Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Иммунотропные эффекты рекомбинантного интерлейкина - 2 (ронолейкина) и его влияние на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы печени (экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Кидрасова, Елена Николаевна :: 0 ::
Список сокращений
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Клиническое использование препаратов цитокинов и их влияние на систему цитохром Р450-зависимых монооксигеназ
1.1. Цитокины и их клиническое использование
1.2. Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы
1.3. Влияние цитокинов на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Иммунологические методы
2.1.1. Оценка гемограммы
2.1.2. Получение клеточных суспензий из лимфондных органов
2.1.3. Аналнз клеточного цикла и апоптоза тимоцитов и спленоци-тов
2.1.4. Иммунофенотипировапие лимфоцитов периферической крови
2.2. Гистоморфологические методы
2.3. Получение субмитохондриальной фракции печени
2.4. Определение монооксигеназных активностей по скорости биотрансформации проб-субстратов
2.4.1. Определение дибензилфлюоресцеин дебензилазной
ДБФД) активности Ъ
2.4.2. Определение эритромицин-^-деметилазной (ЭРНД) активности
2.4.3. Определение этоксирезоруфин-0-деэтилазной (ЭРОД) активности
2.4.4. Определениер-нитрофенол-гидроксилазной (ПНФГ) активности
2.5. Определение уровня билирубина
2.6. Определение активности аланинаминотрансферазы
2.7. Определение уровня малонового диальдегида (МДА, тиобарби-туровая кислота - реагирующие продукты) в 812-фракции гомо-генатах печени
2.8. Статистическая обработка результатов
Глава 3. Результаты исследования и их обсуиедение
3.1. Гематологические и иммунотропные эффекты ронколейкина у
3.1.1. Гематологические показатели при введении ронколейкина крысам в различных дозах и режимах
3.1.2. Пролиферативиая активность и апоптоз клеток лимфоид-ных органов крыс при введении ронколейкина в различных дозах
3.1.3. Структура субпопуляций Т-лимфоцитов периферической крови крыс и экспрессия а-цепи рецептора ИЛ-2 (CD25) при введении ронколейкина
3.2. Влияние ронколейкина на гистологическую структуру печени крыс и конститутивные монооксигеназные активности в субмитохондриалыюй фракции гомогенатов печени
3.2.1. Гистологическая структура печени и некоторые функциональные показатели при введении ронколейкина в различных дозах
3.2.2. Конституитивные монооксигеназные активности печени при введении ронколейкина
3.2.2.1. Влияние ронколейкина на окислительный метаболизм этоксирезоруфина
3.2.2.2. Влияние ронколейкина на окислительный метаболизм дибензилфлюоресцеина
3.2.2.3. Влияние ронколейкина на окислительный метаболизм эритромицина
3.2.2.4. Влияние ронколейкина на окислительный метаболизм р-нитрофенола
3.2.3. Гепатотропные и иммунотропные эффекты ронколейкина в условиях индукции токсического поражения печени
3.2.4. Компьютерная программа прогноза изменений биотрансформации фармакологических препаратов в условиях комплексной цитокино- и фармакотерапии
3.2.4.1. Краткое описание программы
3.2.4.2. Ход работы с программой
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Кидрасова, Елена Николаевна, автореферат
Актуальность работы.
В настоящее время значительно возрос интерес исследователей и врачей клинической практики к препаратам рекомбинантных цитокинов. Это обусловлено углублением понимания регуляторной роли цитокинов не только в рамках функционирования иммунной системы, но и всего организма, а также прогрессом в области получения рекомбинантных цитокинов и высокой эффективностью цитокинотерапии при лечении злокачественных опухолей, вирусных инфекций, иммунодефицитных состояний [Симбирцев, 2002; Rouveix et al., 2000; Jonasch et al., 2001].
Участие цитокинов в сложной цепи нейроиммуноэидокринной регуляции гомеостаза, плейотропность биологической активности обусловливает то, что их введение, помимо основного иммунотропного фармакологического эффекта, сопровождается побочным действием — изменением функциональw / w w пои активности других систем организма (нервной, эндокринной, сердечнососудистой и пр.) [Симбирцев, 2002; Черешнев и соавт., 2002]. Одним из свойств цитокинов является способность изменять (как правило, угнетать) экспрессию и активность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ печени и других тканей, - ключевой ферментной системы, участвующей в биотрансформации и детоксикации низкомолекулярных чужеродных соединений (ксенобиотиков), а также в биотрансформации липофильных эндогенных соединений [Сибиряк и соавт., 2003, 2006; Morgan, 1998, 2001]. Существенно, что влияние цитокинов на различные изоформы цитохрома Р450 неоднозначно.
В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что введение рекомбинантных ИЛ-1, ФНО, интерферонов I типа приводит к угнете-ниию окислительной биотрансформации, изменению фармакокинетики совместно вводимых лекарственных средств и, как следствие, изменению их фарма-кодинамики и токсичности [Сибиряк и соавт., 1990; 1995; Okuno et aL, 1990; Craig et al., 1993; Rouveix et al., 2000; Sibiiyak et al., 2004]. В отношении цито-кинов Т-хелперных клонов (ИЛ-2, ИЛ-4, уИФН, ИЛ-10) в литературе представлены довольно противоречивые результаты. В частности, это касается ИЛ-2: ряд авторов отмечают способность рекомбинантного ИЛ-2 угнетать мо-нооксигеназы при введении экспериментальным животным или в процессе цитокинотерапии [Abdel-Razzak et al., 1993; Thai et al., 1994; Elkahwaji et al., 1999], другие исследователи отрицают влияние ИЛ-2 на монооксигеназы [Anderson et al., 1989; Thai et al. 2004]. В отличие от провоспапительных цито-кинов, для которых продемонстрирован четкий параллелизм между иммуно-тропным эффектом и воздействием на систему цитохром Р450-зависимых мо-нооксигеназ [Sibiryak et al., 2004], сведений о взаимосвязи иммунтропного эффекта ИЛ-2 и его влиянием на монооксигеназы нет.
Отечественный препарат дрожжевого рекомбинантного человеческого ИЛ-2 (ронколейкин), активно внедряется в клиническую практику как эффективный иммуномодулятор [Елькин и соавт., 2002; Козлов, 2002; 2006; Попович, 2004 и др.]. В то же время побочные эффекты терапии ронколейки-ном, в частности, его влияние на систему цитохром Р450-зависимых моноок-сигеназ, взаимосвязь с иммунотропным действием не охарактеризованы. Этот аспект действия ронколейкина представляется существенным, поскольку препарат, как, впрочем, и препараты других рекомбинантных цитокинов, нередко используется в рамках комплексной фармакотерапии, особенно в онкологии [Сепиашвили, 2001; Киселевский и соавт., 2002; Киселёва и соавт., 2002; Молчанов и соавт., 2002; Рукавицьш, 2002; Попович, 2004].
В настоящее время характер окислительного метаболизма, спектр участвующих в биотрансформации изоформ цитохрома Р450 для многих лекарственных препаратов четко установлен. Имеющиеся, а также вновь установленные сведения о характере воздействия цитокинов на те или иные изофор-мы позволяют предположить направленность изменений биотрансформации совместно вводимых лекарств. Это определяет целесообразность создания компьютерной программы, позволяющей прогнозировать особенности фар-макокинетической интерференции.
Все изложенное выше и определило актуальность настоящего исследования.
Цель исследования. Оценить влияние человеческого рекомбинантного ИЛ-2 (ронколейкина) на цитохром Р450-зависимую монооксигеназную систему печени во взаимосвязи с иммунотропным эффектом в экспериментальных условиях и разработать компьютерную программу, позволяющую прогнозировать характер влияния цитокинов на биотрансформацию лекарственных средств.
Задачи исследования.
1. Изучить иммунотропные эффекты ронколейкина (влияние на структуру гемограммы, пролиферативную активность и апоптоз в лимфоидных органах, субпопуляционную структуру лимфоцитов периферической крови) интактных крыс при его введении в различных дозах.
2. Изучить влияние ронколейкина на гистологическую структуру печени при его введении в различных дозах.
3. Изучить влияние ронколейкина на конституитивные цитохром Р450-зависимые монооксигеназы печени.
4. Изучить иммунотропные эффекты ронколейкина (пролиферативную активность и апоптоз в лимфоидных органах) и его влияние на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы печени у крыс в условиях индукции повреждения печени гепатотропным ядом.
5. Разработать компьютерную программу, позволяющую прогнозировать характер изменения метаболизма лекарственных препаратов при проведении комплексной цитокинотерапии.
Научная новизна.
Оценено влияние отечественного препарата дрожжевого рекомбинантного человеческого ИЛ-2 (ронколейкина) на показатели пролиферативной активности, апоптоза в лимфоидных органах крыс, субпопуляционную структуру лимфоцитов периферической крови крыс при введении препарата в различных дозах. Установлено, что иммуностимулирующий эффект препарата проявляется в наибольшей степени при однократном введении низких доз цитокина и выражается в стимуляции гемопоэза, активации митогенеза тимоцитов, увеличении содержания в периферической крови Т-лимфоцитов, экспрессирующих а-цепь рецептора к ИЛ-2.
Впервые установлено, что ронколейкин при однократном введении крысам в зависимости от дозы вызывает умеренные изменения гистологической структуры печени «воспалительно-дистрофического» характера, причем эффект более выражен при введении низких доз цитокина. Ронколейкин изменяет конституитивную активность цитохром Р450-зависимых монооксиге-наз печени. Характер влияния ронколейкина на монооксигенирование, реализуемое изоформами цитохрома Р450 различных подсемейств (CYP1A, CYP2B, CYP2C, CYP2E, CYP3A), неоднозначен. В зависимости от дозы ронколейкин увеличивает или не влияет на CYPlA-зависимую этоксирезоруфин-7-деэтилазную (ЭРОД) активность, угнетает СУР2С-зависимую дибензил-флюоресцеин-дебензилазную (ДБФД) активность; угнетает CYP2E-зависимуга р-нитрофенол-гидроксилазную (ПНФГ) активность и мало влияет на СУРЗА-зависимую эритромицин-К-деметилазную (ЭРНД) активность в печени. Трёхкратное ежедневное введение ронколейкина в дозе 1 х 105 ед./кг не сопровождается изменениями монооксигеназных активностей.
Впервые изучены иммуно-гепатотропные эффекты ронколейкина на фоне токсического гепатита, вызванного введением четырёххлористого углерода. Обнаружено, что ронколейкин при введении в дозе 1 х 105 ед. /кг препятствует вызванной четыреххлористым углеродом индукции CYP2E1, но не защищает печень от повреждения и потенцирует угнетение других моноок-сигеназ, а также усиливает иммунодепрессивное воздействие четырёххлористого углерода на тимоциты.
Разработана компьютерная программа, позволяющая прогнозировать характер изменения метаболизма лекарственных препаратов при их совместном введении с препаратами рекомбинантных цитокинов.
Научно-практическая значимость работы.
