Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Противосудорожное действие импульсного магнитного поля и его применение при эпилепсии

На правах рукописи

Кистень Ольга Васильевна

ПРОТИВОСУДОРОЖНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИМПУЛЬСНОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

(экспериментально-клиническое исследование)

14.01.11 — нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 4 АПР 2014 005547495

Санкт-Петербург — 2014 г.

005547495

Работа выполнена в государственном учреждении образования «Белорусская медицинская академия последипломного образования»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, академик ПАН Беларуси Улащик Владимир Сергеевич

Официальные оппоненты:

Помников Виктор Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии, медико-социальной экспертизы и реабилитации ФГБОУ ДПО «Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации

Липатова Людмила Валентиновна, доктор медицинских наук, руководитель отделения лечения психических органических заболеваний и эпилепсии ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Чутко Леонид Семенович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией коррекции психического развития и адаптации Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Институт мозга человека им. Н.П.Бехтеревой Российской академии наук»

Ведущая организация: ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

диссертационного совета Д 208.090.06 при ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 6-8, зал заседаний Учёного Совета).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «4"» О ^_2014 г.

Защита состоится

часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Матвеев Сергей Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. По данным ВОЗ, распространенность эпилепсии в общей популяции составляет 7-10 случаев на 1 тыс. населения. Эпилепсия является инвалидизирующим заболеванием: у 1020% пациентов развивается деменция, у 1-8,2% — психозы, а у 30-60% — разнообразные непсихотические расстройства, что существенно нарушает социальную адаптацию больных эпилепсией и приводит к снижению качества их жизни (М. ЬеопагсК е1 а1., 2002; Е. Беги с соавт., 2002; К. Ма1т§геп й а1., 2003; Л.В. Липатова, 2009; В.А. Михайлов, 2008; В.Г. Помников с соавт., 2009). Важно отметить, что только в 40-60% случаев применение адекватной противоэпилептической терапии позволяет достичь стойкой ремиссии или компенсации состояния больного (А.Б. Гехт, 2000; В.А. Карлов, 2000; Л.Р. Зенков, 2010).

Несмотря на успехи в лечении эпилепсии, частота фармакорезистентных форм остается на прежнем высоком уровне и составляет около 40% случаев (Р. Кдуап е! а1., 2000, 2010). Достижение редукции частоты приступов является сложной задачей, для решения которой нередко приходится неоднократно менять антиконвульсанты и их дозы, а также комбинации препаратов, прежде чем будет достигнут положительный результат (К.Ю. Мухин с соавт., 2002, 2005; Г.Г. Шанько с соавт., 2003; С.А. Громов с соавт., 2004, 2008; Г.Н. Авакян с соавт., 2005; К.В. Воронкова с соавт., 2010). Одним из необходимых этапов в достоверной диагностике эпилепсии является определение структурно-метаболических нарушений мозга (М.М. Одинак с соавт., 2010).

Важной проблемой остается безопасность, переносимость и развитие побочных эффектов, вызываемых применяемыми препаратами. Достаточно часто негативные последствия терапии, обусловленные побочными реакциями, могут превосходить положительный результат лечебного эффекта. Большинство антиконвульсантов оказывают негативное влияние на ЦНС, психическую сферу и когнитивные функции, нередко трансформируют клиническое проявление заболевания и изменяют электрофизиологические показатели, усложняя течение эпилепсии (Р.Н. МсСаЬе, 2000; А. Рапауо1орои1о5, 2007). Приблизительно у 39% пациентов с эпилепсией требуется проведение политерапии. В результате возникает риск повышения частоты побочных эффектов, неблагоприятных лекарственных взаимодействий и тератогенности, а также трудности в оценке эффективности и побочных проявлений отдельного препарата (В.А. Карлов, 2010; Р. К\уап е1 а!., 2000, 2006, 2010). В связи с этим необходим поиск современных стратегий лечения эпилепсии, основанных на использовании комбинаций

противосудорожных средств в минимальных дозах, уменьшающих негативные проявления, и других немедикаментозных средств, прежде всего физических факторов. Наибольший интерес в этом аспекте представляет ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС).

