триамцинолона ацетонида по отношению к печени. Парадоксальность полученных результатов связана с тем, что для исследованных нами режимов иммобилизационного стресса характерна сниженная чувствительность к глюкокортикоидам, независимо от типа используемой адаптационной стратегии. Более того, у крыс линии Вистар, в случае доминирования резистентной адаптационной стратегии, более ярко выражены протекторные эффекты не только в печени, но и в органах иммунной системы. Так, после четырёхкратного иммобилизационного стресса у крыс линии Вистар ограничивалась глюкокортикоид-зависимая гипоплазия лимфоидных органов (тимуса и селезёнки). В отношении вилочковой железы показано, что протекторный эффект повторных стрессорных воздействий проявлялся купированием кортикостероид -индуцированной супресссии пролиферации тимоцитов. Более выраженный характер десенситизации к глюкокортикоидам при четырёхкратном иммобилизационном стрессе обусловливает анксиогенную направленность поведенческих реакций (Волчегорскнй И.А. и соавт., 2002, 2003). Между тем, изменения отологического статуса, вызванные стрессом ежедневных иммобилизаций, гомологичны состоянию, именуемому «sickness bechavior», т.е. «поведение болезни» (Ilolsboer А., 1988; Irwin M., Danvels M., 1987, 1990; Contreras P.C. e.a., 1986, Gomez R.F. e.a., 1989; Bret-Dibat J.-L., Bluthe R.M., Kent S., 1995; Dantzer R., 1995, 1997; Koolhaas J.M., 1997). Подобные сдвиги поведенческой активности считаются цитокин-зависимыми, и они часто встречаются при воспалительной патологии (Del Rey А., 1995; Dunn А., 1992; Kent S e.a., 1992). Таким образом, на уровне чувствительности организма к глюкокортикоидным факторам нам удалось проследить конвергенцию между двумя типами адаптационных стратегий. Если в отношении толерантной стратегии снижение чувствительности к глюкокортикоидам кажется тривиальным событием, то в случае с резистентной стратегией данный факт не укладывается в традиционную канву. В связи с этим следует особо обратить внимание на синхронизацию развития устойчивости исследованных органов-мишеней к действию глюкокортикоидов и развитием тревожно-депрессивных расстройств, гомологичных меланхолической депрессии (Волчегорский И.А. и соавт., 2002, 2003). Вероятно, при четырёхкратном иммобилизационном стрессе повышается гипоталамический порог чувствительности к сигналам, поступающим по «длинной петле» отрицательной обратной связи от циркулирующих глюкокортикоидов. Иными словами, речь идёт о нарушении регуляции ГГАС по «уровню гормонов». В связи с этим уместно заметить, что данный тип регуляции не является всеобъемлющим. Одним и наиболее известных отечественных исследователей в области нейро-эндокринной регуляции гипоталамической активности А.А.Филаретовым (1987) было совершенно справедливо отмечено: «Помимо регуляции по уровню гормонов, можно предположить, что гипофизарно-адренокортикальная система управляется по эффектам, вызванным действием кортикостероидов на клетки, органы и системы. В этом случае установкой и сигналом обратной связи должны быть метаболические сдвиги, поведенческие реакции и.т.д. Правда, никаких экспериментальных работ на этот счёт нет». Последнее замечание было абсолютно справедливо в 1987 году. Но в настоящее время, во многом благодаря исследованиям И.А.Волчегорского и соавторов (Волчегорский И.А. и соавт., 1995-2003) пробел в этом направлении был существенно восполнен. Прежде всего, были получены данные по модификации предварительными стрессорными воздействиями поведенческих, иммунологических и метаболических эффектов фармакологических доз глюкокортикоидов. На основании корреляционного анализа было высказано предположение о «сцепленности» между собой десенситизации к глюкокортикоидам в ЦНС и в системе иммунобиологического надзора. В свою очередь, эта гипотеза может послужить теоретическим обоснованием феномену повышенной устойчивости лимфоидной ткани к фармакологическим дозам глюкокортикоидных гормонов в условиях анксиогенного стресса. В таком случае можно признать, что и при использовании организмом резистентной адаптационной стратегии возможно развитие десенситизации органов-мишененей к действию глюкокортикоидных гормонов. Следовательно, представляется вполне вероятным развитие воспалительных осложнений даже при доминировании стрессорной адаптационной стратегии. В наших исследованиях эта ситуация наблюдалась при дополнительном введении аллоксана после завершения четырёхкратного иммобилизационного стресса. Как уже отмечалось, предварительные стрессорные воздействия усугубили выраженность аллоксан-индуцированного неспецифического реактивного гепатита. Ранее было высказано предположение, что при введении животным продиабетогенного фактора, формируется снижение чувствительности органов-мишеней к глюкокортикоидам (Волчегрский И.А. и соавт., 2002). Подобные сдвиги считаются компенсаторными, так как позволяют ослабить влияние контринсулярных факторов в условиях дефицита инсулина. Наши исследования показали, что при аллоксан -индуцированной гипергликемии реализуется и другой путь смягчения кортикостероидного прессинга на органы, связанный с усилением СУРЗА-зависимого монооксигенирования. Действительно, терминальная биотрансформация глюкокортикоидов позволяет добиться тех же результатов, что и десенситизация к глюкокортикоидам. Необходимо отметить, что основными эндогенными индукторами этой изоформы считаются кортикостероиды (Berbi К., е.а., 1995; Stresser D., 2000). Также уместно напомнить о данных C.B.Сибиряка и соавторов об индукции СУРЗА-зависимого монооксигенирования при введении рекомбинантного IL-ip (Sibiryak S.V. е.а., 2004). В этих исследованиях отмечена синхронизация между усилением ЭРНД-активности печени и приростом уровня кортикостерона в крови. Известно, что при диабете увеличивается содержание провоспалительных цитокинов (Berger M., Berchold P., 1992; Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999; Rieusset J., Bouzakri К., Chevillote Е., 2004). По-видимому, это связано со своеобразной компенсацией дефицита инсулина, так как для IL-1 характерно гипогликемизирующее действие (Billingham М.Е., 1987; Dinarello С.А., 1988, 1994). Однако, нейроэндокринный эффект IL-1 проявляется в стимуляции паравентрикулярных ядер гипоталамуса с продукцией кортиколиберина (Ranshoff R.M., Benveniste Е., 1996). Кроме того, IL-1 непосредственно стимулирует выброс АКТГ в гипофизе и глюкокортикоидов в надпочечниках (Rivier С., 1993). Вероятно, усиление активности CYP3A при введении животным продиабетогенного фактора аллоксана непосредственно обусловлено кортикостероид-зависимой индукцией этой изоформы. В свою очередь, возрастание уровня глюкокортикоидов в условиях сахарного диабета может быть непосредственно связано с инсулинодефицитом. Следовательно, индукция изоформы CYP3A связана с регуляцией физиологических и метаболических эффектов глюкокортикоидов. Об эффективности подобных механизмов ограничения эндокринного прессинга на печень свидетельствует наблюдаемая через 72 часа после введения аллоксана лейкоцитарная инфильтрация печени. Подобная ситуация может возникнуть в случае снижения чувствительности печени к противоспалительным эффектам кортикостероидов. Особенно важно, что предварительное воздействие четырёхкратного иммобилизационного стресса одновременно усугубляло лейкоцитарную инфильтрацию печени и супрессию цитохром Р450-зависимого монооксигенирования. Таким образом, при четырёхкратном иммобилизационном стрессе (господствующая резистентная стратегия) за счёт десенситизации к глюкокортикоидам происходит опережающее включение компенсаторных процессов (Волчегорский И.А., 2002). Обратной стороной этих событий является усугубление аллоксан-индуцированного неспецифического реактивного гепатита. Примечательно, что это проявлялось в увеличении выраженности фиброзирования печени. Последнее обстоятельство могло негативно отразиться на гликоген-синтезирующей функции печени, и тем самым усугублять аллоксан -индуцированную гипергликемию. Введение аллоксана после ежедневных иммобилизаций (доминирует толерантная стратегия) сопровождалось качественно противоположными изменениями морфологии печени, что проявлялось в снижении лейкоцитарной инфильтрации и уменьшении некротических поражений печени. Однако, при этом оставалось повышенным содержание соединительной ткани в органе. Вероятно, при ежедневных иммобилизациях, введению аллоксана уже предшествовало развитие постстрессорного неспецифического реактивного гепатита. На этом фоне дополнительное введение продиабетогенного фактора могло ускорить динамику развития воспалительного процессе и увеличить темпы фиброзирования печени. Известно, что в стадии прогрессирующих воспалительных инфильтратов активность коллагеназы в печёночных инфильтратах значительно возрастает, а в периоде малообратимого фиброза стойко снижается (Маянский Д.Н. 1991). Это может быть связано с торможением колонизации моноцитарными клетками воспалительного очага. Известно, именно резидентные макрофаги и моноциты являются основными источниками коллагеназы в печени. Кроме того, существует точка зрения о выделении макрофагами фактора стимуляции фибробластов (Nathan С.Е., 1987). Поэтому Д.Н.Маянский (1991) считает, что «именно макрофаги печени являются тем звеном, через которое опосредуются многие влияния, усиливающие или тормозящие фиброгенез». Однако в условиях ежедневных иммобилизаций кажется наиболее вероятной причиной фиброгенеза снижение в печени потенциальных клеток - продуцентов коллагеназы, в качестве которых и рассматриваются моноциты/макрофаги (Beller DJ., Farr A.G., Unamie R., 1978; Серов B.B., Шехтер A.B., 1981). Поэтому при объяснении причин усиления фиброзирования в случае четырёхкратного иммобилизационного стресса необходимо принять во внимание ключевую роль макрофагов в инициировании фибропластических процессов.

Итак, в данном случае мы столкнулись с уникальной ситуацией, связанной с наличием провоспалительных эффектов при использовании резистентной адаптационной стратегией. Поэтому необходимо проанализировать - как полученные результаты соотносятся с общей теорией адаптационных стратегий, основные положения которой изложены в работах П.Хочачки и Дж. Сомеро (1988), В.И.Кулинского и И.А.Ольховского( 1992), а также И.А.Волчегорского и соавт. (1998, 2000). Впервые о повышенной чувствительности к флогогенным факторам как издержке толерантной стратегии адаптации было изложено в работе И.А. Волчегорского и соавт. (1998) в монографии «Роль иммунной системы в выборе адаптационной стратегии». Важно отметить, что в первую очередь авторы имели в виду иммуновоспалительные процессы, развивающиеся при активации системы иммуно-биологического надзора. В этом случае основное внимание уделено формированию воспалительных гранулём на основе мононуклеаров. Соответственно при этом усиливается значение секреторных продуктов моноцитов-макрофагов и лимфоцитов в регуляции иммуно-нейро-эндокринных взаимодействий и метаболического статуса организма. Принимая во внимание то, что характер адаптационной стратегии в одинаковой мере определяется и уровнем гормонов и чувствительностью к ним органов-мишеней (Кулинский В.И, И.А.Ольховский И.А., 1992), при оценке «цитокинового статуса» организма не следует ограничиваться определением содержания монокинов и лимфокинов. Также целесообразно изучить и чувствительность организма к действию цитокинов на поведенческом, эндокринном, иммунологическом и метаболическом уровнях. Подобный комплексный подход позволяет понять биологическое значение наблюдаемых при различных стрессорных воздействиях изменений в «цитокиновой сети». К настоящему времени накоплены убедительные доказательства в пользу представления о гиперцитокинемии как универсальном признаке не только воспалительной, но и стрессорной патологии (Cohen M., Cohen S., 1996). Поэтому в поиске причин существования принципиальных различий между «общим адаптационном синдромом» и «местным адаптационном синдромом» стоит обратить внимание на различиях в чувствительности органов и систем к цитокинам. Также целесообразно сопоставлять между собой изменения стрессорной и воспалительной реактивности с изменением чувствительности к цитокинам и стрессорным гормонам. Было бы заманчиво предположить, что различие между двумя типами адаптационной стратегии определяется и различным направлением цитокиновой реактивности. По-видимому, при толерантной адаптационной стратегии повышается чувствительность организма к провоспалительным цитокинам, а при резистентной стратегии наблюдается десенситизация к цитокинам. Вместе с тем необходимо отметить, что определение цитокиновой чувствительности вызывает определённые методические затруднения, которые связаны с выбором высокоселективного и высокочувствительного тест-объекта, характеризующего только непосредственные эффекты цитокинов, для которого результаты, полученные в условиях in vivo и in vitro не противоречивы (Симбирцев A.C., 2002; Сенников C.B., 2005). И в этом отношении изучение чувствительности к кортикостероидам представляется более простой задачей, так как в качестве подобного тест-объекта могут выступать тимоциты, для которых известен глюкокортикоид-зависимый апоптоз и данные, полученные в условиях in vivo и in vitro хорошо согласуются друг с другом (Волчегорский И.А. и соавт., 2000). Если рассматривать IL-1-зависимые эффекты по отношению к системе иммуно-биологического надзора, то становится очевидным рассогласование между собой результатов, полученных в условиях in vivo и in vitro. По мнению C.B.Сибиряка и соавторов (Sibiryak е.а., 2004), данное противоречие вызвано цитокин-зависимой стимуляцией секреции глюкокортикоидов in vivo. Полученные этими авторами результаты свидетельствуют о совпадении по времени максимального прироста кортикостерона с максимальной выраженностью апоптоза тимоцитов через 6 часов после введения беталейкина. Поэтому при изучении чувствительности к действию этого цитокина мы посчитали необходимым использовать в качестве референтной точки временной интервал в 24 часа после введения рекомбинантного IL-1, когда нивелируется цитокин-зависимый прирост глюкокортикоидов. В этот период также исчезает характерная для более раннего промежутка времени после введения беталейкина индукция апоптоза у тимоцитов. Вместе с тем, спустя 24 часа после инъекции рекомбинантного цитокина, в наших исследованиях было отмечено угнетение CYP1A1- и СУР2В1/2-зависимого монооксигенирования, что полностью соответствует ранее полученным данным (Sibiryak S.V. е.а., 2004).

Следует отметить, что в отношении IL-1-зависимого угнетения активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, результаты, полученные в условиях in vivo и in vitro, полностью совпадают. Вероятно, это связано с наличием нескольких путей реализации депримирующего эффекта IL-1 на цитохром Р450-зависимую монооксигеназную активность печени. Выполненные нами исследования однозначно свидетельствуют о том, что стрессорные воздействия с толерантной стратегией адаптации повышают чувствительность организма к действию IL-1. Напротив, стрессорные воздействия с резистентной адаптационной стратегией характеризуются сниженной чувствительностью к системным эффектам

IL-1. Вместе с тем в справедливости этого положения можно убедиться только на основании комплексного исследования, затрагивающего лейкоцитарную формулу крови, иммунные и кроветворные органы, монооксигеназную систему печени. В лейкоцитарной формуле нестрессированных животных при введении IL-1 наблюдалось увеличение содержания лейкоцитарных клеток с развитием моноцитоза и нейтрофилёза при одновременном снижении относительного содержания лимфоцитов. Подобные изменения связаны с усилением грануломоноцитопоэза и с усилением мобилизации морфологически зрелых клеток грануло-моноцитарного ряда в кровоток. Из литературных данных (Medzhitov R., Janeway С., 2000; Bowie A., O'Neil L., 2000; Симбирцев A.C., 2002) известно, что вызываемый IL-1 лейкоцитоз, сопровождающийся повышением фагоцитарной активностью лейкоцитарных клеток, является наиболее древней защитной реакцией организма, обусловленной гомологией рецептора IL-1 с трансмембранной частью То11-рецепторов фагоцитов. Дополнительное введение беталейкина при стрессорных воздействиях с резистентной стратегией адаптации сопровождалось снижением содержания моноцитов и нейтрофилов. При стрессорных воздействиях с толерантной стратегией после инъекции рекомбинантного IL-1 наблюдалось достоверное увеличение палочкоядерных нейтрофилов по сравнению с животными, получавшими цитокин без предварительного стрессирования. В случае доминирования резистентной стратегии ограничение нейтрофилёза происходило за счёт снижения рекрутирования костномозговых нейтрофилов. Таким образом, основные различия между используемыми типами адаптационных стратегий в основном проявляются на уровне мобилизации зрелых клеток грануло-моноцитарного ряда. Вполне возможно, что молекулярные механизмы, затрагивающие разнонаправленные изменения чувствительности костномозговых нейтрофилов к флогогенным сигналам, реализуется на уровне адгезивных молекул, определяющих сродство нейтрофильных гранулоцитов к эндотелиоцитам костномозговых синусоидов (Edwards \V., 1995).

В печени стрессорные воздействия с толерантной стратегией адаптацией усугубляли депримирующее действие IL-1 на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы. Напротив, стрессорные воздействия с резистентной стратегией ограничивали выраженность цитокин-зависимой супрессии монооксигеназной активности (по уровню СУР2В1/2-зависимого монооксигенирования). Таким образом, использование резистентной стратегии адаптации при стрессорных воздействиях связано с минимизацией цитокин-зависимого ингибирования активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, В связи с этим, уместно повторить, что после четырёхкратного иммобилизационного стресса у беспородных животных был снижен уровень нитритов и нитратов в плазме крови, что отражает снижение уровня монооксида азота - одного из наиболее значимых ингибиторов цитохрома Р450. С одной стороны, этот факт может отражать угнетение активности как индуцибельных, так и конститутивных NO-синтаз (Марков Х.М., 1996). С другой стороны, снижение уровня N0 в циркуляции может быть связано не столько с нарушением продукции NO, сколько с его депонированием (Ванин А.Ф., 1998). Причём в роли депо могут выступать как эндотелиоциты, так и эритроциты за счёт NO-связывающего действия гемоглобина (Реутов В.П. и соавт., 1993, 1994). Между тем, четырёхкратный иммобилизационный стресс характеризовался развитием эритроцитоза, что закономерно сопровождалось ростом содержания гемоглобина (Цейликман В.Э. и соавт., 1991). Можно предположить, что и отмеченная ранее активация эритропоэза при четырёхкратном иммобилизационном стрессе связана со снижением чувствительности к провоспалительным цитокинам, так как известно, что IL-1 является одним из ингибиторов эритропоэза (Jelkman W.E.B., 1994; Fandrey J., Jelkman W.E.B ., 1991).

