Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Противотромботические свойства водорастворимых препаратов ацетилсалициловой кислоты при различных способах введения

Г 1 и и .4

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК 616.1 /.4-039.35-085.212.3:547.587.11 /-033.1

СИЛУЯНОВА Елена Николаевна

ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПРЕПАРАТОВ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СПОСОБАХ ВВЕДЕНИЯ.

14.00.05 — Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1993г.

ч

у

у

Работа выполнена; в • Российском Государственном Медицинском Университете

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, профессор М.П.Савенков

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Ю.Б.Белоусов, доктор медицинских наук, профессор Б.А.Сидоренко

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Московский Медицинский Стоматологический Институт им.Н.А.Семашко

Защита диссертации состоится «2? »_ху/_ 1993г.

в 14.00 на заседании Специализированного ученого совета К 084.14.08 при Российском Государственном Медицинском Университете по адресу: 117869, г. Москва, ул. Островитянова,

дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета.

Автореферат разослан «_»_ 1993г

Ученый секретарь Специализированного Совета кандидат медицинских наук, доцент.

Р.М.Алехина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Возрождение научного интереса к ацетилсалициловой кислоте (АСК) связано с созданием на ее основе новых водорастворимых лекарственных форм, уточнением их влияния на обмен простагландинов, а также с новыми данными о роли деацетилирования АСК в печени и пресистемном антиагрегантном действии. Важное практическое значение имеет изучение терапевтических эффектов и механизмов их развития в зависимости от лекарственной формы АСК и выбранного способа введения в организм.

Имеющийся многолетний опыт применения АСК не позволяет дать однозначного ответа о влиянии препарата на коагуляционные и реологические показатели крови при различных способах введения, ставшее особенно актуальным при внедрении в клиническую практику водорастворимых лекарственных форм АСК.

Полученные экспериментальные данные о важней роли печени в деацетилировании АСК и пресистемном ингиби-торном влиянии препарата на циклооксигеназу тромбоцитов обосновали наш интерес к клиническому изучению влияния печеночного метаболизма на противотромботические свойства препарата при различных способах введения.

Ранее проведенные многоцентровые исследования показали эффективность применения АСК для профилактики тромбозов и эмбдлий, однако, до конца не решили вопросы по оптимальному дозированию и способам введения препарата для достижения желаемого терапевтического эффекта. Разработка тактики применения водорастворимых лекарственных форм АСК продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной медицины, имеющей большую научно — практическую, социальную и экономическую значимость.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучить противотромботические свойства современных лекарственных форм АСК при различных способах введения, разработать тактику их дифференцированного применения у б ольных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить изменение коагуляционных и реологических показателей крови при применении таблетированной и водорастворимых лекарственных форм АСК.

2. Определить терапевтические эффекты АСК и значение скорости ее деацетилирования при различных способах введения.

3. Исследовать особенности противотромботического действия препаратов АСК при приеме внутрь и системном введении.

4. Провести сравнительную оценку антиагрегантного действия АСК и индооуфена (ибустрина) при различных способах введения.

5. Разработать тактику АСК — терапии с помощью применения различных лекарственных форм и способов введения препаратов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Проведенная работа является одной из первых отечественных и зарубежных исследований, в которой проведено комплексное исследование противотромботических свойств ацетилсалициловой кислоты при различных способах введения и доз препарата.

Впервые дана сравнительная оценка изменений реологических и коагуляционных показателей крови при внутривенном, внутримышечном и оральном способах введения АСК. На этой основе подтверждено в качестве ведущего противотромботического механизма действия АСК преимущественное влияние на функциональную активность тромбоцитов и обмен проагрегантных простагландинов.

Впервые в отечественном исследовании получены сравнительные данные об особенностях противотромботического и антиагрегантного действия водорастворимых форм АСК при различных способах введения.

Раскрыт первичный проагрегантный эффект АСК при системном (в/в, в/м, ректальном) введении препарата. Показан возможный механизм этого эффекта, связанный с дисбалансом простагландинов ТхА2/РС12.

Подтверждена ведущая роль печеночного метаболизма АСК в защите системной циркуляции от проагрегантного действия АСК при оральном способе ее введения.

