Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическое изучение водорастворимых солей ацетилсалициловой кислоты

^ ^ ь, ^ШШИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

Башкирский государственный медицинский институт

На правах рукописи

РУДАКОВА Ирина Павловна

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ

ВОДОРАСТВОРИМЫХ СОЛЕЙ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

14.00.25 — фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа - 1992

Работа выполнена в Пермском фармацевтическом институте.

Научные руководители: доктор биологических наук, профессор В. Э. Колла, доктор медицинских наук, профессор А. А. Суханов.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор X. М. Насыров, доктор медицинских наук, профессор И. А. Студенцова.

Ведущее учреждение — ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе.

-защита диссертации состоится «. Ж

в_¿А_часов на заседании специализированного ученого

совега К 084.35.02 при Башкирском государственном медицинском институте. Адрес: 450000, г. Уфа, центр, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института: 450000, г. Уфа, центр, ул. Ленина, 3.

Автореферат разасан « » /¿¿¿/¿¿^-/^_1992 г.

Учений секретарь ■ специализированного совета доктор медицинских наук, профессор Э. Г. Давлетов

АКТУАЛЬНОСТЬ. Ацетилсалициловая кислота (äCk) являеюя типичным представителем группы нестероидных протгвозоспалтжнь-ных препаратов а в различных лекарственных формах широко применяется в медицинской практике как эффективное противовоспалительное, анальгетическое, антиагрегантное средство. Однако, недостатком аспирина является то, что он вызывает раздражение и повреждение слизистой оболочки желудка при приеме внутрь, что определяется несколькими причинами, среди которых неспособность аспирина растворяться в воде. Риск развития язв и эрозий, при использовании АСК составляет 23-30Й (А.С.Свинцицккй, 1990; F.L.LoLrua., 1939) . Хотя сзмптомы побочного действия со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются не у всех принимающих аспирин, дате однократное его введение вызывает обнаруживаемые эндоскопически, повреждения примерно у 100!? больных (D.Y.Grakam. , J.L.SmjAk., 1986). Изменения обнаруживаются не только эндоскопически, но и путем определения крозопотерь в пищеварительном тракте, которые могут быть крайне обильными(Lth.aH , 1S85) . Даже в небольших дозах АСК примерно в два раза увеличивает содержание в желудочных смывах крови (P.I.PriAardL , 1989) .

Возможность смягчения подобного действия аспирина на слизистую оболочку желудка связана прежде всего с улучшением растворимости препарата. Хорошо растворимые в воде формы АСК давно известны за рубежом и с успехом используются. Это асашзод, ми-кристин и .другие препараты, которые сохраняя свои фармакологические свойства, практически на повреждают жедудочно-кишечный тракт (H.A.Александрова, 1980; Я.И.ХадяаЁ и соавт., 1988; M.PIancku. et al., 1971; E.Arou А a.1. , 1S75; А.Ьы-Аал^х, 1977) .

В нашей стри^й до настоящего времени такие формы аспирина

фармацевтической промышленностью не выпускались. Лишь в 1991 году был разрешен х медицинскому применению препарат ацелизин для инъекций, действующим началом которого является ацетилсалицилат лизина. Его производство начато Киевским заводом ыедпрепаратов. Потребность в лекарственных средствах подобного рота валика, так как показания к назначения ацетилсалициловой кислоты в последние года значительно расширились. Существуют большие группы больных с протезами клапанов сердца., которые после операции, пожизненно вынуждены цришмать аспирин с целью профилактики тромбообразова-ния в области, искусственных клапанов. Нуждается в этом и большая группа больных с преходшдими расстройствами мозгового кровообращения с целью профилактики ишемического инсульта. Такие же назначения рекомендованы и после операции аортокоронарного цитирования при ишемической болезни сердца, для профилактики повторных инфарктов миокарда (И.А.Иванова, 1989; W.U. Fri.sLm.CLH., Ю. ML1kr , 1986; V. Fus-ter et а.1., 1987) . Эти дшдше свидетельствуют о необходимости создания отечественных водорастворимых препаратов ацетилсалициловой кислоты с повышенной биологической доступностью и менее выраженными побочными эффектами.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пермского фармацевтического института. Номер государственной регистрации 01.S.10 016873.

Целью данного исследования явилось фармакологическое и uup-макокиыетическое изучение водорастворшж солеи аь,е'^салициловой кислоты, синтезированных в Пермском йармацьвтлческом институте в виде ацетилеояиццяита натрия и ш#тйясыии.,даьЮ1 клыдо» (доц. Ю.И.Сметании) .

В задачи исследования входшю:

1. Определение острой токсичности во дорастиорили-х ацетил-

салицияата натрия и ацетилсалицшшта кальция.

2. Изучение фармакокинетики этих соединений..