Основным итогом данной серии экспериментов является положение о зависимости направленности сдвигов в системе иммуно-биологического надзора и в печени при комбинированном воздействии повторных иммобилизаций и беталейкина от характера господствующей адаптационной стратегии. Аналогичная зависимость наблюдалась при изучении модифицирующего влияния повторных иммобилизаций на вызываемые индуктором микросомального окисления сдвиги в иммуно-химической функциональной системе гомеостаза. Следует отметить, что между беталейкином и ТХДД, несмотря на имеющиеся принципальные различия, просматривается и определённое сходство, заключающееся в том, что они оба являются некогнитивными стрессорами. При введении ТХДД после завершения предварительных стрессорных эпизодов с доминирующей толерантной стратегией наблюдалось генерализованное снижение чувствительности к системным эффектам ТХДД. Как уже упоминалось ранее, у крыс первичные нарушения, наблюдаемые при введении данного токсиканта обнаружены в печени (Сибиряк С.В.,Вахитов В.А., Курчатова H.H., 2003). При доминировании толерантной стратегии наблюдалось ограничение выраженности ТХДД - зависимой индукции ЭРОД и БРОД-активностей. Наличие данного феномена может быть связано с характерной для данного режима повторных стрессорных воздействий повышенной чувствительностью к системному действию IL-1. В пользу этого свидетельствуют данные А.Т.Ахматова (2004) о способности IL-1 ограничивать вызванный другим Ah-рецептор-зависимым индкутором цитохрома Р450 - ß-нафтофлавоном прирост ЭРОД и БРОД-активностей. Будучи индуктором изоформы, активно участвующей в метаболизме ненасыщенных жирных кислот (Rifkind А. е.а., 1995; Roman R., 2001), ТХДД, в дозе, вызывающей шестикратное увеличение CYP1 AI-зависимое монооксигенирование, также вызывал усиление липопероксидации в печени. Повторные стрессорные воздействия с толерантной стратегией адаптацией ограничивали выраженность и этого гепатотропного эффекта диоксина.

Доминирование резистентной адаптационной стратегии при данном варианте повторных стрессорных воздействий сопровождалось некоторым потенцированием CYP1 AI-зависимого монооксигенирования. Этот феномен может быть интересен для исследований, касающихся взаимодействий между стрессом и бластомогенезом. В настоящее время накоплен солидный фактологический материал, подтверждающий представления о стрессорных эпизодах как факторах, провоцирующих развитие онкозаболеваний (Меерсон Ф.З., 1986). Между тем, CYP1A1 является изоформой, осуществляющей активацию канцерогенов с планарной структурой, что превращает их из исходно метаболически инертных ксенбиотиков в чрезвычайно опасные для организма соединения (Сибиряк C.B. Вахитов В.А., Курчатова H.H., 2003). Характерной особенностью ТХДД считается гйпоплазирующее действие по отношению к иммунным органам, реализуемое по Ah-рецептор-зависимому механизму. Однако до сих пор остаётся дискуссионным вопрос - является ли апоптоз основным механизмом инволюции тимуса? С одной стороны, данные, полученные на солидных выборках экспериментальных животных, свидетельствуют о наличии небольшого по величине, но тем не менее статистически значимого увеличения уровня апоптотических клеток. С другой стороны, эти результаты не всегда воспроизводимы на малых выборках. В связи с этим, необходимо привести данные о повышенном уровне экспрессии антиапоптотического онкогена bel в культуре тимоцитов, обработанных диоксином (Silverstone А., 2000). Как показали наши исследования, введение нестрессированным животным ТХДД в дозе, вызывающей индукцию изоформы CYP1A1, не привело к статистически значимой активации апоптоза. Вероятно, атрофия вилочковой железы связана с ТХДД-зависимой задержкой дифференцировки тимоцитов, вызванной вмешательством суперэкотоксиканта в клеточный цикл. Кроме того, нельзя исключить и активацию клеточной миграции после введения диоксина. Важно отметить, что ТХДД-зависимая инволюция вилочковой железы ограничивалась только повторными стрессорными воздействиями, с доминирующей толерантной адаптационной стратегией. Наши данные по распределению тимоцитов между различными фазами клеточного цикла свидетельствуют об ограничении уровня ТХДД - индуцированной супрессии пролиферативной активности в тимусе. Повторными стрессорными воздействиями с резистентной стратегией ТХДД-зависимая инволюция вилочковой железы только усугублялась.

Итак, выполненные нами исследования позволяют говорить о разнонаправленных изменениях чувствительности к иммуностимулятору 1И и супериндуктору изоформы СУР1А1 в зависимости от характера адаптационной стратегии, используемой при повторных стрессорных воздействиях. При толерантной стратегии повышается чувствительность к и снижается к ТХДД, а при резистентной всё меняется «с точностью до наоборот». Интересно отметить, что данные факторы характеризуются системным действием, прежде всего затрагивающим различные звенья иммуно-химической функциональной системы гомеостаза. Причём их эффекты остаются реципрокными друг другу и у нестрессированных животных. В связи с этим представляется актуальным вопрос - могут ли различной природы иммуностимуляторы, а также индукторы микросомального окисления влиять на характер адаптационной стратегии за счёт вмешательства в работу иммуно-химической функциональной системы гомеостаза? На сегднешний день убедительный ответ дан только в отношении иммуностимуляторов. К сожалению, подобные сведения отсутствуют для индукторов микросомального окисления. Между тем иммуно-химическая функциональная система гомеостаза, согласно нашим данным, характеризуется высокой чувствительностью к изменениям и стрессорной и воспалительной реактивности, что и открывает перспективу для проведения в будущем подобных исследований.

Таким образом, нам удалось экспериментально показать, что развитие неспецифического реактивного гепатита может быть обусловлено стрессорными ситуациями. Причём базисные механизмы стресс-индуцированных воспалительных поражений печени могут быть фармакологически модулированы глюкокортикоидными гормонами. Вероятно с этим связано появление клинических наблюдений о преднизолониндуцированном гепатите. С ними хорошо согласуются полученные нами данные о триамцинолон ацетонид - зависимых провоспалительных изменениях в печени у крыс линий Вистар и НИСАГ. Способность фармакологических препаратов - глюкокортикоидов воспроизводить основные признаки неспецифического реактивного гепатита позволяет рассматривать кортикостероиды как фактор патогенеза в развитии этого синдрома. Это обстоятельство отражено в приведённой ниже схеме. Из неё видно, что воспалительные поражения печени могут возникать как последствие глюкокортикоид-зависимой транзиторной бактериемии (Зурочка A.B., 1984). В таких ситуациях печень выполняет «буферную функцию», препятствующую поступлению грамотрицательной микрофлоры и бактериотоксинов в системный кровоток. По-видимому, в подобных ситуациях печень «сдерживает» развитие системного воспалительного процесса. Важно отметить, что при ежедневном иммобилизационном стрессе нами не обнаружено признаков усиления лейкоцитарной инфильтрации в других исследованных паренхиматозных органах (лёгкие, почки). Поэтому мы полагаем, что при хроническом стрессе неспецифический реактивный гепатит развивается как «издержка» барьерной функции печени по отношению к поступающему из воротной вены потоку флогогенов. А характерное для ежедневных иммобилизаций угнетение активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, развивающееся на фоне иммунно-воспалительного процесса, хорошо согласуется с данными И.Е. Ковалёва и соавторов (1994) о реципрокных отношениях между иммунной и монооксигеназной системами.

Участие глюкокортикоидов в развитии неспецифического реактивного гепатита может быть связано с кортикостероид-зависимой системной эндотелиальной дисфункцией (Т. 1исЫ е. а., 2003; Волчегорский И.А., 2005) и сопутствующими нарушениями гемодинамики в печени, которая характеризуется повышенной чувствительностью к гипоксии. Между тем, в условиях ишемичсских расстройств печени может наблюдаться индукция различных изоформ цитохрома Р450. Для крыс линии НИСАГ отмечена синхронизация между нейтрофильной инфильтрацией печени и индукцией цитохрома Р450. Скорее всего, в данном случае лейкоцитарная инфильтрация направлена на ограничение некробиотических процессов, обусловленных ишемической активацией системы цитохрома Р450. Не случайно при доминировании резистентной стратегии адаптации, характеризующейся повышенным кислородным запросом, имело место постстрессорное усиление СУР 1А1-зависимого монооксигенирования. В наших исследованиях продемонстрировано, что и в условиях доминирования резистентной адаптационной стратегии все-таки возможно развитие воспалительного процесса в печени. Но при этом увеличивается эффективность антивоспалительных гепатотропных эффектов глюкокортикоидов у крыс с повышенным уровнем стрессорной реактивности. Это ещё раз доказывает справедливость представлений И.А. Волчегорского и соавторов (2000) о возрастании чувствительности к антифлогогенным факторам при доминировании резистентной адаптационной стратегии.

К механизмам, обусловливающим развитие неспецифического реактивного гепатита, можно отнести сниженную чувствительность к антивоспалителыюму действию глюкокортикоидов и повышенную чувствительность к провоспалительным цитокинам. В настоящее время стал общепринятым взгляд на циркулирующие цитокины как на эндокринные факторы. Обычно в исследованиях в области экспериментальной эндокринологии определение содержания любого гормона дополняется определением чувствительности к нему органов и тканей. К сожалению, до сих пор подобные подходы ещё не отразились в исследованиях эндокринных эффектов цитокинов. Для их разработки существуют объективные затруднения, связанные с полифункциональностью цитокинов и с наличием "цитокиновой сети", в пределах которой сложно выявлять причинно-следственные отношения. Перечисленные обстоятельства обусловливают несовпадение цитокиновых эффектов в условиях in vivo и in vitro. Тем не менее, для IL-1 существуют два атрибутивных признака, проявляющиеся и в том и в другом случае., Речь идёт о стимуляции гранулоцитопоэза, сопровождающейся развитием нейтрофилёза в условиях in vivo и о супрессии активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ в печени. Поэтому изучение системы цитохрома Р450 играет первостепенную значимость для разработки тестов на чувствительность к действию провоспалительных цитокинов. Полученные в этом исследовании результаты свидетельствуют о перспективности подобного подхода. опосредованное действие непосредственное действие

Синее пятно крф

1 актг

СУР1А1

Лейкоцитарная ! инфильтрация

Печень

Глюкокортикоиды

Увеличение проницаемости стенки кишечника

Ишемия печени

Бактериемия

Липополисахариды

Альтерация

Цитокины

Воротная вена

Эндотелиальная дисфункция

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Цейликман, Ольга Борисовна

1. Абрамов В.В. Комплексные механизмы взаимодействия иммунной и нервной систем: автореф. дисс. д-ра мед. наук / В.В. Абрамов М., 1991. - 44 с.

2. Абрамов В.В. Принципы нейроиммунологии в эксперименте и клинике / В.В. Абрамов // Иммунология. 1995. - № 6. - С. 11 - 15.

3. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфометрию / Г.Г. Автандилов М: Медицина, 1980.-216с.

4. Агаджанян Н.А., Ефимов А.И Функции организма в условиях гипоксии и гиперкапнии / Н.А. Агаджанян., А.И. Ефимов М: Медицина, 1986. - 271 с.

5. Акмаев И.Г. Нейро-иммуно-эндокринология / И.Г.Акмаев //Патология органов и систем. Типовые патологические процессы: материалы1 Российского Конгресса по патофизиологии М.: РГМУ, 1996. С. 169.

6. Альперн Д.Е. Воспаление (вопросы патогенеза) / Д.Е Альперн М: Медгиз, 1959.-268 с.

7. Анохин П.К. Философские аспекты теории функциональных систем / П.К Анохин // Взаимосвязь философской и медицинской наук: сб.науч.тр. 1 Московского медицинского института М.,1972 С.27-46.

8. Арчаков А.И. Микросомальное окисление /А.И.Арчаков -М: Наука, 1975.326 с.

9. Ахматов А.Т. Влияние человеческогого рекомбинантного IL 10 (беталейкина) на цитохром Р450-зависимую монооксигеназную систему печени и почек, дисс. канд. мед. наук / А.Т. Ахматов Челябинск,2004. - 169 с.

10. П.Бабаева А.Г.Регенерация и система иммуногенеза / А.Г Бабаева М:1. Медицина, 1985. 256 с.

11. Базарный В.В. К вопросу о лимфоидной регуляции кроветворения / В.В. Базарный //Очерки экспериментальной патофизиологии: сб.науч.тр.-Екатеринбург 1999 С. 116-121

12. Балаболкин М.И. Сахарный диабет / М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 1994.-383 с.

13. Балашов Ю.Г. Флюорометрический микрометод определения кортикостероидов: сравнение с другими методами / Ю.Г. Балашов // Физиол. журн. СССР- № 12 -С.280-283

14. Барабой В.А. Роль перекисного окисления в механизме стресса / В.А. Барабой. // Физиол. журнал. 1989. - № 5. - С. 85 - 97.

15. Барабой В.А./ В.А Барабой, И.И Брехман, В.Г Голотин, Ю.Б, Кудряшов Перекисное окисление и стресс. С.-Петербург: Наука, 1992. - 148 с.

16. Белова JI.A. Биохимия процесса воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов/ JI.A. Белова // Биохимия. 1997. - т. 62. - С. 659 - 669.

17. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. Молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения / М.В. Биленко. М: Медицина, 1989. - 368 с.

18. Блюгер А.Ф. Основы гепатологии / А.Ф. Блюгер.- Рига: Наука ,1975 -134 с

19. Бурмистрова А.Л. Иммунный гомеостаз и микробиоценоз. Метаморфозы и пути развития воспалительных заболеваний кишечника / А.Л. Бурмистрова1. Челябинск, 1997.-215 с.

20. Васильев Н.В. Очерки о роли кроветворной ткани в антителообразовании / Н.В. Васильев Томск, 1975. - 301 с.

21. Васильев Н.В. Система крови и неспецифическая резистентность в экстремальных климатических условиях/ Н.В. Васильев, Ю.М.Захаров, Т.И. Коляда Новосибирск: Наука, 1992. - 257 с.

22. Васильев Н.В. О связи иммуногенеза с общим адаптационным синдромом / Н.В. Васильев, Т.И. Коляда, Т.Е.Суслов. // Системные и клеточные механизмы адаптации к действию повреждающих факторов. Челябинск, 1991.-С. 82- 83.

23. Виру A.A. Гормоны и спортивная работоспособность / А.А Виру, П.К. Кноре М.: Физкультура и спорт. - 1983. - 153 с.

24. Владимиров Ю.А.Перекисное окисление лнпидов в биологических мембранах / Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков М.: Наука, 1972. - 252 с.

25. Вовк C.B. Влияние иммобилизации при блокаде адренорецепторов на микросомальный аппарат нейтрофилов у кроликов / С.В.Вовк, Н.В. Лунина // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1994. - т. 80, № 10. - С. 89-93.

26. ВолчегорскийИ.А. Гипогликемизирующий эффект стрессорныхвоздействий и их использование для профилактики сахарного диабета в эксперименте / И.А. Волчегорский, В.Э.Цейликман, О.Л. Колесников и др. // Проблемы эндокринологии -1995.- №6- С.38-42

27. Волчегорский И.А. Влияние «когнитивного» и «некогнитивного» воздействий на чувствительность к стрессорным гормонам и выбор адаптационной стратегии / И.А. Волчегорский, О.Л. Колесников, В.Э.Цейликман //Известия РАН- 1999.- №2 С.201-210

28. Волчегорский И.А. Роль иммунной системы в выборе адаптационной стратегии.организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников, В.Э.Цейликман : Челябинск, 1998.- 70с.

29. Волчегорский И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптационных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников, В.Э.Цейликман: Челябинск, 2000. -167 с.

30. Гаркави JT.X. Адаптационные реакции и резистентность организма /Л.Х.Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А.Уколова Ростов н/Д, 1977. - 120 с.

31. Голиков П.П. Регуляция функции глюкокортикоидных рецепторов эндогенными и экзогенными факторами /П.П. Голиков.// Патология органов и систем. Типовые патологические процессы: материалы 1 Российского Конгресса по патофизиологии М.: РГМУ, 1996. С. 173.

32. Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта / П.П. Голиков М.: Медицина, 1988. - 284 с.

33. Гольдберг Е.Д. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза / Е.Д.Гольдберг, A.M. Дыгай, И.А. Хлусов: Томск, 1997. 217с.

34. Гольдберг Е.Д. Методы культуры тканей в гематологии / Е.Д.Гольдберг, A.M. Дыгай, В.П.Шахов Томск: изд-во Томского ун-та, 1992. - 278 с.

35. Горизонтов П.Д. Стресс. Система крови в механизме гомеостаза. Стресс и болезни / П.Д. Горизонтов // Гомеостаз / под ред. П.Д. Горизонтова М.: Медицина, 1976. - С. 428 - 458.

36. Горизонтов П.Д. Стресс и система крови / П.Д. Горизонтов, О.И.Белоусова, М.И. Федотова М.: Медицина, 1983. - 240 с.

37. Горкин В.З. Аминоксидазы и их значение в медицине / В.З. Горкин М.: Медицина, 1981. - 336 с.

38. Горкин В.З. Система аминоксидаз: современные достижения в исследовании природы, функции и их нарушении / В.З. Горкин, Л.Н. Овчинникова // Вопр. мед. химии. 1993. - № 4. - С. 2 - 10.

39. Грек O.P. Метаболизм ксенобиотиков у крыс с различной устойчивостью к гипоксии / O.P. Грек, Т.А.Ешкина, В.М. Колпаков, В.А.Шарапов // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы Всероссийской конференции.-M, 1997.-С.30-31

40. Громыхина Н.Ю., Козлов В.А. Эритропоэтин-зависимые механизмы действия регуляторных факторов макрофагального происхождения на кроветворную и иммунную систему /НЛО. Громыхина,В.А.Козлов // Иммунология. 1997. - № 3. - С. 17 - 21.

41. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавание патологических процессов / Е.В.Гублер JL: Медицина, 1978. - 296 с.

42. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение критериев непараметрической статистики для оценки различий двух групп наблюдений в медико-биологических исследованиях / Е.В.Гублер, А.А.Генкин М.: Медицина, 1969.-31 с.

43. Гусев Е.Ю. Системное воспаление как типовой патологический процесс / Е.Ю. Гусев, Л.Н.Юрченко // Вестник Уральской медицинской академической науки -2004-№4 С. 17-20.

44. Гущин Г.В. Адренергические и холинергические механизмы регуляции функций лимфоидных клеток / Г.В.Гущин // Иммунофизиология /под ред. Е.А.Корневой СПб.: Наука, 1993. - С. 243 - 277.

45. Девяткина Т.А. Фармакологическая активность мексидола при стрессорных воздействиях /Т.А.Девяткина, Р.В.Луценко,Е.М. Важничая // Эксперим. и клин. Фармакол.- 2003.-№3. С.56-59.

46. Деев Л.И. О связи изменения содержания и активности микросомального цитохрома Р450 печени крыс с интенсификацией ПОЛ при стрессовых воздействиях / Л.И.Деев, Е.А. Ахалая, Ю.Б. Илларионова и др. // Бюлл. Экспер. биол. и медицины-1983,- Т.95 ,№5- С.51-53.

47. Дильман В.М. Четыре модели медицины /В.М. Дильман М.: Медицина, 1987.-288 с.

48. Дрозд Т.Н. Изменения печени при некотрых других заболеваниях и патологических состояниях /Т.Н. Дрозд, М.Г. Левадная, Т.П.Бекетова // Морфологическая диагностика заболеваний печени/ под ред.В.В.Серова и К.Лапиша: М-Медицина -1989 С.249-259

49. Долгушин И.И. Нейтрофилы и гомеостаз /И.И. Долгушин, О.В.Бухарин.-Екатеринбург,2001. 713с.

50. Дыгай A.M. Роль межклеточных взаимодействий в регуляции гемопоэза /А.М.Дыгай, В.П.Шахов. -Томск, 1989-147с.

51. Дыгай A.M. Воспаление и гемопоэз / А.М.Дыгай, H.A. Клименко Томск: издТГУ, 1992.-275 с.

52. Дубенская Л.И. Белки, ассоциированные с зонами ядрышкового организатора: практическое применение в онкоморфологии и связь с биологическими особенностями опухоли / Л.И.Дубенская, С.М. Баженов //Арх. патологии -1992- №4 С.40-43.

53. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса /Е.Е.Дубиниа // Вопросы медицинской химии 2001 т.47 №6 С 561-581

54. Иванов В.В. Перекисное окисление липидов в печени крыс при аллоксановом диабете / В.В.Иванов, И.В.Васенева, H.A. Уфимцев // Проблемы эндокринол. 1984. - №1.- С. 70-73.

55. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология / Г.А. Игнатьева // Патол. физиол. эксперим. терапия. 1998. - № 1. - С. 35 - 42.

56. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике:в2т./ B.C. Камышников.-5 изд.,новое. Минск., 2000.

57. Карузина И.И. Самоинактивация цитохрома Р450 в каталитическом цикле / И.И. Карузина, Г.И Бачманова, А.И.Арчаков // Вестник РАМН 1995.-№2. С17-29.

58. Касаткина Э.П. Современные тенденции в терапии инсулинзависимой формы сахарного диабета / Э.П. Касаткина // Проблемы эндокринол. 1986. -№ 1.-С. 42-45.

59. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А.Кетлинский, Н.М.Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30 - 44.

60. Клейнбаум Н.С. Системная реакция костномозгового кроветворения на однократное, кратковременное воздействие дозированной камерной гипоксии / Н.С. Клейнбаум, Т.И.Коляда // Иммунология экстремальных состояний.сб.науч.тр. Томск, 1985. - С. 3 - 12.

61. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева,- СПб,"1999,-348 с.

62. Кнолл Дж. История депренила-первого селективного ингибитора моноаминооксидазы типа Б / Дж. Кнолл // Вопросы мед.химии-1997-№6 С.482-483.

63. Ковалёв И.Е. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям / И.Е Ковалёв, О.Ю. Полевая.- М: Наука ,1985, 135с.

64. Ковалев И.Е. Иммунохимическая функциональная система гомеостаза приинфекционной и неинфекционной патологии / И.Е Ковалёв, Э.Ю. Мусабаев, М.Д.Ахмедова, Ташкент, 1994. - 196 с.

65. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А.Козлов // Циткины и воспаление .-2002.- №1. С. 5-8.

66. КолесниковО.JI. Нейтрофилокины как индукторы стресса / О.Л.Колесников, И.А. Волчегорский, В.Э Цейликман и др. // Бюлл.экспер. биол. и медицины.-1993.- №3. С.257 -258.

67. Колесников O.JI. Влияние неспецифической иммуностимуляции на стресс-реактивность и выбор адаптационной стратегии организма. Дис. . докт мед.наук / O.JT. Колесников, Челябинск 1998.-257с.

68. Кополадзе P.A. Регламентация экспериментов на животных-этика, законодательство,альтернативы / Р.А.Кополадзе // Успехи физиологических наук.-1998.-№4.С.74-93.

69. Корнева Е.А. О взаимодействии нервной и иммунной систем / Е.А. Корнева //Иммунофизиология / под ред. Е.А. Корневой. СПб, 1993. - С. 7-9.

70. Корнева Е.А. Нейрогуморальное обеспечение иммунного гомеостаза / Е.А. Корнева, В.М Клименко, Э.К. Шхинек. JI, 1978. - 248 с.

71. Корнева Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек-JT, 1988.-250 с.

72. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы / М.А Королюк, Л.И.Иванова, И.Г. Майорова. // Лаб. дело.-1988.- №1.-С.16-19.

73. Косицкий Г.И. Креаторная связь и её значение в организации многоклеточныхсистем / Г.И Косицкий, Г.Г. Ревич.- М. : Наука 1975, 123 с.

74. Кржечковская В.В. Изоформы цитохрома Р450, метаболизирующие полиненасыщенные жирные кислоты / В.В Кржечковская, Г.А.Желтухина, В.Е.Небольсин, Р.П Евстигнеева // Успехи современной биологии 2002 т. 122 №4 С.390 -400

75. Кржечковская В.В.Система цитохрома Р450 в печени и резистентность организма к сенсибилизирующим воздействиям: автореф.дисс. докт .мед л тук/ В.В Кржечковская.- М, 2004.-37 с.

76. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы / Г.Н.

77. Крыжановский.-М,1997. 325с.

78. Крымская Л.Г. Роль ИЛ-1 в активации гипофизарно-надпочеч-никовой системы в процессе формирования иммунного ответа: автореферат дис. . канд. мед. наук / Л.Г. Крымская. Новосибирск, 1992. - 20 с.

79. Кулинский В.И. Актуальные и дискуссионные проблемы гормонологии / В.И Кулинский , Л.С. Колесниченко // Биохимия. 1997. - т. 62, № 10. - С. 1369- 1373.

80. Кулинский В.И. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов / В.И Кулинский, И.А. Ольховский // Успехи современной биологии. - 1992. - вып. 5-6.-С. 697-714.

81. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин М, 1990. - 352 с.

82. Легранд С.Н. К вопросу о реакции системы крови на иммобилизационный стресс / С.Н Легранд, В.Г.Климин, М.Н Сумин, Б.Г. Юшков // Вопросы экспериментальной физиологии сб.науч.трудов.-Екатеринург, 1999.- С.249-256.

83. Лейтес С.М. Проблемы регуляции обмена веществ в норме и патологии /СМ. Лейтес М, 1978. - 224 с.

84. Лесникова М.П. Сочетанное действие глюкокортикоидных гормонов и интерлейкина 1 на развитие иммунного ответа /М.П. Лесникова, Е.Г.Рыбакина, И.А. Козинец, Э.К. Шхинек // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1990. - № 2. - С. 34 - 37.

85. Лимфоциты. Методы, /под ред. Дж.Клауса. М.: Мир, 1990. - 395 с.

86. Логинов A.C. Хронические гепатиты и циррозы печени / А.С Логинов, Ю.Е. Блок М.: Медицина ,1987.-269 с

87. Лозовой В.П. Структурно-функциональная организация иммуннойз/гсистемы / В.П Лозовой , С.М. Шергин -Новосибирск.: Наука, 1981. 192 с.

88. Ломакин М.С. Иммунобиологический надзор/ М.С. Ломакин М.: Медицина, 1990.-250 с.

89. Лукьянова Л.Д. Кислородзавитсимые процессы в клетке и её функциональное состояние / Л.Д Лукьянова, Б.С. Балмуханов, А.Т. Уголев: М.: «Наука», 1982.- 300с.

90. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН.- 2000.- №4. С.3-12.

91. Лю.Б.Н. Кислородно-перекисная концепция апоптоза и возможные варианты его механизма / Б.Н.Лю // Успехи современной биологии 2001-т.121, №5.- С.488-501.

92. Лю Б.Н. Митохондрии и кислородно-перекисный механизм старения// Успехи современной биологии 2002 .-т. 122, №4 -С.478-499.

93. Лунина Н.В. Влияние многократного стрессорного воздействия на лизосомальный аппарат нейтрофилов /Н.В. Лунина, Н.А Агафонова // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1986. - т. 87, № 7. - С. 952 - 955.

94. Ляхович В.В. Структурные аспекты биохимии монооксигеназ / В.В. Ляхович, И.Б. Цырлов. Новосибирск.: Наука, 1978.-231 с

95. Ляхович В.В. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков / В.В. Ляхович, И.Б. Цырлов.- Новосибирск.:Наука, 1981.-275 с

96. Маеда X. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке / Х.Маеда, Т.Акаике. // Биохимия- 1998-т.бЗ №7 -С 10071011i

97. Малов В. А. Эволюция взглядов на роль бактериальных липополисахаридов в патологии человека / В.А. Малов // Вестник РАМН. -1997.-№ 8.-С. 33 -38.

98. Малышев В.В. Взаимосвязь воспаления и стресса общебиологическая закономерность, определяющая принцип оптимизации биологического процесса / В.В Малышев, Л.С. Васильева, В.В. Кузьменко // Успехи совр.биол. 1997. - т. 117, № 4. - С. 405 - 420.

99. Малышев И.Ю. Долгосрочный кардиопротекторный эффект окиси азота: роль HSP70 /ИЛО. Малышев, Е.Б Маленка, Е.Б.Манухина // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1998. - т. 125, № 1. - С. 18-23.

100. Мананкова Н.М. Усиление гидроксилирования холестерина в печени крыс в результате индукции микросомальных ферментов / Н.М. Мананкова, Р.И. Салганник //Вопр.мед.химии.-1977.-№4. С.458-463.

101. Маркель A.JI. Генетическая модель индуцированной стрессом артериальной гипертонии / А.Л.Маркель // Докл .АН СССР (сер биол)-1985- №3. С.466-469.

102. Марков Х.М. Окись азота и окись углерода новый класс сигнальных молекул / Х.М. Марков. // Успехи физиол. наук. - 1996. - т. 27, № 4. - С. 30 -44.

103. Маянский А.Н. Современная эволюция идеи И.И. Мечникова о внутрисосудистом воспалении / А.Н. Маянский // Иммунология. 1994. - № 6.-С. 8-14.

104. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский .- Новосибирск: Наука, 1989. 344 с.

105. Маянский А.Н. Клинические аспекты фагоцитоза /А.Н.Маянский, О.И. Пикуза. Казань.: Магариф, 1993. - 192 с.

106. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский. М.: Медицина, 1991.-270 с.

107. Медведев О.С. Гемодинамика при эмоциональном стрессе / О.С. Медведев // Физиология кровообращения / под ред. Б.Н.Ткаченко. Л.: Наука, 1986.-С. 507 - 523.

108. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З. Меерсон . М.: Наука, 1981.-278 с.

109. Меерсон Ф.З. Концепция долговременной адаптации / Ф.З. Меерсон. -М.: Дело, 1993.- 137 с.

110. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и роль в нём стресс-реакции, основные стадии процесса / Ф.З. Меерсон // Физиология адаптационных процессов/ под ред. Ф.З. Меерсона М.: Наука, 1986. - С. 77 - 123.

111. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Наука, 1984. - 272 с.

112. Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца / Ф.З. Меерсон, И.Ю. Малышев. М.: Наука, 1993.- 158 с.

113. Меерсон Ф.З. Развитие суперрезистентности к гипоксической гипоксии под влиянием адаптации к кратковременным стрессорным воздействиям / Ф.З. Меерсон, Т.Г. Миняйленко, В.П. Пожаров // Бюлл. эксперим. биол. мед.- 1993.-№3.-С. 45-47.

114. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова М.: Медицина, 1988. - 256 с.

115. Международные рекомендации по проведению медико-биоло-гических исследований с использованием животных // Ланималогия. 1993. - № 1. - С. 29.

116. Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс при воспалении / Е.Б Меньшикова, Н.С. Зенков // Успехи совр. биологии. 1997. - т. 117, № 2. - С. 155 - 172.

117. Меньшикова Е.Б. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях / Е.Б Меньшикова, Н.С. Зенков, В.П. Реутов // Биохимия -2002-т.65-№4 С.485-503.

118. Михайлова A.A. Участие медиаторов иммунитета в нейроиммунных взаимодействиях / А.А.Михайлова // Иммунология. 1992. - № 4. - С. 4 - 8.

119. Мишин В.М. Множественные формы цитохрома Р450 / В.М. Мишин, В.В.Ляхович. -Новосибирск : Наука, 1985.-155с.

120. Мороз Б.Б., Изменение фракционированных по размеру тимоцитов адрналэктомированных мышей, влияющих на количество КОЕ в костном мозге мышей после облучения / Б.Б.Мороз, В.В. Лебедев , О.О.Ромашко // Пат.физ. и экспер.терапия.-1988.-№5.- С.29-32.

121. Мушкамбаров H.H. Молекулярная биология / Н.Н.Мушкамбаров, С.Л. Кузнецов М; МИА., 2003, 535С

122. Нагорнов В.А. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз /В.А. Нагорнов, Е.Т. Зотова // Успехи совр. биологии. 1997. - т. 116, вып. 3. - С. 320-323.

123. Наталевич Э.С. Депрессии в начальных стадиях гипертонической болезни /Э.С. Наталевич, В.Д. Королев Минск: Наука и техника, 1988. - 136 с.

124. Никоноров A.A. Стрессорные нарушения детоксикационной функции печени и их предупреждение : автореф.диее. канд.мед.наук /А.А.Никоноров .-Челябинск, 1990.-24с

125. Новиков К.II. Перекисное окисление липидов в гепатоцитах / К.Н.Новиков // Гепатоцит : функционально-метаболические свойства / под ред.Л.Д.Лукьяновой.- М: Наука ,1985.- С. 146-170.

126. Новиков B.C. Иммунофизиология экстремальных состоянии / В.С.Новиков, B.C. Смирнов. СПб.: Наука, 1995. - 172 с.

127. Ньюсхолм Э. Регуляция метаболизма /Э Ньюсхолм, К Старт М.: Мир, 1977.-407с .

128. Одыванова Л.Р. Окись азота (NO) в центральной нервной системе / Л.Р.Одыванова, A.A. Сосунов, Я Гатчев, Дж Цервос-Наварро // Успехи совр. биологии. 1997. - т. 117, № 3. - С. 374 - 390.

129. Ольховский И. А. Рецепторные механизмы антикалоригенного и противогипоксического действия катехоламинов, аденозина и их аналогов: автореф. дисс. канд. мед. наук / И.А. Ольховский Красноярск, 1984. - 24 с.

130. Орловская И.А. Негативные регуляторы гемопоэза, гомеостатическая роль в формировании взаимодействий между гемопоэтической и иммунной системами / И.А. Орловская, Е.В. Шкловская, В.А. Козлов // Иммунология. -1996.-№5.-С. 8- 13.

131. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А.Пальцев, A.A. Иванов М.: Медицина, 1995. - 224 с.

132. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса /Л.Е. Панин —

133. Новосибирск .: Наука, 1983. 232 с.

134. Переверзев А.Е. Кроветворные колониеобразующие клетки и физические стресс-факторы / А.Е. Переверзев. JL: Наука, 1986. - 172 с.

135. Перцов С.С. Влияние ИЛ-lß на состояние тимуса, надпочечников и селезенки при иммерсионном эмоциональном стрессе у крыс Август, Вистар и Вэгг / С.С. Перцов, A.C. Сосновский, Т.В. Пирогова // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1997. - т. 123, № 7. - С. 32 - 36.

136. Петров Р.В. Контроль и регуляция иммунного ответа / Р.В.Петров, Р.М.Хаитов, В.М. Манько, A.A. Михайлова Л.: Медицина, 1981. - 310 с.

137. Плацер 3. Процессы переокисления липидов при повреждении и ожирении печени / 3. Плацер, М. Видлакова, Л. Кужела // Чехословацкое мед. обозрение. 1970.-т. 16, № 1. - С. 30 - 41.

138. Плотников Н.Ю. Обратимое снижение альфа-2 и бета-1 адренореактивных систем при интенсивном холодовом стрессе / Н.Ю. Плотников, В.Е. Герцог, В.И. Кулинский // Патол. физиол. эксперим. терапия. 1987. - № 6. - С. 40 - 42.

139. Плотников Н.Ю. Значение катехоламинов и различных подтипов адренорецепторов для устойчивости мышей к острому интенсивному охлаждению / Н.Ю. Плотников, В.И. Кулинский // Вопр. мед. химии. 1983.- № 4. С. 122- 127.

140. Подвигина Т.Т. Закономерности реагирования гипофизарно-адренокортикальной системы на повторные стрессорные повреждения / Т.Т. Подвигина // Успехи физиол. наук. 1998. - т. 29, № 1. - С. 11 - 24.

141. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова М.: Медицина, 1993.- 543 с.

142. Подымов В.К. Общие принципы молекулярной рецептологии /В.К. Подымов // Известия АН СССР (серия биологическая) 1980.- №6.- С. 831835.

143. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М.П.

144. Потапнев // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 34 - 40.

145. Прилипко Л.Л. Роль липидов в изменении свойств р-адренорецепторов мозга при эмоционально-болевом стрессе / Л.Л. Прилипко, В.Е. Каган, Ф.З. Меерсон // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1983. - № 11. - С. 6 - 8.

146. Проссер Л. Сравнительная физиология животных / Л. Проссер, Ф. Браун М.: Мир, 1967. - 766 с.

147. Раевский К.С. Оксид азота новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы /К.С. Раевский // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 1997. - т. 123, № 5. - С. 484 - 491.

148. Реутов В.П. Физиологическая роль цикла окиси азота в организме человека и животных / В.П. Реутов, Л.П. Каюшин, Е.Г. Сорокина // Физиология человека. 1994. - т. 20, № 3. - С. 165 - 174.

149. Реутов В.П. Физиологическое значение гуанилатциклазы и роль окиси азота и нитросоединений в регуляции активности этого фермента / В.П. Реутов, С.Н. Орлов.// Физиология человека. 1993. - т. 19, № 1. - С. 124 - 137.

150. Реутов В.П.Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала / В.П. Реутов // Вестник РАМН-2000-№4 С.35-41

151. Рыбакина Е.Г. Интерлейкин 1 и его роль как регуляторноголейкопептида в механизмах развития защитных реакций организма // Иммунофизиология / Ред. Е.А. Корнева. СПб.: Наука, 1993. - С. 592 - 605.

152. Рыбакина Е.Г. Транедукция сигнала интерлейкина -1 в процессах взаимодействия нервной и иммунной систем организма / Е.Г. Рыбакина , Е.А. Корнева // Вестник РАМН-2005-№7 СЗ-9

153. Салганник Р.И., Мананкова Н.М., Семёнова JI.A. Гипохолестеринемический эффект индукции микросомальных ферментов /Р.И. Салганник, Н.М. Мананкова, Л.А.Семёнова // Вопросы.мед.химии. -1977.-№4.- С.468-473.

154. Сапин М.Р Иммунная система,стресс, иммунодефицит / М.Р. Сапин -М,2000.- 184с.

155. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме / Г. Селье. М.: Медгиз, 1960.-254 с.

156. Сенников C.B. Методы определения цитокинов / C.B. Сенников , А.Н. Силков // Цитокины и воспаление-2005-№1 С.22-28.

157. Сергеев П.В. Механизмы взаимодействия глюкокортикоидов с клетками тимуса / П.В. Сергеев // Иммунофизиология / Ред. Е.А. Корнева. -СПб.: Наука, 1993. С. 510 - 523.

158. Сергеев П.В. Рецепторы. / П.В. Сергеев,Н.Л. Шимановский М.: Медицина, 1987.-397 с.

159. Серов В.В. Соединительная ткань / В.В. Серов, А.Б. Шехтер М.: Медицина, 1981.-312 с.

160. Сибиряк Д.С. Влияние супериндуктора цитохрома Р450 1À1 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксина на пролиферативную активность и апоптоз лимфоцитов: автореф.дисс. канд. мед. наук / Д.С. Сибиряк-Челябинск 2005, 25 с.

161. Сибиряк C.B. Динамика изменений макрофагальной активности, метаболической активности печени и уровня кортизола в сыворотке на фоне введения бактериальных иммуностимуляторов / C.B. Сибиряк, С.А. Сергеева,

162. С.A. Крыжановский, И.Л. Красилова // Бюлл. экспер. биол. мед. 1996 - № 2. - С.177-180.

163. Сибиряк C.B. Цитокины и микросомальное окисление / C.B. Сибиряк, С.А. Сергеева // Эксперим. и клин, фармакол. 1998 - № 5 - С. 75 - 80.

164. Сибиряк C.B. Активационно-индукционный апоптоз как механизм саморегуляции. Воздействие эндогенных и экзогенных факторов / C.B. Сибиряк // Иммунология Урала 2003 №1 С. 10-11.

165. Сибиряк C.B. Цитокины как регуляторы цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Теоретические и прикладные аспекты / C.B. Сибиряк // Цитокины и воспаление 2003 №2 с .12-21

166. Сибиряк C.B. Цитохром Р450 и иммунная система / C.B. Сибиряк, В.А. Вахитов, H.H. Курчатова Уфа, 2003. 176 с

167. Сидельникова В.И. Значение индивидуальной активности гранулоцитарной системы в эксперименте и клинике / В.И. Сидельникова ,В.И. Лившиц // Пат. физиол. эксперим. тер. 1996. - № 4. - С. 6 - 9.

168. Симбирцев А.С, Взаимосвязь интерлейкина-1 и глюкокортикоидных гормонов в регуляции иммунного ответа. / A.C. Симбирцев, А.Ю. Котов , Н.В. Пигарева // Бюлл. экспер. биол. и мед. -1993 №6 С.183-185

169. Симбирцев A.C. Цитокины-новая система регуляции защитных систем организма/ A.C. Симбирцев //Цитокины и воспаление.- 2002.-№1-.С. 9-16.

170. Сиротинин H.H. Эволюция резистентности и реактивности организма /H.H. Сиротинин . М.: Медицина, 1981. - 236 с.

171. Сквайерс Р.Ф. Открытие форм моноаминоксидаз А и Б / Р.Ф. Сквайерс // Вопросы мед. химии 1997. - т. 43, № 6. - С. 433 - 439.

172. Слоним А.Д. Эволюция терморегуляции /А.Д. Слоним. Л.: Наука, 1986.-76 с.

173. Сосновский A.C. Перекисное окисление липидов при эмоциональном стрессе корреляции с поведенческой активностью в открытом поле / A.C.

174. Сосновский, M.A. Цветкова, И.П. Узунова // Бюлл. эксперим. биол. мед. -1992.-т. 113.-С. 22-29.

175. Судаков К.В. Новые акценты классической концепции стресса / К.В. Судаков // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1997. - т. 123, № 2. - С. 124 - 131.

176. Судаков К.В. Эффекты комбинированного действия хронического у облучения и эмоционального стресса у крыс / К.В. Судаков , Б.Б. Мороз , P.M. Салиева // Физиол. жури. им. И.М. Сеченова. 1995. - т. 81, № 3. - С. 41 -50.

177. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса / К.В. Судаков, Е.А. Юматов, Л.С.Ульянинский // Механизмы развития стресса /под ред. Ф.И.Фурдуй . Кишинев.: Штиинца, 1987. - С. 52 - 79.

178. Сухих Г.Т. Механизмы стрессорных нарушений функций клеток естественной резистентности и способы их коррекции: автореф. дисс. д-ра мед. наук / Г.Т. Сухих М, 1985. - 32 с.

179. Твердохлиб В.П. Предупреждение атерогенной дислипопротеидемии и повреждений печени при стрессе : автореф. дисс. д-ра мед. наук /В.П. Твердохлиб.- М., 1989 36 с

180. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж. Теппермен, X. Теппермен М.: Мир, 1989. - 656 с

181. Терещенко И.П. Состояние патофизиологических исследований в области онкологии /И.П. Терещенко, А.П. Кашулина // Патол. физиол. эксперим. терапия. 1995. - № 3. - С. 10 - 15.

182. Фёдоров Б.М. Система кровообращения и стресс / Б.М.Фёдоров.-М; Медицина, 1990-268 с.

183. Филаретов A.A. Принципы и механизмы регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы / A.A. Филаретов. JL: Наука, 1987. - 164 с.

184. Филаретов A.A. Функциональное значение многозвенного построения гипоталамо-гипофизарно-нейроэндокринных систем / A.A. Филаретов // Успехи физиол. наук. 1996. - т. 27, № 3. - С. 3 - 12.

185. Филаретов A.A. Соотношение активности вазопрессинергической и гипофизарноадренокортикальной системы / A.A. Филаретов, Л.П. Филаретова, Т.Г. Подвигина, Ю.П. Балмашов // Доклады АН СССР. 1988. -т. 301, №2. - С. 500-505.

186. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 44 - 48.

187. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов / И.С. Фрейдлин. -М.: Медицина, 1984. 268 с.

188. Фролов Б.А. Стрессорные нарушения функций иммунной системы и их предупреждение: автореф. дисс. д-ра мед. наук/ Б.А. Фролов. Л., 1987. - 49 с.

189. Фролов Б.А., Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Функции иммунной системы при действии чрезвычайных раздражителей на организм / Б.А.Фролов, Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек // Иммунофизиология / под ред. Е.А. Корневой. -СПб.: Наука, 1993. С. 418 - 465.

190. Фролов В.И. Биохимические критерии хронического повреждения печени /В.И. Фролов, В.В. Новочадов // Патология органов и систем.

191. Типовые патологические процессы: материалы 1 Российского Конгресса поitпатофизиологии M.: РГМУ, С. 146.

192. Хаитов P.M. Оценка основных этапов фагоцитарного процесса. Современные подходы и перспективы исследования / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Патол. физиол. эксперим. терапия. 1995. - № 3. - С. 3 - 9.

193. Хворостова Ю.В.Характеристика функции гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы у гипертензивных крыс линии НИСАГ / Ю.В. Хворостова, C.B. Горякин, Г.В. Петрова, А.Л.Маркель // Росс, физиол. журнал им. И.М.Сеченова 2002.T.88. №11 С.1423-1432

194. Хитров Н.К. Взаимодействие медиаторов в динамике воспаления /Н.К. Хитров // Воспаление /под. ред.В.В. Серова и B.C. Паукова- М.: Медицина, 1995.-С. 83 -95.

195. Хлопушина Т.Г. Влияние наследственных и средовых факторов на метаболизирующую активность цитхрома Р450 и формирвание эффектов лекарственных средств: автореф дисс д-ра. биол. наук. -М, 1996.- 42 с

196. Хочачка П. Биохимическая адаптация / П.Хочачка, Дж. Сомеро М.: Мир, 1988. - 568 с.

197. Черешнев В.А. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен / В.А. Черешнев,Е.Ю. Гусев // Цитокины и воспаление-2002-№2 -с. 17

198. Черешнев В.А. Иммунофизиология / В.А.Черешнев, Б.Г.Юшков,

199. В.Г.Климин, Е.В.Лебедева.- Екатеринбург.- 2002.-257 с.

200. Черешнев В.А. Системное воспаление миф или реальность? / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев , Л.Н. Юрченко // Вестник РАМН-2004-№3 С.219-225

201. Чернух A.M. Воспаление / A.M. Чернух М.: Медицина, 1979. - 448 с.

202. Цейликман В.Э.Влияние повторных стрессорных воздействий на чувствительность организма к глюкокортикоидам и инсулину / В.Э. Цейликман, И.А. Волчегорский, О.Л. Колесников // Проблемы эндокринологии. 1995 .- т.41,№1- С.34-36.

203. Цейликман В.Э. Изменение стрессорной реактивности системы крови при переходе к толерантной стратегии адаптации: дисс. д-ра. биол. наук / В.Э. Цейликман. М., 1998. - 332 с

204. Шахов В.П. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников миелопоэза при стрессе: автореф. дисс. д-ра., мед. наук /В.П. Шахов. Томск, 1990. - 27 с.

205. Шилов Ю.И. Роль адренергических механизмов в реализации иммуномодулирующих эффектов глюкокортикоидов при стрессе / Ю.И. Шилов, Е.Г. Орлова, Д.В. Ланин, С.Ю. Шилов // Вестник Уральской медицинской акдемической науки-2004-№4 -С.87-93.

206. Шкурупий В.А. Ультраструктура клеток печени при стрессе / В.А. Шкурупий. Новосибирск: Наука, 1989. - 143 с.

207. Шорин Ю.П. Чувствительность животных к диабетогенному действию аллоксана при холодовой адаптации / Ю.П. Шорин, В.Г. Селятицкая, Г.И.Непомнящих и др. // Бюллетень эксперим. биол. мед. 1984. - № 8. - С. 240 - 242.

208. Шхинек Э.К. Циклические нуклеотиды в реализации влияния глюкокортикоидных гормонов на функции иммунной системы /Э.К. Шхинек // Иммунофизиология / под ред.Е.А.Корневой СПб.: Наука, 1993. - С. 519 -533.

209. Шхинек Э.К. Интерлейкин 1 в реализации иммунноэндокринныхвзаимодействий / Э.К. Шхинек, Е.Г. Рыбакина, Е.А. Корнева // Успехи совр. биол. 1993.-т. 113, № 1.-С. 95 - 106.

210. Щепеткин И.А. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами / И.А. Щепеткин, Н.В. Чердынцева, Н.В. Васильев // Иммунология. 1994. - № 3. - С. 4 - 6.

211. Щербаков В.М.Изоформы цитохрома Р450 человека /В.М. Щербаков, A.B. Тихонов. -М.1995. 140 с.

212. Юшков Б.Г. Система крови и экстремальные воздействия на организм / Б.Г. Юшков, В.Г. Климин, М.В. Северин.- Екатеринбург.:УрО РАН, 1999.-194 с.

213. Юшков Б.Г. От иммунофизиологии к иммунопатофизиологии / Б.Г. Юшков, В.Г. Климин // Вестник Уральской медицинской акдемической науки-2004-№4 С. 101-104

214. Ярилин A.A. Апоптоз и его место в иммунных процессах / A.A. Ярилин // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 10 - 22.

215. Ярилин A.A. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов / A.A. Ярилин//Цитокины и воспаление.-2003.- №1.- С.3-12.

216. Ястребов А.П. Регуляция гемопоэза при взаимодействии на организмэкстремальных факторов / А.П. Ястребов, Б.Г. Юшков, В.Н. Большаков

217. Свердловск: изд-во УрО АН СССР, 1988. 155 с.

218. Aarons R.D. Changes in the density of beta-adrenergic receptor in ratlymphocyte, heart and lung after chronic treatment with propranolol / R.D. Aarons, P.B Molinoff. //J. Pharmacol, exp. Ther. 1982. - Vol. 221. - P. 439 - 441.

219. Abbas A.K. Cellular and molecular immunol /A.K. Abbas Washington: National Acad. Press. 1994. - 4567 p.

220. Abdel-Razzak Z. Cytokines down-regulation expression of major cytochrome P450 enzymes in adult human hepatocytes in primary culteres/ Z. Abdel-Razzak, P. Loyer, P. Fautrel,et all. // Mol.Pharmacol.-1993.-Vol.44.-P.707-715

221. Alpern R.J. Nonhistotoxic clostrial bacteraemia / R. Alpern, V. Dowel // Amer. J. Clin. Pathol. 1971.-Vol. 99, N6.-P. 717-722.

222. Alonso-Galicia M. 20-HETE agonists and antagonists in the renal circulation./M.Alonso-Galicia, J. Falck, K Reddy, R. Roman R // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 1999 Vol 227 P 790-796

223. Anderson T. Toxicity of human recombinant interleukm-2 in the mouse is mediated by interleukin-activated lymphocytes/T. Anderson, T Hayes, M. Gateley et all. // Lab. Invest.-1988- Vol.59. P. 598-611

224. Arend W.P. Cytokines and cytokine inhibitors or antagonists in rheumatoid arthritis / W.P. Arend, J.M. Dayer // Arthritis. Rheum. 1990. - Vol. 33. - P. 305 -308.

225. Armario A. Chronical noise stress and insulin secretion in the male rats / A. Armario, J.M. Castelanos, J. Balash // Physiol, and Behav. 1985. - Vol. 34, N 4. -P. 359-361.

226. Aufan N.Immunosupreession by glucucorticoids activity trouth induction of IkB synthesis /N Aufan, J.A. Di Donato, C. Rossette. // Science -1995 Vol.270, P.286-290.

227. Bagdy G.A. Serotonin antagonists cause parallel activation of sympathoadrenal system and the hypothalamo-pituitary adrenocortical axis in conscious rats / G. Bagdy, D. Callogero, D. Murphy // Endocrinology. 1989. -Vol. 165.-P. 2664-2669.

228. Baggiolini M. Interleukin-8 chemotactic and inflammatory cytokines / M. Baggiolini, M. Clark-Lewis // FEBS Letters. 1992. - Vol. 307, N 1. - P. 97 - 101.

229. Bamberger C.M.The glucocorticoid receptor and RU 486 in man / C.M. Bamberger, G.R. Chrousos // Steroid receptors and antihormones / edd. G.R. Chrousos N. Y.: New York Academy of Sciences, 1995. - P. 296 - 310.

230. Banks W.A. IL-la in blood has direct access to cortical brain cells / W.A. Banks, A.J. Kastin, E.G. Gutierrez // Neurosci. Lett. 1993. - Vol. 163. - P. 41.

231. Banks W.A. Permeability of the blood-brain barrier to cytokines / W.A. Banks //Abstr. 3 Congress Cytokines as communication factors between the immune system and CNS. 1995, September 11 13. - Arachon, 1995. - P. 50 - 51.

232. Barbany G. Lymphocyte-mediated regulation of neurotransmitter gene expression in rat sympathetic ganglia / G. Barbany, W. Friedman Persson. // J. Neuroimmunol. -1991. Vol. 32. - P. 97 - 104.

233. Barclay Th. Modulation of cytochrome P-450 gene expression in endotoxemic mice is tissue specific and peroxisome proluiferator-activated receptor a dependent / Th. Barclay, J. Peters, M. Sewer et all. // J. Pharm. Exp. Ther.-1999-V.290 -p. 1250-1257

234. Barker C. Interleukin-1 suppress the induction of M501A1 and CYP4501A2 mRNAs in isolated hepatocytes / C. Barker, J. Fagan, D Pascon . // J. Biol. Chem-1992-Vol.263 .p8050-8055

235. Basten M. Differential alteration cytochrome P450 isoenzymes in two experimental model of cirrhosis / M. Basten, F. Leblond, V. Pichette, J. Villeneuve // Can. J.Physiol. Pharmacol-2000-v.78, p.8050-858

236. Barnes B.M. Termoregulation, metabolic rate and homeostasis in mammalian hibernators / B.M. Barnes // Abstr. XXXIII International Congress ofphysiological sciences. St.-Petersburg, 30 June - 5 July, 1997. - L 046.04.