Степень разработанности темы исследования. Транскраниальная магнитная стимуляция является неинвазивным методом, позволяющим стимулировать образования нервной системы посредством электрических токов, индуцированных импульсным магнитным полем (ИМП) (Р.Ф. Гимранов, 2002; С.С. Никитин, А.Л. Куренков, 2003, 2006; М. Hallet et al., 2005).

Терапевтические эффекты ритмической ТМС в настоящее время зарегистрированы при лечении ряда неврологических, психических и других заболеваний (A.A. Скоромец с соавт., 1997; Р.Ф. Гимранов, 2002; С.Г. Капи-летти, 2003; Е.М. Wassermann et al., 2001; P.M. Rossini et al., 2008). Показано, что рТМС способна редуцировать кортикальную возбудимость, способствуя развитию противосудорожного эффекта (R.Chen et al., 1997; Di Lazzaro, 1998; J. Brasil-Neto et al., 2004; F. Fregni et al., 2005; R. Cantello et al., 2007; A. Rotenberg et al., 2009, W. Sun, 2012). Существующие ограничения знаний в понимании механизмов рТМС могут быть восполнены дальнейшими исследованиями на животных, что является необходимым этапом внедрения новых препаратов и методов в клиническую эпилептологию.

Экспериментальные данные, посвященные изучению

антиконвульсивного действия импульсных магнитных полей, ограничены единичными публикациями (N. Akamatsu et al., 2001; A. Rotenberg et al., 2008; M. Huang et al., 2009). Это диктует необходимость проведения дальнейших исследований для выяснения закономерностей противосудорожного действия различных параметров магнитного поля в экспериментальных моделях судорог, а также изучение его влияния на фармакодинамику антиконвульсантов.

Исследования последних десятилетий открыли новый этап в понимании процессов, лежащих в основе эпилептогенеза, определили ряд основных механизмов этого процесса, видоизменили взгляды на стратегию патогенетического лечения эпилепсии (J. Engel et al., 2008; F.P. Miller et al., 2010; A. Pitkänen et al., 2011, S.R. Batten, 2013). Они вселяют надежду, что применение метода рТМС окажется эффективным инструментом и откроет новые перспективы в оказании лечебной помощи пациентам с пароксизмальными состояниями.

Цель исследования: установить закономерности противосудорожного действия рТМС, обосновать ее сочетание с антиконвульсантами в качестве инновационной технологии лечения эпилепсии.

Задачи исследования:

1. Разработать модель пространственного распределения индукционных токов в головном мозгу человека при транскраниальном воздействии ИМП. Обосновать возможность и параметры направленного влияния ИМП на зоны эпилептогенеза.

2. Установить закономерности влияния рТМС на судорожную готовность мозга и структуру моделируемых различными способами судорожных припадков.

3. Выявить в эксперименте закономерности влияния рТМС на действие антиконвульсантов различных классов и обосновать возможность сочетанного применения рТМС с низкодозной противосудорожной фармакотерапией эпилепсии.

4. Изучить особенности структурно-функциональных нарушений мозга методами ЭЭГ-анализа, многовоксельной протонной спектроскопии, а также методом миографической регистрации мигательного рефлекса.

5. Изучить клиническую эффективность рТМС в сочетании с минимальными терапевтическими дозами антиконвульсантов в зависимости от клинических, нейрофизиологических и нейровизуализационных предикторов эпилепсии.

6. Оценить эффективность сочетанного применения рТМС и антиконвульсантов на психоэмоциональный статус и качество жизни больных эпилепсией.

7. Обосновать использование минимальных терапевтических доз антиконвульсантов в сочетании с краткосрочными курсами рТМС в качестве новой эффективной технологии лечения эпилепсии.

Научная новизна. Впервые доказано дозозависимое модулирующее действие импульсного магнитного поля на течение экспериментальных судорог и противосудорожную активность антиконвульсантов, позволившее научно обосновать новую технологию лечения эпилепсии с использованием ритмической транскраниальной магнитной стимуляции.

Использование метода математического моделирования позволило построить и описать многослойную модель головы человека и рассчитать распределение, глубину генерации индуцированных токов, их локализацию при подпороговой рТМС.

Определены четыре кластера распределения зон со сниженными по сравнению с контролем значениями фракционной анизотропии и доказана их

связь с эпилептической активностью. Впервые разработан метод контроля и оценки эффективности лечения эпилепсии по параметрам мигательного рефлекса.

Предложена принципиально новая технология лечения эпилепсии с использованием рТМС и минимальных терапевтических доз антиконвульсантов, позволяющая уменьшить число приступов, количество интериктальных разрядов, снизить побочные эффекты АЭП, обеспечивая высокую противосудорожную эффективность и повышение качества жизни пациентов.

Практическая значимость работы. Разработана новая технология лечения эпилепсии, основанная на экспериментально обоснованном использовании антиконвульсантов в минимальных терапевтических дозах в сочетании с курсами ритмической транскраниальной магнитной стимуляции, позволяющая контролировать приступы, минимизировать или исключить побочные эффекты противосудорожных средств и улучшить качество жизни пациентов (патент № 16408, № 9113, № 17425, № 17426, № 17619 и № 17620 РБ).

Разработаны 2 инструкции по применению («Метод комплексного лечения эпилепсии с применением транскраниальной магнитной стимуляции» и «Метод контроля активности эпилептического процесса по параметрам мигательного рефлекса»), утвержденные Министерством здравоохранения Республики Беларусь. Результаты работы активно применяются в неврологических отделениях лечебных учреждений (акты внедрения от 07.08.2012, 09.08.2012), в лечебном и диагностическом процессе в центре пароксизмапьных состояний (акт внедрения от 12.06.2013), а также в отделениях функциональной диагностики и МРТ-кабинетах (акт внедрения от 01.08.2012). Полученные при проведении исследования данные включены в образовательные программы Гродненского и Витебского государственных медицинских университетов и в программы повышения квалификации на курсах по специальности «нервные болезни» Белорусской медицинской академии последипломного образования (акты внедрения от 03.07.2012, 22.05.2013,26.08.2013).

Методология и методы исследования. Использованная в работе методология базируется на фундаментальных основах отечественной и зарубежной неврологии, нейрофизиологии, нейровизуализации, нейропсихологии. Исследование носило экспериментально-клинический характер. Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины с использованием математических, экспериментальных, клинико-

нейрофизиологических, нейровизуализационных и статистических методов исследования.

Личное участие автора в получении результатов. Научным консультантом предложено направление диссертационного исследования. Соискателем совместно с научным консультантом выбрана тема исследования, сформулирована цель и задачи, определены пути достижения поставленных задач. Автор выполнил анализ литературных данных по теме работы, разработал дизайн исследования.

Соискателем самостоятельно выполнена экспериментальная часть исследования (коразоловая и пикротоксиновая модели судорог, тест максимального электрошока). Автором спланирован и организован отбор клинического материала для включения в исследование, составлена компьютерная база полученных результатов, проведено динамическое комплексное клиническое неврологическое, психометрическое и нейрофизиологическое обследование (ЭЭГ-картирование, вызванные когнитивные и зрительные потенциалы, мигательный рефлекс, диагностическая ТМС) всех пациентов и лично проанализированы результаты, полученные в разных группах экспериментального и клинического материала (вклад диссертанта 100%), что представлено в научных публикациях. При личном участии автора разработана инструкция по диагностике активности эпилептического процесса по данным мигательного рефлекса и инструкция по применению транскраниальной магнитной стимуляции в комплексном лечении эпилепсии.

Вся статистическая обработка и написание текста диссертации выполнена автором лично.

Соавторами публикаций оказана помощь при проведении исследования в разработке модели распределения импульсного магнитного поля в зависимости от его параметров и индуцированных им токов в гетерогенной модели головного мозга (A.A. Лухвич, М.В. Давыдов), в проведении диффузионной тензорной магнитно-резонансной томографии с трактографией (И.В. Булаев, P.A. Сакович) и многовокселыюй протонной магнитно-резонансной спектроскопии (И.В. Булаев, А.Б. Белевич). Конкретное личное участие автора в получении научных результатов МРТ-исследования, представленных в диссертации, составило 85%.

Сотрудничество, поддержка и ряд ценных инициатив профессора кафедры фармакологии Белорусского государственного медицинского университета Б.В. Дубовика сыграли существенную роль в проведении экспериментальных исследований.

Автор выражает благодарность H.H. Мисюку, кандидату медицинских наук, ведущему научному сотруднику ГУ «РНПЦ психического здоровья», сотрудникам ЦНИЛ БелМАПО, а также коллективам 1-го и 2-го неврологических отделений 5 ГКБ г. Минска за сотрудничество и оказанную помощь в организации исследований.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Согласно модельным расчетам, рТМС, проводимая с использованием серийных медицинских генераторов ИМП, позволяет формировать зональное микрогетерогенное распределение индукционных токов в коре, гиппокампе и подкорковых структурах мозга при амплитудах магнитного импульса в интервале 0,12—0,48 Тл, что обеспечивает возможность избирательного влияния на локусы генерации эпилептиформной активности и пути иррадиации возбуждения.

2. РТМС — эффективный тормозной модулятор судорожной готовности мозга и функциональной структуры судорожных припадков, индуцированных у экспериментальных животных максимальным электрошоком и химическими конвульсантами с различным механизмом действия. Основные детерминанты противосудорожного эффекта рТМС — амплитуда магнитных импульсов, частота генерации и число экспозиций Оптимальный противосудорожный режим рТМС — 10-минутное воздействие ИМП с частотой 1 Гц при амплитуде 0,24 Тл 1 раз в сутки, курс — до 10 процедур.

3. РТМС достоверно потенцирует действие противоэпилептических средств с различным механизмом противосудорожной активности. Аддитивность действия рТМС и антиконвульсантов является обоснованием для клинической апробации технологии их сочетанного применения при эпилепсии.

4. Систематическая сочетанная терапия с использованием минимальных терапевтических доз антиконвульсантов и курсов рТМС в оптимальном режиме — эффективный метод лечения эпилепсии, обеспечивающий выраженное и пролонгированное (до 3—6 месяцев) снижение частоты и тяжести приступов при отсутствии побочных эффектов противоэпилептических препаратов.

5. Объективным доказательством эффективности сочетанной терапии наряду с редукцией клинической симптоматики является позитивная динамика структурно-функциональных характеристик эпилептического мозга, оцениваемых методами многовоксельной протонной спектроскопии, ЭЭГ-картирования и BrainLoc-анализа, а также метода миографической регистрации мигательного рефлекса.

6. РТМС в сочетании с минимальными терапевтическими дозами антиконвульсантов - эффективный метод повышения качества жизни больных эпилепсией, достигаемого за счет редукции клинической симптоматики эпилепсии и снижения побочных эффектов противоэпилептических препаратов.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Степень достоверности исследования обеспечивается репрезентативностью выборки (1784 экспериментальных животных и 80 пациентов), использованием комплекса методов и валидных методик, адекватных поставленной цели и задачам, применением современных математико-статистических методов обработки данных.

Основные положения и результаты диссертации были доложены и обсуждены на III съезде психиатров и наркологов Республики Беларусь «Психиатрия и современное общество» (г. Минск, 2009), European Stroke Conference (Barcelona, Spain, 2010), на международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской экспертизы и реабилитации больных и инвалидов» (г. Минск, 2010 г.), 9th Congress on Epileptology (Rhodes, Greece, 2010), на 14th Congress of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) (Geneva, Switzerland, 2010), на VI Международной научно-технической конференции «Медэлектроника-2010. Средства медицинской электроники и новые медицинские технологии» (Минск, 2010 г.), Международной конференции «Междисциплинарные исследования и технологии будущего» (г. Минск, 2011 г.), семинаре «Современные методы диагностики и лечения эпилепсии» (г. Минск, 2011 г.), Республиканской конференции с международным участием «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии» (г. Гродно, 2011 г.), 29th International Epilepsy Congress (Rome, Italy, 2011), на XIII съезде Белорусского общества физиологов и II Международной научной конференции (Минск, 2012 г.), на клинической конференции кафедры неврологии и нейрохирургии БелМАПО со слушателями курсов и врачами-неврологами 5 ГКБ г. Минска (г. Минск, 2012 г.), Республиканском научно-практическом семинаре «Основные принципы диагностики и лечения эпилепсии» (г. Минск, 2012 г.), X Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, Россия, 2012 г.), на конференции «Россия-Беларусь-Сколково: единое инновационное пространство» (г. Минск, 2012 г.), на Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Пароксизмальные состояния у детей и взрослых» (г. Витебск, 2012 г.), на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы восстановительной медицины» (г. Минск, 2013 г.), на XXI World Congress of Neurology (Wien, Austria, 2013), на Международной

научно-практической конференции «IV Форум эпилептологов стран СНГ» (г. Минск, 2013), на V Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты исследования качества жизни в здравоохранении» (г. Москва, 2013). Кроме этого, были представлены постеры на 15th Congress of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) (Budapest, Hungary, 2011), на 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) (Stockholm, Sweden, 2012). Представлена электронная версия постерного доклада (ePoster) в рамках проведения 23rd Meeting of the European Neurological Society (Barcelona, Spain, 2013).

Результаты диссертационного исследования были удостоены грантов на 9th Congress on Epileptology (Rhodes, Greece, 2010) и 14th Congress of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) (Geneva, Switzerland, 2010). Цикл работ «Клинико-эксперименталыюе исследование и применение импульсной магнитотерапии в эпилептологии и других областях медицины» удостоен премии Национальной Академии Наук Беларуси за 2013 год.

Опубликованность результатов диссертации. По материалам диссертации опубликовано 80 печатных работ: 1 монография (23 авторских листа), 31 статья в рецензируемых журналах; в сборниках научных трудов и материалах конференций, конгрессов — 19 работ, 19 тезисов докладов (из них 18 — за рубежом). Результаты исследования отражены в 1 отчете о НИР. По теме диссертации опубликовано 1 научно-практическое пособие, 2 инструкции по применению, получено 6 патентов.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из общей характеристики работы, шести глав (обзор литературы, материал и методы исследования и четыре главы, посвященные результатам собственных исследований), выводов, перечня условных обозначений, библиографического списка и приложений. Диссертация изложена на русском языке, иллюстрирована 35 таблицами, 82 рисунками. Список литературы включает 259 источников, в том числе 182 иностранных авторов. Полный объем диссертации составляет 272 страницы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методология и методы исследования

Диссертационная работа состоит из экспериментальной и клинической частей. Экспериментальная часть выполнена на базе ЦНИИ БелМАПО и ГУ НПЦ «Институт фармакологии и биохимии Национальной академии наук Беларуси» (в настоящее время — ГНУ «Институт биоорганической химии НАЛ

Беларуси»), Клиническое проспективное контролируемое последовательное продолженное исследование проведено на базе УЗ «5-я ГКБ» г. Минска.

В работе использовались математическое моделирование распределения импульсного магнитного поля и наведенных токов в головном мозге, моделирование судорог на животных с изучением влияния рТМС, клинические, клинико-нейрофизиологические, психометрические и нейровизуализационные методы исследования, а также статистический анализ.

Математическое моделирование. Моделирование распределения импульсного магнитного поля и индуцированных им токов в гетерогенной модели головного мозга проведено с использованием интерактивной среды «COMSOL Multiphysics», которая применяется для моделирования и расчетов научных задач и основана на применении дифференциальных уравнений методом конечных элементов.

Экспериментальные модели судорог. Использовались общепринятые скрининговые методики оценки противосудорожного действия: тест максимального электрошока (МЭШ), моделирующий первично-генерализованные судорожные приступы (Grand mal); методика антагонизма с пентилентетразолом (коразолом) и пикротоксиновый тест, моделирующие «малые» судорожные приступы (Petit mal). Экспериментальная часть исследований проведена на 1784 животных при соблюдении «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных». Программа экспериментов была одобрена комитетом по этике Белорусской медицинской академии последипломного образования.

Тест максимального электрошока. Исследование выполнено на половозрелых крысах-самцах линии Wistar массой тела 200-300 г (п=492).

Животные были разделены на 45 подопытных групп (п=10) и контрольную группу, включающую 42 крысы. Электрошоковая модель предварительно была верифицирована по значению судорожного порога согласно стандартному дизайну исследования. Для магнитостимуляции животные помещались в узкие пластиковые контейнеры, которые располагали радиалыю по отношению к центру индуктора. При этом головы экспериментальных животных попадали в зону изодозного распределения магнитного поля. Контрольные крысы подвергались ложному воздействию в тех же условиях без генерации импульсного магнитного поля. Каждая серия экспериментов сопровождалась постановкой контроля в рандомизированной последовательности с истинным воздействием рТМС.

При выполнении процедуры МЭШ крыса фиксировалась рукой исследователя, а электрический стимул подавался через электроды кпереди от ушных раковин. Зоны контакта предварительно смачивались физиологическим

раствором. После нанесения стимула велось наблюдение за течением припадка с регистрацией длительности и структуры его стадий (наличие или отсутствие максимальной тонической экстензии задних конечностей (МТЭЗК), фазы тонических судорог, фазы клонических судорог с потерей рефлекса переворачивания, фазы клонических судорог после восстановления рефлекса переворачивания), проводился расчет общей продолжительности клонической фазы (ОПКС), общей длительности судорожного припадка (ОДП) и суммарного показателя частоты задержки и подавления максимальной тонической экстензии задних конечностей, а также фиксировалось возникновение феномена «педалирования».

Коразоловая модель. Коразоловая проба проводилась на аутбредных мышах-самцах массой 22±0,09 г согласно «Протоколу экспериментальных исследований противосудорожного действия импульсных магнитных полей в коразоловой и пикротоксиновой пробе», разработанному на основании нормативных ссылок. Контрольная и опытная группы формировались методом случайного выбора. Опытная группа (п=450) была разделена на 45 подгрупп в соответствии с вариантами частоты, интенсивности и кратности воздействия импульсного магнитного поля. Контрольную группу составили 95 животных, которым коразол вводился в тот же период времени суток, что и в основной группе. Для исключения влияния системного стресса и эффектов фиксации животных помещали в контейнеры, им имитировали щелчки разряжающегося конденсатора без непосредственного воздействия ИМП (плацебо). Контрольные эксперименты проводились параллельно в каждой из серий опытов. Животных помещали в узкие пластиковые пеналы, которые располагались радиально головным концом к центру койла. Через 5 минут после рТМС выполнялась коразоловая проба.

Для индукции судорог коразол (пентилентетразол фирмы «Sigma», США) вводили подкожно в дозе 65 мг/кг. Затем в течение 30 минут у каждого животного, помещенного в отдельный контейнер, визуально регистрировали латентный период (ЛП) наступления судорог, число и продолжительность судорожных припадков, максимальную степень их тяжести, общее количество судорожных приступов (КСП) и общую продолжительность судорожного периода (ОПСП). Тяжесть проявления судорог оценивали в баллах по следующей шкале: 1 балл — миоклонические вздрагивания, 2 — редкие клонические судороги всего тела, 3 — серия клонических судорог всего тела или клонические судороги передних конечностей, 4 — клонико-тонические судороги с подъемом на задние конечности, 5 - клонико-тонические судороги с падением животного на бок, 6 — повторные клонико-тонические судороги. Кроме того, проводили взвешенную оценку (ВО) тяжести гиперкинеза