3. Изучение противовоспалительного, анальгатического, жаропонижающего, а также ульцерогенного действия водорастворимых солей ацетилсалициловой кислоты, их влияния на адгезивно-агре-гационные свойства тромбоцитов и шпсроциркуляторный гемостаз.

4. Сравнение параметров фармакокинетаки и основных видов биологической активности водорастворимых солей АСК а нерастворимого асяирина.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Изучены острая токсичность, фармакологические свойства а фармакокинетика водорастворимых препаратов АСК, полученных оригинальным способом а отсутствующих в отечественной практике здравоохранения. Получены данные о лучаей биологической доступности и меньшем раздражающем действии на желудочно-кишечный тракт этих препаратов по сравнения с нерастворимой ацетилсалициловой кислотой.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. В результата наследований выявилось, что ацетил салицилат натрия и ацегилоалицилат кальция обладает лучшими фарыакокинетичвскими параметрами по сравнению с обычной ацетилсалициловой кислотой, что повышает их терапевтическую эффективность. Установлено наличие всех видов биологической активности, црисущих обычноцу.аспирину. По выраженности противовоспалительного действия и влиянии на тромбоциты эти препараты существенно превосходят нерастворимую ацетилсалициловую кислоту.

Полученные данные легли в основу временной фармакопейной статьи. Они позволяют представить материалы для рассмотрения в Фармакологический комитет с конечной целью создания отечественных аналогов импортных препаратов аспирина, растворяющихся в воае.

П01КШШ-, ВШОШЩЕ НА. ЗАШТУ:

1. Применение водорастворимых сслей ацетилсалициловой кислоты позволяет создавать в крови и тканях организма высоко концентрация препарата.

2. Применение препаратов АСК, которые легко всасываются в желудочно-кишечном тракте, обусловливает быстрое проявление их анальгетической, жаропонижающей, противовоспалительной активности.

3. Использование коцорастворимых неорганических солей АСК приводит к усилению блокады функций тромбоцитов и ослаблении тр омб о образ ования.

4. Наиболее активным по влияния на алгезию тромбоцитов и по антитромботическому действия оказался ацетиисалицияат кальция.

5. Применение растворимых препаратов ацетилсалициловой кислоты ослабляет раздражающее и ульцероге'нное действие аспирина на слизистую оболочку желудка.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертационной работы доложены на межреспубликанской научно-практической конференции "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ" в Волгограде 24-26 мая 1989г., научных конференциях Пермского фармацевтического института 1988, 1990, 1991 г.г.

ПУБЛИКАЦИИ. По фрагментам диссертации опубликовано в печати 5 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения, выводов и библиографии. Работа изложена на М7 стра-

нацах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 7 рисунков, 177 библиографических источников, из которых 67 отечественных, 110 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Экспериментальному исследования были подвергнуты водорастворимые соли ацетилсалициловой кислоты - ацештсалшщлат натрия и ацетяясазлцилат кальция. Эти соединения были получены по оригинальной технология, разработанной в Пермском фармацевтическом институте'' доцентом Е.И.Сметани-ным. Исследуемые препараты по биологической активности сравнивались с нерастворимой ацетилсалициловой кислотой и водорастворимым "пенистым" аспирином (лаборатория ИР Б Л , Франция) . Опыты проведены на 563 белых мылах а 944 белых' крысах. Казачество животных по видам эксперимента представлено в таблице 1.

Острую токсичность препаратов изучали па мышах и крысах обоего шла при наблюдении за яивотшаа з течение 10 суток (Г.Н.Першн, 1959) . Изучение З&рмакоклнетшш АСК и ее водорастворимых препаратов проводили по методу fi.lin.Qar ¿10.1. ( 1552) . Препараты вводили через зонд в яаяудон натопда в дозе 100 мг/кг. Пробы крови брали после декапитациз наркотизированных животных через 15, 30 минут, 1, 2, 3, 4 и 8 часов после введения препаратов. Растворами сравнения служили фобы крови, взятые у жзвот-ных, не получавших АСК или ее соли. Противовоспалительную активности изучали на каррагениновой модели асептического воспаления. Препараты вводили лерсрально за 1 час до индукции воспаления. За развитием воспалительной реакции наблздаяа/в динамике. Контролем служили животные не получезиге препарата. ЭД^ противовоспалительного действия вычисляли на основе испытания 5 доз паяного препарата, учитывали эффект торможения воспаления не менее 30%. Анальгетическуо активность определяли по тесту "уксусные

Таблица 1.

Распределение животных по видам эксперимента.