Полученные результаты способствуют расширению знаний о цитоки-новой регуляции цитохром Р450-зависимых монооксигеназ и биотрансформации ксенобиотиков и метаболизирующихся цитохромом Р450 эндобиоти-ков, а также углубляют понимание механизмов регуляции гомеостаза при инфекции и «иммунном» стрессе. Результаты работы свидетельствуют, что рекомбинантпый ИЛ-2 (ронколейкин) характеризуется гепатотропным эффектом, в эффективных дозах изменяет морфо-функциональное состояние печени и её фармакометаболирующую функцию. Это имеет практическую значимость при проведении комплексной фармакотерапии, поскольку назначение различных лекарственных препаратов на фоне приёма ронколейкина может изменить их фармакокинетику и как следствие - фармакодинамику и токсичность.
Установлено, что токсические поражения печени гепатотропными ядами являются противопоказанием для применения ронколейкина.
Создана компьютерная программа, которая на основании полученных сведении» о влиянии ронколейкина на те или иные изоформы цитохрома Р450, а также данных о характере влияния других препаратов цитокинов позволяет прогнозировать характер изменения биотрансформации лекарственных средств и оптимизировать комплексную фармакотерапию с использованием цитокинов.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу в лабораториях иммунофармакологии и иммунотоксикологии Института иммунологии и физиологии Уро РАН (Екатеринбург), молекулярной биологии и биотехнологии Института биохимии и генетики УНЦ РАН (Уфа), используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре иммунологии и кафедре биохимии Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск), на кафедре фтизиопульмонологии Башкирского государственного медицинского университета (Уфа).
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Дрожжевой рекомбинантный человеческий ИЛ-2 (ронколейкин) у крыс при однократном введении в зависимости от дозы проявляет иммуно-тропный эффект, обеспечивая стимуляцию гранулоцитопоэза, и воздействует преимущественно на Т-звено иммунитета, усиливая митогенез тимоцитов, экспрессию а-цепи рецептора к ИЛ-2 на зрелых Т-лимфоцитах периферической крови.
2. Ронколейкин при однократном введении в низких дозах вызывает умеренные изменения гистологической структуры печени в виде незначительных «воспалительно-дистрофических изменений» паренхимы органа. В зависимости от дозы ронколейкин изменяет конституитивную активность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ печени, причем характер его влияния на монооксигеназную активность изоформ различных подсемейств неодинаков — ронколейкин преимущественно активирует Ah-рецептор-зависимые изоформы (CYP1A1/2) и преимущественно угнетает изоформы подсемейств CYP2C, CYP2E, CYP3A.
3. Ронколейкин в условиях токсического поражения печени гепатотроп-ным ядом (четыреххлористый углерод) препятствует индукции изоформы CYP2E1, но не защищает печень от повреждения, усиливает ее функциональную недостаточность и не обеспечивает коррекции нарушений иммунитета, вызванных токсикантом.
4. Прогнозирование характера взаимодействия препаратов рекомбинант-ных цитокинов с другими лекарственными препаратами возможно в рамках компьютерной программы на платформе Microsoft.NET 2.0 с применением технологии ADO.NET 2.0 в среде Microsoft Visual Studio 2005.
Апробация работы.
Результаты диссертационной работы доложены на научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004); 2-й Российской школе по иммунотерапии (Новороссийск, 2005); Всероссийском научном симпозиуме «Цитокины. Стволовая клетка» (Новосибирск, 2005); XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); IV конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005); V конференции иммунологов Урала (Оренбург, 2006); Российской конференции молодых ученых, посвященной памяти Н.Н. Кеворкова (Пермь, 2006).
Публикации.
По материалам диссертационной работы опубликовано 9 работ в центральной печати, из них тезисов докладов на конференциях — 5, статей - 4.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 129 страницах, иллюстрирована 9 таблицами и 24 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, раздела, отражающего результаты собственных исследований и их обсуждения, заключения и выводов. Список литературы включает 301 источник (88 отечественных и 213 зарубежных).
Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунотропные эффекты рекомбинантного интерлейкина - 2 (ронолейкина) и его влияние на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы печени (экспериментальное исследование)"
ВЫВОДЫ
1. Дрожжевой человеческий рекомбинантный ИЛ-2 (ронколейкин) при однократном введении крысам проявляет иммунотропное действие и изменяет клеточный состав крови. В зависимости от дозы ронколейкин индуцирует лейкоцитоз (5 х 106 и 5 х 105 ед. /кг), активирует лимфопоэз (2,5 х 106 ед./кг) или гранулоцитопоэз (2,5 х 105 ед./кг), стимулирует митотический потенциал спленоцитов (1 х 106 и 6 х 104 ед./кг) и тимоцитов (2,5 х 105 и 1 х 105 ед./кг), при введении в низких дозах ронколейкин вызывает тенденцию к увеличению содержания CD3+CD4+ Т-лимфоцитов (1 х 105 ед./кг) в периферической крови и индуцирует экспрессию а-цепи рецептора к ИЛ-2 на Т-лимфоцитах (2,5 х 105и 1 х 105 ед./кг).
2. Ронколейкин при однократном введении вызывает зависимые от дозы изменения гистологической структуры печени в виде умеренных дистрофических изменений гепатоцитов и инфильтрации паренхимы клеточными элементами крови, преимущественно мононуклеарного ряда. Эти изменения более выражены при введении низких доз ронколейкина (2,5 х 105 и 1 х х 105 ед./кг) и не сопровождаются повреждением гепатоцитов, холестазом и интенсификацией липопероксидации в печени.
3. Ронколейкин изменяет конституитивную активность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ в печени. Влияние ронколейкин на изоформы цитохрома Р450 различных подсемейств неодинаково и зависит от дозы: при введении в дозе 2,5 х 105 ед./кг ронколейкин индуцирует CYP1A1/2зависимое деалкилирование этоксирезоруфина (ЭРОД-активность); в диапазоне доз от 1 до 2,5 х 105 ед./кг ронколейкин угнетает СУР2С-зависимое де-бензилирование дибензилфлюоресцеина (ДБФД-активность); ронколейкин не изменяет интенсивности СУРЗА-зависимого N-деметилирования эритромицина (ЭРНД-активность); при введении в дозе 5x106 ед./кг, а также в диапазоне доз от 1 до 2,5 х 105 ед./кг ронколейкин угнетает CYP2E1 -зависимое гидроксилирование р-нитрофенола (ПНФГ-активность).
4. На фоне введения гепатотропного яда (четыреххлористого углерода) ронколейкин (1 х 105 ед./кг) устраняет индукцию CYP2E1 и снижает интенсивность липопероксидации в печени, но не препятствует повреждению паренхимы органа и потенцирует вызванное токсикантом угнетение моноокси-геназ изоформ CYP1A1/2 и CYP2C.
5. Ронколейкин при введении на фоне гепатотропного яда не обеспечивает полноценной коррекции неблагоприятного воздействия четыреххлористого углерода на иммунную систему: ронколейкин уменьшает апоптогенное действие ССЦ на спленоциты, но не устраняет антимитотические воздействия ССЦ на тимоциты.
6. Разработана пользовательская программа, позволяющая прогнозировать изменение метаболизма и активности некоторых препаратов при их использовании в комплексной фармакотерапии с рекомбинантными цитокина-ми.
Практические рекомендации. При назначении рекомбинантного ИЛ-2 (ронколейкина) в рамках комплексной фармакотерапии желательно учитывать особенности биотрансформации совместно вводимых препаратов, и в зависимости от изменения их биотрансформации осуществлять коррекцию их терапевтической дозы. Применение рекомбинантного ИЛ-2 (ронколейкина) не целесообразно при токсических поражениях печени, и токсические ге-патозы являются противопоказанием для применения этого цитокина.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Препараты рекомбинантных цитокинов всё шире внедряются в клиническую практику. Сфера их применения охватывает различные области медицины, включая онкологию, гематологию, клинику инфекционных болезней, терапию, фтизиатрию, хирургию и т.д. Имея колоссальный потенциал формирования и регуляции защитных реакций, цитокины претендуют на роль наиболее эффективных лекарственных препаратов, действующих на все без исключения стороны развития неспецифической резистентности и специфического иммунитета.
В полной мере это касается и отечественного препарата рекомбинантного ИЛ-2 (ронколейкина). Высокая эффективность ронколейкина убедительно продемонстрирована при его использовании в качестве иммунокор-ректора, противовирусного средства, регулятора гемопоэза и пр.
Цитокины, а следовательно и их препараты, малотоксичны, но являются биологически активными соединениями с полимодальной активностью и участвуют не только в иммунорегуляции, но и контроле самых различных биологических процессов, включая регуляцию обмена веществ, биосинтеза гормонов, метаболизма холестерина и т.д. [Сибиряк и соавт., 2006]. Поэтому их применение, помимо основного фармакологического эффекта, будет сопровождаться побочным действием, которое, однако, может быть как желательным, так и нежелательным. Именно эта сторона действия цитокинов наименее охарактеризована как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях.
Как уже отмечалось, практически все провоспалительные цитокины (ФНОа, ИЛ-10 и ИЛ-1а, ИЛ-6) угнетают цитохром Р450-зависимые монооксигеназы печени и других тканей. К примеру, препарат человеческого рекомбинантного HJI-ip (беталейкин) при введении в высоких дозах угнетает мо-нооксигенирование различных субстратов в печени и почках [Ахматов и соавт., 2004]. Механизм депримирующего действия провоспалительных цитокинов многоплановый — это и нарушение экспрессии ретиноид-Х-рецептора (RXR), который является транскрипционным фактором для многих изоформ цитохрома Р450, и способность непосредственно связываться с регулятор-ными участками генов различных изоформ, угнетение активности транскрипционного фактора Stat 1 и пр. [Сибиряк и соавт., 20036]. Депримирую-щее воздействие на ЦхР450 печени оказывает и основной цитокин, продуцируемый Т-хелперами 1-го типа - ИФНу [Qiu, 2004], в то время как продукт Т-хелперов 2-го типа — ИЛ-4 — может индуцировать некоторые изоформы [Lagadig-Cossman, 2000]. В отношении ИЛ-2 в литературе получены довольно противоречивые результаты. С одной стороны, имеются экспериментальные данные о непосредственной супрессии монооксигеназ при воздействии ИЛ-2, что реализуется через гиперэкспрессию c-myc [Tinel, 1999], а также клинические наблюдения, свидетельствующие об угнетении монооксигени-рования в печени у больных меланомой, получающих высокодозовую терапию рИЛ-2 [Elkahwaji, 1999]. С другой стороны, обнаружено, что в системе in vitro угнетающее действие рИЛ-2 на гепатоциты проявляется только в присутствии Купферовских клеток, т.е. этот эффект опосредован через продукцию провоспалительных цитокинов [Schomburg et al., 1994; Sriskandan et al., 1986; Anderson et al., 1989; Larrea et al., 1996; Jonash et al., 2001].
Именно с этих позиций представляло оценить иммунотропные эффекты рекомбинантного ИЛ-2 (ронколейкина) и одновременно его влияние на монооксигеназную систему печени. На первом этапе исследования было оценено иммунотропное действие ронколейкина на интактных животных. Ронколейкин изменял клеточный состав крови, причем его гематопоэтический эффект, как и влияние на митогенез клеток лимфоидных органов, проявляется преимущественно при введении в низких дозах. Ронколейкин, в зависимости от дозы, индуцирует лейкоцитоз (5 х 106 и 5 х 105 ед. /кг), индукцию лим-фопоэза (2,5 х 106 ед./кг) или гранулоцитопоэза (2,5 х 105 ед./кг), стимулирует митотический потенциал спленоцитов (1 х 106 и 6 х 104 ед/кг) и тимоцитов (2,5 х 105 и 1 х 105 ед./кг). При введении в низких дозах ронколейкин вызывает тенденцию к увеличению содержания CD3+CD4+ Т-лимфоцитов в периферической крови и индуцирует экспрессию а-цепи рецептора к ИЛ-2 на Т-лимфоцитах (CD25). Полученные нами данные согласуются с результатами других исследователей, свидетельствующими о том, что оптимальный тимус-стимулирующий эффект рекомбинантного цитокина проявляется при введении невысоких доз препарата [Varas, 1997]. Введение же высоких доз способно индуцировать супрессорную активность Т-регуляторных клеток.
Анализ гепатотропных эффектов рекомбинантного цитокина позволил выявить следующее: введение ронколейкина вызвало умеренные изменения гистологической структуры печени, максимально выраженные именно при введении низких доз цитокина, т.е. имелся определенный параллелизм между иммунотропным эффектом.
Для оценки цитохром Р450-зависимых монооксигеназных активностей в нашем исследовании использовались субстраты, мопооксигенирование которых селективно (или относительно селективно) осуществляется различными изоформами цитохрома Р450. Так, деэтилирование 7-этоксирезоруфина (ЭРОД-активность) осуществляется изоформами CYP1A1/2. Дебензилирова-ние флюоресцеина осуществляется изоформами подсемейств CYP3A и CYP2C, однако у крыс, в отличие от человека, основными конституитивно экспрессировапными цитохромами являются изоформы подсемейства CYP2C (CYP2C9, 2С11/12), и ДБФД-активность отражает мопооксигенирование этими изоформами. Гидроксилирование р-нитрофенола (ПНФГ-активность) селективно осуществляется изоформой CYP2E1, а деметилирование эритромицина (ЭРНД-активность) селективно реализуется изоформами подсемейства CYP3A (у крыс — CYP3A1/2). Ронколейкин изменяет конституитивную активность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ в печени. Влияние ронколейкина на изоформы цитохрома Р450 различных подсемейств неоднозначно, зависит от дозы: при введении в дозе 2,5 х 105 ед./кг препарат индуцирует CYPlAl/2-зависимое деалкилирование этоксирезоруфина (ЭРОД-активность); в диапазоне доз от 1 до 2,5 х 105 ед./кг ронколейкин угнетает CYP2C-3aBiiciiMoe дебензилирование дибензилфлюоресцеина (ДБФД-активность); ронколейкин не изменяет интенсивности СУРЗА-зависимого N-деметилирования эритромицина (ЭРНД-активность); при введении в дозе 5 х 106 ед./кг, а также в диапазоне доз от 1 до 2,5 х 105 ед./кг ронколейкин угнетает СУР2Е1-зависимое гидроксилирование р-нитрофенола (ПНФГ-активность).
Явление индукции - нарастание содержания и ферментативной активности той или иной изоформы цитохрома Р450 в присутствии субстрата - важнейшее свойство этой ферментативной системы. Это имеет глубокий биологический смысл, поскольку оно направлено на ускорение элиминации ксенобиотика из организма [Щербаков, 1995; Сибиряк, 2003а; Xie, 2001]. Механизм индукции изоформ подсемейства CYP1AC при введении ронколейкина сложно объясним и требует отдельных углубленных исследований. Однако известна тесная сопряженность арилуглеводород-зависимых механизмов с механизмами регуляции митогенеза клеток, белками внутриклеточного сигналлинга, и не исключено, что эти механизмы и являются «точкой приложения» эффекта ронколейкина.
Способность ронколейкина супрессировать изоформу CYP2E1, которая является одной из основных «прооксидантных» изоформ цитохрома Р450, а также эффективность его использования при интоксикациях различного ге-неза закономерно поставили вопрос о возможности применения этого цитокипа при токсических поражениях печени. Ронколейкин при введении на фоне токсического ССЦ-индуцированного гепатита снижал интенсивность индукции изоформы цитохрома Р450 CYP2E1 и, как следствие, уменьшал интенсивность липопероксидации в печени. В то же время ронколейкин потенцировал угнетающее воздействие четыреххлористого углерода на другие изоформы цитохрома и таким образом усугублял функциональную недостаточность гепатоцитов, но существенно не изменял интенсивности повреждения клеток органа. Ронколейкин устранял апоптогепный эффект четыреххлористого углерода на спленоциты, но потенцировал антимитотическое воздействие токсиканта на тимоциты. Полученные результаты свидетельствуют о том, что использование ронколейкина при токсических поражениях печени вряд ли целесообразно, а явления токсического гепатита могут рассматриваться как противопоказания к применению этого цитокина.
Суммируя результаты проведенных исследований, можно заключить, что введение дрожжевого рекомбинантного ИЛ-2 (ронколейкина) изменяет состояние цитохром Р450-зависимой монооксигеназной системы печени, причём характер влияния цитокина на конституитивную активность тех или иных изоформ неоднозначен и определяется дозой введения цитокина. На основании полученных данных можно говорить о параллелизме между им-мунотропными и гепатотропными эффектами рИЛ-2: наиболее отчетливо влияние рИЛ-2 проявлялось именно при введении невысоких доз препарата, которые обеспечивают иммунотропный эффект и его влияние на Т-звено иммунитета. Этот факт хорошо согласуется с современным представлением о тесной связи между иммунной и монооксигеназной системами — системой «иммунохимического гомеостаза» [Ковалев и соавт., 1994; Сибиряк и соавт., 20036; 2006].
С прикладной точки зрения важно, что в рамках комбинированной фармакотерапии с использованием цитокинов возможно нарушение фармакокинетических параметров лекарств, а следовательно и изменение их фармако-динамики и токсичности. Это особенно важно при использовании цитокинов в онкологической практике, где изменение фармакокинетики противоопухолевых средств может существенно влиять на их специфическую активность. Исследования в этом направлении позволят глубже понять роль цитокинов в регуляции гомеостаза и оптимизировать цитокинотерапию. С целыо прогнозирования фармакокинетической интерференции, при использовании современных баз данных о характере биотрансформации лекарственных средств, нами была создана программа, которая может быть полезна как исследователям, так и практическим врачам. Программа разработана для платформы Microsoft .NET 2.0 с применением технологии ADO.NET 2.0 в среде Microsoft Visual Studio 2005. Для долговременного хранения данных используется технология XML. Для работы программы необходимо наличие Microsoft .NET Framework 2.0. Работа программы состоит из циклов запросов пользователя к данным и ответов программы. В качестве долговременного хранилища используемых данных выступают файлы в формате XML. В процессе работы программы пользователь может вводить интересующие его препараты цитокинов и совместно вводимые лекарственные препараты и получать информацию о характере изменения метаболизма препаратов. В то же время исследователь может дополнять базу данных по характеру воздействия иммуномодуляторов на те или иные изоформы цитохрома Р450. Дальнейшие исследования в этом направлении представляют большой интерес.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Кидрасова, Елена Николаевна
1. Авдеева Ж.И., Алтапова И.А., Медуницын И.В. Препараты системы цитокинов // Цитокины и воспаление: Мат-лы Междунар. науч.-практ. конф. «Цитокины. Воспаление. Иммунитет». — СПб., 2002. — С. 33.
2. Арчакова Л.И., Павлова М.В., Иванова Л.А., Симбирцев А.С. Беталейкин в комплексной терапии инфильтративного туберкулёза лёгких // Цитокины и воспаление: Мат-лы Междунар. науч.-практ. конф. «Цитокины. Воспаление. Иммунитет». СПб., 2002. - С. 106 - 107.
3. Ахматов А.Т., Сибиряк С.В., Симбирцев А.С., Сибиряк Д.С. Влияние рекомбинантного интерлейкина-1 Р (беталейкина) на цитохром р-450-зависимые монооксигеназы печени и почек у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - № 6. - С. 234 - 237
4. Басек Т.С., Елькин А.В., Кноринг Б.Е. Результаты применения Ронколейкина в хирургии фиброзно-кавернозного туберкулёза лёгких: Мат-лы науч.-практ. конф. «Современная фармакотерапия: Цитокины». СПб., 2000. -С. 26-31.
5. Бубнова Н.А., Шатиль М.А., Висмонт В.Г. и др. Принципы лечения послеоперационных остеомиелитов: Науч.-практ. конф. «Гнойные заболевания и инфекционные осложнения в хирургии». СПб., 1997. - С. 27 - 29.
6. Ветра Я.Я., Иванова Л.В., Крейле И.Э. Цитокины // Гематология и трансфузиология. 2000. - № 4. - С. 45 - 48.
7. Виноградов Л.Ф., Мирзоян Ж.А. Регуляция антиоксидантами изменений экскреторной функции печени при токсическом гепатите // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. - Т.56, №5. - С.50-52.
8. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев: Наукова думка, 1998. — С. 320.
9. Волкова Е.В., Мешкова Р.Я. Монотерапия Ронколейкином больных атопическим дерматитом // Цитокины и воспаление. 2002. — Т. 1, № 2. -С. 33.
10. Гринёв М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис. СПб.; М.: Экшен, 2001.-221 с.
11. Гуляева Л.В., Гришанова АЛО., Громова О.А. и др. Микросомальная монооксигеназная система живых организмов в биомониторинге окружающей среды: Аналит. обзор. Новосибирск, 1994. - 100 с.
12. Гуляева Л.В., Каледин В.И., Вавилин В.А., Ляхович В.В. и др. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе. Новосибирск, 1997. - 112 с.
13. Давыдов М.И., Нормантович В.А., Полоцкий Б.Е. и др. Иммунотерапия «интерлейкина ИЛАК» в лечении больных злокачественным плевральным выпотом (опыт 10 наблюдений) // Вестник Московского онкологического общества. 1998. -№ 9. - С. 3 - 7.
14. Давыдов М.И., Нормантович В.А., Кисилевский М.В. и др. Адаптивная иммунотерапия при опухолевых плевритах: клинико-лабораторное исследование // Российский онкологический журнал. — 2000. № 6. — С. 14 — 17.
15. Долгушина А.И. Беталейкин в лечении язвенной болезни // Цитокины и воспаление: Мат-лы науч.-практ. конф. «Современная фармакотерапия: Цитокины». СПб., 2002. - С. 34.
16. Егорова В.Н., Смирнов М.Н. Новые возможности иммунотерапии с использованием Ронколейкина рекомбинантного интерлейкина-2 человека // Terra Medica. - 1999.-№2.-С. 15-17.
17. Егорова В.Н., Смирнов М.Н., Кноринг Б.Е. и др. Оценка эффективности применения Ронколейкина в предоперационной подготовке при послеоперационных рецидивах туберкулёза лёгких // Тез. докл. V Росс. нац. конг. «Человек и лекарство». М., 1998. - С. 69.
18. Елькин А.В., Кноринг Б.Е., Иванова J1.A. и др. Комплексное лечение прогрессирующего туберкулёза лёгких с применением Ронколейкина. СПб., 2002.-С. 103.
19. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, №1.-С. 17-24.
20. Жебентяев А.А. Первый опыт использования Ронколейкина в комплексном лечении больных раком почки: Мат-лы науч.-практ. конф. «Современная фармакотерапия: Цитокины». СПб., 2000. - С. 45.
21. Зазёрская И.Е., Рябцева И.Г., Яковлева B.C. и др. Применение Ронколейкина в комплексной терапии гнойных заболевании в послеродовом периоде // Тез. докл. V Росс. нац. конг. «Человек и лекарство». — М., 1998. — С. 487.
22. Иванова Л.А., Чужова П.М., Арчакова Л.И., Кноринг Б.Е., Павлова М.В. Новые аспекты в лечении прогрессирующего туберкулёза лёгких: Мат-лы науч.-практ. конф. «Современная фармакотерапия: Цитокины». -СПб., 2000. С.31 - 37.
23. Карелин М.И., Александров В.П., Молчанов О.Е. Промежуточный анализ применения препарата Ронколейкина у больных почечно-клеточным раком: Мат-лы науч.-практ. конф. «Современная фармакотерапия: Цитокины». СПб., 2000. - С. 13 - 16.
24. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб.: Гиппократ, 1998. - С. - 156.
25. Киселёва И.В., Протасова С.Ф., Щеканова С.М. Цитокины в терапии рака // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 3. - С. 27 - 30.
26. Киселевский М.В., Казанова Г.В., Варфоломеева С.Р. Опыт применения интерлейкина-2 и лимфокинактивированных клеток-киллеров в терапии он-когематологических заболеваний у детей // Иммунология. — 2002. — Т. 23, № 1. С. 56 — 59.
27. Кноринг Б.Е., Елькин А.В., Смирнов М.Н. Иммунокоррекция Ронколей-кином при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза. 1999. - № 5. -С. 26-29.
28. Ковалев И.Е., Мусабаев Э.И., Ахмедова М.Д. Иммунохимическая функциональная система гомеостаза при инфекционной и неинфекционной патологии. Ташкент: НАВРУЗ, 1994. - С. 196.
29. Козлов В.К. Дисфункции иммунной системы и иммуноориентирован-ная терапия цитокинами // Цитокины и воспаление: Мат-лы. Междунар. на-уч.-практ. конф. «Цитокины. Воспаление. Иммунитет». СПб., 2002а. -С. 34-35.
30. Козлов В.К. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса: возможности диагностики // Цитокины и воспаление. 2006а. - Т. 5, № 2. -С.15-29.
31. Козлов В.К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса // Вестник Российской военно-медицинской академии. 20026. -№2(8).-С. 12-22.
32. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. СПб.: Диалект, 20066. - С. 304.
33. Козлов В.К., Егорова В.Н. Применение цитокинов в терапии ВИЧ-инфекции. СПб.: Изд-во СПбГУ, 2000. - С. 26.
34. Курманова Г.М., Рамазанова Ш.Х., Мажитова З.Х. Опыт применения Ронколейкина у детей, больных бронхиальной астмой в приступный период // Медицинская иммунология. 2003. - Т. 5, № 3-4. - С. 233.
35. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Позняк А.Л. Опыт применения Интер-лейкина-2 (Ронколейкина) в клинике инфекционных болезней: Мат-лы науч.-практ. конф. «Современная фармакотерапия: Цитокины». СПб., 2000. — С.8 - 13.
36. Мезенцева Е.А. Беталейкин в лечении больных с переломами трубчатых костей цитокинами // Цитокины и воспаление: Мат-лы Междунар. науч.-практ. конф. «Цитокины. Воспаление. Иммунитет». СПб., 2002. — С. 47.
37. Молчанов О.Е., Карелин М.И., Жаринов Г.М. Современные тенденции применения препаратов рекомбинантного интерлейкина-2 в онкологии // Цитокины и воспаление. — 2002. Т. 1, № 3. - С. 38-47.
38. Наджмутдинов К.Н., Файнгольд Д.А., Аширметов А.Х. и др. Особенности фармакодинамики лекарственных веществ, метаболизирующихся в печени при экспериментальной острой кишечной непроходимости // Фармакология и токсикология. 1987. - № 6. — С. 77 - 79.
39. Нестерова И.В., Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине // Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1, №3. - С. 18 — 28.
40. Олейник А.Н. Влияние антиоксидантов на перекисное окисление липи-дов при комбинированном поражении печени// Фармакология и токсикология. 1983. - T.XLVI, № 3. - С. 102 - 105.
41. Перадзе А.Т., Шапорова Н.Л., Малышкин К.А. Иммунологическое обоснование клинического применения Ронколейкина у больных атопиче-ской бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2000. - Т. 2, №3.-С. 311 - 320.
42. Пивоварова Л.П., Арискина О.Б., Кладухина Н.А. и др. Оценка эффективности иммунотерапии у пострадавших с тяжелой механической травмой // Тез. 2-й Междунар. науч. конф. «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». — СПб., 1998.-С.15.
43. Попович A.M. Иммунотерапия при ВИЧ-инфекции рекомбинантными интерлейкинами-2 // 2-е изд., обновл. и доп. — СПб., 2004. С. 64.
44. Попович A.M., Смирнов М.Н., Симбирцев А.С., Карелин М.И. Сочетан-ное применение Ронколейкина и Беталейкина в иммунотерапии онкологических заболеваний // Медицинская иммунология. 1999. - Т.1, №3 — 4. — С. 129- 130.
45. Потапнев М.П. Препараты интерлейкина-2. Биологическое действие in vitro и возможности применения в терапии онкологических заболевании: Мат-лы науч.-практ. конф. «Современная фармакотерапия: Цитокины». — СПб., 2000.-С. 42-45.
46. Ребёнок Ж.А. Ронколейкин в лечении сепсиса и заращивании свищей: Мат-лы науч.-практ. конф. «Современная фармакотерапия: Цитокины». -СПб., 2000.-С. 37-40.
47. Ремезов А.П., Неверов В.А., Летягина О.В., Смирнов М.Н. Ронколейкин в комплексном лечении пациентов с хронической хламидийной урогени-тальной инфекцией и генитальным герпесом // Тезисы докл. IV Рос. нац. конг. «Человек и лекарство». М., 1999. - С. 328.
48. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология / Пер. с англ. М.: Мир, 2000. - 692 с.
49. Ромашок Ф.П., Смирнов М.Н., Игнатьева С.М. и др. Иммунотерапия Ронколейкином при системных микозах // Тез. 2-й Межд. науч. конф. «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». СПб., 1998. — С.54.
50. Рукавицын О.А. Роль иммунотерапии в лечении больных заболеваниями крови // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48, №2. - С. 186-192.
51. Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты: классификация, проблемы и перспективы // Аллергология и иммунологи. 2001. - Т. 2, № 1. - С.39-45.
52. Сибиряк С.В., Алёхин Е.К. Фармакокинетические и иммунофармаколо-гические аспекты взаимодействия продигиозана с психотропными средствами // Фармакология и токсикология. 1990. - №6. - С. 356 - 359.
53. Сибиряк С.В., Красилова И.Л. Модуляция продигиозаном специфической активности антидепрессантов // Фармокология и токсикология. 1995. - №5. - С. 9 -12.
54. Сибиряк С.В. Цитокины как регуляторы цитохром Р450-зависимых мо-нооксигеназ. Теоретические и прикладные аспекты // Цитокины и воспаление 2003а. - №2. - С. 12 - 26.
55. Сибиряк С.В., Вахитов В.А., Курчатова Н.Н. Цитохром Р450 и иммунная система. — Уфа: Гилем, 20036. С. 211.
56. Сибиряк С.В., Черешнев В.А., Симбирцев А.С., Сибиряк Д.С., Гаврило-ваТ.В. Цитокиновая регуляция биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений. Екатеринбург: Изд-во УрО РАН, 2006. - С. 160.
57. Симбирцев А.С. Цитокины медиаторы защитных реакций организма// Цитокины и воспаление: Мат-лы Междунар. науч.-практ. конф. «Цитокины. Воспаление. Иммунитет». — СПб., 2002. - С. 39 - 40.
58. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - №1. - С. 9 - 16.
59. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. -2004. -Т.З. -№2. С. 16 - 23
60. Скакун Н.П., Высоцкий И.Ю. Эффективность витамина Е и селенита натрия при поражении печени четыреххлористым углеродом в зависимости от сезона года// Вопросы питания. 1984. -№ 6. - С.50-54.
61. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В. Цитокинотерапия рекомбинантным интер-лейкином-2 (ронколейкином) больных хроническим вирусным гепатитом С // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 4. - С. 43.
62. Смирнов М.Н., Попович A.M., Симбирцев А.С. и др. Клиническое наблюдение эффективности применения ронколейкина при лак-терапии у пациента с колоректальным раком // Тезисы докл. V Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». -М., 1998.-С. 198.
63. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диаль-дегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии. М., 1977. - С. 66 - 70.
64. Толстой А.Д., Смирнов М.Н., Пивоварова Л.П., Андреев М.И. и др. Место Ронколейкина в лечении тяжелого острого панкреатита: Мат-лы науч.-практ. конф. «Современная фармакотерапия: Цитокины», 2000. — С. 16-20.
65. Толстой А.Д., Шеянов Д.С., Захарова Е.В., Пивоварова Л.П., Логинова М.П. Острый панкреатит как иммунологическая проблема// Цитокины и воспаление: Мат-лы Междунар. науч.-практ. конф. «Цитокины. Воспаление. Иммунитет». СПб., 2002. - С. 51.
66. Трахтенберг И.М., Сова Р.Е., Шефтель В.О., Оникиенко Ф.А. Проблема нормы в токсикологии. М.: Медицина, 1991. - С. 208.
67. Хлопушина Т.Г. Влияние наследственных и средовых факторов на метабол изирующую активность системы цитохрома Р450 и формирование эффектов лекарственных средств: Автореф. дисс. . д-ра биол. наук. М., 1996.-42 с.
68. Цулукидзе Т.А., Сахаутдинова Э.Р., Каюмова Э.Ю., Тулвинская А.Ф. и др. Опыт использования беталейкина у больных с деструктивными формами туберкулёза лёгких // Медицинская иммунология. 1999. - №3-4. -С. 238-239.
69. Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Климин В.Г., Лебедева Е.В. Иммунофи-зиология. — Екатеринбург: Изд-во Уро РАН, 2002. С. 258.
70. Шин Е.Ф., Сарвилина И.В. К вопросу об эффективности и безопасности применения Ронколейкина у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом // Цитокины и воспаление: Мат-лы Междунар. науч.-практ. конф. «Цитокины. Воспаление. Иммунитет». СПб., 2002. - С. 105.
71. Щекотов К.В., Барбас И.М., Скоромец А.А., Смирнов М.Н. Применение интерлейкина-2 при обострении рассеянного склероза. Консилиум у постели больного // Клинико-лабораторный консилиум. 2006. — № Ю-11.-С. 45-47.
72. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р450 человека. -М.: Изд-во МГУ, 1995. С. 156.
73. Юшков В.В., Юшкова Т.А., Ларионов А.С. Фармакология иммунокор-ректоров. Екатеринбург: Изд-во УЦМФИ, 2005. - С. 164.
74. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - С. 608.
75. Abdel-Razzak Z., Loyer P., Fautrel A. et al. Cytokines down-regulate expression of major cytochrome P450 enzymes in adult human hepatocytes in primary culture // Mol. Pharmacol. 1993. - Vol. 44. - P. 707 - 715.
76. Agace W. Tissue-tropic effector T cells: generation and targeting opportunities // Nature. 2005. - Vol 6. - P. 682 - 692.
77. Ahokas J., Davies C., Jacobsen N., Karki Т., Philippides A., Treston A. The metabolism of 2, 5-diphenyloxazole (PPO) in human lymphocytes and rat liver microsomes // Pharmacol, and Toxicol. 1987. - Vol. 61. - P. 184- 190.
78. Anderson Т., Hayes Т., Gateley M. et al. Toxicity of human recombinant interleukin-2 in the mous is mediated by interleukin-activated lymphocytes //Lab. Invest. 1988.-Vol. 59.-P. 598-611.
79. Anderson Т., Hayes T. Toxicity of human recombinant interleukin-2 in rats//Lab. Invest. 1989. - Vol. 60. - P. 331 - 345.
80. Ansher Sh., Puri R., Thomson W., Habig W. The effects of interleukin 2 and a-Interferon administration on hepatic drug metabolism in mice // Canser Res. -1992. Vol. 52. - P. 262 - 266.
81. Antoniou K., Ferdoutsis E., Bouros D. Interferons and Their Application in the Diseases of the Lung Chest // MD. FCCP. 2003. - Vol. 123. - P. 209216.
82. Aranda A., Pascual A. Nuclear hormone receptors and gene expression // Physiol. Rev.-2001.-Vol. 81.-P. 1269- 1400.
83. Barker C., Fagan J., Pascon D. Interleukin-1 suppress the induction of CYP4501A1 and CYP4501A2 mRNAs in isolated hepatocytes // J. Biol. Chem. -1992. Vol. 263. - P. 8050 - 8055.
84. Basu S., Hodgson G., Katz M., Dunn A. Evalution of role of G-CSF in the production, survival and release of neutrofils from bone marrow into circulation // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 854 - 861.
85. Baumann H., Gauldie J. Acute phase response // Immunol. Today. 1994. -Vol. 15.-P. 74-81.
86. Bellanti J. Cytokines and allergic diseases: Clinical aspect // Allergy Asthma proc. 1998. - Vol. 29. - P. 337 - 341.
87. Belpair F., De Smet F., Chidavijak B. et al. Effect of turpentine-induced inflaation on the disposition kinetics of propranolol, metoprolol and antipyrine in tha rat // Fundam. clin. pharmacol. 1998. - Vol. 3. - P. 79 - 88.
88. Bertini R., Bianchi M., Vilan P. Depression of liver drug metabolism and increased plasma fibrinogen by interleukin 1 and tumor necrosis factor; acomparison with lymphotoxin and interferon // Int. J. Immopharmacol. 1988. -Vol. 77.-P. 485-487.
89. Beigneux A., Moser A., Shigenaga J. et al. Reduction in cytochrome P450 enzyme expression is associated with repression of CAR and PXR in mouse liver during the acute phase response // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. -Vol. 293.-P 145- 149.
90. Bhagwat S., Mullick J., Raza H., Axadhani N. Constitutive and inducible cytochromes P450 in rat mitochondria: xenobiotic induction, relative abundance, and catalytic properties // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1999. - Vol. 156. - P. 231 - 240.
91. Borden E., Parkinson D. A perspective on the clinical effectiveness and tolerance of interferon-a // Semin. Oncol. 1998. - Vol. 25. - P. 3 - 8.
92. Boue F., Pastran Z., Spielman M. et al. A phase I trial with recombinant interferon gamma (Roussel UCLAF) advanced cancer patients // Canser. Immunol. Immunother. 1990. - Vol. 32. - P. 67 - 70.
93. Bradham C., Plumpe J., Manns M., Brenner D., Trautwein C. Mechanisms of hepatic toxicity I. TNF-induced liver injury //Am. J. Physiol. 1998 -Vol. 275.-P. 387-392.
94. Brockmeyer N., Barthel В., Mertins L., Goos M. Changes of antipyrine pharmacokinentics during influenza and after administration of interferon-alpha and beta // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998. - Vol.36. - P. 309 - 311.
95. Burger D., Dayer J. Inhibitory cytokines and cytokine inhibitors // Neurology. 1995. - Vol. 45. - P. 539 - 54.
96. Burke F., Relf M., Negus R., Balkwill F. A cytokine profile of normal and malignantovary // Cytokine. 1996. - Vol. 8. - P. 578 - 585.
97. Burke M., Thompson С., Elcombe Т. et. al. Ethoxy-, penthoxy- and benzyloxyphenoaxazones and homologues: a series of substrates to distinguish between different induced cytochromes P450 // Biochem. Pharmacol. — 1985. — Vol. 34.-P. 3337-3345.
98. Cannistra S., DiCarlo J., Groshek P. et al. Simultaneous administration I of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and cytosine arabinoside for the treatment of relapsed acute myeloid leukemia // Leukemia. 1991. - Vol. 5. -P. 230-238.
99. Caraceni A., Ganged L., Martini C. et al. Neurotoxicity of interferon alfa in melanoma therapy: results from a randomized controlled trial // Cancer. — 1998. -Vol. 83.-P. 482-489.
100. Carreno V., Quiroga J. Biological response modifiers in chronic hepstitis С // J. Hepatof. 1995. - Vol. 22. - P. 122 - 126.
101. Characiejus D. Rewiew of IL-2 therapy of ovarian carcinoma // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19. - P. 1999 - 2003.
102. Chezzi P., Saccardo В., Villa P. et al. Role of IL-1 in the depression of liver drug metabolism by endotoxins // Infect. Immunol. 1986. - Vol. 54. - P. 837 - 840.
103. Colombetti S., Basso V., Mueller D. et al. Prolonged TCR/CD28 Engagement Drives IL-2-Independent T Cell Clonal Expansion through Signaling
104. Mediated by the Mammalian Target of Rapamycinl // J. Immunol. 2006. -Vol. 176.-P. 2730-2738.
105. Copeland K., Heeney J. T helper cell activation and human retroviral pathogenesis // Microbiol. Rev. 1996. - Vol. 60. - P. 722 - 742.
106. Craig P., Tapner M., Farrell G. Interferon suppresses erythromycin metabolism in rats and human subjects // Hepatology. 1993. - Vol. 17. - P. 230 - 235.
107. Craig P., Williams S., Cantrill E., Farrell G. Rat, but not human IFN supress hepatic oxidase grug metabolism in rats // Gastoenterology. 1989. - Vol. 97. -P. 999- 1044.
108. Cribb A., Delaporte E., Kim S. et al. Regulation of cytochrome P4501A and P4502E induction in the rat during the production on interferon cc/p // J. Pharm. Exp. Ther. 1994. - Vol. 268. - P. 487 - 494.
109. Cuturi M., Anegon F., Loudon S. et al. Production of IL-10 by Human NaturalKiller Cells Stimulated with IL-2 and/or IL-12 of hematopoietic colony-stimulating factors by human natural killer cells // J. Exp. Med. 1998. -Vol. 169.-P. 569.
110. Dalakas M., Mock V., Hawkins M. Fatigue: definitions, mechanisms, and paradigms for study // Semin. Oncol. 1998. - Vol. 25. - P. 48 - 53.
111. Darzynkiewicz Z., Li X., Gong J., Traganos F. Methods for analysis of apoptosis by flow cytometry // Manual of Clinical laboratory immunology. N.Rose Eds. 5th Ed. ASM Press Washington. - 1994. - P.334 - 343.
112. Davey R., Murphy R., Graziano F. et al. Immunologic and Virologic Effects of Subcutaneous Interleukin-2 in Combination With Antiretroviral Therapy: A Randomized Controlled Trial // JAMA. 2000. - Vol. 284. - P. 183 - 189.
113. De Paoli P., Zanussi S., Simonelli C. et al. Effects of Subcutaneous Interleukin-2 Therapy on CD4 Subsets and In Vitro Cytokine Production in HIV+ Subjects // Clin. Invert. 1997. - Vol. 100. - P. 2737 - 2743.
114. Denison M., Whitlock J. Xenobiotik-inducible transcription of CYP450 genes//J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270. - P. 18175- 18178.
115. Deyerle K., Sims J., Dower K., Bothwell M. Pattern of IL-1 receptor gene expression suggests role in noninflammatory processes // J. Immunol. 1992. -Vol. 149.-P. 1657- 1665.
116. Dhawan A., Parrnar D., Dayal M., Seth P. Cytochrome P450 isoenzyme specific dealkilation of alkoxyresorufins in rat brain microsomes // Mol. Cell. Biochem. 1999. - Vol. 200. - P. 169 - 176.
117. Dinarello C. Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood. 1996. — Vol. 87.-P. 2095-2147.
118. Eder M., Geissler G., Ganser A. IL-3 in the clinic // Stem. Cells. 1997. -Vol. 15.-P. 327-333.
119. Elkahwaji J., Robin M., Berson A. et al. Decrease in hepatic cytochrome P450 after interleukin-2 immunotherapy // Biochem. pharmacol. 1999. -Vol. 57.-P. 951 -954.
120. Ertesvag A., Engedal N., Naderi S. et al. Retinoic Acid Stimulates the Cell Cycle Machinery in Normal T Cells: Involvement of Retinoic Acid Receptor
121. Mediated IL-2 Secretionl Blomhoff2 //J. Immunol. 2002. - Vol. 169. - P. 55555563.
122. Eton O., East M., Dedikian A. et al. Phase I trial of subcutaneous recombinant human interleukin-2 (IL-2) in patients with metastatic melanoma // ASCO. 35th ANN. Meet. Atlanta. 1999. - Abst. 2035.
123. Fedecka-Bruner В., Penningers J., Vaigot P. et al. Developmental expression of IL-2-receptor light chain (CD25) in the chicken embryos // Genes Dev. -1999.-Vol. 6.-P. 231-267.
124. Feingold K., Spady D., Pollock A., Moser A. et al. Endotoxin, TNF, and IL1 decrease cholesterol 7a-hydroxylase mRNA level and activity // J. Lipid. Res. -1996. Vol. 37. - P. 223 - 228.
125. Ferrari L., Kremer P., Batt A. et al. Differential effects of human recombinant interleukin-1 on cytochrome P450-depended activity in total rat hepatocytes // Drug Metab. Dispos. 1992. - Vol. 20. - P. 407 - 411.
126. Flaherty L., Liu P., Fletcher W. et al. Dacarbazine and outpatient interleukin2 in treatment of metastatic malignant melanoma. A phase II Southwest Oncology Group trial // J. Natl. Cancer Inst. 1992. - Vol. 83. - P. 893 - 894.
127. Flores I., Jones D. Diacylglyc erol Kinase Inhibition Prevents IL-2-Induced G1 to S Transition Throught a Phosphatidylinositol-3 Kinase-Independent Mechanisml //J. Immunol. 1999. - Vol. 163. - P. 708-714.
128. Forkert P.-G., Boyd S., Ulreich J. Pulmonary bioactivation of 1,1-dichloroethylene is associated with CYP2E1 levels in A/J, CD-I, and C57BL/6 mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 297. - P. 1193 - 1200.
129. Forni G. Potential of local cytokines: experimental and clinical findings I I Anticancer Res. 1999. - Vol. 19. - P. 2002 - 2003.
130. Franklin M., Finkl B. The influence of recombinant DNA-derived human and murine interferon on mouse hepatic drug metabolism // Fund. Appl. Toxicol. -1986.-Vol.7.-P. 165- 169.
131. Fukuda Y., Ishida N., Noguchi T. et al. Interleukin-6 down regulates the expression of transcripts encoding cytochrome P4501A1, 1A2, and A3 in human hepatoma cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 184. - P. 960 -965.
132. Gasparetto C., Smith C., Gillio A., Stoppa A. et al. Enrichment of peripheral blood stem cells with cytokine treetment in a preclinical primat model // Blood. -1990. Vol. 76. - P. 541.
133. Ge N-L, Elferink C. A direct interaction between the aryl hydrocarbon receptor and retinoblastoma protein: linking dioxin signaling to the cell cycle // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 22708-22713.
134. Gearing A. Elevated levels of GM-CSF and IL-1 in the serum, peritoneal and pleural cavities of GM-CSF trangenic mice // J. Exp. Med. 1992. - Vol. 175. -P. 877.
135. Ghershevich S., Isomaa V., Vihko P. Cytokine regulation of the expression of estrogenic biosynthetic enzymes in cultured rat granulosa cells // Mol. Cell Endocrinol. 2001. - Vol. 172(1-2). - P. 21-30.
136. Gilmore W., Hartmann G., Piquette-Miller M. et al. Effects of lipopolysaccharide-stimulated inflammation and pyrazole-mediated hepatocellular injury on mouse hepatic CYP2A5 // Toxicology. 2003. - Vol. 184. - P. 211 -226.
137. Glik A., Douvdevani A. T-Lymphocytes: the «cellular» arm of acquired immunity in the peritoneum //Perit. Dial. Int. 2006. - Vol. 26. - P. 438 -448.
138. Goodbourn S., Didcock L., Randall R.E. Interferons: cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures // J. General Virology. — 2000.-Vol. 81.-P. 2341-2364
139. Gorski J., Hall S., Becker P. et al. In vivo effects of interleukin-10 on human cytochrome P450 activity // Clin. Pharmacol. Ther. 2000. - Vol. 67. — P. 32-43.
140. Greenberg D., Jonasch E., Gadd M. et al. Adjuvant therapy of melanoma with interferon-alpha-2b is associated with mania and bipolar syndromes // Cancer. 2000. - Vol. 89. - P. 356 - 362.
141. Guengerich F. Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism // Ann. Rev. Pharmacol. 1999. - Vol. 39. - P. 1 - 17.
142. Hallegua D., Weisman M. Potential therapeutic uses of interleukin 1 receptor antagonists in human diseases // Annals of the Rheumatic Diseases. -2002. - Vol. 61.-P. 960 - 967.
143. Hakkola J., Hu Y., Ingelman-Sundberg M. Mechanisms of down-regulation of CYP2E1 expression by inflammatory cytokines in rat hepatoma cells // J. Pharmacol. Exp. Ther.-2003.-Vol. 304.-P. 1048- 1054.
144. Hanioka N., Jionno H., Nishimura Т., Ando M. Effect of 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphenyl ether on cytochrome P450 enzymes in the rat liver // Chemocphere. 1997. - Vol. 34. - P. 719 - 730.
145. Haque S., Williams B. Signal transduction in the interferon system // Semin. Oncol. 1998.-Vol. 25.-P. 14-22.
146. Harbour M., Gregory J., Jenkins H., Evans B. Proliferative Response of Different Human Osteoblast-like Cell Models to Proinflammatory Cytokines // Pediatr. Res. 2000. - Vol. 48. - P. 163 - 168.
147. Hines R., Luo Z., Cresteil Т., Ding X. et al. Molecular regulation of genes encoding xenobiotic-metabolizing enzymes: mechanisms involving endogenous factors // Drug Metab. Dispos. 2001. - Vol. 29. - P.623 - 633.
148. Hines R., Luo Z., Cresteil Т., Ding X., Prough R., Fitzpatrick J., Ripp S. Molecular regulation of genes encoding xenobiotic metabolizing enzymes: mechanisms involving endogenous factors // N.-L. GE. 1. DMD. - 2001. — Vol. 29.-P. 623-633.
149. Hoek J., Pastorino J. Ethanol, oxidative stress, and cytokine-induced liver cell injury // Alcohol. 2002. - Vol. 27. - P. 63 - 68.
150. Hoeller C., Heere-Ress E., Jansen B. et al. Perilesional Injection of r-GM-CSF in Patients with Cutaneous Melanoma Metastases // J. Invest. Dermatology. -2001.-Vol. 117.-P. 371 -374.
151. Horn Th., O'Brien Т., Lawrence В., Schook L. et al. Acute Hepatotoxicant Exposure Induces TNFR-Mediated Hepatic Injury and Cytokine/Apoptotic Gene Expression // Toxicol. Sci. 2000. - Vol. 54. - P. 262 - 273.
152. Iber H., Chen Q., Morgan E. Suppression of CYP2C11 gene transcription by Interleukin-1 mediated by NF-kB binding on the transcription start site // Arch. Biochem. Biophys. 2000. - Vol. 377. - P. 187 - 194.
153. Iber H., Morgan E. Regulation of hepatic cytochrome P4502C11 by transforming growth factor-b, hepatic growth factor and interleukinO-11 // Drug Metab. Dispos.- 1998.-Vol. 26.-P. 1042- 1044.
154. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference. I. The Interferon // Proc.Roy.Soc.Series B. 1957. - V.147. - P.258 - 267.
155. Islam M., Frye R., Richards Th., Sbeitan I. et al. Differential effect of IFa-2b on the cytochrome P450 enzyme system: a potential basis of IFNtoxicity and its modulation by other drugs // Clin. Cancer Res. 2002. -Vol. 8.-P. 2480-2487.
156. Israel В., Blouin R., Mclntyre W., Shedlofsky S. Effects of interferon-alfa monotherapy on hepatic drug metabolism in cancer patients // Br. J. Clin. Pharmacol. 1993. - Vol. 36. - P. 226 - 235.
157. James W. Fisher S. Erythropoietin: Physiology and Pharmacology Update // Experimental Biology and Medicine. 2003. - Vol. 228. - P. 1 - 14.
158. Jayson G., Middleton M., Lee S. et al. A randomized phase II trial of interleukin 2 and interleukin 2- interferon alpha in advanced renal cancer // Br. J. Cancer. 1998. - Vol. 78. - P. 366 - 369.
159. Jonash E., Haluska F. Interferon in oncological practice: review of interferon biology, clinical applications, and toxicities // The Oncologist. 2001. - Vol. 6. — P. 34 - 55.
160. Jones Т., Wadler S., Hupart K. Endocrine-mediated mechanisms of fatigue during treatment with interferon-alpha // Semin. Oncol. 1998. - Vol. 25. -P. 54-63.
161. Jover R., Bort R., Gomez-Lechon M., Castell J. Down-regulation of human CYP3A4 by the inflammatory signal interleukin-6: molecular mechnism and transcription factors involved // FASEB. 2002. - Vol. 16. - P. 1799 - 1801.
162. Kaminski N., Jordan S., Holsapple M. Suppression of Humoral and Cell-Mediated Immune Responses by Carbon Tetrachloride 1 // Toxicological Sciences 1989.-Vol. l.-№ 1.-P. 117-128.
163. Kato R., Nakamura Y., Chiosara E. Enhanced Phenobarbital induction of liver microsomal drug-metabolizing enzymes in mice with murin hepatitis virus // Biochem. Pharamcol.- 1963.-Vol. 12.-P. 365-368.
164. Khatsenko O., Gross S., Rifkind A., Vane J. Nitric oxide is a mediator of decrease in cytochrome P450-dependent metabolism, caused by immunostimulants // Proc. Natl. Acad, Sci.USA. 1993. - Vol. 90. - P. 11147 - 11151.
165. Kim M.-S., Shigenaga J., Moser A., Feingold K. et al. Repression of farnesoid X receptor during the acute phase // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. -P. 8988-8995.
166. Kintzel P., Calis K. Recombinant interleukin-2: a biological response modifier//Clin.Pharm.- 1991.-Vol. 10.-P.l 10-128.
167. Kirkwood J., Hellman S., Rosenberg S. Interferon therapy: melanoma // Biologic Therapy of Cancer, Second Ed. Philadelphia: J.B. Lippincott Company. -1995. — P. 388 -411.
168. Kirkwood J., Bender C, Agarwala S. et al. Mechanism and management of toxicities associated with high-dose interferon alfa-2b therapy // J. Clin. Oncol. — 2002. Vol. 20. - P. 3703 - 3719.
169. Kishimoto Т., Taga Т., Akira S. Cytokine signal transduction // Cell. -1994. Vol. 76. - P. 253 - 262.
170. Kliewer S., Goodwin В., Willson T. The Nuclear Pregnane X Receptor: A Key Regulator of Xenobiotic Metabolism // Endocrine Rev. 2001. - Vol. 23. -P. 687-702.
171. Kolluri S., Weiss C., Koff A., Gottlicher M. p27Kipl induction and inhibition of proliferation by the intracellular Ah-receptor in developing thymus and hepatoma cells // Genes Dev. 1999. - Vol. 13. - P. 1742-1753.
172. Kondo M., Ohashi Y., Tada K. et al. Expression of the mouse interleukin-2 receptor g chain in various cell populations of the thymus and spleen // Eur. J. Clin. Pharm. 1997. - Vol. 49. - P. 278 -289.