237. Baumann H. Prowse S., Marinkowic A. Stimulation of hepatic acute phase response by cytokines and glucocorticoids / H. Baumann, S. Prowse, A. Marinkowic. // Interleukin-6/ ed. M.Hill. New York: New York Academy of Sciences, 1989. - P. 86 - 102.

238. Baumann H. The acute phase response / H. Baumann, J. Gauldie // Immunology Today. 1994. - Vol. 15, N 2. - P. 74 - 80.

239. Beal A.L.Systemic inflammatory response and organ dysfunction / A.L . Beal, F.B. Cerra //JAMA. 1994. - Vol. 271, N 3. - P.226 - 233.

240. Beller D.J. Regulation of collagenaze activity in liver by macrophages / D.J. Beller, A.G. Farr, E.R. Unamie // Federat. Proc. 1978. - Vol. 37, N 1. - P. 91 -96.

241. Bellingan G. In vivo fate of the inflammatory macrophage during the resolution of inflammation: inflammatory macrophages do not die diyining lymphnodes / G. Bellingan, H. Caldwell, S Howie et all.// J. Immunol. 1996. -Vol. 157, N6.-P. 2577-2583.

242. Berbi K. Distribution and induction CYP3A1 and CYP3A2 in rat liver and extrahepatic tissues / K. Berbi, A Boobis, D. Davies, R. Edward .// Biochem. Pharmacol.-1995-Vol.50 P-.2047-2056.

243. Berg R.D. Factors influencing the translocation of bacteria from the gastrointestinal tract / R.D. Berg // Rev. Adv. Germfree. Res. Proc. 7th Int. Symp. Gnotobiol. June 29-July 3, 1981.-Tokyo, 1981. P. 411 - 418.

244. Berger M. Physical training as a part of the therapy for adult onset diabet / M. Berger, P. Berchold. // Ann. Clin. Res. 1992. - Vol. 14, Suppl. 34. - P. 74 -79.

245. Berkenbosch F. Corticotropin-realising factor producing neurons in the rat activated by interleukin-1 / F. Berkenbosch, A. Oers, A. Rey. // Science. 1987. -Vol. 238. - P. 524 - 536.

246. Berliner S. The phenomena of leukoergy: a powerful investigate toel and sensitive indicator of inflammation, trauma and stress / S. Berliner, M. Aronson // Isr. J. Med. Sci. -1991. Vol. 27. - P. 164 - 168.

247. Besedovsky H. Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones / H. Besedovsky, A. Rey, E. Sorkin, C.H. Dinarello // Science. 1987. - Vol. 233. - P. 519 - 521.

248. Besedovsky H. Change in blood hormones levels during immune response / II. Besedovsky, E. Sorkin, // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1977. - Vol. 150. - P. 466 - 470.

249. Betts W.H. Neutrophil as a source of nitric oxide at sites of inflammation on rats / W.H. Betts, C.L. Zhang, G.A. Murphy // Austr. and N.Z. J. Med. 1993. -Vol. 23,N5.-P. 556.

250. Bhagwat S. Constitutive and inducible cytochromes P450 in rat mitochondria: xenobiotic induction, relative abundance and catalytic properties./ S. Bhagwat, J. Mullick, H. Raza, N. Axadhani // Toxicol. Appl. Pharmacol.-1999-v. 156 p.231-240

251. Billingham M.E. Cytokines as an inflammatory mediators. / M.E. Billingham // Brit. J. Med. Bull. 1987. - Vol. 43, N 2. - P. 350 - 370.

252. Bishoric N.H. Beta adrenergic receptors in lymphocyte subpopulation / N.H Bishoric, H.J. Cohen, R.J. Leikowitch, // Clin. Immunol. Immunopathol. 1983. -Vol. 26. - P. 1 - 9.

253. Blalock J. A complete regulatory loop between the immune and neuroendocrine systems / J. Blalock E, Smith // Fed. Proc. 1985. - Vol. 44, N 1. -P. 108-111.

254. Blalock J.E. A molecular basis for bidirectional communication between the immune and neuroendocrine system / J.E. Blalock // Physiol. Rev. 1989. - Vol.69. P. 1 - 32.

255. Blalock J.E. The immune system as a sensory organI J.E. Blalock // J. Immunol. 1984. - Vol. 132, N 3. - P. 1067 - 1070.

256. Borregaard N. The human neutrophil. Function and disfunction / N. Borregaard // Eur. J. Haematol. 1988. - Vol. 41. - P. 401 - 413.

257. Bowie A.The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor perfamily.signal generators for pro-inflammatory interleukins and microbal products / A. Bowie, L. O'Neil. // J.Leuc.Biol.2000-v.4 p.508-514

258. Bradham C. Mechanisms of hepatic toxicity TNF-induced liver injury / C. Bradham, J. Plumpe, M. Manns et all. // Am. J. Physiol. 1998 Vol. 275 - P. 387 -392

259. Brady L.C. Systematic interleukin-1 induces early and late patterns of c-fos mRNA expression in brain / L.C. Brady, A.B. Lynn, M. Herkenham, M. Gottesfeld // J. Neurosci. 1994. - Vol. 14. - P. 4951 - 4964.

260. Bredt D.S. Nitric oxide a novel neuronal messenger / D.S Bredt, . II. Snyder. // Neuron. - 1992. - N 8. - P. 3 - 11.

261. Bret-Dibat J.-L. LPS and IL-1 depress food motivation behavior in mice by a vagal mediated mechanism / J.-L. Bret-Dibat, R.M. Bluthe, S Kent et all. // Brain. Bechav. Immunity. 1995. - Vol. 9. - P. 1 - 5.

262. Bulloch K. Neuroanatomy of lymphoid tissue: a review / K. Bulloch // Neural modulation of immunity. New York, 1985. - P. 111 - 146.

263. Cailard R.C. Neuroendocrine-immune system interactions/ R.C. Cailard // Trends. Endocrin. Metab. 1994. - Vol. 7. - P. 303 - 309.

264. Calderon J. The release of antigen molecules from macrophages / J. Calderon, E.R. Unanue//J. Immunol. 1974.-Vol. 112, N5.-P. 1804 - 1815.

265. CallejaC. Differential effects of interleukin-lbeta, interleukin-2 and interferon-gamma on the inducible expression CYP1A1, CYP1A2 in cultured rat hepatocytes / C. Calleja, C. Eeckhoutte, G. Larrieu. //Biochem. Biophys. Res. Com.l997-v.239-p.273-278

266. Camacho I. Evidence for Induction of Apoptosis in T Cells from Murine Fetal Thymus following Perinatal Exposure to 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) / I. Camacho, M. Nagarkatti, P. Nagarkatti // Toxicological Sciences.-2004 v.78 p.96-106

267. Campbell A.D. Extracellular matrix and the hematopoietic microenvironment / A.D. Campbell, M.S. Wicha // J. Lab. Clin. Med. 1988. -Vol. 112, N2.-P. 140- 146.

268. Campbell J.L. Cytokine interactions with the CNS in transgenic mice / J.L. Campbell // Abstr. XXXIII International Congress of physiological sciences. St.-Petersburg, 30 June - 5 July, 1997. - L.048.02.

269. Campbell K.S. Further characterization of the beta-2-adrenoreceptor mediated enhacement of the murine primary antibody response in vitro / K.S. Campbell, V.M. Sander, A.E. Munson // Fed. Proc. 1985. - Vol. 44, N 5. - P. 1488.

270. Cannon W.B. The wisdom of the body / W.B. Cannon New York, 1932. -119 p.

271. Cantor H. Development and function of subpopulation of thymocytes / H. Cantor, I. Weissmann // Progr. Allergy. 1976. - Vol. 26. - P. 1 - 64.

272. Capsoni Z. Inhibition of polymorphonuclear leukocyte-mediated cytotoxity by hydrocortizone "in vitro" / Z . Capsoni, P.L. Mercni, M. Zocchi, A .Plebani // Boll. 1st. Steroides. Milan, 1982. - Vol. 60, N 2. - P. 113 - 120.

273. Carkstedt-Duke J. Tissue distribution of the receptor for 2378-tetrachlordibenzo-p-dioxine in the rat. / J. Carkstedt-Duke // Cancer. Res.-1979-v.39, p.13172-13178

274. Carlson T.Role of nitric oxide in the cytokine- mediated regulation ofcytochrome P450 / T . Carlson, R Billings // Mol Pharmacol.-1996.-Vol.49.P.796-801

275. Carver L. Tissue expression of the rat Ah-receptor I and ARNT mRNAs / L. Carver, J. Hogenesch, C. Bradfield // Nucleic acid Res. 1994. - Vol. 22. - P. 3038 - 3044.

276. Castell J.V. Interleukin-6: the major regulator of acute phase protein / J.V. Castell, T. Andus, D. Kunz // Interleukin-6. New York: New York Academy of Sciences, 1989.-P. 86- 102.

277. Chaturvedi U.C. Antigen presentation / U.C. Chaturvedi, N. Rizvi, A. Mathur // Curr. Sci. 1987. - Vol. 6, N 12. - P. 561 - 568.

278. Chen.G.Hormonal regulation of microsomal cytochrome P4502E1 and P450 reductase in rat liver and kidney / G. Chen , M Ronis, M. Ingelman-Sundberg, T. Badger // Xenobiotika-1999 v.29 p.437-451

279. Chezzi P. Role of IL-1 in the depression of liver drug metabolism by endotoxins / P. Chezzi, B. Saccardo, P. Villa // Infect. Immunol.-1986 v.29 p.837-840.

280. Chiang J. Bile acid regulation of gene expression: roles of nuclear hormone receptors / J. Chiang // Endocrine Rev.-2002-v.23, p.443-463

281. Chover-Gonzalez A.J. An ivestigation of the effects of interleukin-ip on plasma arginine vasopressin in the rat: role of adrenal steroids / A.J. Chover-Gonzalez, S.L. Lightman , M.S. Harbuz // J. Endocrinol. 1994. - Vol. 142, N 2. -P. 361 -366.

282. Clark M. Differential effect of cytokines in the phenobarbital or 3-methylcholantrene induction P450 monooxigenase activity in cultured rat hepatocytes / M. Clark, B. Bing, P. Gottschall, J. Williams // Biochem. Pharmacol- 1995-Vol 49. P 97-104.

283. Compten M. Rapid in vivo effects glucocorticoids on the integrity of rat lymphocyte genomic deoxyribonucleic acid / M. Compten, J. Cidlwist // Endocrinology. 1986. - Vol. 118. - P. 387 - 401.

284. Contreras P.C. Stereotyped behavior correlates better than ataxia with phenicyclydine-receptor interaction / P.C. Contreras, K.S. Rice, A.E Jacobson, T.L. Donohue //Eur. J. Pharmacol. 1986. - Vol. 121. - P. 9 - 18.

285. Cohen M. Cytokin function. A study in biological diversity / M. Cohen, S. Cohen// J.Clin. Pathol-1996 v.l05. p.589-598

286. Crofford L. Local expression of corticotropin releasing hormone in inflammatory arthritis / L. Crofford, H. Sane, K. Karalis // New York: New York Academy of Sciences, 1995. Vol. 771. - P. 459 - 471.

287. Crocker J. How should we count AgNORS Proposals for standardized approach / J . Crocker , A. Boldy, M. Egan//J.Path.-1989-V.158. P.185-188

288. Coshen I. The role of endogenous interleukin-1 in stress-induced adrenal activation and adrenalectomy-induced ACTH hyper-secretion / I. Coshen, R. Yirmiya, K. Iverfeldt, J. Weidenfeld // Endocrinology.-2003 vl0.p.2003-2008

289. Craig P. Interferon suppresses erythromycin metabolism in rats and human subjects / P. Craig, M Tapner, G. Farrell // Hepatology-1993 v. 17 p.230-235.

290. Craig P. Rat, but not human IFN supress hepatic oxidase drug metabolism in rats / P. Craig, S. Williams, E. Cantrill, G. Farrell // Gastoenterology-1989 v.97 p.999-1044

291. Culman J., Kopin J., Seavedra J.M. Regulation of corticotropin releasing hormone and pituitary adrenocortical response during acute and repeated stress in the rats//Endocrine Regulations. 1991. - v.218, p.684-701

292. Dallman M.F. Corticosteroid feedback control of ACTH secretion effect of stress induced corticosteroid secretion on subsequent stress responses in the rats / M.F. Dallman, M.T. Jones // Endocrinology. 1973. - Vol. 92. - P. 1367 - 1375.

293. Danis A. Cytokine production by normal human monocytes / A. Danis , N. Millington. // Clin. Exp. Immunol. 1995. Vol. 99, N 2. - P. 303 - 310.

294. Dantzer R. Cytokynes and sickness behaviour / R. Dantzer //Abstr: Cytokines as communikation factors between the immune system and CNS. -Arachon, 1995, September 11 13. - P. 30.

295. Dayer-Metroz M.D. IL-1 delays the spontaneous autoimmune diabetes in the BB rats / M.D. Dayer-Metroz, D. Duhamol // Eur. J. Physiol. 1992. - Vol. 252. -P. F943 - 948.

296. De Heer C. The intrathymic targetcell for the thymotoxic action of 2,3,7,8 -tetrachlorodibenzo-p-dioxin./ C. De Heer, E. De Waal, H. Schuurman et all // Exp. Clin.Immunogenet. 1994. - Vol. 11. - P. 86 - 93.

297. De Souza E. Corticotropin-releasing factor and interleukin-1 receptors in the brain-endocrine-immune axis / E. De Souza // New York: New York Academy of Sciences /edd: C.River.- 1993. P. 28 - 35.

298. Dean R.T. Free radical mediated fragmentation of monoamine oxidase in the mitochondrial membrane. Role for lipid radicals / R.T. Dean, S.M. Thomas, A. Garner // Biochem. J. 1982 - Vol. 240. - P. 489 - 494.

299. Dearstyne E. Mechnism of 2378-tetrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD)-induced decrease in anti-CD3-activated CD4(+)T cells: the roles of apoptosis,Fas, and TNF / E. Dearstyne, N . Kerkvliet // Toxicology.- 2002.- Vol.170- P. 139-151

300. Del Rey A. Neuroendocrine effects of cytokines / A. Del Rey // Abstr:Cytokines as communication factorsbetween the immune system and CNS. -Arachon, 1995, September 11 13. - P. 30.

301. Del Rey A. Immunoregulation mediated by the sympathetic nervous system / A. Del Rey , H. Besedovsky, E. Sorkin // Cell. Immunol. 1987. - Vol. 63. - P. 329 - 344.

302. Denison M. Xenobiotic-induced transcription of cytochrome P450 genes / M . Denison , J. Whitlock // J. Biol. Chem. -1995.-Vol. 270. -P. 18175-18178.

303. Derijh R.H. Hypothermia to endotoxin involves reduced thermogenesis,macrophagedependent mechanisms and prostaglandin / R.H. Derijh, M. Van Kampen, N. Van Rooijen, F. Berkenbosch. // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 266, N 1, Pt 2. - P. 1-8.

304. Dhabar F. Stress-induced changes in blood leukocyte distribution. A role of adrenal steroid hormones / F. Dhabar, A. Miller, B. McEwen, R. Speener // J. Immunol. 1996. - Vol. 157, N 4. - P. 1638 - 1644.

305. Dinarello C.A. Biology of interleukins / C.A. Dinarello // FASEB J. 1988. -N2.-P. 108-115.

306. Dinarello C.A. The biological properties of IL-1 / C.A. Dinarello // Eur. Cytokine Netw. 1994. - Vol. 5, N 6. - 517 - 531.

307. Dohr O. Effect of transforming growth factor beta Ion expression of aryl hydrocarbon receptor and genes of Ah gene battery / O. Dohr , R. Sinning, C. Vogel, . et all. //Mol. Pharmacol.-1997-v.51.p703-710

308. Dunn A. Endotoxin-induced activation of cerebral catecholamine and serotonin metabolism. Comparison with interleukin-1 / A. Dunn // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. - Vol. 261. - P. 964 - 969.

309. Ebisur O. Effect of IL-1 receptor antagonist and antiserum to TNFa on LPS induced plasma ACTH and corticosterone rise in rats / O. Ebisur, J. Fukata, N. Murakami // Amer. J. Physiol. 1994. - Vol. 266, N 6, Pt 1. - P. E986 - E992.

310. Edwards W. Cell signalling by integrin and immunoglobulin receptor in primed neutrophils / W. Edwards // Trends Biochem. Sci. 1995. - Vol. 20, N9.-P. 362-367.

311. Engler R. Proteins de la reaction inflammatore: functions regulators / R. Engler. //Ann. Biol. Clin. 1988. - Vol. 46, N 5. - P. 336 - 342.

312. Ernstrom U. Effects of adrenergic alpha and beta receptor stimulation on therelease of lymphocytes and granulocytes from the spleen / U. Ernstrom, G. Sandberg// Scand J. Haematol. 1973. - Vol. 11, N 4. - P. 275 - 286.

313. Erslev A. Humoral substances affecting hematopoiesis in inflammation, tumor and jungery: erythropoietin / A. Erslev // Haematologic stress syndrome. -New York, Praeger, 1983. P. 39 - 51.

314. Fabry Z. Nervous tissue as an immune compartment: the dialect of immune response in the CNS / Z. Fabry, C.A. Raine, M.N. Hart // Immunol. Today. -1994.-Vol. 155, N55.-P. 218-224.

315. Fauci A.C. Mechanisms of corticosteroid action on lymphocyte subpopulation / A.C. Fauci // Clin. exp. Immunol. 1976. - Vol. 24, N 1. - P. 54 -62.

316. Fauci A.S. Immunosuppressive and antiinflammatory effects of glucocorticoids / A.S. Fauci // Abstr: Glucocorticoid hormone action. Berlin, 1979.-P. 449-474.