Получены новые данные об особенностях антиагрегантного действия индобуфенэ (ибустрина), обладающего также как и АСК антициклооксигеназнои активностью. Показано, что индобуфен не вызывает проагрегантного действия при системном введении и может являться альтернативным ан-тиагрегантным средством для лечения больных с высоким риском артериальных тромбозов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Разработана тактика дифференцированного применения различных лекарственных форм и способов введения АСК в целях достижения анальгегического, гипотермического и противотромботического действия.

Разработаны практические рекомендации по методам лабораторного контроля за антиагрегантной АСК — терапией при системном (в/в, в/м, ректальном) введении препарата.

Предложены диагностические критерии проагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты.

Даны рекомендации по ограничению системного введения АСК у больных с дисфункцией печени и высоким риском артериальных тромбозов.

В качестве альтернативного способа лечения рекомендовано применение индобуфена (ибустрина), не обладающего проагрегантной активностью при системном введении.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

Разработанная тактика дифференцированного применения различных способов введения ацетилсалициловой кислоты внедрена в практику работы многопрофильных клиник г. Москвы: Госпиталя для ветеранов воин № 2, ГКБ № 15.

Апробации диссертации состоялась 8 октября 1 £ 93 г. на объ единенной научно — практической конференции кафедры функциональной диагностики факультета усовершенствования врачей Российского Государственного Медицинского Университета, кафедры общей хирургии Московской Медицинской Академии и сотрудников Г оспиталя для ветеранов войн № 2.

Основные положения диссертации доложены на:

1. Всероссийской конференции «Физиология и патология гемостаза» (г. Полтава, ноябрь 1991г.) 2. Международном симпозиуме «Ибустрин в кардиологии» (г.

Москва, декабрь 1992 г.) 3. Пятой международной конференции «Противотромботическая терапия в клинической практике. Новое в теории, диагностике, лечении» (г. Москва, апрель 1993 г.) 4. Всероссийской конференции «Патофизиология и фармакология боли» (г. Москва, октябрь 1993 г.) ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 3 работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 147 машинописных страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, раздела собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 100 работ отечественных и 201 работу иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 9 рисунками (графиками).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

Обследовано 310 больных (260 мужчин, 50 женщин) ишемической болезнью сердца, в том числе имевших сопутствующую костно — мышечную и респираторную инфекционную патологию в возрасте от 35 до 75 лет (средний возраст 63,6 ± 3,2 года). Обязательным критерием для включения больных в исследование являлось наличие дисфункции тромбоцитоЕ, подтвержденной с помощью тестов АДФ — индуцированной агрегации.

Распределение больных по полу, возрасту представлено в табл. 1.

У 162 (52,3%) была диагностирована стабильная, у 46 (14,8%) — нестабильная стенокардия и у 102 (32,9%) — инфаркт миокарда.

Оценка функционального состояния сердечно — сосудистой системы определялась с помощью теста с дозированной физическои нагрузкой на компьютерной кардиологической системе фирмы «Оштоп» (США). Исследование проводилось по программе модифицированного протокола

5гисе

полностью автоматизированном режиме. Таблица № 1

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

Пол. возраст больных. Количество больных. Всего

Стабильная стенокардия. Нестабильная стенокардия. • Инфаркт миокарда

Мужчины. 137 (44,2%) 40 (12,9%) 83 (26,8%) 260 (83,9%)

Жеищинь,. 25 (8.1%) 6 (1.9%) 19 (6.1%) 50 (16,1%)

До 45 лет. 12 (3,9%) 8 (2,6%) 9 (2,9%) 29 (9,4%)

45 — 60 лет. 69 (22,3%) 16 (5,2%) 42 (13,5%) 127 (41%)

Более 60 лет. 81 (26,1%) 22 (7,1%) 51 (16,5%) 154 (49,6%)

составила

ЪоП)

Длительность ИБС у 29 (9,4%) больных менее 1 года, у 108 (34,8%) от года до 5 лет и у 173 (55,8%) — более 5 лет. У 153 (49,4%) больных диагностирована артериальная гипертензия.

У обследованных больных имелись различные факторы риска развития тромбозов: пожилой возраст (более 60 лет) — 162 (52,3%), избыточный вес (более 20% от а льне го) — 91 (29,4%), курение — 169 (54,5%). У 64 ' отмечались признаки периферического атеросклероза нижних конечностей с хронической артериальной недостаточностью у 38 (12,3%) больных был субкомпенсированный сахарный диабет, у 56 (18,1%) — варикозная болезнь.

