Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Противотромботические свойства водорастворимых препаратов ацетилсалициловой кислоты при различных способах введения

АВТОРЕФЕРАТ
Противотромботические свойства водорастворимых препаратов ацетилсалициловой кислоты при различных способах введения - тема автореферата по медицине
Силуянова, Елена Николаевна Москва 1993 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Противотромботические свойства водорастворимых препаратов ацетилсалициловой кислоты при различных способах введения

Г 1 и и .4

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК 616.1 /.4-039.35-085.212.3:547.587.11 /-033.1

СИЛУЯНОВА Елена Николаевна

ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПРЕПАРАТОВ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СПОСОБАХ ВВЕДЕНИЯ.

14.00.05 — Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1993г.

ч

у

у

Работа выполнена; в • Российском Государственном Медицинском Университете

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, профессор М.П.Савенков

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Ю.Б.Белоусов, доктор медицинских наук, профессор Б.А.Сидоренко

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Московский Медицинский Стоматологический Институт им.Н.А.Семашко

Защита диссертации состоится «2? »_ху/_ 1993г.

в 14.00 на заседании Специализированного ученого совета К 084.14.08 при Российском Государственном Медицинском Университете по адресу: 117869, г. Москва, ул. Островитянова,

дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета.

Автореферат разослан «_»_ 1993г

Ученый секретарь Специализированного Совета кандидат медицинских наук, доцент.

Р.М.Алехина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Возрождение научного интереса к ацетилсалициловой кислоте (АСК) связано с созданием на ее основе новых водорастворимых лекарственных форм, уточнением их влияния на обмен простагландинов, а также с новыми данными о роли деацетилирования АСК в печени и пресистемном антиагрегантном действии. Важное практическое значение имеет изучение терапевтических эффектов и механизмов их развития в зависимости от лекарственной формы АСК и выбранного способа введения в организм.

Имеющийся многолетний опыт применения АСК не позволяет дать однозначного ответа о влиянии препарата на коагуляционные и реологические показатели крови при различных способах введения, ставшее особенно актуальным при внедрении в клиническую практику водорастворимых лекарственных форм АСК.

Полученные экспериментальные данные о важней роли печени в деацетилировании АСК и пресистемном ингиби-торном влиянии препарата на циклооксигеназу тромбоцитов обосновали наш интерес к клиническому изучению влияния печеночного метаболизма на противотромботические свойства препарата при различных способах введения.

Ранее проведенные многоцентровые исследования показали эффективность применения АСК для профилактики тромбозов и эмбдлий, однако, до конца не решили вопросы по оптимальному дозированию и способам введения препарата для достижения желаемого терапевтического эффекта. Разработка тактики применения водорастворимых лекарственных форм АСК продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной медицины, имеющей большую научно — практическую, социальную и экономическую значимость.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучить противотромботические свойства современных лекарственных форм АСК при различных способах введения, разработать тактику их дифференцированного применения у б ольных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить изменение коагуляционных и реологических показателей крови при применении таблетированной и водорастворимых лекарственных форм АСК.

2. Определить терапевтические эффекты АСК и значение скорости ее деацетилирования при различных способах введения.

3. Исследовать особенности противотромботического действия препаратов АСК при приеме внутрь и системном введении.

4. Провести сравнительную оценку антиагрегантного действия АСК и индооуфена (ибустрина) при различных способах введения.

5. Разработать тактику АСК — терапии с помощью применения различных лекарственных форм и способов введения препаратов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Проведенная работа является одной из первых отечественных и зарубежных исследований, в которой проведено комплексное исследование противотромботических свойств ацетилсалициловой кислоты при различных способах введения и доз препарата.

Впервые дана сравнительная оценка изменений реологических и коагуляционных показателей крови при внутривенном, внутримышечном и оральном способах введения АСК. На этой основе подтверждено в качестве ведущего противотромботического механизма действия АСК преимущественное влияние на функциональную активность тромбоцитов и обмен проагрегантных простагландинов.

Впервые в отечественном исследовании получены сравнительные данные об особенностях противотромботического и антиагрегантного действия водорастворимых форм АСК при различных способах введения.

Раскрыт первичный проагрегантный эффект АСК при системном (в/в, в/м, ректальном) введении препарата. Показан возможный механизм этого эффекта, связанный с дисбалансом простагландинов ТхА2/РС12.

Подтверждена ведущая роль печеночного метаболизма АСК в защите системной циркуляции от проагрегантного действия АСК при оральном способе ее введения.

Получены новые данные об особенностях антиагрегантного действия индобуфенэ (ибустрина), обладающего также как и АСК антициклооксигеназнои активностью. Показано, что индобуфен не вызывает проагрегантного действия при системном введении и может являться альтернативным ан-тиагрегантным средством для лечения больных с высоким риском артериальных тромбозов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Разработана тактика дифференцированного применения различных лекарственных форм и способов введения АСК в целях достижения анальгегического, гипотермического и противотромботического действия.

Разработаны практические рекомендации по методам лабораторного контроля за антиагрегантной АСК — терапией при системном (в/в, в/м, ректальном) введении препарата.

Предложены диагностические критерии проагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты.

Даны рекомендации по ограничению системного введения АСК у больных с дисфункцией печени и высоким риском артериальных тромбозов.

В качестве альтернативного способа лечения рекомендовано применение индобуфена (ибустрина), не обладающего проагрегантной активностью при системном введении.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

Разработанная тактика дифференцированного применения различных способов введения ацетилсалициловой кислоты внедрена в практику работы многопрофильных клиник г. Москвы: Госпиталя для ветеранов воин № 2, ГКБ № 15.

Апробации диссертации состоялась 8 октября 1 £ 93 г. на объ единенной научно — практической конференции кафедры функциональной диагностики факультета усовершенствования врачей Российского Государственного Медицинского Университета, кафедры общей хирургии Московской Медицинской Академии и сотрудников Г оспиталя для ветеранов войн № 2.

Основные положения диссертации доложены на:

1. Всероссийской конференции «Физиология и патология гемостаза» (г. Полтава, ноябрь 1991г.) 2. Международном симпозиуме «Ибустрин в кардиологии» (г.

Москва, декабрь 1992 г.) 3. Пятой международной конференции «Противотромботическая терапия в клинической практике. Новое в теории, диагностике, лечении» (г. Москва, апрель 1993 г.) 4. Всероссийской конференции «Патофизиология и фармакология боли» (г. Москва, октябрь 1993 г.) ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 3 работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 147 машинописных страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, раздела собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 100 работ отечественных и 201 работу иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 9 рисунками (графиками).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

Обследовано 310 больных (260 мужчин, 50 женщин) ишемической болезнью сердца, в том числе имевших сопутствующую костно — мышечную и респираторную инфекционную патологию в возрасте от 35 до 75 лет (средний возраст 63,6 ± 3,2 года). Обязательным критерием для включения больных в исследование являлось наличие дисфункции тромбоцитоЕ, подтвержденной с помощью тестов АДФ — индуцированной агрегации.

Распределение больных по полу, возрасту представлено в табл. 1.

У 162 (52,3%) была диагностирована стабильная, у 46 (14,8%) — нестабильная стенокардия и у 102 (32,9%) — инфаркт миокарда.

Оценка функционального состояния сердечно — сосудистой системы определялась с помощью теста с дозированной физическои нагрузкой на компьютерной кардиологической системе фирмы «Оштоп» (США). Исследование проводилось по программе модифицированного протокола

5гисе

полностью автоматизированном режиме. Таблица № 1

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

Пол. возраст больных. Количество больных. Всего

Стабильная стенокардия. Нестабильная стенокардия. • Инфаркт миокарда

Мужчины. 137 (44,2%) 40 (12,9%) 83 (26,8%) 260 (83,9%)

Жеищинь,. 25 (8.1%) 6 (1.9%) 19 (6.1%) 50 (16,1%)

До 45 лет. 12 (3,9%) 8 (2,6%) 9 (2,9%) 29 (9,4%)

45 — 60 лет. 69 (22,3%) 16 (5,2%) 42 (13,5%) 127 (41%)

Более 60 лет. 81 (26,1%) 22 (7,1%) 51 (16,5%) 154 (49,6%)

составила

ЪоП)

Длительность ИБС у 29 (9,4%) больных менее 1 года, у 108 (34,8%) от года до 5 лет и у 173 (55,8%) — более 5 лет. У 153 (49,4%) больных диагностирована артериальная гипертензия.

У обследованных больных имелись различные факторы риска развития тромбозов: пожилой возраст (более 60 лет) — 162 (52,3%), избыточный вес (более 20% от а льне го) — 91 (29,4%), курение — 169 (54,5%). У 64 ' отмечались признаки периферического атеросклероза нижних конечностей с хронической артериальной недостаточностью у 38 (12,3%) больных был субкомпенсированный сахарный диабет, у 56 (18,1%) — варикозная болезнь.

В 54,5% (169 больных) случаев заболевание протекало без осложнении. У 148 (47,7%) больных на момент первичного исследования отмечались различные нарушения ритма сердца и проводимости, у 104 (33,5%) — признаки сердечной недостаточности — Киллип «класс 1 — 64 (61,5%), класс 2 — 40 (38,5%).

В исследование не были включены больные с геморрагическими диатезами, острыми тромбозами и тром-боэмболиями, с геморрагическими инсультами, злокачественной артериальной гипертензией, декомпенсированным сахарным диабетом, а также тяжелой сердечной, легочной и почечной недостаточностью.

Для лечения больных были применены следующие лекарственные формы АСК: АСК в таблетках отечественного производства; водорастворимая таблетированная форма АСК, разработанная предприятием « Астра » (Москва); ацелизин (порошок, свечи) — водорастворимая соль АСк, синтезированная ВНИИ химии и технологии лекарственных

Лекарственные формы препарата, дозы и введения представлены в табл.2.

Лечение осуществлялось в течение 3 — 4 недель в условиях специализированного кардиологического отделения.

средств, способы

в

2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для оценки общего коагуляционного потенциала крови применялась тромбоэластография (ТЭГ) по общепринятой методике.

Функциональная активность тромбоцитов оценивалась с помощью фотометрического метода АДФ — индуцированной агрегации (Вогп, 1962). При оценке агрегатограмм учитывались не только количественные показатели агрега-ционного процесса: степень агрегации и % дезагрегации — гидродинамическая прочность агрегатов, но и качественное изменение агрегационной способности.

Определение концентрации тромбоксана-В2 и 6 кето ПГФ 1 альфа (стабильных метаболитов ТхА2 и проста-циклина) проводилось радиоиммунными методами с помощью диагностических наборов фирмы Атегвпат (Англия) и института радиоизотопов Венгерской Академии Наук.

Гематокрит определялся на спиральной центрифуге.

Таблица № 2

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПРЕПАРАТА И СПОСОБЫ ЕГО ВВЕДЕНИЯ.

Название Суточная доза Способ Количество

препарата ( мг )• введения. больных.

АСК — таблетки 125 250 Внутрь 30

Ацелизин-порошки ' - 300 Внутрь 110

Ацелизин.аслизол 250 — 500 В / мышечно 50

В / венно 30

Ацелизин — свечи 100 — 300 Ректэльно 60

Исследование агрегации эритроцитов проводилось с помощью реоскопического метода ЗсИгтис! — БспопЬеш (1973).

Деформируемость эритроцитов определялась по скорости уплотнения (деформации) клеток при микроцентрифугировании цельной крови в стеклянном капилляре. Оценка показателя проводилась с помощью кондуктометрического способа и графической регистрации изменения электрического сопротивления крови.

Определение содержания фибриногена проводилось е помощью кинетического протамин — -сульфатного теста.

Для определения концентрации АСК и салицилатов в плазме крови был использован модифицированный колориметрический метод по Ое!асоих (1970) и каталитиче-0990) спектР°с®)0тометРический мет°Д' разработанный в МГУ

Эффективность лечения больных выбранными препаратами АСК и способами их введения оценивалась по степени выраженности анальгетического, жаропонижающего и противотромботического действия.

Анапьгетический эффект АСК оценивался у больных с корешковыми и другими болями: Критериями этого эф-

фекта являлось уменьшение или полное исчезновение болей на фоне 5 — 7 дневного приема препаратов АСК.

Жаропонижающее действие препаратов АСК было исследовано с помощью почасовой термометрии у больных с сопутствующей респираторной вирусной патологией и гипертермиеи. Критерием гипотермической реакции считалось уменьшение температуры тела более, чем на 0,5 С в течение 1 — 2 часов после приема препарата АСК.

В процессе лечения больных учитывались также случаи развития тромбозов и эмболии, а также аллергические, абдоминальные и другие осложнения.

При статистическом анализе полученных данных был использован метод стратификационной рандомизации с выделением групп больных, сопоставимых по возрастному и половому составу, наличию факторов риска ИБС и тромбозов, характеру коронарной патологии.

Табличный материал, подтверждающий сопоставимость сравниваемых групп больных по выбранным критериям рандомизации представлен в диссертационной работе.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Противотромботическое действие АСК связывается с необратимым ацетилированием фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и угнетением синтеза в тромбоцитах простагландина ТхА2, обладающего мощным проагрегантным и вазоконст-рикторным действием. Одной из задач настоящего исследования явилось уточнение механизмов противотромботиче-ского действия АСК. С этой целью было исследовано влияние препарата на динамику ряда коагуляционных и гемореологических показателей в процессе проведения острых проб (табл. 3).

Таблица № 3

ИЗМЕНЕНИЕ РЕОЛОГИЧЕСКИХ И КОАГУЛЯЦИОННЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ИБС ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПРЕПАРАТАМИ АСК.

ПОКАЗАТЕЛИ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ АСК |

ВНУТРЬ В/В.В/М. |

ГЕМАТОКРИТ (%) 44,2 ± 1,00 43,8 ± 0,92 42,8 ± 0,84 43,1 ± 0,66 45,6 ±1,52 45.2 ± 1.12 46,1 ± 1.41 45,5 ± 1,62

СТЕПЕНЬ АГРЕГАЦИИ ЭРИТРОЦИТОВ, мВ. 8,28 ± 0,30 8,36 ± 0,41 8,52 0,28 7,93 0,19 9,85 ± 0,42 9,34 ± 0,49 9,80 ± 0,34 9,42 ± 0,51

ДЕФОРМИРУЕМОСТЬ ЭРИТРОЦИТОВ, ед. 13,1 ± 0,65 12.8 ±0,41 12.9 ± 0,80 14,0 ± 0,48 10,5 ± 0,77 9,9 ± 0,64 10,9 ± 0,98 12,0 ± 1,05

КОНЦЕНТРАЦИЯ ФИБРИНОГЕНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ, Г/Л. 4,26 ± 0,21 3,99 ± 0,25 4,37 ± 0,18 3,98 ± 0,16 5,41 ± 0,27 5,12 ± 0,32 5,28 ± 0,40 5,16 ± 0,23

тэг г + к ( сек ) 392 ± 49 374 ± 21 423 ± 36 462 ± 42 405 ± 30 . 401 ± 29 451 ± 23 501 ± 32

МА ( мм ) 361 ± 42 290 ± 30 210 ± 55 232 ± 49 311 ± 51 353 ± 68 238 ± 42 231 ± 61

АДФ -индуцированная агрегация тромбоцитов Степень агрегации ( ед.экст.) 0,31 ± 0,02 0,22 ± 0,01* 0,18 ± 0,02* 0,17 ± 0,02* 0,34 ± 0,02 0,26 ± 0.04 0,22 ± 0,01* 0,19 ± 0,02*

% дезагрегации 15,2 ± 1,86 36.2 ± 2,56* 27,0 ± 1,65* 43.3 ± 4,32* 19,0 ± 2,37 13,5 ± 5,23* 36,0 ± 2,33* 38,0 ± 3,13*

Обозначение: * достоверное изменение показателя в процессе лечения. Последовательность показателей: до лечения, через 3 — 5, 24 часа ,3 — 5 дней лечения.

Раздельный анализ в/в и в/м введения препарата не выявил существенных различий в их динамике, по этой причине они приводятся в единой группе. Приведенные в табл.3 данные свидетельствуют о том, что основные статистически достоверные изменения, отмеченные звездочкой, были получены лишь в отношении показателей агрегации тромбоцитов.

Достоверных изменений со стороны гематокрита, ■ степени агрегации и деформируемости эритроцитов, концентрации фибриногена непосредственно после введения АСК как внутрь, так и системно выявлено не было.

Аналогичная закономерность . была отмечена со стороны хронометрических констант ТЭГ и динамики со стороны максимальной амплитуды в сторону уменьшения, но опять же статистически недостаточно достоверно.

Полученные данные позволили сделать заключение о том, что АСК, независимо от способа введения, преимущественно воздействует на функциональную активность тромбоцитов, существенно не влияя на основные реологические параметры крови. У ряда больных была выявлена положительная динамика при более длительном курсовом лечении. Однако, связать это с прямым действием АСК не представляется возможным.

Новые данные о деацетилировании АСК в печени и пресистемном действии препарата на тромбоциты обосновали наш интерес к изучению терапевтических эффектов водорастворимых препаратов АСК, уточнению механизмов их развития в зависимости от лекарственной формы, дозы и способа введения в организм.

Эти вопросы имеют не только научное, но и важное практическое значение. От их решения во многом зависит выбор наиболее эффективной тактики лечения с применением оптимальной лекарственной формы АСК (таблетки, энтеральныз капсулы, раствор или свечи), рационального пути введения в организм (внутрь, в/в, в.'м, ректально) и эффективной терапевтической дозы для достижения про-тивотромботического, анальгетического и жаропонижающего действия.

Результаты оценки терапевтических эффектов АСК при различных способах введения представлены в табл.4.

Таблица N° 4

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ (%) АСК Г ЗАВИСИМОСТИ ОТ СПОСОБА ВВЕДЕНИЯ И ДОЗЫ ПРЕПАРАТА. |

Способ введения, суточная доза (мг) N Терапевтические эффекты

Анальгетиче-ский п ( % ) Гипотермиче-ский П ( % ) Антиагрегаци-оиный п ( % )

Внугрь(таблегки)-250 29 12 (50%) 11 (82%) 29 (86%)

Внутрь(порошок) —100 28 12 (нет) 10 (1(1%) 28 (79%)

Внутрь(порошок) —300 32 14 (71%) 13 (77%) 32 (75%)

Внутримышечно —250 27 11 (91%) 12 (83%) 27 (66%)

Внутривенно —250 25 13 (100%) 10 (70%) 25 (64%)

Ректально —100 30 13 (23%) 1? (25%) 30 (73%)

Ректально —300 30 11 (82%) 10 (80%) 30 (63%)

Представленные в таблице данные свидетельствуют о том, что антиагрегантный эффект достигаемся практически при всех способах введения, но более эффективно внутрь (79%) и более безопасно в дозе 100 мг. При системном (ректальном, в/в, в/м) введении антиагрегантный эффект в первые часы после приема препарата был менее выраженным и достигался от 60 до 30% больных. Особенно

это было отмечено при введении 300 мг АСК. В этих случаях лишь в 10 — 35% в первые часы поело введения был достигнут антиагрегантный эффект, в то же время было отмечено достаточно большое количество случаев развития первичного проагреган^ного эффекта. Особенно часто этот эффект был отмене ; при в/в и ректальном введении больших доз (300 — 500 мг) АСК. Они нивелировались через сутки от начала лечения на фоне повторных введений препарата. Эта динамика позволила терминологически обозначить выявленные изменения со стороны агрегации, как первичный транзиторный про-агрегантный эффект. У 2 больных на фоне системного введения АСК и зафиксированного первичного проагреган-тного эффекта развились тромботические осложнения в виде тромботических инсультов. У обоих больных бил высоким оиск развития артериальных тромбозов, у них отмечалась' мерцательная аритмия, недостаточность кровообращения, признаки атеросклероза сосудов нижних конечностей, избыточный вес. Других побочных осложнений при системном введении АСК, в том числе со стороны ж.к.т. получено не было.

На рис.1 показаны результаты определения концентрации АСК. Максимальная концентрация АСК более 30 — 50 мг/л отмечалась у больных с в/в, ректальным введением препарата. Верхние 3 кривые отражают динамику салицилатов в крови, но их роль в изменении функции тромбоцитов оценить трудно, так как известно, что салицилаты обладают низкой антиагрегантной активностью. Можно лишь сделать предположение о том, что у больных с первичным проагреганткым эффектом, имело место неблагоприятное соотношение между салицилатами и АСК. Но в любом случае проагрегантный эффект в этой группе был выявлен у больных с высокой концентрацией АСК в крови, существовавшей на протяжении сравнительно длительного периода (более 15 — 30 минут). При введении препаратов внутрь концентрация АСК была ниже 3 — 5 мг/л. Представленные на рис.1 данные подтверждают важную роль печеночного метаболизма АСК в регуляции ее концентрации в системной циркуляции. Так, при в/в, ректальном введении уже через 30 минут концентрация АСК снижается менее 3 — 5 мг/л. и салицилатов в плазме крови при различных способах введения.

При приеме внутрь концентрация АСК не превышает пороговой чувствительности применявшегося метода. Приведенные данные позволили предположить важную роль печени в защите системной циркуляции, в частности эндотелия артериальных сосудов, от создания чрезмерных концентраций АСК.

Анализ динамики концентрации ТхВ2 и 6 кето ПГФ 1 альфа стабильных метаболитов ТхА2 и простациклина при различных способах введения различной дозы АСК 250 — 300 мг показал, что при общей тенденции к снижению как простациклина, так и ТхА2 отмечено изменение соотношения этих простагландинов в сторону ТхА2 именно при в/в введении. Эти данные позволяют предположить, что в развитии проагрегантного действия важную роль играет не столько количественное изменение простагландинов, сколько, нарушение их баланса в сторону ТхА2. У больных с первичным проагрегантным эффектом этот индекс превышал значение 1,8.

-♦- ИБУСТРИН в/в

в/м —йг- внутрь -К- АСКв/в

в/м -е- внутрь -+- ИБУСТРИН в/в

- в/м

- внутрь

АСКв/в —в— в/м

внутрь

Рис.2. Динамика степени агрегации и % дезагрегации тромбоцитов при различных способах введения ибустрина и АС К.

В отличие от антиагрегантного действия, анальгети-ческий и гилотермический эффекты зависели от дозы АСК и способа введения. Наиболее выраженными они оказались при системном (в/в, в/м, ректальном) введении препарата в дозе не менее 250 — 300мг (АСК) [табл.4]. Анализ полученных данных позволяет сделать заключе ние, что наиболее эффективным способом купирования болевого синдрома и достижения выраженного гипотермического действия с помощью АСК является системное введение препарата в дозе не менее 250 — 300мг (АСК), Однако, учитывая возможность развития первичного проагрегантного действия, системное введение АСК у больных с высоким риском тромбоза должно осуществляться с осторожностью.

Одной из задач исследования было выяснение особенностей антиагрегантного действия при приеме внутрь водорастворимых форм АСК. В табл. 5 представлена динамика АДФ — индуцированной агрегации тромбоцитов в процессе 3—4 недельного курсового применения АСК и водорастворимого порошка в дозе 100 — 300мг (АСК).

Таблица № 5

ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АДФ — ИНДУЦИРОВАННОЙ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ ПРИ ПРИЕМЕ ПРЕПАРАТОВ АСК ВНУТРЬ.

Время от начала лечения. Таблетки АСК 125 мг. Водора<. 'воримый порошок.

100 мг. 300 мг.

Исходно 0,24 ± 0,01 20,6 ± 2,32 0,29 ± 0,02 14,1 ± 3,03 0,31 ± 0,02 I 15,2 ± 1,86

Через 1 час 0,20 ± 0,03 30,6 ± 3,12 0,16 ± 0,02* 36,5 ± 2,45* 0,21 ± 0,01* 44,1 ± 3,14*

Через 3—5 часов 0,13 ± 0,01* 38,2 ± 3,12* 0,19 ± 0,01* 29,1 ± 2,18* 0,22 ± 0,01* 36,2 ± 2,56*

Через 24 часа 0,15 ± 0,02* 33,0 ± 1,52* 0.20 ± 0,01* 28,2 ± 1,43* 0,18 ± 0,02* | 27,0 ± 1,65*

Через э — 7 суток 0,18 ± 0,01* 37,7 ± 2,31* 0,14 ± 0,02* 37,7 ± 4,32* 0,17 ± 0,02* 43,3 ± 4,32* |

Через 14 — 21 сут 0,14 ± 0,02* 54,7 ± < 10* 0,16 ± 0,02* 42,6 ± 5,12* 0,13 ± 0,01* 41,4 ± 4,83*

— статистически достоверное изменение показателя.

Последовательность показателей: в числителе — степень агрегации (экст.), в знаменателе — % дезагрегации.

Полученные данные показали, что при приеме водорастворимой формы АСК независимо от дозы антиагрега-ционный эффект наступает на 2 — 3 часа раньше, то есть уже к 1 часу приема препарата. При приеме 125мг АСК в нерастворимых таблетках аналогичный эффект был отмечен к 3 — 5 часу после приема лекарств. Во всех группах больных, а последние были также рандо-мизированы по критериям сравнения, антиагрегантныи эффект сохранялся на всем протяжении курсового приема АСК 1 раз в сутки.

Мы не выявили достоверных различий в конечных критериях эффективности лечения, Последние, в основном, касались частоты побочных осложнений со стороны ж.к.т. Их наименьшее количество было получено в группах боль ных, получавших 100мг АСК в виде порошка.

В целях снижения ульцерогенного

быть рекомендовано ректальное введение _____ _________

В табл. 6 приведены результаты АДФ — индуцированной агрегации тромбоцитов при ректальном введении АСК.

При ректальном введении ацелизина, применявшемся

водорастворимого

действия АСК в

может свечах.

/ лиц с сопутствующей патологией желудочно — кишечного тракта в сравнении с его пероральным приемом, антиагрегантное действие было менее выраженным и несколько отсроченным по времени его развития.

У 20% больных было отмечено развитие первичного проагрегантного действия. Выявленные особенности в отношении времени развития и выраженности угнетения функции тромбоцитов, возможно, связаны со спецификой поступления препарата в системную циркуляцию при ректальном введении и влиянием на синтез простациклина. С этой точки зрения, прием ацелизина внутрь, сопровождающийся пресистемным действием и последующей внут-рипеченочной инактивацией (деацетилированием АСК), а также уменьшением угнетения простациклина, ясляется более предпочтительным. Однако, ректальный способ введения ацелизина обладает несомненными преимуществами в плане отсутствия раздражающего- влияния на слизистую желудка и имеет определенные преимущества по сравнению с приемом внутрь у больных с желудочно — кишечной патологией.

Таблица № 6 ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ АДФ — ИНДУЦИРОВАННОЙ АГРЕГАЦИИ 1 ТРОМБОЦИТОВ ПРИ СИСТЕМНЫХ СПОСОБАХ ВВЕДЕНИЯ АСК.

Время от начала лечения. Способы введения, суточные дозы ( мг АСК ).

В / в 250 В / м 250 Ректально

100 300

Исходно 0,34 ¿0,02 19.Od2.37 0,36 ±3,03 17.Od2.57 0,29±Э,02 16.4d2.20 0.25±0,01 16.8lta.45

Через 1 час 0,27:20,05 31.3da.82 0,25±3.05 33.ods.i3 0,20:10.03 26.5dH.23 0,23±3,04 22,2 ¿5,71

3 — 5 час 0,26 ¿0.04 13.5d5.23 0,24 ¿0,04 16.5d5.52 0.19 ±3.04 29.3d3.41 0.21 ±3.05 18.7±1,96

24 часа 0,22 ±5,01* 36,0:12.33* 0,24±3,01* 41.2±3,27* ' 0,17 ¿0.02 * 38.9±3.53* 0.15±0.02* 34.6±3.17'

5 — 7 суток 0,19±3.02* 38.0d3.13* 0,18±3,02* 49.2 ±3,37* 0,15±3.01* 45.4da.15* , 0,16±3.02* 40.7±2.32*

14 — 21 сут 0,171*0,03* 43.0^3.42* 0,16:50,01* 51.2d3.48* 0.14±Э,02* 46,7±3.17' 0,16±3.01* 44,7±3,21*

* — статистически достоверное изменение показателя.

| Последовательность показателей' в числителе — степень | агрегации (экст.). в знаменателе — % дезагрегации.

Развитие у ряда больных первичного проагрегантного эффекта при введении ацелизина в свечах по 0,6г (300мг АСК), возможно, объясняется высокой биодоступностью препарата. Проведенные сравнительные исследования концентрации АСК через 15 минут после внутривенного и ректального введения ацелизина в эквивалентных дозах АСК по 300 мг • показало, что при ректал: ном введении концентрация АСК колебалась от 60 до 85% от таковой при внутривенном введении.

Таким образом, препараты АСК обладают выраженным антиагрегантным эффектом независимо от способа введения в организм. Одиако, возможность развития первичного проагрегантного действия при системном (в/в, в/м, ректальном) введении свидетельствует о необходимости осторожного их применения у больных с высоким риском артериальных тромбозов и эмболий.

Развитие в 10 — 35% случаев первичного проагрегантного эффекта при системном (в/в, в/м, ректальном) введении обосновало наш интерес к проведению аналогичных исследований в отношении индобуфена (ибустрина), обладающего так же как и АСК способностью угнетать циклооксигеназу и ингибировать функциональную активность тромбоцитов. Идея проведения настоящего исследования была также обоснована имеющейся информацией о принципиальных различиях в механизмах действия АСК и индобуфена. В первую очередь последнее касается способности индобуфена ингибировать циклооксигеназу обратимо, а также угнетать как первичную, так и вторичную агрегацию тромбоцитов.

На рис.2 представлена сравнительная динамика показателей агрегации тромбоцитов при различных способах введения АСК и индобуфена (внутрь, в/м, в/в).

Также как и у АСК ингибиторный эффект индобуфена развивается к 3 — 5 часу. Динамика показателей агрегации тромбоцитов подтверждает обратимый характер ин-гибированця циклооксигеназы ибустрином независимо от способа введения. А информация, представленная в отношении % дезагрегации свидетельствует о том, что у ибустрина при системном введении отсутствует развитие первичного проагрегантного эффекта.

Полученные данные позволяют сделать заключение о необходимости осторожного системного применения АСК у больных с высоким риском тромбоза. Эти способы введения могут быть рекомендованы преимущественно для достижения анальгегического эффекта.

Н

МИНУТЫ

ÄCK в/в

а- АСК В/М

АСК РЕКТАЛЬНО АСК ВНУТРЬ

-ж- САЛИЦИЛАТЫ В/В САЛИЦИЛАТЫ В/М, н— САЛИЦИЛАТЫ РЕКТАЛЬНО

Рис. 1. Концентрация -АСК иг салицилатов а плазме крови,, .при. различных , способах --введения. > г-^.

выводы.

1. Независимо от способа введения АСК вызывает угнетение функции тромбоцитов, существенно не влияет на плазменный гемостаз и реологические свойства крови.

2. Прием внутрь 100 — 300мг АСК приводит к выраженному антиагрегантному эффекту и является безопасным в отношении развития тромбогенного действия.

3. Системное (в/в, в/м, ректальное) введение АСК также сопровождается угнетением функциональной активности тромбоцитов, однако, в 10 — 35% случаев последнему предшествует первичное проагрегантное действие, увеличивающее риск возникновения тромбоза.

4. Развитие первичного проагрегантного эффекта происходит на фоне высокой концентрации препарата в крови (30 — 50мг/л), общего уменьшения содержания тромбок-сана А2 и простациклина, сопровождающееся изменением их соотношения в сторону ТхА2 (ТхА2 / ПГИ2 1,8).

5. Альтернативным противотромботическим средством с антициклооксигеназной активностью является препарат ин-добуфен (ибустрин). Обратимый характер антиагрегантного действия, отсутствие первичного проагрегантного эффекта при системном введении и хорошая переносимость препарата повышают безопасность его применения у больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В целях лечения и профилактики артериальных тромбозов рекомендуется однократный прием АСК внутрь в дозе 100 мг. У больных с сопутствующей патологией желудочно — кишечного тракта следует отдавать преимущество назначению водорастворимых лекарственных форм препарата или ректальному способу введения в виде свечей.

2. Системное (в/в, в/м, ректальное) введение АСК рекомендуется преимущественно в целях обезболивания и достижения гипотермического эффекта. Разовая доза препарата для взрослых должна быть не менее 250 —

3. В связи с вероятностью развития первичного проагрегантного действия, системное, особенно внутривенное и ректальное введение АСК, необходимо осуществлять с осторожностью у больных с высоким риском тромбоза и эмболии, а также с выраженной дисфункцией печени. В этих ситуациях показан лабораторный контроль за содержанием АСК в плазме крови с помощью доступных для практического здравоохранения фото — и спектрофотомет-рических тестов.

4. В качестве эффективного и более безопасного противотромботического средства с выраженной антиагре-гантной активностью может быть рекомендован для применения в широкой медицинской практике индобуфен (ибустрин), производство фирмы Фармиталия Карло Эрба, в дозе 100 — 200мг 2 раза в сутки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Фармакокинетика и антиагрегационные свойства ацетилсалициловой кислоты (АСК) при различных способах введения препарата // Тезисы всесоюзной конференции «Физиология и патология гемостаза». — Полтава, 1991. — С. 87 — 88 (соавторы: Савенков М.П.).

2. Антиагрегационные свойства ибустрина при различных способах введения // Материалы международного симпозиума «Ибустрин в кардиологии». — Москв- 1992. — С. 6 — Т2 (соавторы: Савен ков М.П., Борщевская М.В., Соловьева М.В.).

3. Сравнительная оценка антиагрегантного и анальге-тического эффектов ацетилсалициловои кислоты ( АСК ) // Тезисы конференции «Патофизиология и фармакология боли». — Москва. 1993. — С. 89 (соавторы: Савенков М.П., Палкин М.Н., Борщевская М.В.).

Ьш. Н1гфт«иик* Зак. / Тир АО О