317. Feingold K. Effect of endotoxin on cholesterol biosynthesis and distribution in serum lipoproteins in Syrian hamsters / K. Feingold, I. Harbardottir, R. Memon et all // J. Lipid. Res.-1993, v.36 p.1474-1482

318. Fernandez-SalgueroLesions of aryl-hydrocarbon receptor-deficient mice / P. M. Fernandez-Salguero, J. M. Ward, J. P. Sundberg, F. J. Gonzalez // Vet. Pathol.- 1997.-Vol.34.-P.605-612

319. Ferrari L. Differential effects of human recombinant interleukin-1 on cytochrome P450-depended activity in total rat hepatocytes / L. Ferrari, P Kremer, A. Batt et all. // Drug Metab. Dispos-1992.- Vol.20 P.407-411

320. Ficek .W. Changes in biological processes in lymphatic cells and tissues after loading by glucocorticoids / W. Ficek // Biochem. Arch. 1997. - Vol. 13, N l.-P. 1 -6.

321. Fidelius R.K. The generation of oxigen radicals. A positive signal for lymphocyte activation / R.K. Fidelius // Cellular immunology. 1988. - Vol. 113, N l.-P. 175 - 182.

322. Fidelius R.K. Validity of head dipping as a measure of exploration in a modified hole-board / R.K.Fidelius , A.G. Wardill // Psychofarmacologya (Berl.).- 1975.-Vol. 44.-P. 53 59.

323. Flick D.A. Comparison of in vitro cell cytotoxic assays for tumor necrosis factor/D.A. Flick, G.E. Gifford //J.Immunol.Meth-1984.vol68. P. 167-175

324. Forkert P.G. Assay of paranitrofenolgidroxilation during microsomal oxidation reactions / Forkert P.G., L. Ferrari., P. Kremer., G. Wardy// Drug Metab. Dispos-2001.- Vol.30 P.607-610

325. Fridman E. A role for CRH and the sympathetic nervus system in stress-induced immunosuppression / E. Fridman, M. Irwin. // Stress. Basic mechanisms and clinical implications. N. Y.: New York Academy of Sciences ed: G. Chrousos.- 1995. - P. 386 - 396.

326. Friedman G.D. leukocyte count as a predictor of myocardial infarction / G.D. Friedman, A. Klatsky, A.B. Sigelaub // N. Engl. J. Med. 1974. - Vol. 290. -P. 1275- 1278.

327. Fukuda Y. Interleukin-6 down regulates expression of transcripts encoding cytochrome P4501A1, 1A2, andA3 in human hepatoma cells / Y. Fukuda, N. Ishida, T. Noguchi et all. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1992.V.184.-p.960-965

328. Fuller G., Grenneth H. The structure and function mouse hepatocyte stimulating factor // New York: New York Academy of Sciences: ed T.Hill. — 1989.- Vol. 557.-P. 31 -43.

329. Gailard Th. Regulation by prostaglandin E2 of cytokine-elicited nitric oxide synthese / Th. Gailard, A. Muilsh H. Kleine, K. Decker // Biol. Chem. 1992. -N9.-P. 897-902.

330. Galant S.P. Beta-adrenergic inhibition of human T-lymphocytes rosettes / S.P. Galant, R.A. Remo // J. Immunol. 1975. - Vol. 114, pt. 2. - P. 67 - 75.

331. Gearing A. Elevated levels of GM-CSF and IL-1 in the serum peritoneal,and pleural cavities of GM-CSF trangenic mice / A . Gearing // J. Exp. Med-1992, v. 175, p.877-880

332. Gewert K. Dexamethasone downregulated lysosomal seceretion in mouse macrophages / K. Gewert, H. Tapper, C. Namler, R. Sindler // J. Inflam. 1995. -Vol. 47, N3.-P. 115- 122.

333. Germolec D. Induction of CYP1A1 and ACDH-3in lymphoid tissues from Fisher 344 rats exposued to 2,3,7,8-TCDD / D. Germolec, E. Henry, R. Maronpot. et all. // Toxicol. Appl.Pharmacol. 1996. - Vol. 137. - P. 57 - 66.

334. Gillis S. Glucocorticoid induced inhibition of T-cell growth factor production / S. Gillis, G.R. Grabtree, K.A. Smith // J. Immunol. 1979. - Vol. 123, N4.-P. 1624- 1631.

335. Gilmore. G. Effects of polysaccharide-stimulated inflammation and pyrazole-mediated hepatocellular injury on mouse hepatic Cyp2a5 / W. Gilmore, G. Hartmann, M .Piquette-Miller // Toxicology-2003-Vol.184-P.211-226.

336. Glaser G. Stress induced modulation the immune response to recombinant hepatics B Vaccine / G. Glaser, K. Kiecolt-Glaser, R.H. Bonneau, W. Makarkey //

337. Psychosom. med. 1992. - Vol. 54. - P. 22 - 29.

338. Gomez R.F. Open field behavior and cardiovascular responses to stress in normal rats / R.F. Gomez, G. Pirra, M.A. Cannata // Physiol. Behav. 1989. -Vol. 45. - P. 767 - 769.

339. Gonzalez F. The aryl hydrocarbon receptor: studies using the AHR-null mice / F. Gonzalez, P. Fernandez-Salguero // Drug. Metab. Dispos. 1998. - Vol. 26.-P. 1194- 1198.

340. Goris K.J.A. Multiple organ failure: whole body inflammation / K.J.A. Goris // Sshweiz. med. wschr. 1989. - Bd. 119, N 11. - S. 347 - 3 53.

341. Goujon E. Corticosterone regulate behavioral effects of LPS and IL-ip in mice / E. Goujon, P. Parnet, A. Auberi A // Amer. J. Physiol. 1995. - Vol. 269. -P. 154- 159.

342. Grant M The metabolism of leukotriens, detoxification of reactive oxygen species and the activity of the cytochrome P450 mixed function oxidase system in sesitised guinea -pig lungs. / M. Grant, J. Rodger // Pulm. Pharmacol. 1991. Vol 4, P165-169.

343. Gray L.D., Renton K.W. Depression of Teophilin elimination following BCG vaccination / L.D. Gray, K.W. Renton // Brit.J. Clin. Pharmacol.-1983. Vol.16-P.735-737

344. Green A. Tumor necrosis factor increases the rate of lipolysis in primary cultures of adipocytes / A. Green, S.B. Dobias, D.J. Walters // Endocrinology. -1994. Vol. 134, N 6. - P. 2581 - 2588.

345. Hadri K.E. Differential regulation by tumor-necrosis factor alpha of beta 1, beta 2 and beta 3 adrenoreceptor gene expression in 3T3 F442 A adipocytes/ K.E Hadri, A. Courtalon, A.M. Chambaut-Guerin // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. -P. 24514-24521.

346. Hallet M.B. The molecular ionic signaling of neutrophils / M.B . Hallet, D. Lloyds Springer-Verlag, Heidelberg, 1997. - 222 p.

347. Harbuz M. The effects of recombinant IL-la, IL-ip or IL-6 onhypothalamic-pituitary-adrenal axis activation / M. Harbuz, N. Stepanov, N. Sarbis, A. Lightman // J. Endocrinol. 1992. - Vol. 133. - P. 349 - 355.

348. Harbuz M.C. Stress and the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Acute, chronical and immunological activation / M. Harbuz, A. Lightman // J. Endocrinol. 1992. - Vol. 134. - P. 327 - 333.

349. Harbuz M.S. Action of interleukin-2 and interleukin-4 on CRF mRNA in the anterior pituitary / M. Harbuz, N. Stepanov, A.J. Knight // Brain. Behav. 1994. -Vol. 134.-P. 307 -311.

350. Harlan J.M. Leukocyte-endothelial interactions / J.M. Harlan // Blood. -1985.-Vol. 65.-P. 513 -525.

351. Harvey K. Commitnment and effector phases of the physiological cell death pathway elucidated with respect to Bcl-2, caspase and cyclin-dependent kinase / K. Harvey, J. Blomquist, D. Ucker // Mol. Cell. Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 2912 -2922.

352. Harvey S. Stress and adrenal function / S. Harvey, G. Philips, A. Rees, T.K. Hall // J. Exp. Zool. 1984. - Vol. 232, N 2. - P. 633 - 645.

353. Hasler J. Human cytochrome P450. / J. Hasler, R. Estabrook , M. Murray,et all. // Mol. aspects of medicine. 1999. - Vol. 20. - P. 1-137

354. Herrmann M. Influence of cytokines and wiith factors on distinct steroidogenic enzymes in vitro: a short data collection / M. Herrmann, J. Scholmerich, R. Straub.// Proc. NY Acad. Sci.-2002 v.996p.l66-186

355. Hideki T. Emotional stress, behavior and immune function / T. Hideki, S. Hiroshi //Neurosci. res. 1989, Suppl. N 9. - P. 5.

356. Hildeman D. T cell apoptosis and reactive oxygen species / D. Hildeman, Th. Mitchell, J. Kappler, Ph. Marrack //J. Clin. Invest. 2003. -Vol. 111. -P. 575

357. Hill M. Mechanism of action interferon / Interleukin 6 on induction of hepatic liver enzymes / M. Hill, R. Stith, R. McCallin // Interleukine 6: Acute phase and immune response. N.Y., New York Academy of Sciences ed: T. Hill.-1989. - P. 502-506.

358. Hirvonen J. Acute phase reaction in emergency slaughtered dairy cows / J. Hirvonen, S. Hietakorpi // Proceedings of the Vllth Congress of the International Society for animal clinical biochemistry. 2-6 July 1996, University of Glasgow, UK.-P. 113.

359. Hochachka P. Evolution of hypoxia tolerance: diving pinneped model and human hypobaric hypoxia model / P. Hochachka // Abstr: XXXIII International Congress of physiological sciences. St.-Petersburg, 30 June - 5 July, 1997. - L 072. 077.

360. Hoek J. Ethanol, oxidative stress, and cytokine-induced liver cell injury / J. Hoek, J. Pastorino // Alcohol-2002-Vol.l 17.- P.371-374.

361. Holsboer A. Stress, glucocorticoid and affective disorders / A. Holsboer // Neuroendocrinol. Lett. 1988. - Vol. 10, N 4. - P. 207 - 211.

362. Horowitz M. Heat acclimation dynamic: integrative, cellular and molecular aspects of adaptive processes/ M. Horowitz // Abstr: XXXIII International Congress of physiological sciences. St.-Petersburg,30 June-5 July, 1997. - L 041. 06.

363. Hossain A. The Ah Receptor is not involved in 2,3,7,8 tetrachlorodibenzo-p-dioxin-mediated apoptosis in human leukemic T celllines / A. Hossain, Sh Tsuchiya, M. Masayoshi // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 19853 - 19858.

364. Iber II. Suppression of CYP2C11 gene transcription by interleukine -1 mediated by NF-kB binding on the transcription start site. / H. Iber, Q. Chen, E. Morgan //Arch,biochem. Biophys.2000-v.377 p. 187-194

365. Irwin M. Life, events, depressive symptoms and immune function / M . Irwin, M. Danvel //Amer. J. Psychiat. 1987. - Vol. 144. - P. 437 - 441.

366. Irwin M., Smith T.L., Patterson T. Reduction of immune function in life stress and depression / M . Irwin, T.L. Smith // Biol. Psychiatry. 1990. - Vol. 27. -P. 22-30.

367. Jageles M. C5a and tumor necrosis factor induced leukocytosis occurs independently of p2 integrines and L - selectin / M. Jageles // Blood. - 1995. -Vol. 85, N 10.-P. 2900-2909.

368. Jagels M.A., Hugli T.E. Neutrophil chematactic factors promot leukocytes. A common mechanism for cellular recruitment from bone marrow / M. Jageles , T.E. Hugli // J. Immunol. 1992. - Vol. 148, N 4. - P. 1119 - 1129.

369. Jover R. Down-regulation of human CYP3A4 by the inflammatory signal interleukin-6: molecular mechanism and transcription factors involved . / R. Jover, RBort, M. Gomez-Lechon, J. Castell //FASEB-2002-v.l6.p. 1799-1801

370. Jansky L. Non shivering thermogenesis and its thermoregulatory significance / L. Jansky // Biol. Rev. 1973. - Vol. 48. - P. 85 - 132.

371. Jones S.B. Mononuclear product can mediate epinephrine secretion from chromaphine cells / S.B. Jones, M. Weber, Z. Wang // Cirk. Shock. 1993. -Suppl. N 2. - P. 52.

372. Jones T.H. Interleukin-6 as an endocrine cytokine/ T.H. Jones // Clin. Endocrinol. 1994. - Vol. 40, N 6. - P. 703 - 713.

373. Kam J.C.Combination IL-2 and IL-4 reduces glucocorticoid receptor-binding affinity and T cell response to glucocorticoids / J.C Kam, W. Surs, E.R. Sher // J. Immunol. 1993. - Vol. 151. - P. 3460 - 3466.

374. Kamath, A. B. Evidence for the induction of apoptosis in thymocytes by 2,3,7,8 tetrachlorodibenzo-dioxin in vivo / A. B. Kamath , P. S. Nagarkatti, M.

375. Nagarkatti // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1997. - Vol.142. - P. 367.

376. Kamath S. Interaction of calcium with microsomes: a modified method for the rapid isolation of rat liver microsomes./ S. Kamath, E. Rubin // Biochem. Biophys, Res.Commun-1972. v 49 p.52-59

377. Karanth S.M. The influence of interleukin-2 on the release of somathostatin and growth hormones releasing hormone by mediobasal hypothalamus / S.M. Karanth, M.C. Aguila, M. McCann // Endocrinology. 1991. - Vol. 126, N 2. - P. 679 - 682.

378. Katsnura G. Interleukin-1 beta increases prostaglandin E2 in rat astrocyte cultures: modulatory effect of neuropeptides / G. Katsnura, P.E. Gottschall, R.R Dahl // Endocrinology. 1989. - Vol. 124, N 6. - P. 3125 - 3128.

379. Keef E.B.Acute liver failure // Rev. Gastroenterol . Mex. -2005. Vol 70. P.56-62

380. Kelsen S.G. IL-1 beta alters beta-adrenergic receptor adenylyl cyclase system function in human airway epithelial cells / S.G. Kelsen, O. Anakwe, M.O. Aksoy,et all //Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273, N 3, Pt 1. - P. L694 - L700.

381. Kent S. Sickness behavior as a new target for drug development / S. Kent, R.-M. Bluthe, K.W. Kelley, R. Dantzer// TIOPS. 1992. - Vol. 13. - P. 24 - 28.

382. Khansary D.N. Effects of stress on the immune system / D.N. Khansary, A.J. Murgo, N.E. Faith // Immunol. Today. 1990. - Vol. 11, N 4. - P. 170 - 175.

383. Khatsenko O. Inhibition of cytochrome P-450 activity by nitric oxide in vitro and during endotoxin shock in vivo / O. Khatsenko, S. Gross, J. Mitchele, et all //Brit J.Pharmacol.-1992,vl07, p. 106

384. Khatsenko O. A Nitric oxide is a mediator of decrease in cytochrome P-450 dependent metabolism , caused by immunostimulants / O. Khatsenko, S. Gross,

385. A.Rifkind // Proc.Natl.Acad.Sci USA-1993- v.90, pi 1147-11151

386. Kishimoto T. Cytokine signal transduction. / T. Kishimoto, T. Taga, S. Akira // Cell.-1994-v.76 p.253-252

387. Klebanoff S.J. The neutrophil: function and clinical disorders / S.J. Klebanoff, R.A. Clark. Amsterdam: North Holland, 1978. - 810 p.

388. Klebanoff S.J. Stimulation of neutrophils by tumor necrosis factor / S.J. Klebanoff, M.A. Vadas, J.M. Harlan //J. Immunol. 1986. - Vol. 136. - P. 1378 -1380

389. Koivisto V.A. Physical training in juvenile diabetes / V.A. Koivisto, L. Groop // Ann. Clin. Res. 1982. - Vol. 14, Suppl. 34. - P. 74 - 79.

390. Koj A. The acute phase response in infection and inflammation / A. Koj, D. Magielska-Zero, A. Kurdouska // Clin. Enzymol. Hannover, 1987, Basel etc, 1988.-P. 603 -608.

391. Kurosava Y. Studies on monoaminoxidase. Effects of alcohols on beef liver mitochondrial monoamine oxidase / Y. Kurosava // Japan J. Pharmacol. 1974. -Vol. 24. - P. 787 - 795.

392. Kvetnansky R. Adrenal and urenary catecholamines in rats during adaptation to repeated immobilization stress / R. Kvetnansky, G. Jukula / Endocrinol. 1970. -Vol. 87.-P. 738-745.

393. Laiosa M. Cell proliferation arrest within intrathymic lymphocyte progenitor cells causes thymic atrophy mediated by the aryl hydrocarbon receptor /

394. M. Laiosa, A. Wyman, F. Fiore, et all. // J.Immunol. 2003. - Vol. 171. - P. 4582 -4591.

395. Landman R. Changes of immunoregulatory cells induced by psychological and physical stress: relationship to plasma and catecholamines / R. Landman, F.B. Muller, Ch. Perani // Clin, and Exp. Immunol. 1988. - Vol. 58, N 1. - P. 127 -128.

396. Langouet S Up-regulationon glutation-S-transferase alpha by interleukin-4 in human hepatocytes in primary culrures. / S. Langouet, L. Corcos, Z. Abdel-Razzak et all // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1995-V.216. P793-800

397. Lazar G. The influence of antiglucocorticoids on stress and shock / G. Lazar, E. Husztic, E. Duda // Steroid receptors and antihormones. New York, New York Academy of Sciences, 1995. - P. 276 - 293.

398. Lemercier C., Julen N., Coulpier P. Differentional modulation by glucocorticoids of alternative complement protein secretion in cell of the monocyte/macrophage lineage // Eur. J. Immunol. 1992. - Vol. 22. - P. 909 - 915.