№ •Модель исследо- Виц Общее Число Ввд активности

вания живот- число живот-

ных живот- ных В

ных группе

гД. Острая токсич- крысы 100 5 Обшая острая

ность токсичность

2. Острая токсич- мыши 210 6 _и_

ность

3. Фармакокине- крысы 115 5 Параметры §ар-

тика препара- макокинетики

тов

4. Модель карраге- крысы 75 5 Противовоспа-

ншового отека лительная

с вычислением

5. Модель карраге- крысы 50 10 к

нинового отека.

Исследование в

динамике

6. Тест "уксусные мыши 91 7-8 Анальгети-

корчи" ческая

7. Модель гипертер- крысы 24 6 Жаропонижаю-

мии, вызванной щая

введением пиро-

генала

8. Определение мыши 47 10-11 Противосвер-

длительности тыващаа

кровотечения

9. Острый тромбоз мыши 103 7-8 Антитромбо-

при внутривен- тическая

ном введении тромбина

Таблш© 1 (продолжение).

№ Модель исследования Вид животных ' Общее число животных Число живот-, них в группе Вид активности

10. АДФ-индуцирован~ крысы 207 14-16 Антиагре-

ная агрегация гантная

тромбоцитов

11. Адгезия мыши 112 20-22 Антиадге-

тромбоцииов зивная

12. Простащшшно- крысы 306 15-16 Антидроста-

вая активность цинлиновая

сосудистой

стенки

13. Влияние на сли- 1фЫСЫ 67 10-19 Ульцероген-

зистую оболочку ная

жалудка

Итого: крысы МЫШИ 944 563

корчи" при внутрибрюшинном введении животным 3% раствора уксусной кислоты в дозе 300 мг/кг (Ф.П.Тринус и соавт., 1983) . Учитывали количество корчей в течение 15 минут после введения раствора уксусной кислоты. Критерием оценки действия препаратов являлось угнетение уксусных корчей. Жаропонижающую активность изучали на основе способности препаратов ацетилсалициловой кислоты подавлять гипертермию, вызванную внутривенным введением Шфогенала в дозе 50 шг/кг (Ф.П.Тринус и соавт., 1983) .

Для исследования влияния препаратов на сястеьщг гемостаза определяли продолжительность кровотечения из капилляров кожи

гаи дозированном нарушении их целостности по методу (1975). О длительности кровотечения судили по времени от момента среза до полной остановки кровотечения. Ацгезию тромбоцитов исследовали ло методу ЕЖ So.1zm.OLn. (ВЛ.Балуда и соавт., 1980). Пробы крови стабилизировали 3,8« раствором цитрата натрия в соотношении 9:1 и-определяли в них число тромбоцитов, затем кровь пропускали через фильтр из капронового волокна и вновь посчитывали количество тромбоцитов. Степень адгезии оценивали по разнице между количеством тромбоцитов в крови не подвергавшейся фильтрации и в крови, црошедшей через фильтр, выраженной. в процентах к исходному количеству тромбоцитов. Подсчет тромбоцитов провопили в камере Горяева с помощью биологического микроскоп по метолу И.И.Данилина и ВЛ.Крыжановского (В.П.Балу-да и соавт., 1980). Контролем служила кровь животных, не получавших препараты ацетилсалициловой кислоты. Агрегация тромбоцитов изучали по методу предложенному К.МЛакиным и соавт. (19б0). Для измерения оптической плотности исследуемой плазмы 1фови использовали фотоэлектрокалориметр - ФЭК-М. В кювету ФЭК помещали 1 мл обогащенной тромбоцитами плазмы, пробу инкубировали 2 мин. при постоянном помешивании, после чего вводили 0,1 мл раствора индуктора агрегации - АДФ в конечной концентрации 0,03 мг/мл. Результаты учитывали спустя 2 минуты после добавления раствора индуктора по степени снижения оптической плотности плазмы. Антитромботичеокое действие исследуемых препаратов изучали на модели острого тромбоза, вызываемого внутривенным введением тромЗогенного вещества, в качестве которого использовали тромбин. Его вводили в дозе, вызывающей гибель 9СЙ животных. Критерием овенки результатов опыта служила продолжительность жизни животных пооле введения тромбина, которая регистрировалась по

наличию сердцебиений, определявшихся пальпаторно. Элективноеть антитромботического вмешательства оценивали По увеличения продолжительности жизни. Проведено изучение простацнклшовой активности сосудистой стенки по методу Ь.Е. Мс1п.11|ге. ¿1 оЛ. (К.МЛакин и соавт., 1380). Агрегацию тромбоцитов определяли по изменению оптической плотности пяазмы на ФЭК. В качестве индуктора агрегации использовали АДФ в конечной концентраций 0,03 ыг/щ. Об ентиагрегантной активности сосудистой стенки брашной аорты судили по степени торможения процесса агрегации тромбоцитов в плазме животных, которуа инкубировала с кусочком аорты при комнатной температуре в течение 10 минут.

Ульцерогенное а раздражающее действие препаратов АСК на слизистую оболочку яелуцка исследовали по методу описанному в методических рекомендациях по докашшческому изучепзв нестероидных противовоспалительных веществ (1983). Препараты вводили: в 0,1% растворе карбоксиметилцелшйозы в желудок ежедневно натощак в течение 7 дней. Через 24 часа поме последнего введения животных забивали, желудки извлекала, разрезали их по больной кривизне и исследовали макроскопически. Оценку степени поражения слизистой желудка проводили по че трехбалльной системе

Полки ¡Л а!., 1977).

Для исследования различных видов биологической активности препараты 4СК вводили перорально в дозе 0,1 ДД50» дяя изучения улъцерогенвдго действия - в дозе 1/5 ЛД^д и для исследования вяеянел на гооставдашлсвую активность сосудистой стенкп - в дозах ОД и 0,01 ДДщ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Фаркакотанетика препаратов ацетилсалициловой кислоты при пероральном пути введения. Рео/.-.ьтахы изучения Е-^асываниа аспирина и его водорастворимых производных показали, что при введении нерастворимой АСК максимальное содержание ее в крови отмечается через 2 часа, при этом концентрация препарата составила S8 икс/т. При введении водорастворимых солей АСК максимальный уровень препаратов в крови обнаруживался уже через 1 час после их введения, причем уровень оказался в 1,2 раза больше как у апе тиле алицилата натрия, так и у ацетиле алицилата кальция по сравнению с нерастворимым аспирином. Далее был проведен расчет и анализ основных параметров фармакокинетики АСК и ее солей (таблипа 2) . После введения водорастворимых препаратов АСК по расчетным значениям уровень ацетилеалицилата натрия достигал своего мате шального значения через 0,4 часа и ацетилсалвдила-та кальция - через 0,7 часа и соответственно составлял 122,5мкг/ кт и 123,7 шег/мл. Обе водорастворимые соли показали достаточно высокие величины констант всасывания, что указывает на их боль-луп способность к всасыванию в кровь. Константы Бсасывания у этих препаратов достоверно превышали соответствуощий показатель нерастворимого аспирина в 14,8 раза (ацетилеалицилат натрия) и в 6,6 раза (ацетилеалицилат кальция) . Наибольшая скорость выведения препаратов из организма наблюдалась также при применении водорастворимых форм АСК, что подтверждалось константами элиминации, превышавшими этот показатель АСК в 1,3 раза у аце-тилсалилдлата натрия и в 2,0 раза у ацетилсалицилата кальция, а также меньшими по сравнении с аспирином периодами долувыведе-ния. Показатель биологической доступности, характеризутвдшея

плопадьв под фармакокинетической кривой, у водорастворимых препаратов и нерастворимой АСК достоверно не отличался друг от друга. В целом, учитывая скорость всасывания препаратов, моано говорить о большей биологической доступности водорастворимых солей АСК.

Таблица 2.

Параметры фармакоккнетики препаратов АСК в зависимости от их растворимости.

Показатели фармакокинэтики

Препарат Ко1' ч Ке1 • ч" ^ичхх » мнг/ш ч ч Тщак ч , С1т , 5 , мл/ч пост ч/их

Ацетилсалд- .циловая кислота 0.5+ . 0,1 . 0,2+ 0,01 103,5+ 8,9 3,8+ 0,3 1,4+ 0,2 3,2 167,7 426,3+ 59,4"

Ацетвисали- вдлат натрия 7,4+ 1,3 0,3+ 0,2 122,5+ 6,2 2,3+ 1,2 0,1+ 0,02 0,4 249,2 361,2+ 83.6

Ацетилсали- цилат кальция 3,3+ ОД 0,4+ 0,3 123,7+ 9,9 1,6+ 1.1 0,2+ 0,01 0,7 301,5 321,1+ ет,5

Острая токсичность. Результата исследования показали, что острая токсичность ацетилсалицилата натрия в 1,9 раза и ацетилса лицилата кальция в 1,5 раза меньше, чем у ацетилсалициловой

кислоты (таблица 3) . Таким образом, оба водорастворимые соли оказались менее токсичны по сравнения с нерастворимым аспирином. Кроме того, их токсичность была меньшей и по сравнения с "пенистым" аспирином.

Противовоспалительная активность. Данные опытов представлены в таблице 3. Противовоспалительное действие было обнаружено у всех исследованных препаратов. К четвертой часу наблэде-ния прирост объема воспаленной стопы у животных в контроле достигал 104,В%. Ацетилсалициловая кислота вызывала некоторое уменьшение отека по сравнении с контролем до 81,0$. Ацетилсали-цилат натрия достоверно уменьшал развитие воспалительной реакции по сравнения с- нерастворимым препаратом в 2,8 раза. Эффект анртилсалишлата кальция оказался более выраженным, при его использовании прирост объема конечности достоверно уменьшался в 4 раза в сравнении с ацетилсалициловой кислотой. Этот эффект оказался равным по силе эффекту "пенистого" аспирина.