173. Koop D. Hydroxylation of p-nitrophenol by rabbit ethanol-inducible cytochrome P-450 isozyme 3a // Mol. Pharm. 1986. - Vol. 29. - P. 399 - 404.
174. Kraemer M., Furukawa С., Long J., Shapiro G. Altered theophylline clearance during an influenza В outbreak // Pediatrics. 1982. - Vol. 69. -P. 476-480.
175. Lagadic-Gossmann D., Lerche C., Rissel M. et al. The induction of the human hepatic CYP2E1 gene by interleukin 4 is transcriptional and regulated by protein kinase С // Cell Biol. Toxicol. 2000. - Vol.16. - P. 221 - 233.
176. Langouet S., Corcos L., Abdel-Razzak Z. et al. Up-regulation of glutation-S-transferase alpha by interleukin-4 in human hepatocytes in primary culrures // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 216. - P. 793 -800.
177. Larrea E., Garcia C, Qian M. et al. Tumor necrosis factor a gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis С // Hepatology. 1996. -Vol. 23.-P. 210-217.
178. Levy Y. Comparison of sucutaneous and intravenous interleukin-2 in asymptomatic HIV-1 infection: A randomised controlled trial // Lancet. 1999. -Vol. 353.-P. 1923- 1929.
179. Lipsky В., Pecoratro N., Roben N. et al. The effect of influenza vaccination on warfarin anticoagulation // Ann. Inter. Med. 1984. - Vol. 100. - P. 835 -837.
180. Lotze M., Matory Y., Rayner A., Ettinghausen S. Clinical effects and toxicity of interleukin-2 in patient with cancer // Cancer. 1986. - Vol. 58. -P. 2764-2772.
181. Mansor S., Ward S., Edwards G. The effect of malaria infection on antipyrine metabolite foemation in the rat // Biochem. Pharmacol. — 1991. — Vol. 56.-P. 1264- 1266.
182. Marolda R., Belli F., Prada A. et al. A phase I study of recombinant interleukin-2 in melanoma patients. Toxicity and clinical effects // Tumori. — 1987.-Vol. 73.-P. 575-584.
183. Maslinski W., Murphy J., Strom T. Intoxication of high affinity IL-2 receptor positive thymocytes blocks early stages of T cell maturation // Int. Immunol. 1992. - Vol. 4. - P.509.
184. Mavligit G., Zukiwski A., Gutterman J. et al. Splenic versus hepatic artery infusion of interleukin-2 in patients with liver metastases // J. Clin. Oncol.1990.-Vol. 8.-P. 319-324.
185. Memon R., Moser A., Shinegara J. In vivo and in vitro regulation of sterol 27-hydroxylase in the liver during acute phase response, potential role of hepatocyte nuclear factor-1 // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 30118 -30126.
186. Moochhala S., Lee E. Effects of recombinant human interferon on aryl hydrocarbon hydroxylase activity in cultured human peripheral lymphocytes // Life Sci.-1991.-Vol. 48.-P. 1715-1719.
187. Moochhala Sh., Renton K. A role for xanthine oxidase in the loss of cytochrome P450 evoked by interferon // Can. J. Physiol. And Pharmacol.1991.-Vol. 69. P. 944 - 950.
188. Moore M. Cytokine network involved in hemopoetic stem cell proferation and differentiation // CIBA Symp. 1990. - Vol. 148. - P. 43.
189. Morel Y., De Waziers I., Barouki R.A Repressive Cross-Regulation between Catalytic and Promoter Activities of the CYP1A1 and CYP2E1 Genes: Role of H202 // Mol. Pharmacol. 2000. - Vol. 57. - P. 1158 - 1164.
190. Morgan D., Ruscetti F., Gallo R. Selective in vitro growth of T-lymphocytes from normal human bone marrows // Science. 1976. - Vol.193. -P.1007 - 1008.
191. Morgan E. Regulation of cytochrome P450 by inflammatory mediators: why and how // Drug Metab. Dispos. 2001. - Vol. 29. - P. 207 - 212.
192. Morgan E., Sewer F., Iber H. et al. Physiological and pathological regulation of cytochrome P450 // Drug. Metab. Dispos. 1998. - Vol. 26. -P. 1232- 1240.
193. Moritz К., Walter R., Lropold K. et al. Interferon- ans streptolysin-O-dependent activation of prptein kinases ans inhibition of cytochrome P450-dependent monooxygenases in rats // Pharmazie. 1998. - Vol. 53. - P. 268 - 271.
194. Murray M. Mechanisms of the inhibition of cytochrome P450-mediated drug oxydation by therapeutic agents / / Drug Metab. Rev. 1987. - Vol. 18. -P. 55 - 82.
195. Muss H., Caponera M., Zekan P. et al. Recombinant gamma interferon in advanced breast cancer: a phase II trial // Invest, new. Drugs. — 1986. Vol. 4. -P. 377 — 381.
196. Myers M., Farrel D., Howard K., Kawalek J. Identification of multiple constitutive and inducible hepatic cytochrome P-450 enzymes in market weight swine//Drug Metab. Dispos. 2001. - Vol. 29.-P. 908-915.
197. Nebert D., Dalton Т., Okey A., Gonzalez F. Role of Aryl Hydrocarbon Receptor-mediated Induction of the CYP1 Enzymes in Environmental Toxicity and Cancer // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. - P.23847 - 23850.
198. Nebert D., Roe A., Dieter M. et al. Role of aromatic hydrocarbon receptor and Ah. gene battery in the oxidative stress response, cell cycle control, and apoptosis//Biochem. Pharmacol. 2000.-Vol. 10.-P. 198-205.
199. Negrier S., Escudier В., Lasset C. et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon a-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Francais d'Immunotherapie // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. -P. 1272- 1278.
200. Nelson B. IL-2, Regulatory T Cells, and Tolerance //J. Immunol. 2004. -Vol. 172.-P. 3983-3988.
201. Nerurkar P., Park S., Thomas P. et al. Methoxyresirufine and benzyloxyre-sorufine: substrates preferentially metabolized by cytochromes P450 1A2 and B2 respectively, in rat and mouse // Biochem. Pharmacol. 1993. - Vol. 46. - P. 933 -943.
202. Nerurkar P., Park S., Thomas P. et al. Methoxyresorufine and benzyloxyresorufine: substrates preferentially metabolized by cytochromes P4501A2 and 2B, respectively, in the rat and mouse // Biochem. Pharmacol. -1993. Vol. 46. - P. 933 - 943.
203. Neta R., Oppenheim J., Wang J. et al. Synergy of IL-1 and stem cell factor in radioprotection of mice is associated with IL-1 up-regulation of mRNA and protein expression for c- kit on bone marrow cells // J. Immunol. 1994. - Vol. 153. -P. 1536- 1543.
204. Ng Т., Marx G., Littlewood Т., Macdougall I. Recombinant erythropoietih in clinical practice // Postgraduate Medical Journal. 2003. - Vol. 79. - P. 367 - 376.
205. Nieto M., Gonzalez A., Lopez-Rivas A. et al. IL-2 protects against anti-CD3-induced cell death in human medullary thymocytes // J. Immunol. 1990. -Vol. 145.-P. 1364.
206. Nikolova-Karalashian M., Morgan E., Alexander C. et al. Bimodal regulation of ceramidase by interleukin-1 // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. -P.18718- 18724.
207. Okuno H., Kitao G., Takasu M. et al. Depression of drug metabolizing activity in the human liver by IFN-alfa // Eur. J. Clin. Pharm. 1990. - Vol. 39. -P. 365 -367.
208. Okuno K., Ohnishi H., Koh K., Shindo H. et al. Clinical trials of intrasplenic arterial infusion of interleukin-2 (IS-IL-2) in patients with advanced cancer // Biotherapy. 1992. - Vol. 4. - P. 257 - 265.
209. Paoli P. Immunological Effects of Interleukin-2 Therapy in Human Immunodeficiency Virus-Positive Subjects // Clinical and diagnostic laboratori immunology.-2001.-Vol. 8, №4.-P. 671 -677.
210. Panuganti S., Khan F., and Svensson C. Enhanced Xenobiotic-Induced Hepatotoxicity and Kupffer Cell Activation by Restraint-Induced Stress // J. Pharmacol. Ther. 2006. - Vol. 318. - P. 26 - 34.
211. Parke D., Ioannides C., Lewis D. The role of the cytochrome p450 in the detoxication and activation of drugs and other chemicals // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1991. - Vol. 69. - P. 537 - 549.
212. Paul W., Pleiotropy and redundancy: T-cell derived lymphokines in the immune response // Cell. 1989. - Vol. 57. - P. 521 - 524.
213. Pelkonen О., Eero M., Kaltiala M. et al. Comparison od activities of drug-metabolizing enzymes in human fetal and adult livers // Clin. Pharmacol. Ther. -1974.-Vol. 14.-P. 840-846.
214. Perry I., Neuberger I. Immunosuppression: towards a logical approach in liver tranaplantation // Clin. Exptl. Immunol. 2005. - Vol. 139. - P. 2 -10.
215. Pohl R., Fouts J. A rapid method for assaying the metabolism of 7-ethoxyresorufine by microsomal subcellular fractions // Anal. Biochem. 1980. -Vol. 107.-P. 150- 155.
216. Pretolani M. Cytokines dans J inlammation allergique // Rev. fr. allergol. et immunol. clin. 1998. - Vol. 38. - P. 924 - 946.
217. Purohit A., Newman S., Reed M. The role of cytokines in the regulating estrogen synthesis: implications for the etiology of breast cancer // Breast Cancer Res. 2002. - Vol. 4. - P. 65 - 69.
218. Pyrhonen S., Salminen E., Ruutu M. et al. Prospective randomized trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 17. - P. 2859 -2867.
219. Quattrochi L., Guzelian P. CYP3A regulation: from pharmacology to nuclear receptors // Drug Metab. Dispos. 2001. - Vol. 29. - P. 615 - 622.
220. Recknagel R. Carbon tetrahloride hepatotoxicity // Pharmacological Reviews, by the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1967. - Vol. 19. - P. 145-208.
221. Renton K., Knickle L. Regulation of hepatic cytochrome P450 during infection disease // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1990. - Vol. 68. - P. Ill -781.
222. Rivory L., Slaviero K., Clarke S. Hepatic cytochrome P450 ЗА drug metabolism is reduced in cancer patients who have acute phase response // Br. J. Cancer. 2002. - Vol. 87. - P. 277 - 280.
223. Robb R. Interleukin-2: the molecule and its function // Immunol.Today. -1984.-Vol.5.-P.203-209.
224. Rouveix В., Giroud J. Pharmacology of recombinant cytokines // Therapie. -2000.-Vol. 55.-P. 155- 164.
225. Ruscetti F., Gallo R. Human T-lymphocyte growth factor: regulation of growth and function of T lymphocytes // Blood. Mar. 1981. - Vol. 57. - P. 379 -394.