399. Li Q.L. Regulation of prohormone convertasel by gp 130-related cytokines./ Q.L. Li, E Jansen, T.C Friedman // Mol.Cell. Endocrinol.-1999-Vol.158 P. 143-152

400. Lightman A. CRF mRNA in normal and stress conditions / A Lightman, M. Harbuz, R. Knigt, H Chowdrey // New York: New York Academy of Sciences, 19. - P.421-425

401. Lisyany N.J. The brain as an immune organ /N.J. Lisyany // abstr: :XXX International Congress of the physiological sciences. St. Peterburg, June 30 - July 5, 1997. - L095.18.

402. Livant S. Involvement of peripheral and central cathecholamine systeme in neural immune reaction ./ S Livant, S.Y. Feiten, J. Carlson // J. Neuroimmunol. -1985.-Vol. 10, N1.-P. 5-30.

403. Loke W.Y. Effects of Coffeine and nicotine on open-field exploration /W.Y Loke, C.J Meliska // Psychological Reports. 1984. - Vol. 55. - P. 447 - 451.

404. Longmuir I.S,.The induction the cytochrome P450 by hypoxia/ I.S. Longmuir L.Pashko // Adv.exp.med. biol. -1976.-Vol.75-P. 171-175.

405. Luecken L.J. Evidence for the involvement of P adrenergic receptors in conditioned immunomodulation /L.J. Luecken, D.T. Lysle // J. euroimmunol. -1992. Vol. 38, N 3. - P. 209 - 220.

406. Lundberg K. 2378-tetrachlordibenzo-p-dioxin TCDD) inhibits the activation of antigen-specific T-cells in mice IK. Lundberg, L Dencker, K. Grenvik .// Int. J. mmunopharmacol.-1992-v. 14 p.699-705

407. Lyman Ch.P. Hibernation and torpox in mammals and birds . /Ch.P Lyman, J.S. Wills, L.C. Wang N.Y.: Acad. Press. - 1982. - 310 p.

408. Madden K.S. Experimental basis for neural-immune interactions / K.S Madden, D.L. Felten // Physiological Reviews. 1995. - Vol. 75, N 1. - P. 77 -106.

409. Marsh J.A. The physiology of immunity. / J.A. Marsh, M.D Kendall -Springer-Verlag, Heidelberg, 1996. 464 p.

410. Mason D. Genetic variation of the stress-response: susceptibility to experimental allergic encephalomyelitis and implications for human inflammatory disease / D. Mason // Immunol. Today. 1991. - Vol. 12. - P. 57 - 60.

411. McCarthy D.O. Suppression of food intake during infection: is interleukin-1 involved? / D.O., McCarthy, M.G. Kluger, A.J Vander // Am. J. Clin. Nutrition. -Vol. 42. P. 1179- 1182.

412. McCarty R. The behavioral and biolegical aspects of stress / R McCarty // Neurosci. and Biobehav. Rev. 1983. - Vol. 7, N 4. - P. 483 - 484.

413. McEwen B., Stress, axe, hypotala-hypophis surrenalien et depression / B. McEwen, H. Vaundry / Concours med. 1993. - Vol. 115, N 7. - P. 538 - 539.

414. Meager A. Assays for tumor necrosis factor and related cytokines / A Meager, H. Leung, J. Wolley // J. Immunol. Methods. 1989. - Vol. 116. - P. 1 -17.

415. Medzhitov R. The Toll receptor family and microbal cognition / R.

416. Medzhitov, C. Janeway // Trends Microbiol. -2000-V.8 p.452-456

417. Moochhala Sh. A role for xanthine oxidase in the loss of cytochrom P450 evoked by interferon./ Sh Moochhala, K. Renton // Can. J. Physiol. And Pharmacol.-199lv.69, pl715-1719

418. Mikulaj L. Catecholamines and corticosteroids in acute and repeated stress / L Mikulaj, R. Kvetnansky, R. Murgas / L.// Catecholamines and stress / Ed. Usdin E. Mikulaj et al. Oxford, New York, Toronto, 1976. - P. 445 - 455.

419. Minami M. Immobilization stress induces interleukin-1 beta mRNA in the rat hypothalamus / M. Minami, Y Kuraishi,T. Yamaguchi , S Nakai // Neurosci. Lett. 1991. - Vol. 123. - P. 254 - 256.

420. Mizel S.B. The interleukins / S.B. Mizel // FASEB J. 1989. - N 3. - P. 2379- 2388.

421. Moore M. Cytokine network involved in hemopoetic stem cell proferation and differentiation / M. Moore // CIBA SIMP 1990 vl48.p.43

422. Monostory The affect of syntetic glucocorticoid, dexametasone on CyplAl inducibility in adult rat and human hepatocytes. / Kmonostory, K. Kohalmy, R.A. Prough FEBS 2005 v.579p. 229-235

423. Morel Ya. Nuclear factor I/CCAAT Box Transcription factor is a negative sensor of cellular stress. / Ya. Morel, X. Coumol, A Nalpas, R. Barouki / Mol.Pharm. 2000-V.58 p. 1239-246

424. Morfin R. Involvement of steroids and cytochromes P 450 species in the trigerring the immune defenses / R. Morfin // Journ. Of. Steroid Biochemistry.-2002-V.80, p. 273-290

425. Morgan E. Regulations of cytochromes P450 during inflammation and infection /E. Morgan / Drug Metab. Rev.-1997-v29 p.207-219

426. Morgan E. Regulation of cytochrome P450 by inflammatory mediators: why and how / E. Morgan // Drug Metab. Dispos. 2001. - vol. 29. - P. 207 -212.

427. Morgan E. Physiological and pathological regulation of cytochrome P450 / E. Morgan, F. Sewer, H. Iber// Drug. Metab. Dispos.-1998 v.26, p. 1232-1240.

428. Moritz K. Interferon-andstreptolysin-O-induced activation of protein kinases and inhibition of cytochromeP450-dependent monooxigenases in rats. / K. Moritz , R Walter K. Leopold // Pharmazie.-1998.v53,p268-271

429. Morton D., Chatfield D The effect of adjuvant induced artrits on the liver metabolism of drug rats /D. Morton, Chatfield Movat H. Inflammatory reactions. -Amsterdam, Elselvier, 1985. 365 p

430. Muntane-Relat J. Differential effect of cytokines on the inducible expression of CYP1A1, CYP1A2 and CYP3A4 in human hepatocytes in primary culture / J. Muntane-Relat, J. Ourlin, J. Domergue, P. Maurel // Hepatology-1995 v.22, p.l 143-1153

431. Nathan C.E. Secretory products of macrophages / C.E. Nathan // J. Clin. Invest. 1987. - Vol. 79, N 2. - P. 319 - 326.

432. Nebert D. Role of aromatic hydrocarbon receptor and Ah. gene battery in the oxidative stress response,cell cycle control, and apoptosis / D.Nebert, A.Roe, M.Dieter et all.// Biochem. Pharmacol.-2000vl0. P. 198-205

433. Nebert D.Role of Aryl Hydrocarbon Receptor-mediated Induction of the CYP1 Enzymes in Environmental Toxicity and Cancer / D.Nebert, T. Dalton, A. Ckey, F. Gonzalez///. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. - P.23847 - 23850.

434. Nicolaidis T. TCDD inhibits the support of B cell development by the bursa of Fabricius. / T.Nicolaidis, B. Brunstorm, L. Dencer, T. Verona // Pharmacol and Toicol- 1990. Vol.67, N1. P.22-26

435. Nikolova-Karalashian M. Bimodal regulation of ceramidase by interleukin-1 / M. Nikolova-Karalashian, E. Morgan, C. Alexander et all // J. Biol. Chem.-1997-v.272, p. 1871

436. Nohara K. Effects of 2,3,7,8 tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) on T cell derived cytokine production in ovalbumin (OVA)-immunized C57B1/6 mice / K.Nohara, H. Fujimaki, S. Tsukumo et all. // Toxicology.-2002-Vol.l72-P.49-58

437. Norbiato G. Cortisol resistance in acquired immunodeficiency syndrome /G.Norbiato, M.Bevilacqua, T. Vago et all.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. -Vol. 74.-P. 608-613.

438. O'Connel N.A. Interleukine-1 regulates corticosteron secretion from the rats adrenal glands through cathecholamine depended and PGE independed mechanism /N.A. O'Connel, A. Kumar // Chatzipantely K. Endocrinology. 1994. - Vol. 135, Nl.-P. 460 -487.

439. OkunoH Depression of drug metabolizing activity in the human liver by IFN-alfa / II. Okuno, G. Kitao, M. Takasu et. all. // Eur. J. Clin. Pharm.-1990-V.39, p 365-367

440. Oliver C. Neurohormones hypothalames at response corticotrope on stress / C. Oliver, V. Guilame // Ann. Endocrinol. 1994. - Vol. 55, N 1. - P. 352-357

441. Orencole S.F. Characterization of a subclone (D10S) of the D10.G4.1. helper T-cell line wich proliferates to attomolar concentration of IL-lin the absence of mitogens / S.F.Orencole, C.A. Dinarello // Cytokines-1989- Vol.1 P.14-22

442. Ottaway C.A. The influence of neuroendocrine pathway on lymphocyte migration /C.A. Ottaway, A.J. Husband // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15, N 11.-P.511 -517.

443. Packer L. Oxidant and antioxidant: state of the art / L Packer.// AbstnXXXIII International Congress of physiological sciences. St.-Petersburg,

444. June 5 July, 1997. - L 044.011.

445. Palkovitz M. Pain-induced c-fos expression in brain stem catecholaminergic cell groups / M. Palkovitz, J.Baffi, Sh.Dvory et all. II Stress. Basic mechanisms and clinical implications. New York: New York Academy of Sciences, 1995. - P. 313 - 327.

446. Pan J. Lipopolysaccharide-mediated modulation of cytochrome P450 in Statl null mice / J.Pan, Q. Xiang, S.Bal et al.l // Drug Metab. Dispos.-2003-Vol.3l,p. 392-397

447. Parke D. The roleof the cytochrome P450 in the detoxication and activation of drugs and other chemicals / D. Parke, C. Ioanidis, D. Lewis // Can J Physiol . Pharmacol.-1991 Vol.69.- P.537-549.

448. Pare W. Stress ulcer susceptability and depression in Wistar-Kyoto rats / W. Pare // Physiol. Behav. 1984. - Vol. 46. - P. 993 - 998.

449. Parsadanitz S. Implication de l'innervation, cathecholamineiqu de '1 hypothalamus dans l'activation antrale de'axe corticotrope interleukin chezle rat male adult / S. Parsadanitz, G.Gailett, F. Menlava // Ann. Endocrinol. 1994. -Vol. 55, N1.-P. 5-7.

450. Pelkonen O. Comparison od activities of drug-metabolizing enzymes in human fetal and adult livers /0. Pelkonen, M.Eero, M. Kaltiala // Clin. Pharmacol. Ther. -1974 Vol.14.- P.840-846.

451. Pochet R. Distribution of beta-2 adrenoreceptor on human lymphocyte subpopulation / R. Pochet, G. Delespesse, P.W. Gausset // Cell. Exp. Immunol. -1979.-Vol. 38.-P. 578-584.34Y

452. Pohl R., Fouts J. A rapid method for assaying the metabolism of 7-ethoxyresorufine by microsomal subcellular fractions /R.Pohl, J.Fouts // Anal. Biochem.- 1980.-Vol. 107.-P. 150- 155.

453. Popper H. Progress in liver diseases /II. Popper, E. Schaffner. New York: Grune Stratton, 1982. - 682 p.

454. Prell R. Effect of 2,3,7,8 tetrachlordibenzo-p-dioxin on anti-CD3-induced changes in T-cell subsets and cytokines production / R. Prell, J. Oughton, N. Kerkvliet. // Int. J. Immopharmacol. - 1995.-Vol. 17. - P. 951 - 961.

455. Prentice R.L.,. Leukocyte count and cerebrovascular diseases / R.L. Prentice , T. Szatrowsky, H. Kato // J. of Chronic diseases. 1982. - Vol. 35. - P. 703 - 704.

456. Quattrochi L. CYP3A regulation: from pharmacology to nuclear receptors iL. Quattrochi, P. Guzelian.// Drug Metab. Dispos.-2001, v.29, -p 615-622

457. Quayle J.Cytokine expression by inflammatory neutrophils /J. Quayle, S.Adams, R. Bucknal, S. Edwards // FEMS Immunol, and Med. Microbiol. 1994. -Vol. 8, N 3. - P. 233-240.

458. Qutans J. Immunity and inflammation: the cosmic view / J.Qutans // Immunol. Cell. Biol. 1994. - Vol. 72, N 3. - P. 262 - 266.

459. Raber J. IL-2 induces Vasopressine release from the hypothalamuand amigdala: role of NO mediated signalling / J. Raber, F. Bloom//J. Neurosci. 1994. -N10.-P. 6187-6195.

460. Rajarathnam K. Neutrophil activation by monomeric interleukin 1 /K. Rajarathnam, B. Sykes, C Kay // Science. 1994. - Vol. 264, N 5155. - P. 90 - 92.

461. Ranshoff R.M. Cytokines and the CNS / R.Ranshoff, E. Benveniste. -Springer-Verlag, Heidelberg, 1996. 368 p.

462. Reincke M. Severe illness. Neuroendocrinology / M. Reincke, R. Lehmann, M. Karl // Stress. Basic mechanisms and clinical implications. New York: New York Academy of Sciences, 1995. - P. 556 - 569.

463. Reisher J. Separation of mousen thymocytes in two subpopulations by use of peanut agglitinin. / J. Reisher, J. Linker, N. Sharon // Mol. Biol. 1976. - Vol. 79. -P. 539-554.

464. Reizenstein P. Hematologic stress syndrome. The biological response to disease/ P. Reizenstein. New York, Praeger, 1983. - 139 p

465. Renton K. Regulation of hepatic cytochrome P-450 during infection disease /K. Renton, L.Knicle // Can. J. Physiol, and Pharmacol.-1990.v.68 p.777-781.

466. Rettori V.M., Gimeno K., Lyson S.M., McCann M. Nitric oxide mediates norepinephrin-induced prostaglandin E2 release from hypotalamus/ V. Rettori, K. Gimeno, S. Lyson, M. McCann // Proc. Natl. Acad. Sci. 1992. - Vol. 89. - P. 11543 - 11546.

467. Rier Sh. Increased TNF-a production by periphqral blood leucocytes from TCDD-exposed Resus monkey / Sh. Rier, C. Coe, A. Lemieus // Toxicol. Sci. -2001.-Vol. 60. -P. 327-337.

468. Rieusset J. Suppressor of Cytokine Signaling 3 expression and insuline resistance in skeletal muscule of obese and type 2 of diabet patience / J. Rieusset, K. Bouzakri, E. Chevillote // Diabetes 2004 v.53 №9 P2232-2241

469. Rivier C. Effect of peripheral and central cytokines on the hypotalamic-pituitary-adrenal axis of the rat / C. Rivier'// New York: New York Academy of

470. Sciences, 1993. Vol. 62. - P. 97 - 103.

471. Rivory L. Hepatic cytochrome P450 3A drug metabolism is reduced in cancer patients who have acute phase response /L. Rivory, K. Slaviero, S. Clarke // Br. J.Cancer.-2002 v.87 p. 277-280.

472. Rogers M. Differential sensitivity of lymphocyte subsets to corticosteroid treatment / M. Rogers, D. Dubey, P. Reih // Immunology. 1982. - Vol. 46, N 4. -P. 841 - 848.

473. Roman R. P-450 metabolism of arachidonic acid in the control of cardiovascular function / R. Roman // Physiol. Rev.-2001,v.82,p.l31-185.

474. Saadi S. Transient pertrubation of endothelial integrity induced by natural antibodes and complement /S. Saadi, J. Piatt / J. Exp. Med. 1995. - Vol. 181, N 1. -P.21 -31.

475. Saaren P.M. Effect of dexamethasone on bactericidical activity of human neutrophils in vitro /P.M. Saaren, S Loodha, V. Kalra // Indian J. Physiol, and Pharmacol. 1989. - Vol. 25, N 2. - P. 180- 183.

476. Safe S. Modulation of gene expression and endocrine response pathways by 2,3,7,8 tetrachlorodibenzo-p-dioxin and related compounds / S.Safe // Pharmacol. Ther. — 1995.1-Vol.67.-P.247-281.

477. Sanders K. Nitric oxide as a mediator of nonadrenergic and noncholinergic neurotransmission/K. Sanders, S. Ward // Amer. J. Phisiol. 1992. - Vol. 262, pt. 26. - P. 579 - 372.

478. Saper C.B., Mechanism for immune stimulation of the brain /C.B. Saper // Abstr:XXX International Congress of the physiological sciences. St. Petersburg, June 30 - July 5, 1997. - L48004.

479. Sapolsky R. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive,stimulatory, and preparative actions/ R. Sapolsky, M. Romero, A. Munck//Endocrine Revies.-2000-№l-P.55-82.

480. Sha W. Regulation of immune responses by NF-kappa B/Rel transcription factor / W.Sha. //J. Exp. Med. -1998. Vol. 187.-P. 143-146.

481. Sha W. Targeted disruption of the P50 subunit of NF-kappa B leads to multifocal defects in immune responses / W.Sha, H. Liou, E. Tuomanen, D. Baltimore // Cell. 1995.-Vol. 80.-P. 321 -330.

482. Schedlofsky S., Swim A., Robinson J., Gallicchio V. et al. Interleukin-1(IL-1) depresses cytochrome P450 levels and activities in mice / S. Schedlofsky, A. Swim, V. Gallicchio et. all.//Life.Sci-1987.v 40, p.2331-233

483. Sewer M. Endotoxemia in rats is assotiated with induction of the P4504A subfamily and supression of several other forms of cytochrome P450. /M. Sewer, D. Koop, E. Morgan // Drug Metab. Dispos.-1996-,v.24,p 1445-1454

484. Shibayama Y. Role of lipid peroxidation in enhancenment of endotoxin ' hepatotoxicity /Y. Shibayama//Exp. Toxicol. Pathol-1992,v44,p205-208.