Анальгетическ^я активность. Результаты исследования показала (таблица 3) , что препараты ацетилсалициловой кислоты по силе анальгетического действия мало отличается друг от .друга. Различия между его величиной для водорастворимых солей АСК и обычного аспирина, не являлись статистически значимыми. Статистически несущественным было и отличие от "пенистого" аспирина.

Даропонижавшие свойства« Полученные результаты отражены в таблице 3. Установлено, что при создании гипертермии у интакт-ных животных ректальная температура значительно повышалась уже через 1 час после введения пирогенного агента. Максимальное повышение наблюдалось через 2 часа. Введение АСК обеспечивало снижение температуры тела у экспериментальных животных чеоеа

Таблица 3.

Токсичность, противовоспалительная, анальгетическая я жаропонижающая активность препаратов ацетилсалициловой кислоты

Противовос- Анальге- Еаропонижаэ-

палитель- тическое щее действие-

Препарат ное дейст- действие ректальная

Острая ток- вие - - коли- температура

сичность, прирост чество на фоне

ЛДд-), мг/кг' объема сто- "уксус- максимально-

пы крысы, ных кор- го подает,

% к исход. чей, ед. градусы.

через 4 ч. на пике действия препа-

рата

Ацетилсали- 1900 81,0+11,0 24,4+3,8 37, ¿0.1

циловая 1596«-2260 р> 0,05 р <0,05 р<0,05

кислота

Ацетилсали- 3349 28,8+7,8 25,3+3,3 37.4+0,06

вдлат 3059+3667 р<0,05 р <0,05 р-^0,05

натрия р'<0,05 р'> 0,05 р|> 0,05

Ацетилсали- 2550 20,1+3,2 21,8+3,4 37,5±<3,2

цилат 1946*3340 р <0,05 р<0,05 р<0,05

кальция р'<0,05 р1> 0,05 ^>0,05

"Пенистый" 1900 18,6+2,7 20,3+6,9

аспирин 1585+2231 р<0,05 р<0,05 -

р'<0,05 р'>0,05

Контроль

(физиологи- --104,8+12,1 42,1+3,0 38,3±0.2

ческий р-р)

Примечание: р вычислено в сравнении с контролем; р' вычислено в сравнении с АСК

2 часа после поступления препарата в организм, введение водорастворимых солей АСК вызывало более раннее снижение температуры у крыс с гипертермией, через 1 час после их поступления в организм. Прн этом во всех случаях ректальная температура под влиянием препаратов АСК возвращалась к исходной.

Влияние препаратов АСК на микродирктаяторчый гемостаз. Известно, что АСК способна уплиннять время кровотечения. В ходе наших исследований было установлено, что водорастворимые соли АСК и "пенистый" аспирин оказываэт такое же действие. Это посяу-жило основанием для проведения экспериментов по изучению влияния этих препаратов на адгезнвно-агрегациошше функции тромбоцитов, определяющие интенсивность кровотечения из мелких кровеносных сосудов.

Результаты исследования показали, что все препараты АСК вызывали увеличение средних показателей времени кровотечения примерно в одинаковых пределах - в 1,5-1,9 раза (таблипд 4) . Различия касаются лишь времени наступления максимального эффекта. У АСК он проявляется через 2 часа после введения препарата, у аце тилсалицилатов натрия и кальция - уже через 1 час.

Антиадгезивная активность. Все препараты АСК по своему антиацгезивному эффекту достоверно по сравнении с контролем уменьшали адгезио тромбоцитов (таблица 4) , цри этом наибольшее угнетение адгезии давал аце тиле алшдиах кальция, по выраженности действия он достоверно отличался не только от АСК, но и от водорастворимых ацетилсаяицилата натрия и "пенистого" аспирина. Кроме того, установлено, что АСК после однократного приема максимально блокировала структуры, участвующие в адгезии тромбоцитов, через 2 часа. Водорастворимые соли АСК уже через 1 час

Таблица 4.

Влияние препаратов АСК на показатели гемостаза.

Препарат

Вид воздействия АСК АС-натрия АС-кальция "пенистый аспирин Контроль

Эффект на пике действия

1. Время кровотечения, сек. 253,8+ 246,0+ 57,6 36,0 р <0,05 р<0,05 237,6+ 30,0 р<0,05 258,0+ 54,0 р<0,05 138,3+ 11,3

2. Степень адгезии тромбоцитов, % к лсх. 21,1+ 2,3 р<0,05 17,1+ 3,3 р<0,05 0,9+ 0,2 р<0,05 11,9+ 3,4 р<0,05 38,6+ 5,2~

3. Степень агрегации тромб0-вдтов,^ К И2Х. 31,5+ 9,2 р<0,05 80,5+ 11,5 р>0,05 17,9+ 2,6 р<0,05 41,3+ 7,7 р<0,05 91,8+ 2,6

4. Скорость развития острого тромб оз а, сек. 108,0+ 6,0 р<0,05 96,0+ 24,0 р>0,05 156,0+ 12,0 р<0,05 96,6+ 12,0 р<0,05 57,0+ 6,0

Примечание: р - достоверность различии в сравнении с контролем.

проявляли более значительное ингибирушцее действие на футвада тромбоцитов в отличи от эффекта аспирина на этсм ?.в этапе.

Аптлагрегантнрв дейстзие. Способность г.реио>тов АСК влиять на -ихтегацот тромбоцитов, инцузлровакнуг» АДФ отражена в таблице 4. Нерастворимая АСК блокировала агрегация тромбоцитов а

уровень агрегации достоверно снижался но сравнения с контрольным через 2 часа, этот эффект сохранялся в течение всего периода наблюдения - 4 часов. Иси.-^ссвание водорастворим«® кальциевой соли вызывало более раннее торможение агрегации, уже через 1 час после ее введения, степень агрегации достоверно уменьшалась по сравнения с контролем. Натриевая соль не оказывала влияния на ДЦФ-шдуцированную агрегации. При этом глубина з$фек-та ацетилсалициловой кислоты и "пенистого" аспирина существенно не обличалась. Наиболее выраженное торможение агрегации тс о\аб о-цнтов обнаружено при использовании ацетвдбалицилата кальция.

Ангатромботаческая активность. Способность АСК и ее водорастворимых препаратов штибировать адгеЗнвно-агрегационную функции тромбоцитов нашла свое отражение ,в способности этих лекарственных средств оказывать антитромботическое действие (таблица -ф. На протяжении всего периода исследования препараты достоверно увдлшшш продолжительность яизни животных после внутривенного введения тромбина. В момент проявления максимального защитного эффекта по силе действия ацетилсающилат натрия и "пенйстни" аспирин достоверно не отличались друг от друга, а также от ацетилсалициловой кислоты. Все эти препараты увеличивали продолжительность низни у экспериментальных животных в 1,7-1,9 раза по сравнению с контролем. Ацетдлсалицилат кальция вызывал более значительный антитромботический эффект, удлинняя жизнь животных в 2,7 раза по сравнению с контролем.

Влияние на ггоостаниклиновтя активность сосудистой стенки. Антиагрегантная терапия с помощью АСК связана не только с подавлением функции тромбовдтов, но и с тем обстоятельством, что аспирин блокирует и антиагрегантные свойства сосудистой стенки;

что ослабляет антитромбогенное действие АСК. При этом считается, что малые дозы аспирина не влияят на эту способность эндотелия сосудов. Поэтому важно быяо оценить в какой степени этот побочный эффект аспирина присущ его водорастворимым солям. На этапе предшествующем опыту определяли способность интактной стеюш брюшной аорты крыс подавлять агрегацшэ в плазме интактных животных. При этом степень агрегации снижалась до 33,3!?, т.е. в 2,5 раза. Однократное введение внутрь всех препаратов в дозе 0,1 ЛДсф уже через 1 час вызывало полное подавление антиагре-гантной активности сосудистой стенки, о чем свидетельствовало отсутствие изменении степени агрегаыди тромбоцитов под влиянием сосудистой стенки животных, получавших грепараты. Уменьшение дозы в 10 раз снижало влияние аспирина и его водорастворимых препаратов на сосудистую стенку. Это проявилось в том, что под влиянием АСК и ацетилсалицилата натрия активность простациклнна .в стенке аорты не менялась в течение 4 часов. Действие ацетилсалицилата кальция на сосудистую стенку оказалось слабее и отличие степени агрегации от контрольного уровня не было статистически значимым в течение всего периода наблюдения.

Ульцерогенная активность. В ходе изучения водорастворимых аспириноподобных препаратов важное значение имело исследование их влияния на слизистую оболочку желудка. Оценку раздражавшего и удьцерогенного действия проводили по четырехбалльной системе. Введение АСК вызывало появление множественных эрозий, геморрагии и язв на слизистой оболочке желудка у большинства животных. Эти изменения соответствовали в основном тяжелым формам поражения, которые оценивались в 3 и 4 балла, в 58$ случаев у крыс обнаруживались язвы (таблица 5) . При использовании ацетилсали-

Таблищ 5.

Ульцерогенное и раздражающее действие ацетилсалициловой кислоты и ее водорастворимых солей на слизистую оболочку желудка у крыс.

Препарат Общее количество животных Количество живот-с язвами Процент животных с язвами Степень изъязвления Средний балл поражения М ± т-

Ахртилса- 19 11 5В 2,1 3,10+0,30

лицаловая

кислота

Ацзтилса- 19 4 21 0,2 1,68^0,30

лиципат р<0,01

натрия

Ацетилса- 19 3 16 0,16 1,6310,30

лицилат р<0,01

каяьция

Контроль (0,1* р-р карбокси- 10 0 0 0 0

метилцал-

лшозы)

Примечание: р - достоверность различий в сравнении с АСК

вдлатов натрия и кальция повреждения в основном соответствовали 1 степени. Тяжелые повреждения регистрировались в 21% случаев при использовании ацетилсалицглата натрия и в 16$ случаев при использовании ацетилеалицилата кальция. Водорастворимые соли АСК обеспечивали снижение и степени изъязвления по сравнении

с аспирином 'в 10,5 раз для ацетилсалнцплата натрия и в 13 раз для ацетилсалицилат кальция. Средний балл поражения слизистой в группах животных получавших водорастворимые соли АСК был достоверно меньше соответствующего показателя в серии опытов с нерастворимым аспирином.

Полученные результаты позволили оценить в сравнительном аспекте токсичность, параметры фармакокинетики, выраженность различных фармакологических свойств, а также побочные эффекты водорастворимых солей АСК, нерастворимого аспирина и растворимого "пенистого" аспирина (Франция).

Создание препаратов с высокой растворимостью в воде позволяет решить проблемы возникающие в клинической практике. Прежде всего лечебное действие этих препаратов в большой мере определяется возможностью создания в крови и тканях достаточно высотой их концентрации. Использованный в работе метод исследования фарманокинетики позволил обнаружить преимущества растворимых форм АСК. Так, максимальная концентрация этих препаратов в крови после приема внутрь достигается гораздо раньше. О большей способности к всасыванию из желудочно-кишечного тракта свидетельствуют высокие константы всасывания и незначительные величины периодов полувсасывания, характеризующие водорастворимые ацетилсалицилат натрия и кальция. Данные нашего эксперимента совпадают с результатами других авторов. Так, к. Ьи-Аесшх (1977) , изучая "пенистый" аспирин, установил, что максимальная концентрация в крови ири пероральнсм введении этого препарата достигается как и в нашпх опитых чипоз 1 hua, а у обычного аспирина лишь через 2 часа. Отличия сарм-жоыиетига водорастворимых солей АСК сказались m скорости проявления почти всех изученных наш (Тершьоло-гических свойств препаратов.

Как известно, салицилаты, в том числе и АСК, обладают многообразным действием. В том числе им присуща противовоспалительная активность. Результаты паияс исследований показали, что различия фармакокинетики препаратов отразились на развитии острой воспалительной реакции. Водорастворимые соли АСК показали более выраженное угнетение воспалительного йтека как на первых этапах, так и в период максимального его проявления. Торможзнзю болевой реакции при использовании всех исследованных препаратов бшю примерно одинаковым. Однако, быстрое всасывание растворимых солей АСК в желудочно-кишечном тракте и быстрое возрастание в крови концентрации препарата обусловливает более оыстрое проявление анальгетического действия, что совпадает с результатами А.ЬегАеааа: (1977).

Известно, что способность аспирина вмешиваться в процессы образования простагландинов обусловливает не только его противовоспалительный и анальгетический эффекты, но и торможение синтеза тромб океана А2 в тромбоцитах (Х.И.Марков, 1990; б.Сажано йЫ, 1987; Ь.Б. Мс фаееи. 1990). Подобные свойства препара-

тов определяет их использование для предупреждения тромбообразо-вания. Однократное введение в организм водорастворимых солей АСК приводило к блойаде адгезии тромбоцитов, которая была значительной уже через 1 час после попадания препаратов в организм. Через 2 часа,, когда наступал максимум действия АСК, у растворимых солей торможение процесса адгезии углублялось. В полном соответствии с! приведенными данными находятся результаты исследований по предупреждению внутрисосудистого троыбообразования препаратами АСК ори внутркве'гГНом введении животным тромбина. Было установлено, что все препараты, включая обычную АСК защищают животных от развития тромбоза. Ери этом прослеживается тесная корреляционная

связь между продолжительностью жизни животных при создании у них экспериментального тромбоза и степенью адгезии тромбоцитов. Однако, антитромбогенное действие кальциевой соли АСК оказалось наиболее выраженным. Этот факт находится в соответствии с тем, что адетилсалицилат обладает и более выраженным ингибирушцим действием на адгезия тромбоцитов. Это наводит на мысль об осо-- бой роли ионов кальЦдя, входящих в структуру этого препарата. По данным М.Игкоуа. и \i.Kovallilc (1989) АСК помимо действия на щшюоксигеназу в условиях целого организма может оказывать атая-ние на общай обмен кальция, уменьшая содержание его в тканях и вызывая гипокальцаемип. Авторы объясняет подобное явление тем, что аспщшн стимулирует выработку гормона кальцитонина. В связи с этим мы налагаем, что дополнительное введение кальция в организм в составе ацетилсалицилата может стимулировать секрецию кальцитонина по механизму обратной связи, что увеличивает гндо-кальциемию и интенсивнее подавляет мобилизацию кальция в клетках, а это сказывается на синтезе тромбокеана в тромбоцитах.

Важно отметить, что изученные нами соли АСК оказывали меньшее повреждавшее действие на слизиступ оболочку желудка, чем обычный аспирин. 'Это может быть объяснено меныпш нарушением синтеза яроотагландинов, которые обеспечивает защиту эпителия. По мнения А.&etmi.it(1989) защитное действие на слизистую оболочку желудка могут оказывать эндогенные простагландины, образовавшиеся до введения препарата, подавляющего их синтез. Поэтому повреждение может быть меньше, если в организм вводится лекарственное вещество с коротким периодом полувыведения. Возможно, что более короткие периоды полувыведения у ацетиясалицилатов по сравнения с обычной АСК и определяет меньший повреждающий эффект этих препаратов на слизистую желудка.

ВЫВОДЫ

1л Водорастворимые соли АСК - ацетилсалицилат натрия и ацетилсалицилат кальция сохраняют фармакологические свойства присущие аспирину, проявляя при этом ряд преимуществ. По сравнению с нерастворимым аспирином соли АСК является малотоксичными препаратами. 1

2. Водорастворимые соли АСК обладают большей способностью к всасывания из желудочно-кишечного тракта, имеют более высокую максимальную концентрацию в крови и легко элиминируит.

3. Ацетилсаливдлат натрия и ацетилсалицилат кальция обладают алальгетическим и жаропонижающим действием близким по силе к эффекту аспирина, однако, их обезболивающее и гипотерда-ческое влияние проявляется быстрее.

4. Водорастворимые соли АСК оказывают более выраженное противовоспалительное действие по сравнению с АСК.

5. Водорастворимая натриевая соль АСК не уступает по выраженности антиадгезивного действия ацетилсалициловой кислоте, ацетилсалицилат кальция вызывает наибольшее подавление адгезии тромбоцитов и превосходит исследованные препараты по антитромботическому действию.

6.. Снижение дозы препаратов АСК уменьшает их ингибирувщее влияние на простациклиновуя активность сосудистой стенки, ацетилсалицилат кальция при этом практически не нарушает анти-агрегантных свойств стенки аорты.

7. Водорастворимые соли АСК оказывают меньшее раздражающее и ульцерогенное действие на слизистую оболочку желудка.

8. Водорастворимая натриевая соль АСК близка по свойствам зарубежному водорастворимому "пенистому" аспирину, ацетилсалицилат кальция превосходит этот препарат по влиянию на функции тром'юцитпя.

СЛИЗОК РАБОТ, опубликованных; по та® ДИССЕРТАЦИИ

1. Синтез и перспективы использования водорастворимых солей ацетилсалициловой кислоты в профилактике трсмботичесйиз: осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ. Тез. докл. меяреспуйи. кауч.-грактнч. конф.- Волгоград, 1989.- С. 171-172 (Соавт.

' АЛ.Суханов, Ю.Й.Сметанин, С.Ю.Солодников).

2- Получение и исследование кальциевой соли ацетилсалициловой . кислоты // Естественные науки - здраво охранении. Тез. докл. науч. конф.- Пермь, 1989.- С.59 (Соавт. Ю.И.Скетанин, А.А.Суханов, Л.К.Бабиян, Г.Н.Сыишс).

3. Ульцерогенннэ свойства и фармакокинетика водорастворимой соли ацетилсалициловой кислоты // Фармация.- 1991.-С.80-82 (Соавт. А.А.Суханов, Ю.И.Сметаннн).

4. Параметры фармакокинетического процесса ацетилсалициловой кислоты и ее водорастворимых солей при перораяьном цути введения // ВИНИТИ. Депонируемая рукопись. Дата опубликования 27,06.91, Я 2747-В91, Пермь, 8 стр. (Соавт. А.А.Сутанов, Ю.И.Сметанин).

5. Противовоспалитальное и анальгетическое действие водорастворимой соли ацетилсалициловой кислоты // Поиск биологически активных веществ и проблемы лекарственного обеспечения. Тез. науч. конф.-Уфа, 1991,- С.121-127. (Соавт. А.А.Суханов)