В 54,5% (169 больных) случаев заболевание протекало без осложнении. У 148 (47,7%) больных на момент первичного исследования отмечались различные нарушения ритма сердца и проводимости, у 104 (33,5%) — признаки сердечной недостаточности — Киллип «класс 1 — 64 (61,5%), класс 2 — 40 (38,5%).

В исследование не были включены больные с геморрагическими диатезами, острыми тромбозами и тром-боэмболиями, с геморрагическими инсультами, злокачественной артериальной гипертензией, декомпенсированным сахарным диабетом, а также тяжелой сердечной, легочной и почечной недостаточностью.

Для лечения больных были применены следующие лекарственные формы АСК: АСК в таблетках отечественного производства; водорастворимая таблетированная форма АСК, разработанная предприятием « Астра » (Москва); ацелизин (порошок, свечи) — водорастворимая соль АСк, синтезированная ВНИИ химии и технологии лекарственных

Лекарственные формы препарата, дозы и введения представлены в табл.2.

Лечение осуществлялось в течение 3 — 4 недель в условиях специализированного кардиологического отделения.

средств, способы

в

2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для оценки общего коагуляционного потенциала крови применялась тромбоэластография (ТЭГ) по общепринятой методике.

Функциональная активность тромбоцитов оценивалась с помощью фотометрического метода АДФ — индуцированной агрегации (Вогп, 1962). При оценке агрегатограмм учитывались не только количественные показатели агрега-ционного процесса: степень агрегации и % дезагрегации — гидродинамическая прочность агрегатов, но и качественное изменение агрегационной способности.

Определение концентрации тромбоксана-В2 и 6 кето ПГФ 1 альфа (стабильных метаболитов ТхА2 и проста-циклина) проводилось радиоиммунными методами с помощью диагностических наборов фирмы Атегвпат (Англия) и института радиоизотопов Венгерской Академии Наук.

Гематокрит определялся на спиральной центрифуге.

Таблица № 2

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПРЕПАРАТА И СПОСОБЫ ЕГО ВВЕДЕНИЯ.

Название Суточная доза Способ Количество

препарата ( мг )• введения. больных.

АСК — таблетки 125 250 Внутрь 30

Ацелизин-порошки ' - 300 Внутрь 110

Ацелизин.аслизол 250 — 500 В / мышечно 50

В / венно 30

Ацелизин — свечи 100 — 300 Ректэльно 60

Исследование агрегации эритроцитов проводилось с помощью реоскопического метода ЗсИгтис! — БспопЬеш (1973).

Деформируемость эритроцитов определялась по скорости уплотнения (деформации) клеток при микроцентрифугировании цельной крови в стеклянном капилляре. Оценка показателя проводилась с помощью кондуктометрического способа и графической регистрации изменения электрического сопротивления крови.

Определение содержания фибриногена проводилось е помощью кинетического протамин — -сульфатного теста.

Для определения концентрации АСК и салицилатов в плазме крови был использован модифицированный колориметрический метод по Ое!асоих (1970) и каталитиче-0990) спектР°с®)0тометРический мет°Д' разработанный в МГУ

Эффективность лечения больных выбранными препаратами АСК и способами их введения оценивалась по степени выраженности анальгетического, жаропонижающего и противотромботического действия.

Анапьгетический эффект АСК оценивался у больных с корешковыми и другими болями: Критериями этого эф-

фекта являлось уменьшение или полное исчезновение болей на фоне 5 — 7 дневного приема препаратов АСК.

Жаропонижающее действие препаратов АСК было исследовано с помощью почасовой термометрии у больных с сопутствующей респираторной вирусной патологией и гипертермиеи. Критерием гипотермической реакции считалось уменьшение температуры тела более, чем на 0,5 С в течение 1 — 2 часов после приема препарата АСК.

В процессе лечения больных учитывались также случаи развития тромбозов и эмболии, а также аллергические, абдоминальные и другие осложнения.

При статистическом анализе полученных данных был использован метод стратификационной рандомизации с выделением групп больных, сопоставимых по возрастному и половому составу, наличию факторов риска ИБС и тромбозов, характеру коронарной патологии.