485. Sheinman R.I Role of transcriptional activation of IkB in mediation of immunosupression of glucocorticoids / R.I. Sheinman, P.C. Cogswell, A.K. Lofquist, J.S. Baldwin // Science v.270, p.283-286

486. Shimamoto Y. Mechanism of decrease inlevels of hepatic P450 isozymes induced by intracerebral endotoxin: independencefrom sympathetic nervous and adrenocortical systems. / Y.Shimamoto, H. Kitamura, M. Iwai et all. // Arch. Toxicol.-1999-v.73,p.41-49

487. Shirasugi N. Up-regulation of oxygen-derived free radicals by interleukin-1 in hepatic ischemia/reperfusion injury./ N. Shirasugi, G. Wakabayashi, M. Shimazu et. all. //Transplantation-1997,v.27p. 1398-1403

488. Shlagherike R. Glucocorticoid receptors in rheumatoid arthritis /R. Shlagherike, E. Korney, J. Wollenaupt, C. Speckey // Arthrits Rheum. 1992. -Vol. 35. - P. 740 - 744.

489. Shlechte J. Regulation of glucocorticoid receptor in human lymphocytes /J Shlechte, B. Ginsberg, B. Sherman. // Steroid Biochem. 1984. - Vol. 16. - P. 69 -74.

490. Shou M. Activation of CYP3A: evidence for the simultaneous binding of two substrates in a cytochrome P450 active site./ M. Shou, J. Grogan, J. Mancewicz // Biochemistry-1994,v33p.6450-6455

491. Selye H. Textbook of Endocrinology /H.Selye. Montreal, University of Montreal, 1947.-268 p.

492. Sengelov H. Mobilization of granules and secretory vesicles during in vivo exalation of human neutrophils / H. Sengelov // J. Immunol. 1995. - Vol. 154, N 8.-P. 4157-4165.

493. Serra M.C. Effect of SP on superoxid anion and IL-8 production by human PML/ M.C.Serra, F. Calzetty, M. Ceska, M. Casatella // Immunology. 1994. -Vol. 253.-P. 142- 145.

494. Severn A. Regulation of tumor necrosis factor production by adrenaline and P-adrenergic agonists / A. Severn, N. Rapson, C. Hunter, F. View // J. Immunol. -1992.-Vol. 148,N 11.-P. 3441 -3445.

495. Shachaur K.J. The lipid peroxidation product 4 hydroxynoneal is formed by and is able to attract rat neutrophil in vivo /K.J. Shachaur, G. Dussing, K.Kin et. all // Free Radie. Res. 1994. - Vol. 20, N 6. - P. 365 - 373.

496. Sharp B. Activation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis by cytokines B. Sharp, S. Matta // NJDA Res- 1993. Vol. 132. - P. 59 -83.

497. Sher E. Steroid-resistant asthma. Cellular mechanisms contributing to inahematic response to glucocorticoid therapy IE. Sher, D. Lung, J. Surs, G.Kam. // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 93. - P. 33 - 34.

498. Shimizu N. Stress induced anorexia in rats mediated by serotonergic mechanisms in the hypothalamus / N. Shimizu, Y. Ocmura, K. Acuagi // Physiol. Behav. 1989. - Vol. 46. - P. 829 - 834.

499. Sibiryak S. The effects of human recombinant IL-ip on rat hepatic and renal cytochrome P450 mediated activités / S. Sibiryak, A. Simbirtsev, A.Akhmatov, D.

500. Sibiryak// Eur J.of Inflammation- 2004-v2 p 57-64

501. Sindhu R. Differential effect of interleukin-1 alpha on rat hepatic cytochrome P450 monooxygenases./R. Sindhu, H. Sakai, T. Okamoto, Y. Kikkawa // Toxicology.-1996, vl 14,p.37-46

502. Shocham S. Recombinant TNF and IL-1 enhance slow-wave sleep / S. Shocham // Amer. J. Physiol. 1987. - Vol. 253. - P. 141 - 147.

503. Silverstone A. Dioxin causes thymic athropy by inhibiting entry into cell cycle in the earliest thymic lymphocyte developmental stage / A. Silverstone, Z. Lai, M. Laiosa et. all //Organohal. CoTp. 2000. - Vol. 49. - P. 58 -61

504. Simon S. L-selectin cross-linking signals neutrophil adhesive functions via the Mac-1 p2-integrine / S. Simon, A. Burns, A. Taylor // J. Immunol. 1995. -Vol. 155,N3.-P. 1502- 1514.

505. Smart S. TNF-a induced transendothelial neutrophil migration is IL-8 dependent / S. Smart, Th. Casale // Amer. J. Physiol. 1994. - Vol. 286, N 3, pt. 1. - P. L238 - L244.

506. Smedly L. Neutrophil-mediated injury to endothelial cells. Enhancement by endotoxin and essential role of neutrophil elastase /L. Smedly, M. Tonnesen, R. Sandhous//J. Clin. Invest. 1986. - Vol. 77. - P. 1233 - 1243.

507. Smith J.A., Siegel J.H., Jawor D., Malcolm D. TNF enchances the sceletal muscle metabolic response to systemic inflammation /J. Smith, J. Siegel, D. Jawor, D. Malcolm // Circ. Schock. 1990. - Vol. 31, N 1. - P. 28.

508. Snyder D.S. Corticosteroids inhibit murine macrophage la expression and interleukine-1 production / D.S. Snyder, E.R. Unamie // J. Immunol. 1982. - Vol. 124.-P. 739-744.

509. Soliven B. Tumor necrosis factor modulates the inactivation of catecholamine secretion in cultured sympathetic neurons / B.Soliven, J. Albert // J. Neurochem. 1992. - Vol. 58. - P. 1073 - 1078.

510. Song C. Behavioral, neurochemical and immunological responses to CRF administration /C.Song, B.Earley, B. Leonard // Stress. Basic mechanisms andclinical implications. New York: New York Academy of Sciences, 1995. - P. 55 -73.

511. Soukers S. Pathways of stress in the CNS /S.Soukers // Progr. Neuro. Pharmacol, and biol. Psychiatry. 1983. - Vol. 7, N 4 - 6. - P. 389 - 411.

512. Spangelo B. Neuroendocrine and inflammatory control mechanisms of anterior pituitary function / B. Spangelo, B. Bond // J. Biochem. 1994. - Suppl. 1813.-P.312.

513. Stadler J. Inhibitor of cytochromes P450 1B1 by nitric oxide / J. Stadler, J. Trockfeld, W. Schemalix et. all //Proc. Natal. Acad. Sci.-1994-vol.91 P.3559-3564

514. Staples J. Thymic alterations induced by tetrachlorodibenzo-p-dioxin are strictly dependent on aryl hydrocarbon receptor activation in hemopoietic cells / J.Staples, F. Murante, N. Fiore et. all //J. Immunol-1998, v.160, p 3844-3854

515. Speirs R.S. Function of leukocytes in inflammation and immunity R.S. Speirs // Regulation of hematopoiesis. Vol. 2. New York, 1970. - P. 995 - 1043.

516. Steensberg A., Fischer C, Keller C. et al. IL-6 enhances plasma IL-lra, ILIO, and Cortisol in humans /A. Steensberg, C.Fischer, C Keller et. all. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.-2003-Vol.285-P,433-437.

517. Stepien H. Interleukin-lß stimulates cell proliferation in the intermediate lobe of the rat pituitary gland / H.Stepien, G. Zerek-Meten, S. Mucha // J/ Endocrinol. 1994. - Vol. 140, N 3. - P. 337 - 341.

518. Sternberg E.M. Emotions and disease: from balance of humors to balance of molecules / E.M.Sternberg. // Nature Medicine. 1997. - Vol. 3, N 3. - P. 264 -267.

519. Sternberg E.M. The stress response and the regulation of inflammatory disease / E.M.Sternberg, G Chrousos // Annals of Internal Med. 1990. - Vol. 117, Nl.-P. 854 - 864.

520. Sternberg E.M., Licinio J. Overview of neuroimmune stress interactions. Implication for susceptibilty to inflammatory disease / E.M.Sternberg, J. Licinio // Stress. Basic mechanisms and clinical implications. New York: New York3S<P

521. Academy of Sciences, 1995. P. 364 - 371.

522. Stork J. Interleukin-1 enchance murine granulopoiesis in vitro / J. Stork, V. Petergon, C.Rundnes, W. Robinson // Exp. Hematol. 1988. - Vol. 16, N 2. - P. 165- 167.

523. Strasser A. Death of a T cells / A. Strasser. // Nature -1995.-P.375-386

524. Stratakis C.A. Neuroendocrinology and pathophysiology of the stress system / C. Stratakis, G. Chrousos // Stress. Basic mechanisms and clinical implications. -New York Academy of Sciences, New York, 1995. P. 1 - 18.

525. Stresser D. Substrate-dependent modulation of CYP3A4 catalytic activity : analysis of 27 test compounds with four fluoromertric substrates/.D. Stresser, A. Blanchard, S. Turner et. all //DrugMetab. Dispos.-2000-v.28,pl440-1448

526. Stresser D. Cytochrome P450 fluorometric substrates: identification of isoform-selective probes for rat CYP2D2 and human CYP3A4. / D. Stresser, A. Blanchard, S. Turner et. all // Drug Metab. Dispos.-2002-v30,p 1440-1448

527. Strober W.The interleukins / W. Strober, S.P. James // Pediatric research. -1988. Vol. 24, N5. - P. 549-551.

528. Sullivan L. Obesity, diabetes mellitus and physical activity metabolic responses to physical training to adipose and muscle tissues / L.Sullivan // Ann. Clin. Res. - 1982. - Vol. 14, Suppl. 34. - P. 51 - 52.

529. Syvalathy E. Endocrine and immune adaptation to stress / E.Syvalathy // Ann. Clin. Res. 1987. - Vol. 15, N 2. - P. 70 - 77.

530. Tache Y. Role of CRF in stress related alterations of gastric and colonic motor function / Y. Tache, H.Monnikes, B. Bonaz, S. Rivier // CRF and cytokines: role in stress response. New York, New York Academy of Science, 1993. - P. 233 - 243.

531. Tappel A.L, The mechanism of the oxidation of unsuturated fatty acids by hematin / A.L. Tappel // Arch. Biochem. Biophys. 1993. - Vol. 44, N 2. - P. 378 -395.

532. Thai C. Administration of high doses of human recombinant interleukin 2decreases the expression of cerebral cytochromeP450 in the rat /C. Thai,J. Elkahwaj, J. Loeper.//J. Pharmacol. Exp. Ther.-1994-Vol.-268.-P. 515-521.

533. Thompson C.B. Apoptosis in pathogenic and treatment of disease /C.B. Thompson // Science. 1995. - Vol. 267, N 5203. - P. 1452 - 1456.

534. Thomson P.D., Till G.O. Enhancement of humoral immunity by heterologous lipid peroxidation products resulting from burn injury / /P.D. Thomson, G.Till / J. Burn. Care Rehabil. - 1991. - Vol. 12, N 1. - P. 38 - 40.

535. Thyagaraian S. Deprenyl partially restores the age related loss of sympathetic noradrenergic innervation in the spleen of F. 344 rats / S. Thyagaraian, S. Felten, D. Felten // Society for Neuroscience abstracts. 1996. - Vol. 22. - P. 1793 - 1796.

536. Tian Y. Ah receptor and NF-kappaB interactions, a potential mechanism for dioxin toxicity AT.Tian, S.Ke, M.Denison et all. // J. Biol. Chem. 1999. -Vol.274.-P. 510-515

537. Tielder F. CRF and catecholamines: their place in the central and peripheral regulation of stress response / F.Tielder, F.Berkenbosh // J. Endocrinol. 1986. -Vol. 119, N276.-P. 63 - 75.

538. Tierney G. Mice become hypertensive to analhetic drug S after stress of short swimm / G.Tierney, J.Carmody // Proc. Austral. Physiol, and Pharmacol. Soc. New York, 1988. - N 11. - P. 347 - 348.

539. Tilders F.J. Long-lasting effects of cytokines and stress on brain function/ F.J.Tilders, E.Schmidt, B. Van Dijk et. all. // AbstnCytokines as communication factors between the immune system and CNS. 1995, September 11 13. - Arachon, 1995.-P. 24.

540. Torda T. Qinacrine blocked desensitization stress to repeated injection of isoproterenol in rats/ T.Torda, J. Yamaguchi, F. Hirata // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1981. - Vol. 216. - P. 334 - 338.

541. Toubert A. Presentation antigenique et macrophages /A. Toubert, D. Charon // Pathol. Bid. 1997. - Vol. 45, N 2. - P. 126- 130.

542. Tseilikman V.E. Effects of different restra-instress regimes upon erythron system / V.E. Tseilikman., I.A.Volchegorsky.,Yu.M.Zakharov //European Comparative Clinikal Pathology Congress (22-25 April) 1997, Breda, The Netherlands.-P.48.

543. Turnbull A. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechnisms of actions / A. Turnbull, C Rivier // Physiol. Rev.-1999,v79,p 1-71

544. Van Ess P. Enhanced induction of cytochrome P450 enzymes and CAR binding in TNF (p5 5(-/-)/p75(-/-)) duble receptor knockoutmice following phénobarbital treatment / P. Van Ess , M.Mattson, R./ Blouin // J. Pharmacol. Exp. Ther.-2002-v.300,p 1229-1239

545. Vasselou Th. Toll receptors: a central element in innate immune response. / Th. Vasselou, P Detuers // Infect. Immunol.-2002, v.70,p.l033-1041

546. Veening J.G. Intravenous administration of interleukin-ip induce fos-like immunoreactivity in corticotropin realising hormone neurons in the paraventricular nucleus in rat / J.G. Veening // J. Chem. Neuroanat. 1993. - N. 6. - P. 391 - 397.

547. Vercelotty G. H.S. Granulocyte oxigen radicals as a potential supressors of haemopoiesis, potentiating roles of lactoferine and elastase /G. Vercelotty, J. Stroneck, H. Jacobs .//Blood Cells. 1987. - Vol. 13. -N 1-2. - P. 169 - 204.

548. Vigas M. Contribution to the understanding of the stress concept // Catecholamines and stress: recent advances/ M.Vigas N.Y.: Elsevier North Holland, 1980.-P. 575 - 57

549. Wanidworanum C. Human polymorphonuclear leukocytes produce interleukin-10 in response to the endotoxin lypopolysaccharide / C. Wanidworanum, W. Strober // J. Immunol. 1994. - Vol. 152, N 6. - P. 3220 -3227.

550. Ward P., Varani J. Mechanisms of neutrophil-mediated killing of endothelial cells /P. Ward / J. Leuk. Biol. 1990. - Vol. 48. - P. 97 - 116.

551. Weinstein V. Specific leukocyte receptor for small endogenous hormone

552. V.Weinstein, K Melmon, H. Bourne // J. Clin. Invest. 1974. - Vol. 52. - P. 1349 -1361.

553. Werringloer J. Assay of formaldehyde generated during microsomal oxidation reactions. / J. Werringloer // Methods Enzymol.-1978.-v.52,p 297-302

554. Wheeler R., Lench K. Glucocorticoid receptor activation and inactivation in cultured human lymphocytes / R. Wheeler, K. Lench // J. Biol. Chem. 1981. -Vol. 256.-P. 434-441.

555. Wieggers GJ. Induction of cytokine receptors by glucocorticoids:functional and pathological significance / G.J. Wieggers, J. Reul // Trends. Pharmacol. Science-1998-V. 19 p.317-319

556. Williams J. The effect of IL-6, IL-1, and interferone on the phenobarbital and 3-methylcholantrene induction of cytochrome P450 in cultured rat hepatocytes / J. Williams //Pharmacologist-1992, v.34,p 1049-1055

557. WilliamsJ. Effects of IL-6 on phenpbarbital induction of cytochrome P450Ib in cultured rat hepatocytes / J. Williams, W. Bennet, J. Sincliar, P. Sincliar // Biochem. Biophys. Res. Commun . 1991. - Vol. 178. - P. 1049 - 1055.

558. Wilmore D.W. Catecholamines: mediator of the hypermetabolic response to thermal injuri / D.W. Wilmore, J.M Long, M.C. Mason, // Ann. Surg." 1974. -Vol. 180,N4.-P. 653 -668.

559. Wolfgang G. Toxicity of subcutaneously administered recombinant human interleukin-2 in rats / G. Wolfgang, R. McGrabe, D. Johnson // Toxicol. Sci. -1998- Vol. 42.-P. 57-63.

560. Wong M.-L. IL-ip, IL-1 receptor type I and iNOS gene expression in rat brain vasculature and perivascular areas / M.-L. Wong , P. Bongiorno, A. Al-Shekhlie et all.//Neurorepot. 1996. - Vol. 7, N 15 - 17. - P. 2445 - 2448.

561. Wright K. Regulation of cytochrome P450IIcl2 expressionby interleukin-1, interleukin-6 and dexamethasone. / K. Wright, E. Morgan // Mol. Pharmacol. -1991.-Vol. 39.-P. 468-474.

562. Wrighton S. Identification of the cytochrome P-450 induced by macrolideantibiotics in rat liver as the glucocorticoid responsivecytochrome P-450 / S. Wrighton, P. Maurel, E. Schuetz // Biochemistry 1985. - Vol. 24. - P. 2171 -2178.

563. Wrighton S. The human cytochrome P450 involved in drug metabolisme / S . Wrighton , J. Stivens // Crit. Rev. toxicol.-1992.-Vol.22 P. 1-21

564. Yamazaki H. Effects of roxitromycin, erythromycin and troleandomycin on their N-demethylation by rat and human cytochrome P450 enzymes /H. Yamazaki, S. Hiroki, T. Urano et. All. // Xenobiotica. 1996. - Vol. 26. - P. 1143 - 1153.

565. Yangihara N. Stimulatory effect of IL-l(p) on catecholamine secretion from cultured bovine adrenal medullary cells / N. Yangihara, K. Minami, F. Shirata // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - N 1. - P. 81 - 87.

Оглавление диссертации Цейликман, Ольга Борисовна :: 2005 :: Омск

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Цейликман, Ольга Борисовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Цейликман, Ольга Борисовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций