Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетика нейролептиков на фоне действия левамизола и при хроническом воспалении

Актуальность проблемы

Широкое распространение заболеваний, сопровождающихся изменением иммунного статуса привело к использованию иммуномодуляторов. Действие последних сопровождается уменьшением активности цитохром- Р-450 зависимых монооксигеназ печени и как следствие этого - изменение метаболизма одновременно назначаемых лекарственных средств. Не вызывает сомнения, что стимуляторы иммунитета будут изменять метаболизм широкого круга лекарственных препаратов. Это касается и психотропных средств, метаболическое превращение которых осуществляется в основном с помощью окислительных процессов в печени.

Накоплен значительный клинический материал, подтверждающий целесообразность включения иммуностимуляторов, в частности, левамизола и ряда других, в комплексную терапию психических расстройств [Михеева Т.В. и соавт., 1987; Семенов С.Ф. и соавт.,1988; Тоомла О.Х., Тоомаспоэг Л.Ю., 1988]. Так известно, что при сопутствующем назначении левамизола могут изменяться терапевтические эффекты лекарственных веществ [Голоден Р.Г. и соавт., 1984; Прохорова И.С., 1984; Кынина Е.С. и соавт.1991]. Т.В. Михеева и соавт.,(1987) показано, что применение левамизола у больных юношеской злокачественной неблагоприятно текущей шизофренией на фоне лечения нейролептиками (галоперидол, трифтазин, мажептил, аминазин и др.) позволило добиться не только полного восстановления иммунологических показателей у этих больных, но и , терапевтического эффекта, наблюдавшегося в 50% случаев. С.Ф.Семеновым и соавт.^ 1988)убедительно показано, что декарис (левамизол) оказывал положительное влияние при его совместном назначении с нейролептиками. При этом выявилась несколько большая эффективность препарата при менее благоприятных , т.е. наиболее резистентных к лечению формах течения шизофрении. Вместе с тем, имеются свидетельства, что введение экспериментальным животным иммуномодулирующих агентов, приводит к уменьшению активности ферментов печени, метаболизирующих лекарственные вещества [Ковалев И.Е., Шипулина Н.В., 1988]. Известно также, что левами-зол демонстрирует дозозависимые иммуномодулирующие эффекты [Ковалев И. Е., 1980]. Однако сведения о взаимоотношениях иммунной и моноок-сигеназной систем неоднозначны [Ковалев И.Е. и соавт.,1990; Козлов В.А. и соавт., 1991].

Отсутствуют сведения о систематическом изучении действия левами-зола на состояние обменных процессов в печени, влияния его в этой связи, на ферментный спектр крови, как отражение влияния левамизола на функциональное состояние клеток печени и, возможно, клеток других органов.

Как в клинической практике, так и в экспериментальной фармакоки-нетике мало изучена взаимосвязь между белково-синтетической функцией печени и её способностью метаболизировать лекарственные вещества, что существенно для представления о содержании препарата в плазме. Моделью для такого исследования могут служить животные с вызванным хроническим воспалением, так как данный типовой патологический процесс одновременно модифицирует белково-синтетическую функцию [Jamieson J.C. et al., 1987] и активность монооксигеназной системы печени [Ковалев И.Е. с соавт., 1983].

Кроме того, следует учитывать и то, что воспалительный процесс почти всегда сопровождается изменением функционального состояния иммунной системы организма, в связи с чем эта модель представляет интерес для изучения взаимодействия иммунной системы организма с монооксигеназной системой и белково-синтетической функцией печени, поскольку имеются сведения о влиянии иммунного статуса на активность микросо-мального окисления в печени [Mannering G.I. et al., 1980; Moochhala S.M., Renton K.W., 1991; Stanley L.E. et al., 1991]. С другой стороны, накоплено множество данных о фармакокинетике ряда лекарственных препаратов в

10 условиях острого и хронического воспаления как в клинике [Schneider R.E., Bishop Н., 1982], так и в эксперименте [Решетько О.В., 1996; Walker К.А. et al., 1986; Belpaire F.M. et al., 1989].

Вместе с тем, нам не встретилось данных о фармакокинетике нейро-тропных средств на фоне действия иммуномодулятора левамизола у ин-тактных животных и у животных с очагом хронического воспаления.

Представляется важным сопоставить изучаемые нами показатели с морфологической картиной детоксицирующего органа - печени, ткани-мишени мозга и органов выделения - почек.

Приведенные данные свидетельствуют о важности изучения влияния левамизола на организм и фармакокинетического взаимодействия его с другими лекарственными препаратами, что и явилось предпосылкой к выполнению данной работы.

Цель работы

Улучшить и оптимизировать стратегию использования нейротропных средств (на примере нейролептиков) в сочетании с иммуномодуляторами, а также в условиях экспериментального хронического воспаления, предварительно изучив их фармакокинетику.

Согласно цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить действие иммуномодулятора левамизола на фармакокинетику нейролептика аминазина у интактных животных и у крпс при действии левамизола на фоне хронического воспаления.

В этих же условиях изучить действие левамизола на показатели функционального состояния гепатоцитов, биохимические показатели обмена белков, жиров и углеводов.

2. Провести сравнительное изменив модуляторов монооксигеназ-ной системы печени-фенобарбитала и циметидина - с действием иммуно-модулятора левамизола на фармакокинетику аминазина.

3. Установить взаимосвязь между активностью монооксигеназной системы, состоянием белково-синтетической функции печени in vivo, состоянием перекисного окисления липидов и биохимических показателей у интактных крыс и у животных с хроническим воспалением при действии левамизола.

4. Исследовать состояние монооксигеназной системы и белково-синтетической функции печени при действии левамизола совместно с психотропными препаратами - аминазином, галоперидолом, морфином; при действии фенобарбитала совместно с аминазином и галоперидолом и циметидина у интактных крыс.

5. Установить взаимосвязь между активностью монооксигеназной системы печени in vivo и белково-синтетической функции печени, состоянием перекисного окисления липидов, некоторыми биохимическими показателями обмена веществ на фоне модулирования активности монооксигеназной системы печени индуктором - фенобарбиталом, сочетанием фенобарбитала с аминазином и галоперидолом и ингибитором-циметидином.

6. Выявить влияние левамизола на морфологию ткани печени, мозга и почек; сравнить с морфологическими изменениями, возникающими при действии тстрахлорметана и аллилового спирта.

7. Изучить действие гепатотропных ядов-тетрахлорметана и аллилового спирта на монооксигеназную, белково-синтетическую функции печени и некоторые биохимические показатели обмена белков, липидов, углеводов и активность ферментов-индикаторов функционального состояния печени и сопоставить с морфологическими изменениями в ткани печени, почек и головного мозга.

Положения, выносимые на защиту

1. Введение левамизола интактным животным приводит к повреждению монооксигеназной системы печени, что сопровождается изменением фармакокинетики модельного субстрата антипирина и модификацией белково-синтетической функции.

У животных с хроническим воспалением наблюдается усиление повреждения монооксигеназной системы печени и в большей степени, чем у интактных крыс, модифицируется белково-синтетическая функция печени, что приводит к увеличению количества серомукоида в плазме крови экспериментальных животных.

2. Совместное действие левамизола с психотропными препаратами - аминазином, галоперидолом и морфином на интактных животных -усугубляет повреждающее действие последних на монооксигеназную систему печени, оказывая ингибирующее влияние на её белково-синтетическую функцию.

3. Введение модуляторов монооксигеназной системы печени- индуктора фенобарбитала и ингибитора-циметидина приводит к различным по направленности изменениям фармакокинетики модельного субстрата антипирина и состояния белково-синтетической функции печени.

Совместное введение модуляторов монооксигеназной системы печени с нейротропными веществами-аминазином и галоперидолом приводит к модификации действия модуляторов монооксигеназной системы и сопровождается изменением белково-синтетической функции печени.

4. Под влиянием левамизола наблюдается изменение структуры гепа-тоцитов, клеток почек и ткани головного мозга, которое можно рассматривать как обратимое. Характер и выраженность изменений зависят от дозы и длительности воздействия левамизола на организм экспериментальных животных.

5. Введение левамизола интактным животным приводит к изменению биохимических показателей, характеризующих состояние белкового, ли-пидного и углеводного обменов.

У крыс с хроническим воспалением наблюдаются изменения биохимических показателей, свидетельствующие об усугублении имеющихся патологических изменений.

6. Левамизол приводит к увеличению продуктов перекисного окисления липидов не только в плазме крови интактных крыс, но и в изучаемых тканях печени, почек и головного мозга, в то время как у крыс с хроническим воспалением - только в плазме.

Научно-практическая ценность

1. Результаты проведенного исследования расширяют существующие знания о влиянии иммуномодулятора левамизола на процессы, протекающие в организме при его применении в качестве лекарственного препарата, в частности, влияния левамизола на фармакокинетику лекарственных веществ и ряд биохимических процессов, характеризующих функциональное состояние печени у интактных животных и у крыс с хроническим воспалением.

2. Получены данные о влиянии левамизола на фармакокинетику нейролептика аминазина у интактных крыс, в частности, преимущественное распределение аминазина в периферической, а не в центральной камере, увеличение кинетического объема распределения, кажущейся начальной концентрации и других показателей.

У животных с хроническим воспалением левамизол приводил к более выраженным изменениям фармакокинетических показателей. Так, наблюдалось увеличение клиренса, периода полуэлиминации, кинетического объема распределения, кажущейся начальной концентрации, увеличилось время достижения максимальной концентрации.

В обеих группах увеличилась константа скорости переноса препарата между камерами, но в большей степени у интактных животных.

Сравнение фармакокинетических показателей нейролептика аминазина у интактных животных и у крыс с хроническим воспалением позволяет предположить, что в основе механизма преодоления резистентности к психотропным веществам лежит увеличение тканевой биодоступности под влиянием левамизола.

3. Изменение некоторых фармакокинетических показателей - площади под фармакокинетической кривой, стационарного объема распределения может определяться увеличенным синтезом аг кислого гликопротеида и увеличением клеточной проницаемости, что необходимо учитывать при назначении психотропных препаратов.

4. Данные о влиянии левамизола на функциональное состояние и морфологию гепатоцитов (увеличение активности аспартат- и аланинами-нотрансферазы, появление в гепатоцитах зернистости), полученные в эксперименте, могут быть причиной ухудшения состояния больных с заболеваниями печени при назначении им левамизола и являются факторами риска развития хронического течения заболевания.

5. Полученные сведения могут послужить основой для комплексного изучения действия на организм вновь синтезируемых и уже известных иммуностимуляторов.

6. Разработанный метод определения аминазина в сыворотке(плазме) и цельной крови может быть использован для определения фармакокинетических параметров аминазина.

Научная новизна

Впервые изучено влияние иммуномодулятора левамизола на фармако-кинетику нейролептика аминазина у интактных крыс. Показано, что при действии левамизола происходит изменение фармакокинетики аминазина у крыс. Это приводит к изменению ряда фармакокинетических показателей аминазина - увеличению общего клиренса, константы скорости абсорбции на 3-й и 14-й дни, площади под фармакокинетической кривой, кинетического объема распределения, стационарного объема распределения на 14-й день.

У животных с хроническим воспалением изменения более выражены. Наблюдается изменение большинства изучаемых параметров: увеличение клиренса, периода полуэлиминации, площади под фармакокинетической кривой,кинетического объема распределения, стационарного объема распределения и ряда других показателей.

Впервые показано, что при введении левамизола интактным животным и крысам с очагом хронического воспаления происходит изменение функционального состояния гепатоцитов, что сопровождается изменением активности маркерных ферментов-аланин- и аспартатаминотрансферазы у экспериментальных животных. Впервые выявлено ингибирующее влияние левамизола на активность ферментов печени-аланинаминотрансферазы.

Впервые установлено, что левамизол, не являясь индуктором ферментов лекарственного метаболизма, увеличивает содержание в плазме крови а 1-кислого гликопротеида у интактных животных.

У животных с хроническим воспалением модулирующее влияние левамизола на белково-синтетическую функцию печени выражено в большей степени, чем у интактных крыс.

Впервые показано, что при совместном введении с психотропными препаратами (аминазином, галоперидолом и морфином) левамизол усиливает ингибирующее действие последних на систему микросомального окисления, что проявляется в более выраженном, чем при введении одних психотропных препаратов, изменении фармакокинетики модельного субстрата антипирина. Более выраженные изменения фармакокинетических показателей (увеличение периода полуэлиминации) наблюдались на 3-й и 28-й дни исследования при совместном введении левамизола с галоперидолом.

Впервые показано, что при действии левамизола происходит увеличение продуктов перекисного окисления липидов в тканях печени и мозга у интактных крыс при отсутствии влияния левамизола на состояние перекисного окисления липидов у крыс с хроническим воспалением.

Впервые установлено, что введение левамизола интактным животным и крысам с очагом хронического воспаления приводит к уменьшению активности ксантиноксидазы.

Изучение фармакокинетики антипирина при введении индуктора ферментов монооксигеназной системы печени фенобарбитала совместно с ингибиторами этой системы - аминазином и галопередолом выявило незначительный вклад последних, в изучаемых концентрациях, в изменение фармакокинетических показателей антипирина.

Выявлено ингибирующее влияние галоперидола на белково-синтетическую функцию печени при введении одновременно с фенобарбиталом, сопровождающееся уменьшением количества серомукоида в плазме крови интактных крыс.

Впервые показано, что левамизол оказывает выраженное влияние на морфологию тканей печени, почек и головного мозга. Введение левамизола интактным животным сопровождается появлением зернистости в клетках печени и почек и явлениями отека и нарушения кровоснабжения ткани головного мозга. Выраженность изменений зависит от длительности введения левамизола и дозы.

Показано, что гепатотропные вещества - тетрахлорметан и аллиловый спирт - оказывают в изучаемых концентрациях различное воздействие на состояние монооксигеназной системы печени. Более выраженное, чем левамизол, действие оказывает тетрахлорметан и менее выраженное-аллиловый спирт.

Впервые показано влияние левамизола на состояние белкового (увеличение количества альбумина и серомукоида), липидного (изменение содержания холестерола и триглицеридов) и углеводного (изменение количества глюкозы в сыворотке крови в зависимости от функционального состояния организма экспериментальных животных) обменов.

Практическая значимость

Результаты работы могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах фармакологии, терапии и психиатрии при освещении вопросов, связанных с влиянием различных факторов на фармакокинетику лекарственных веществ; на кафедре терапии - при освещении вопроса о побочном действии лекарственных препаратов и механизма их развития.

Кроме того, полученные экспериментальные данные могут быть использованы при оценке действия новых иммуномодулирующих средств.

Результаты настоящего экспериментального исследования позволяют объяснить механизм «ухудшения» биохимических показателей у больных с заболеваниями печени и тенденцию к затяжному течению заболевания при использовании в процессе лечения этих больных левамизола.

Исходя из результатов исследования, можно сделать некоторые рекомендации.

Так, при назначении левамизола регулярно проводить исследование как гематологических, так и биохимических показателей, характеризующих т f^Pi'^VT'

18 функциональное состояние печени и не назначать его при заболеваниях печени.

Вероятно, целесообразно назначать левамизол кратковременно, до 14-и - 20 -и дней в дозе 2,5 мг/кг ежедневно.

Проводить терапевтический мониторинг лекарственных веществ в сыворотке крови, назначаемых совместно с левамизолом.

Кроме того, полученные экспериментальные данные могут быть использованы при оценке действия новых иммуномодулирующих средств.

Реализация результатов исследования

Материалы диссертации опубликованы в 23 печатных работах, из них в центральной печати - 18 работ.

Результаты проведенных исследований используются в лекционном курсе по клинической и общей фармакологии, психиатрии и терапии в Саратовском государственном медицинском университете.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на 3-й Всесоюзной конференции по фармакокинетике (Москва, 1991 г.), на I съезде Российского научного общества фармакологов (Москва, 1995 г.), в материалах IV конгресса Международной ассоциации морфологов (Москва, 1998 г.).

Сделан доклад на Всероссийском симпозиуме по морфологическим проблемам пульмонологии (Саратов, 1998 г.). Представлен материал на Всероссийской научной конференции анатомов, гистологов и эмбриологов (Тюмень, 1998). Работа была представлена на межвузовской научноJ практической конференции, посвящённой юбилею кафедры клинической фармакологии (1998 г.). Материалы обсуждались на конференции в Нижнем Новгороде (1999 г.).

Материалы диссертации неоднократно докладывались и обсуждались на объединённых заседаниях Саратовского отделения научных обществ фармакологов, биохимиков, физиологов и патофизиологов в 1991, 1993, 1994, 1997, 2001 гг. и на научных конференциях ЦНИЛ СГМУ в 1991, 1993, 1995 гг.

Структура и объём работы

Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, объектов и методов исследования, результатов собственных исследований (4 глав), обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и указателя литературы.

Диссертация изложена на 283 страницах, включает рисунков 69, таблиц

34.

Указатель литературы содержит 270 источников, из них отечественных 96, зарубежных 174.

Выводы

1. ЛВ изменяет ФК элиминации аминазина в плазме крови крыс. При этом изменяется распределение AM между центральной и периферической камерами в сторону увеличения концентрации его в периферической камере. Оно составило в опыте: 73:27; 96:4; 35:65, на 3-й, 14-й и 28-й дни, соответственно, в контроле 50:50. Об этом свидетельствуют и константы скорости переноса препарата между камерами (K2i): в контроле -1, на 3-й день - 3, на 14-й день - 23 и на 28-й день - 0,5.

У животных с ХВ ЛВ также изменяет ФК элиминации аминазина в плазме крови, что приводит к изменению распределения его между центральной и периферической камерами. Однако оно отличается от величин, рассчитанных для интактных животных, и составляет: в контроле 50:50, в опыте, на 3-й день -80:20; на 14-й - 70:30; на 28-й день - 10:90. Значительно отличаются и величины К2ь Они составили 4 на 3-й, 2 на 14-й и 0,7 на 28-й дни опыта.

2. Индуктор МОС печени ФБ и её ингибитор - циметидин - приводят к разнонаправленным изменениям фармакокинетических показателей AM в сыворотке крови крыс. Так, при действии ФБ наблюдалось увеличение С1, и Vss, и уменьшение ti/2, р; Уь С0; к)2; к2]. Действие циметидина сопровождалось уменьшением Clt; С0; Стах и увеличением t1/2, р; ti/2, а; k0i.

Действие ЛВ на ФК аминазина отличается по ряду показателей от влияния модуляторов МОС печени ФБ и циметидина.

3. Введение левамизола интактным животным и крысам с хроническим воспалением оказывает ингибирующее влияние на монооксигеназную систему печени, что приводит к изменению фармакокинетики модельного субстрата антипирина.

Под влиянием левамизола происходит модификация белково-синтетической функции печени, приводящая к увеличению количества серомукоида в плазме крови, более выраженное у животных с хроническим воспалением.

4. Нейротропные препараты - аминазин, галоперидол и анальгетик морфин оказывают ингибирующее влияние на МОС печени интактных крыс. Левамизол усиливает ингибирующее действие указанных психотропных средств, что приводит к уменьшению Clt и увеличению ti/2 антипирина.

Одновременно с этим происходит модификация белково-синтетической функции, что сопровождается снижением уровня серомукоида в плазме крови крыс.

5. Введение индуктора монооксигеназной системы печени фенобарбитала интактным крысам характеризуется значительным уменьшением tJ/2 и увеличением Clt антипирина. Влияние на белково-синтетическую функцию печени выражается в увеличении количества серомукоида в плазме крови крыс на 14-й день исследования.

Совместное введение фенобарбитала с аминазином характеризуется уменьшением и увеличением Clt на 3-й и 14-й дни исследования и увеличением содержания серомукоида в плазме крови крыс в течение всего периода наблюдения. Совместное с галоперидолом введение фенобарбитала приводило к таким же изменениям фармакокинетических показателей антипирина на 3-й и 14-й дни исследования и увеличению Vd во все сроки исследования. Галоперидол в условиях опыта оказывал ингибирующее влияние на белково-синтетическую функцию печени, что приводило к уменьшению содержания серомукоида в плазме крови крыс.

Циметидин в изучаемой концентрации оказывал незначительное ингибирующее влияние на МОС печени, что сопровождалось увеличением Clt антипирина.

6. Одновременно с изменениями ФК AM выявлено изменение некоторых изучаемых биохимических показателей белкового, липидного и углеводного обменов. Увеличивалось количество альбумина и ТГ и уменьшалось количество ХО и глюкозы в сыворотке крови интактных крыс.

У животных с ХВ наблюдалась несколько иная направленность изменений этих же параметров: уменьшалось количество альбумина, ХО и ТГ, и увеличивался уровень глюкозы в сыворотке крови. Изменения наступали к 14-му дню опыта и сохранялись и после отмены препарата, на 28-й день.

7. Действие левамизола приводит к морфологическим изменениям тканей печени, почек и головного мозга. Изменения в гепатоцитах и ткани почек характеризуются явлениями зернистой дистрофии. Действие на ткань головного мозга приводит к изменению кровенаполнения и к отеку ткани головного мозга. Выраженность изменений зависит от длительности введения левамизола и дозы.

8. Гепатотропные вещества-тетрахлорметан и аллиловый спирт - оказывают в изучаемых концентрациях различное воздействие на состояние моно-оксигеназной системы печени. Более выраженное, чем левамизол, действие оказывает тетрахлорметан при 20 ч инкубации, что приводит к более, чем 3-кратному увеличению времени полуэлиминации, 3-х кратному снижению клиренса и увеличению объема распределения модельного субстрата антипирина. Менее выраженное действие оказывает аллиловый спирт.

Подтверждено влияние указанных гепатотропных веществ на состояние обменных процессов, перекисное окисление липидов и морфологию тканей печени, почек и мозга.

9. Под действием левамизола наблюдаются увеличение продуктов ПОЛ в тканях печени, мозга и в сыворотке крови у интактных крыс и у крыс с ХВ, отсутствие влияния левамизола на состояние ПОЛ в изучаемых тканях при введении левамизола крысам с хроническим воспалением.

Действие левамизола на интактных крыс и на животных с очагом хронического воспаления приводит к уменьшению активности ксантиноксидазы.

Снижение активности ксантиноксидазы может быть свидетельством ин-гибирующего влияния левамизола на ряд ферментов вообще.

10. Левамизол оказывает выраженное влияние на активность ферментов миокарда крыс. Это находит свое выражение в изменении фег ментативной активности ЛДГ, креатинкиназы, а-ОБД. При этом левамизол оказывает сильное ингибирующее влияние на креатинкиназу, уменьшая ее активность от 5 до 15 раз на 14-й и 28-й дни, соответственно, у интактных животных. У крыс с хроническим воспалением ингибирование креатинкиназной активности выражено в меньшей степени.

Заключение

Подводя итоги проведенным исследованиям, мы пришли к заключению, что при введении экспериментальным животным ЛВ в различных дозах и по разным схемам, созданием в организме очага ХВ и введением ЛВ на этом фоне, происходит изменение, в первую очередь, активности ферментов МОС печени что оказывает существенное влияние на ФК лекарственных веществ. Одновременно с изменением функции МОС печени наблюдается изменение биохимических процессов, что приводит к изменению содержания ряда веществ и активности ферментов сыворотки крови крыс.

Нами установлено, что иммуномодулятор JIB оказывает дозозависимое действие на МОС печени и ее белково-синтетическую функцию. Происходит увеличение в плазме серомукоида. Наибольший эффект, при этом, проявляется у интактных животных на 14-й день исследования. Увеличение количества серомукоида и альбумина в плазме крови крыс может привести к увеличению связывания слабоосновных лекарственных препаратов, к которым относится и AM. Это, в свою очередь, может оказать существенное влияние на ФК и фар-макодинамику лекарственных веществ и AM, в частности. Следовательно, JIB оказывает влияние на важный фармакологический параметр.

Влияние ЛВ на МОС печени определяется дозой и длительностью воздействия. Так, однократное введение JIB из расчета 25 мг/кг массы приводит к значительным изменениям ФК антипирина, не влияя на белково-синтетическую функцию печени. Назначение ЛВ из расчета 2,5 мг/кг массы по схеме проявляется в основном в увеличении антипирина. Другие кинетические показатели антипирина изменяются у интактных животных незначительно. Введение ЛВ по два последовательных дня в неделю (5мг/кг) не оказывает влияния на ФК антипирина.

Эти данные свидетельствуют о том, что изменение ФК модельного субстрата антипирина после воздействия JIB связано с достаточно сложным механизмом. В случае больших доз это прямое действие, длительное введение малых доз препарата может быть опосредовано через другие механизмы. И, наконец, отсутствие эффекта при введении JIB можно рассматривать как результат адаптации организма к вводимым дозам препарата. Последнее находится в соответствии с литературными данными о том, что изменение дозы и режима введения не всегда приводят к более выраженному эффекту.

ЛВ совместно с AM или галоперидолом усугубляет повреждающее действие нейролептиков на ферменты МОС и оказывает ингибирующее влияние на белково-синтетическую функцию печени, более выраженное при совместном с галоперидолом введении.

Изменение кинетических параметров антипирина, увеличение tm, Vd и уменьшение Clt отмечались при действии морфина и его сочетания с ЛВ, однако механизм, приводящий к наблюдаемым, изменениям различен.

Функционирование МОС печени может изменяться не только при действии иммуномодулятора ЛВ, но и при изменении иммунного статуса при воспалении. Так, на модели ХВ показано, что происходит резкое снижение активности ферментов МОС печени. Это сопровождается уменьшением Clt, увеличением tj/2 и Vd антипирина.

Вместе с этим, нами отмечено уменьшение количества серомукоида в плазме экспериментальных животных при ХВ, что объясняется, на наш взгляд, токсическим воздействием на печень.

Введение ЛВ животным с ХВ приводит к выраженной модификации бел-ково-синтетической функции печени и значительному повышению уровня серомукоида в плазме крови крыс, что, как мы указывали выше, может привести к усиленному связыванию лекарственных веществ основного характера.

Изучая влияние индуктора ферментов МОС печени ФБ и ингибитора циметидина ФК антипирина, можно отметить противоположный эффект указанных препаратов на ФК антипирина в плазме крови крыс. ФБ увеличивает Clt и уменьшает V/г антипирина. Модификация белково-синтетической функции ФБ приводит к увеличению содержания серомукоида в плазме крови, что, однако, не влияет на величину Vd.

Циметидин в использованной дозе оказывал слабое противоположное действие.

При совместном с ФБ введении AM или галоперидола отмечалось превалирующее действие фенобарбитала на ФК антипирина. Однако, при совмест -ном введении с галоперидолом отмечалось значительное увеличение ti/2 на 14-й и 28-й дни и Vd во все сроки исследования. Количество серомукоида было снижено на 3-й день, соответствовало контролю на 14-й и было выше контроля на 28-й день.

Следовательно, связи между количеством серомукоида (ai-кислого гли-копротеида) и показателем Vd не прослеживается. ФБ и AM, введенные совместно, приводят к изменению ФК антипирина наблюдаемое на 3-й и 14-й дни исследования и модификации белково-синтетической функции печени-отмечалось увеличеие серомукоида в плазме крови экспериментальных животных. Однако и в этом случае не наблюдалось параллелизма между уровнем серомукоида и Vd, что определяется незначительной степенью связывания антипирина белками плазмы крови крыс.

Изучение ФК AM в плазме крови белых крыс на фоне действия ЛВ выявило изменение ряда фармакокинетических показателей. Однако характер этих изменений нельзя объяснить только изменениями, происходящими в состоянии ферментов МОС печени. Так, на фоне действия ЛВ наблюдалось увеличение С1(, хотя при изучении кинетики антипирина нами выявлено ингиби-рующее влияние ЛВ на ферменты МОС печени, и С1( должен был уменьшиться. Направленость же изменений других показателей- AUC, Vp, Vss - представляется нам закономерной. Увеличение этих показателей произошло параллельно увеличению концентрации серомукоида, альбумина и ТГ в сыворотке крови крыс, что может, в определенной степени, определяться процессами связывания AM белками и, возможно, липопротеидами, то есть, ФК AM зависит от большего, чем ФК антипирина факторов, и изменение активности ферментов МОС, в данном случае, не является ведущим. Следовательно, в организме экспериментальных животных происходят и другие изменения под воздействием JIB, которые и приводят к наблюдаемым изменениям фармакокинетических показателей AM у интактных крыс и у животных с ХВ.

Подтверждением этому является изменение ряда показателей белкового, липидного и углеводного обменов. Так, при изучении липидного обмена определились увеличение ТГ на 14-й и 28-й дни опыта и уменьшение содержания ХО в эти же сроки. Уменьшилось количество глюкозы в сыворотке крови крыс во все сроки исследования. Как уже указывалось, изменялось содержание серомукоида, альбумина и продуктов обмена белков-мочевины и мочевой кислоты.

Введение JIB на фоне ХВ изменяло ФК AM неоднозначно. Увеличивались tvzp, AUC, Vp, С0 и ряд других показателей на 3-й день опыта. В другие сроки исследования, на 14-й день, значительно увеличивался С1, и можно было ожидать соответствующее изменение других показателей, например, уменьшение t1/2p, чего, однако, не наблюдалось. Напротив, наблюдалось увеличение t1/2p, Vp, ti/2a,Vss, уменьшалась величина Стах и ояд других показателей и, что важно, в два раза уменьшался К2ь Изменилась скорость переноса препарата между камерами, оставаясь, вместе с тем, выше контрольных величин, что и объясняет, на наш взгляд, увеличение показателей Vss, t1/2a и Vp,.

Изменения фармакокинетических параметров AM сопровождаются изменениями в изучаемых обменных процессах. Вместе с ингибированием ферментов МОС печени отмечалась модификация белково-синтетической функции, выражающаяся в значительном увеличении количества серомукоида в плазме крови крыс на протяжении всего опыта и уменьшение содержания альбумина; уменьшилась и величина альбумин/глобулинового коэффициента, что свидетельствует о нарушении белкового обмена. Уменьшилось содержание мочевой кислоты, снизилось количество ТГ и ХО на 14-й и 28-й дни эксперимента, что подтверждает нарушение функции печени.

Изменение внутренней среды организма под влиянием ЛВ сопровождалось и изменением активности ряда ферментов печени. Важным показателем состояния гепатоцитов является активность ферментов ACT и АЛТ и их соотношение. По нашим данным, интактные крысы и животные с ХВ по-разному реагируют на вводимый препарат. У интактных крыс ЛВ приводит к увеличению ACT на 14-й и 28-й дни опыта, а активность АЛТ в эти же сроки уменьшалась. На 14-й день наблюдалось уменьшение активности ХЭ, что свидетельствует о нарушении функции печени. При введении ЛВ животным с ХВ активность ACT не изменялась, а активность АЛТ увеличивалась на 14-й и 28-й дни исследования. Величина холинэстеразной активности при этом не изменялась.

Описанные изменения свидетельствуют о том, что ЛВ оказывает различное действие на интактных животных и крыс с ХВ, что может определяться различным исходным состоянием макроорганизма. Это объясняет и тот факт, что эффект ЛВ в отношении преодоления резистентности к нейротропным препаратам проявляется не во всех случаях его применения.

Определенную роль в изменении функции МОС печени и функционального состояния гепатоцитов может играть изменение состояния ПОЛ, развивающееся на фоне введения крысам ЛВ.

Увеличение количества МДА в плазме крови, ткани печени и ткани головного мозга наблюдаемого на 3-й и 14-й дни исследования, подтверждает прооксидантное действие JIB. Поскольку увеличение количества продуктов ПОЛ совпадает по времени наблюдения с максимальными изменениями некоторых фармакокинетических параметров AM и и изменением отдельных биохимических показателей, можно предположить, что в их изменении определенную роль играют продукты ПОЛ. Следует отметить, что увеличенное количество МДА в плазме крови интактных крыс наблюдалось и после прекращения введения JIB, на 28-й день.

Действие JIB на крыс с очагом ХВ отличается от такового при введении одного JIB менее выраженными изменениями количества МДА. Было отмечено увеличение количества МДА только в плазме крови на 14-й и 28-й дни эксперимента.