Табличный материал, подтверждающий сопоставимость сравниваемых групп больных по выбранным критериям рандомизации представлен в диссертационной работе.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Противотромботическое действие АСК связывается с необратимым ацетилированием фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и угнетением синтеза в тромбоцитах простагландина ТхА2, обладающего мощным проагрегантным и вазоконст-рикторным действием. Одной из задач настоящего исследования явилось уточнение механизмов противотромботиче-ского действия АСК. С этой целью было исследовано влияние препарата на динамику ряда коагуляционных и гемореологических показателей в процессе проведения острых проб (табл. 3).

Таблица № 3

ИЗМЕНЕНИЕ РЕОЛОГИЧЕСКИХ И КОАГУЛЯЦИОННЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ИБС ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПРЕПАРАТАМИ АСК.

ПОКАЗАТЕЛИ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ АСК |

ВНУТРЬ В/В.В/М. |

ГЕМАТОКРИТ (%) 44,2 ± 1,00 43,8 ± 0,92 42,8 ± 0,84 43,1 ± 0,66 45,6 ±1,52 45.2 ± 1.12 46,1 ± 1.41 45,5 ± 1,62

СТЕПЕНЬ АГРЕГАЦИИ ЭРИТРОЦИТОВ, мВ. 8,28 ± 0,30 8,36 ± 0,41 8,52 0,28 7,93 0,19 9,85 ± 0,42 9,34 ± 0,49 9,80 ± 0,34 9,42 ± 0,51

ДЕФОРМИРУЕМОСТЬ ЭРИТРОЦИТОВ, ед. 13,1 ± 0,65 12.8 ±0,41 12.9 ± 0,80 14,0 ± 0,48 10,5 ± 0,77 9,9 ± 0,64 10,9 ± 0,98 12,0 ± 1,05

КОНЦЕНТРАЦИЯ ФИБРИНОГЕНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ, Г/Л. 4,26 ± 0,21 3,99 ± 0,25 4,37 ± 0,18 3,98 ± 0,16 5,41 ± 0,27 5,12 ± 0,32 5,28 ± 0,40 5,16 ± 0,23

тэг г + к ( сек ) 392 ± 49 374 ± 21 423 ± 36 462 ± 42 405 ± 30 . 401 ± 29 451 ± 23 501 ± 32

МА ( мм ) 361 ± 42 290 ± 30 210 ± 55 232 ± 49 311 ± 51 353 ± 68 238 ± 42 231 ± 61

АДФ -индуцированная агрегация тромбоцитов Степень агрегации ( ед.экст.) 0,31 ± 0,02 0,22 ± 0,01* 0,18 ± 0,02* 0,17 ± 0,02* 0,34 ± 0,02 0,26 ± 0.04 0,22 ± 0,01* 0,19 ± 0,02*

% дезагрегации 15,2 ± 1,86 36.2 ± 2,56* 27,0 ± 1,65* 43.3 ± 4,32* 19,0 ± 2,37 13,5 ± 5,23* 36,0 ± 2,33* 38,0 ± 3,13*

Обозначение: * достоверное изменение показателя в процессе лечения. Последовательность показателей: до лечения, через 3 — 5, 24 часа ,3 — 5 дней лечения.

Раздельный анализ в/в и в/м введения препарата не выявил существенных различий в их динамике, по этой причине они приводятся в единой группе. Приведенные в табл.3 данные свидетельствуют о том, что основные статистически достоверные изменения, отмеченные звездочкой, были получены лишь в отношении показателей агрегации тромбоцитов.

Достоверных изменений со стороны гематокрита, ■ степени агрегации и деформируемости эритроцитов, концентрации фибриногена непосредственно после введения АСК как внутрь, так и системно выявлено не было.

Аналогичная закономерность . была отмечена со стороны хронометрических констант ТЭГ и динамики со стороны максимальной амплитуды в сторону уменьшения, но опять же статистически недостаточно достоверно.

Полученные данные позволили сделать заключение о том, что АСК, независимо от способа введения, преимущественно воздействует на функциональную активность тромбоцитов, существенно не влияя на основные реологические параметры крови. У ряда больных была выявлена положительная динамика при более длительном курсовом лечении. Однако, связать это с прямым действием АСК не представляется возможным.

Новые данные о деацетилировании АСК в печени и пресистемном действии препарата на тромбоциты обосновали наш интерес к изучению терапевтических эффектов водорастворимых препаратов АСК, уточнению механизмов их развития в зависимости от лекарственной формы, дозы и способа введения в организм.

Эти вопросы имеют не только научное, но и важное практическое значение. От их решения во многом зависит выбор наиболее эффективной тактики лечения с применением оптимальной лекарственной формы АСК (таблетки, энтеральныз капсулы, раствор или свечи), рационального пути введения в организм (внутрь, в/в, в.'м, ректально) и эффективной терапевтической дозы для достижения про-тивотромботического, анальгетического и жаропонижающего действия.

Результаты оценки терапевтических эффектов АСК при различных способах введения представлены в табл.4.

Таблица N° 4

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ (%) АСК Г ЗАВИСИМОСТИ ОТ СПОСОБА ВВЕДЕНИЯ И ДОЗЫ ПРЕПАРАТА. |

Способ введения, суточная доза (мг) N Терапевтические эффекты

Анальгетиче-ский п ( % ) Гипотермиче-ский П ( % ) Антиагрегаци-оиный п ( % )

Внугрь(таблегки)-250 29 12 (50%) 11 (82%) 29 (86%)

Внутрь(порошок) —100 28 12 (нет) 10 (1(1%) 28 (79%)

Внутрь(порошок) —300 32 14 (71%) 13 (77%) 32 (75%)

Внутримышечно —250 27 11 (91%) 12 (83%) 27 (66%)

Внутривенно —250 25 13 (100%) 10 (70%) 25 (64%)

Ректально —100 30 13 (23%) 1? (25%) 30 (73%)

Ректально —300 30 11 (82%) 10 (80%) 30 (63%)

Представленные в таблице данные свидетельствуют о том, что антиагрегантный эффект достигаемся практически при всех способах введения, но более эффективно внутрь (79%) и более безопасно в дозе 100 мг. При системном (ректальном, в/в, в/м) введении антиагрегантный эффект в первые часы после приема препарата был менее выраженным и достигался от 60 до 30% больных. Особенно

это было отмечено при введении 300 мг АСК. В этих случаях лишь в 10 — 35% в первые часы поело введения был достигнут антиагрегантный эффект, в то же время было отмечено достаточно большое количество случаев развития первичного проагреган^ного эффекта. Особенно часто этот эффект был отмене ; при в/в и ректальном введении больших доз (300 — 500 мг) АСК. Они нивелировались через сутки от начала лечения на фоне повторных введений препарата. Эта динамика позволила терминологически обозначить выявленные изменения со стороны агрегации, как первичный транзиторный про-агрегантный эффект. У 2 больных на фоне системного введения АСК и зафиксированного первичного проагреган-тного эффекта развились тромботические осложнения в виде тромботических инсультов. У обоих больных бил высоким оиск развития артериальных тромбозов, у них отмечалась' мерцательная аритмия, недостаточность кровообращения, признаки атеросклероза сосудов нижних конечностей, избыточный вес. Других побочных осложнений при системном введении АСК, в том числе со стороны ж.к.т. получено не было.

На рис.1 показаны результаты определения концентрации АСК. Максимальная концентрация АСК более 30 — 50 мг/л отмечалась у больных с в/в, ректальным введением препарата. Верхние 3 кривые отражают динамику салицилатов в крови, но их роль в изменении функции тромбоцитов оценить трудно, так как известно, что салицилаты обладают низкой антиагрегантной активностью. Можно лишь сделать предположение о том, что у больных с первичным проагреганткым эффектом, имело место неблагоприятное соотношение между салицилатами и АСК. Но в любом случае проагрегантный эффект в этой группе был выявлен у больных с высокой концентрацией АСК в крови, существовавшей на протяжении сравнительно длительного периода (более 15 — 30 минут). При введении препаратов внутрь концентрация АСК была ниже 3 — 5 мг/л. Представленные на рис.1 данные подтверждают важную роль печеночного метаболизма АСК в регуляции ее концентрации в системной циркуляции. Так, при в/в, ректальном введении уже через 30 минут концентрация АСК снижается менее 3 — 5 мг/л. и салицилатов в плазме крови при различных способах введения.

При приеме внутрь концентрация АСК не превышает пороговой чувствительности применявшегося метода. Приведенные данные позволили предположить важную роль печени в защите системной циркуляции, в частности эндотелия артериальных сосудов, от создания чрезмерных концентраций АСК.

Анализ динамики концентрации ТхВ2 и 6 кето ПГФ 1 альфа стабильных метаболитов ТхА2 и простациклина при различных способах введения различной дозы АСК 250 — 300 мг показал, что при общей тенденции к снижению как простациклина, так и ТхА2 отмечено изменение соотношения этих простагландинов в сторону ТхА2 именно при в/в введении. Эти данные позволяют предположить, что в развитии проагрегантного действия важную роль играет не столько количественное изменение простагландинов, сколько, нарушение их баланса в сторону ТхА2. У больных с первичным проагрегантным эффектом этот индекс превышал значение 1,8.

-♦- ИБУСТРИН в/в

в/м —йг- внутрь -К- АСКв/в

в/м -е- внутрь -+- ИБУСТРИН в/в

- в/м

- внутрь

АСКв/в —в— в/м

внутрь

Рис.2. Динамика степени агрегации и % дезагрегации тромбоцитов при различных способах введения ибустрина и АС К.

В отличие от антиагрегантного действия, анальгети-ческий и гилотермический эффекты зависели от дозы АСК и способа введения. Наиболее выраженными они оказались при системном (в/в, в/м, ректальном) введении препарата в дозе не менее 250 — 300мг (АСК) [табл.4]. Анализ полученных данных позволяет сделать заключе ние, что наиболее эффективным способом купирования болевого синдрома и достижения выраженного гипотермического действия с помощью АСК является системное введение препарата в дозе не менее 250 — 300мг (АСК), Однако, учитывая возможность развития первичного проагрегантного действия, системное введение АСК у больных с высоким риском тромбоза должно осуществляться с осторожностью.

Одной из задач исследования было выяснение особенностей антиагрегантного действия при приеме внутрь водорастворимых форм АСК. В табл. 5 представлена динамика АДФ — индуцированной агрегации тромбоцитов в процессе 3—4 недельного курсового применения АСК и водорастворимого порошка в дозе 100 — 300мг (АСК).

Таблица № 5

ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АДФ — ИНДУЦИРОВАННОЙ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ ПРИ ПРИЕМЕ ПРЕПАРАТОВ АСК ВНУТРЬ.

Время от начала лечения. Таблетки АСК 125 мг. Водора<. 'воримый порошок.

100 мг. 300 мг.

Исходно 0,24 ± 0,01 20,6 ± 2,32 0,29 ± 0,02 14,1 ± 3,03 0,31 ± 0,02 I 15,2 ± 1,86

Через 1 час 0,20 ± 0,03 30,6 ± 3,12 0,16 ± 0,02* 36,5 ± 2,45* 0,21 ± 0,01* 44,1 ± 3,14*

Через 3—5 часов 0,13 ± 0,01* 38,2 ± 3,12* 0,19 ± 0,01* 29,1 ± 2,18* 0,22 ± 0,01* 36,2 ± 2,56*

Через 24 часа 0,15 ± 0,02* 33,0 ± 1,52* 0.20 ± 0,01* 28,2 ± 1,43* 0,18 ± 0,02* | 27,0 ± 1,65*

Через э — 7 суток 0,18 ± 0,01* 37,7 ± 2,31* 0,14 ± 0,02* 37,7 ± 4,32* 0,17 ± 0,02* 43,3 ± 4,32* |

Через 14 — 21 сут 0,14 ± 0,02* 54,7 ± < 10* 0,16 ± 0,02* 42,6 ± 5,12* 0,13 ± 0,01* 41,4 ± 4,83*

— статистически достоверное изменение показателя.

Последовательность показателей: в числителе — степень агрегации (экст.), в знаменателе — % дезагрегации.

Полученные данные показали, что при приеме водорастворимой формы АСК независимо от дозы антиагрега-ционный эффект наступает на 2 — 3 часа раньше, то есть уже к 1 часу приема препарата. При приеме 125мг АСК в нерастворимых таблетках аналогичный эффект был отмечен к 3 — 5 часу после приема лекарств. Во всех группах больных, а последние были также рандо-мизированы по критериям сравнения, антиагрегантныи эффект сохранялся на всем протяжении курсового приема АСК 1 раз в сутки.

Мы не выявили достоверных различий в конечных критериях эффективности лечения, Последние, в основном, касались частоты побочных осложнений со стороны ж.к.т. Их наименьшее количество было получено в группах боль ных, получавших 100мг АСК в виде порошка.

В целях снижения ульцерогенного

быть рекомендовано ректальное введение _____ _________

В табл. 6 приведены результаты АДФ — индуцированной агрегации тромбоцитов при ректальном введении АСК.

При ректальном введении ацелизина, применявшемся

водорастворимого

действия АСК в

может свечах.

/ лиц с сопутствующей патологией желудочно — кишечного тракта в сравнении с его пероральным приемом, антиагрегантное действие было менее выраженным и несколько отсроченным по времени его развития.

У 20% больных было отмечено развитие первичного проагрегантного действия. Выявленные особенности в отношении времени развития и выраженности угнетения функции тромбоцитов, возможно, связаны со спецификой поступления препарата в системную циркуляцию при ректальном введении и влиянием на синтез простациклина. С этой точки зрения, прием ацелизина внутрь, сопровождающийся пресистемным действием и последующей внут-рипеченочной инактивацией (деацетилированием АСК), а также уменьшением угнетения простациклина, ясляется более предпочтительным. Однако, ректальный способ введения ацелизина обладает несомненными преимуществами в плане отсутствия раздражающего- влияния на слизистую желудка и имеет определенные преимущества по сравнению с приемом внутрь у больных с желудочно — кишечной патологией.

Таблица № 6 ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ АДФ — ИНДУЦИРОВАННОЙ АГРЕГАЦИИ 1 ТРОМБОЦИТОВ ПРИ СИСТЕМНЫХ СПОСОБАХ ВВЕДЕНИЯ АСК.

Время от начала лечения. Способы введения, суточные дозы ( мг АСК ).

В / в 250 В / м 250 Ректально

100 300

Исходно 0,34 ¿0,02 19.Od2.37 0,36 ±3,03 17.Od2.57 0,29±Э,02 16.4d2.20 0.25±0,01 16.8lta.45

Через 1 час 0,27:20,05 31.3da.82 0,25±3.05 33.ods.i3 0,20:10.03 26.5dH.23 0,23±3,04 22,2 ¿5,71

3 — 5 час 0,26 ¿0.04 13.5d5.23 0,24 ¿0,04 16.5d5.52 0.19 ±3.04 29.3d3.41 0.21 ±3.05 18.7±1,96

24 часа 0,22 ±5,01* 36,0:12.33* 0,24±3,01* 41.2±3,27* ' 0,17 ¿0.02 * 38.9±3.53* 0.15±0.02* 34.6±3.17'

5 — 7 суток 0,19±3.02* 38.0d3.13* 0,18±3,02* 49.2 ±3,37* 0,15±3.01* 45.4da.15* , 0,16±3.02* 40.7±2.32*

14 — 21 сут 0,171*0,03* 43.0^3.42* 0,16:50,01* 51.2d3.48* 0.14±Э,02* 46,7±3.17' 0,16±3.01* 44,7±3,21*

* — статистически достоверное изменение показателя.

| Последовательность показателей' в числителе — степень | агрегации (экст.). в знаменателе — % дезагрегации.

Развитие у ряда больных первичного проагрегантного эффекта при введении ацелизина в свечах по 0,6г (300мг АСК), возможно, объясняется высокой биодоступностью препарата. Проведенные сравнительные исследования концентрации АСК через 15 минут после внутривенного и ректального введения ацелизина в эквивалентных дозах АСК по 300 мг • показало, что при ректал: ном введении концентрация АСК колебалась от 60 до 85% от таковой при внутривенном введении.

Таким образом, препараты АСК обладают выраженным антиагрегантным эффектом независимо от способа введения в организм. Одиако, возможность развития первичного проагрегантного действия при системном (в/в, в/м, ректальном) введении свидетельствует о необходимости осторожного их применения у больных с высоким риском артериальных тромбозов и эмболий.

Развитие в 10 — 35% случаев первичного проагрегантного эффекта при системном (в/в, в/м, ректальном) введении обосновало наш интерес к проведению аналогичных исследований в отношении индобуфена (ибустрина), обладающего так же как и АСК способностью угнетать циклооксигеназу и ингибировать функциональную активность тромбоцитов. Идея проведения настоящего исследования была также обоснована имеющейся информацией о принципиальных различиях в механизмах действия АСК и индобуфена. В первую очередь последнее касается способности индобуфена ингибировать циклооксигеназу обратимо, а также угнетать как первичную, так и вторичную агрегацию тромбоцитов.

На рис.2 представлена сравнительная динамика показателей агрегации тромбоцитов при различных способах введения АСК и индобуфена (внутрь, в/м, в/в).

Также как и у АСК ингибиторный эффект индобуфена развивается к 3 — 5 часу. Динамика показателей агрегации тромбоцитов подтверждает обратимый характер ин-гибированця циклооксигеназы ибустрином независимо от способа введения. А информация, представленная в отношении % дезагрегации свидетельствует о том, что у ибустрина при системном введении отсутствует развитие первичного проагрегантного эффекта.

Полученные данные позволяют сделать заключение о необходимости осторожного системного применения АСК у больных с высоким риском тромбоза. Эти способы введения могут быть рекомендованы преимущественно для достижения анальгегического эффекта.

Н

МИНУТЫ

ÄCK в/в

а- АСК В/М

АСК РЕКТАЛЬНО АСК ВНУТРЬ

-ж- САЛИЦИЛАТЫ В/В САЛИЦИЛАТЫ В/М, н— САЛИЦИЛАТЫ РЕКТАЛЬНО

Рис. 1. Концентрация -АСК иг салицилатов а плазме крови,, .при. различных , способах --введения. > г-^.

выводы.

1. Независимо от способа введения АСК вызывает угнетение функции тромбоцитов, существенно не влияет на плазменный гемостаз и реологические свойства крови.

2. Прием внутрь 100 — 300мг АСК приводит к выраженному антиагрегантному эффекту и является безопасным в отношении развития тромбогенного действия.

3. Системное (в/в, в/м, ректальное) введение АСК также сопровождается угнетением функциональной активности тромбоцитов, однако, в 10 — 35% случаев последнему предшествует первичное проагрегантное действие, увеличивающее риск возникновения тромбоза.

4. Развитие первичного проагрегантного эффекта происходит на фоне высокой концентрации препарата в крови (30 — 50мг/л), общего уменьшения содержания тромбок-сана А2 и простациклина, сопровождающееся изменением их соотношения в сторону ТхА2 (ТхА2 / ПГИ2 1,8).

5. Альтернативным противотромботическим средством с антициклооксигеназной активностью является препарат ин-добуфен (ибустрин). Обратимый характер антиагрегантного действия, отсутствие первичного проагрегантного эффекта при системном введении и хорошая переносимость препарата повышают безопасность его применения у больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В целях лечения и профилактики артериальных тромбозов рекомендуется однократный прием АСК внутрь в дозе 100 мг. У больных с сопутствующей патологией желудочно — кишечного тракта следует отдавать преимущество назначению водорастворимых лекарственных форм препарата или ректальному способу введения в виде свечей.

2. Системное (в/в, в/м, ректальное) введение АСК рекомендуется преимущественно в целях обезболивания и достижения гипотермического эффекта. Разовая доза препарата для взрослых должна быть не менее 250 —

3. В связи с вероятностью развития первичного проагрегантного действия, системное, особенно внутривенное и ректальное введение АСК, необходимо осуществлять с осторожностью у больных с высоким риском тромбоза и эмболии, а также с выраженной дисфункцией печени. В этих ситуациях показан лабораторный контроль за содержанием АСК в плазме крови с помощью доступных для практического здравоохранения фото — и спектрофотомет-рических тестов.

4. В качестве эффективного и более безопасного противотромботического средства с выраженной антиагре-гантной активностью может быть рекомендован для применения в широкой медицинской практике индобуфен (ибустрин), производство фирмы Фармиталия Карло Эрба, в дозе 100 — 200мг 2 раза в сутки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Фармакокинетика и антиагрегационные свойства ацетилсалициловой кислоты (АСК) при различных способах введения препарата // Тезисы всесоюзной конференции «Физиология и патология гемостаза». — Полтава, 1991. — С. 87 — 88 (соавторы: Савенков М.П.).

2. Антиагрегационные свойства ибустрина при различных способах введения // Материалы международного симпозиума «Ибустрин в кардиологии». — Москв- 1992. — С. 6 — Т2 (соавторы: Савен ков М.П., Борщевская М.В., Соловьева М.В.).

3. Сравнительная оценка антиагрегантного и анальге-тического эффектов ацетилсалициловои кислоты ( АСК ) // Тезисы конференции «Патофизиология и фармакология боли». — Москва. 1993. — С. 89 (соавторы: Савенков М.П., Палкин М.Н., Борщевская М.В.).

Ьш. Н1гфт«иик* Зак. / Тир АО О