226. Ryan D., Levin W. Purification and characterization of hepatic microsomal cytochrome P-450 // Pharmacol. Ther. 1990. - Vol. 45. - P. 153 - 219.
227. Savas U., Griffin K., Johnson E. Molecular Mechanisms of Cytochrome P-450 Induction by Xenobiotics: An Expanded Role for Nuclear Hormone Receptors // Mol. Pharm. 1999. - Vol. 56. - P. 851 - 857.
228. Schedlofsky S., Swim A., Robinson J., Gallicchio V. et al. Interleukin-1 (IL-1) depresses cytochrome P450 levels and activities in mice // Life Sci. 1987. -Vol. 40.-P. 2331 -2336
229. Schomburg A., Kirchner H., Lopez-Hanninen E. et al. Immune reactions // Am. J. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 17. - P. 199 - 209.
230. Sedlacek H., Moroy T. Immune reactions // Springer-verlag berlin Heidelberg, New York. 1995. - P. 581.
231. Sereti L., Martinez-Wilson H., Metcalf J., Baseler M. et al. Long-term effects of intermittent interleukin 2 therapy in patients with HIV infection: characterization of a novel subset of CD4+/CD25+ T cells // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 2159 -2167.
232. Serfas M., Goufman E., Feuerman M. et al. Up-regulation of p 53-independent induction of p21WAFl/CIPl expression in pericentral hepatocytes following carbon tetrachloride intoxication // Cell Growth & Differentiation. -2006.-Vol. 8.-P. 951-961
233. Shen J., Hovhannisyan H., Lian J., Montecino M. et al. Transcriptional Induction of the Osteocalcin Gene During Osteoblast Differentiation Involves Acetylation of Histones H3 and H4 Mol // Endocrinol. 2003. - Vol. 17. -P. 743-756.
234. Shibayama Y. Role of lipid peroxidation in enhancenment of endotoxin hepatotoxicity // Exp. Toxicol. Pathol. 1992. - Vol. 44. - P. 205 - 208.
235. Shimamoto Y., Kitamura I I., Iwai M. et al. Mechanism of decrease in levels of hepatic P450 isozymes induced by intracerebral endotoxin: independence fromsympathetic nervous and adrenocortical systems // Arch. Toxicol. 1999. -Vol. 73-P. 41-49.
236. Shirasugi N., Wakabayashi G., Shimazu M. et al. Up-regulation of oxygen-derived free radicals by interleukin-1 in hepatic ischemia/reperfusion injury // Transplantation. 1997. - Vol. 27. - P. 1398 - 1403.
237. Shlyapnikoy S.A., Lebedev V.F., Rubkin A.K. Cytokin therapy for traumatic sepsis syndrom // Abstracts of 5-th scientific meeting of European Society of Chemotherapy and Infectious Diseases. SPb. - 1997. — P. 59.
238. Sibiryak S., Simbirtsev A., Akhmatov A., Sibiryak D. The effects of human recombinant IL-lb on rat hepatic and renal cytochrome P450-mediated monooxygenase activities // Eur. J. Inflammation. 2004. - Vol. 2. - P.57 - 64
239. Sibiryak S., Simbirtsev A., Akhmatov A., Sibiryak D.The effects of human recombinanant IL-lp on rat hepatic and renal cytochrome P450-mediated monooxygenase activities // Eur. J. Inflammation. 2004. - Vol. 2. - P. 57 - 64.
240. Sindhu R., Sakai H., Okamoto Т., Kikkawa Y. Differential effect of interleukin-1 alpha on rat hepatic cytochrome P450 monooxygenases // Toxicology. 1996. - Vol. 114. - P. 37 - 46.
241. Sonne Y., Dossing N., Loft P., Andreason P. Antipyrine clearance in pneumonia // Clin. Pharmacol. Ther. 1985. - Vol. 37. - P. 701 - 704.
242. Sonnefield G., Harned C., Norland D. Effect of interferon on drug metabolism//Tex. rep. Biol. Med. 1981. - Vol.41. - P.363 - 369.
243. Sprenger H., Jakobs C., Nain M., Gressner A. et al. Enhanced releas of cytokines, interleukin-2 receptors, and neopterin after long-distance running // Clin. Immunol. Immunopathol. 1992.-Vol. 63. -P.188- 195.
244. Sreevalsan Т., Hellman S., Rosenberg S. Biological therapy with Interferon-alfa and beta: preclinical studies. In: DeVita VTJ // Biologic Therapy of Cancer, Second Ed. Philadelphia: J.B. Lippincott Company. 1995. - P. 347 - 364.
245. Sriskandan K., Garner P., Watkinson J. et al. A toxicity study of recombinant interferon-gamma given by intravenous infusion to patients with advances cancer // Cancer. Chemother. Pharmacol. 1986. - Vol. 18. - P. 63 - 68.
246. Stresser D., Blanchard A., Turner S. et al. Substrate-dependent modulation of CYP3A4 catalytic activity: analysis of 27 test compounds with four fluoromertric substrates // Drug Metab. Dispos. 2000. - Vol. 28. - P. 1440 -1448.
247. Stresser D., Turner S., Blanchard A., Miller V., Crespi Ch. Cytochrome P450 fluordmetric substrates: identification of isoform-selective probes for rat CYP2D2 and human CYP3A4 // Drug. Metab. Dispos. 2002. - Vol. 30. -P. 845-852.
248. Sunman J., Hawke R., LeCluyse E., Kashuba A. Kupffer cell-mediated il-2 suppression of сурЗа activity in human hepatocytes // Drug Metab. Dispos. -2004. Vol. 32. - P. 359-363.
249. Taishi P., Bredpw S., Giha-Thakurta N. et al. Diurnal variations of interleukin-lb mRNA and b-actin mRNA in rat brain // J. Neuroimmunol. -1997.-Vol. 75.-P. 69-74.
250. Takahashi S., Kapas J., Fang J., Krueger J. An antitumor necrosis factor antibody suppresses sleep in rats and rabbits // Brain Res. 1995. - Vol. 690. -P. 241 -244.
251. Takei F. IL-2 and IL-4 stimulate different subpopulations of double-negative thymocytes//J. Immunol.- 1988.-Vol. 141.-P. 1114-1118.
252. Tapner M., Liddle C., Goodwin B. et al. Interferon gamma down- regulatyes cytochrome P4503A genes in primary cultures of well-differentiated rat hepatocytes // Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 367 - 373.
253. Testa B. Mechanisms of inhibition of xenobiotic-metabolizing enzymes // Xenobiotica. 1990.-Vol. 20.-P. 1129- 1137.
254. Thai G, Elkahwaji J., Loeper J. et al. Administration of high doses of human recombinant interleukin 2 decreases the expression of seberal cytochrome P450 in the rat // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 268. - P. 515 - 521.
255. Tian Y., Ke S., Denison M., Rabson A., Gallo M. Ah receptor and NF-kappaB interactions, a potential mechanism for dioxin toxicity // J. Biol. Chem. -1999.-Vol. 274. -P. 510-515.
256. Tinel M., Elkahwaji J., Robin M. et al. Interleukin-2 overexpresses c-myc and down-regulates cytochrome P450 in culturesd rat hepatocytes // J. Pharm. Exp. Ther. 1999. - Vol. 289. - P. 649 - 655.
257. Tinel M., Robin M., Doostzadeh J. et al. The interleukin 2 receptor down-regulates the expression cytochrpme P450 in rat hepatocytes // Gastroenterology. -1995.-Vol. 109.-P. 1589- 1599.
258. Toribio M., Gutierrez-Ramos J., Pezzi L. et al. Interleukin-2-dependent autocrine proliferation in T cell development // Nature. 1989. - Vol. 342. - P.82.
259. Van Herpen G, de Mulder P. Locoregional immunotherapy in cancer patients: review of clinical studies // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11. - P. 1229 - 1239.
260. Van Miert A. Drug disposition and metabolic formayion during infectious diseases // Pol. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 47. - Suppl. - P. 39 - 40.
261. Vannier E., Dinarello G, Warren S., Kinnea F., Phillips J. Production of IL-5 by human NK cells and regulation of IL-5 secretion by IL-4, IL-10, and IL-12 // J. Immunol.- 1997.-Vol.154.-P. 5144.
262. Varas A., VicenteA., Romo T. et al. Role of IL-2 in rat fetal thymocyte Development // International Immunology. 1997. - Vol. 9, № 10. - P. 15891599.
263. Vey N., Blaise D., Lafage M. et al. Treatment of chronic myelogenous leukemia with interleukin-2: a phase II study in 21 patients // J. Immunotherapy. -1999.-Vol. 22.-P. 175-181.
264. Wang J., Redmond H., Watson R., Bouchier-hays D. Role of lipopolysacchride and tumor necrosis factor-alpha in induction of hepatocytes necrosis // Fm. J. Physiol. 1995. - Vol. 269 - P. 297 - 304.
265. Williams J. The effect of IL-6, IL-1 and interferone on the phenobarbital and 3-methylcholantrene induction of cytochrome P450 in cultured rat hepatocytes // Pharmacologist. 1992. - Vol. 34. - P. 169 - 180.
266. Williams J., Bennet W., Sincliar J., Sincliar P. Effects of IL-6 on phenpbarbital induction of cytochrome P450Iib in cultured rat hepatocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. - Vol. 178.-P. 1049- 1055.
267. Williams J., Szentivanyi A. Pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters affected by reticuloendothelial system cell activators // Reticuloendithel. Syst. Compr. Treatise. N.Y., London. - 1985. - Vol. 8. - P. 1 - 25.
268. Wolfgang G., McGrabe R., Johnson D. Toxicity of subcutaneously administered recombinant human interleukin-2 in rats // Toxicol. Sci. 1998. -Vol. 42.-P. 57-63.
269. Wright K., Morgan E. Regulation of cytochrome P450IIcl2 expression by interleukin-1, interleukin-6 and dexamethasone // Mol. Pharmacol. — 1991. — Vol. 39.-P. 468-474.
270. Wrighton S., Maurel P., Schuetz E. et al. Identification of the cytochrome P-450 induced by macrolide antobiotics in rat liver as the glucocorticoid responsive cytochrome P-450p // Biochemistry. 1985. - Vol. 24. - P. 2171 -2178.
271. Xie W., Evans R. Orphan nuclear receptors: the exotics of xenobiotics // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 37739 - 37742.
272. Xiong Y., Hales D. The role of tumor necrosis factor-a in the regulation of mouse Leydig cell steroidogenesis // Endocrinology 1993. Vol.132. - P.2438-2444.
273. Yamazaki H., Hiroki S., Urano T. et al. Effects of roxitromycin, erythromycin and troleandomycin on their N-demethylation by rat and human cytochrome P450 enzymes // Xenobiotica. 1996. - Vol. 26. - P. 1143 - 1153.
274. Zuniga-Pfluicker J., Smith K., Tentori L. et al. Are the IL-2 receptors expressed in the murine fetal thymus functional? // Dev. Immunol. 1990. -Vol. 1.-P. 59.