(интенсивности судорог по их продолжительности):

ВО=1 xTi+2x(T2+T3)+3x(T4+T5), где Т] 2,3,4,5 — продолжительность судорог соответствующей степени тяжести, 1, 2, 3 — индекс интенсивности судорог. ВО является интегральным показателем взаимосвязанных явлений, который введен нами для рейтинговой оценки интенсивности судорог у каждого животного и последующего сравнения противосудорожной эффективности рТМС различных параметров.

В процессе наблюдения регистрировали наличие или отсутствие специфических поведенческих реакций («фризинг», прижимание), предшествующих судорогам, с фиксацией латентного периода их развития.

Пикротоксиновая модель. Эксперименты проведены на аутбредных мышах-самцах массой 24±0,3 г. Пикротоксиновая модель выполнялась аналогично коразоловой, опытная группа составила 450 животных, контрольная — 147. Пикротоксин («Sigma», США) инъецировали в дозе 2,5 мг/кг подкожно через 5 минут после процедуры рТМС или ложного воздействия. Затем в течение 30 минут у каждого животного, помещенного в отдельный контейнер, визуально регистрировали латентный период наступления миоклонусов и клонических приступов, рассчитывали частоту развития судорог с потерей ортостатического рефлекса (боковым положением), общее количество судорожных приступов и общую продолжительность судорожного периода.

При выполнении исследования во всех экспериментальных моделях режимы рТМС были идентичны и варьировали по частоте стимуляции (0,1, 0,3, 0,5, 1,0 и 10 Гц), интенсивности магнитного импульса (10, 20 и 40% максимальной магнитной индукции (ММИ) кольцевого койла) и количеству процедур магнитостимуляции (1, 3, 10). В качестве источника рТМС использовали аппарат «Нейро-МС» (Россия) с кольцевым койлом диаметром 15 см. При многократной рТМС длительностью 5 минут проводилось ежедневно в одно и то же время суток. Ритмическая ТМС проводилась импульсным магнитным полем бифазными импульсами длительностью 250 мкс с интервалом между пачками импульсов 1 с и длительностью пачки 10 с.

Метод максимального электрошока также использовали в качестве модели судорог для тестирования сочетанных эффектов рТМС и антиконвульсантов у 150 крыс. Из них на 40 животных проведен тестовый контроль дозы противосудорожных препаратов. Исследование выполнено на половозрелых белых крысах-самцах линии Wistar массой тела 200—300 г. Дизайн эксперимента включал проведение опытов на трех группах животных: 1) контроль-плацебо+ложная рТМС+МЭШ, 2) антиконвульсант+ложная рТМС+МЭШ, 3) антиконвульсант+рТМС+МЭШ. Антиконвульсанты вводили

интрагастрально за 30 минут до проведения МЭШ, что обеспечивало достижение пиковой концентрации препарата в крови в момент воздействия электрошока. Антиконвульсанты применяли в дозах ЭДю— ЭД40. Ритмическую ТМС проводили за 5 минут до судорожного теста, как описано выше, с использованием аппарата «Нейро-МС» в режиме импульсной стимуляции с частотой 1 Гц при амплитуде импульса 20% ММИ, учитывая высокую противосудорожную эффективность ИМГТ данных параметров во всех моделях судорог.

Краткая клиническая характеристика пациентов и методика лечебной рТМС. Изучены результаты клинико-анамнестического, нейрофизиологического и нейровизуализационного исследований у 80 пациентов, страдающих эпилепсией, в возрасте 27,4±0,9 лет (39 мужчин и 41 женщина), продолжительностью заболевания 13,6±1,3 лет, с длительностью наблюдения от трех месяцев до шести лет. В исследовании приняли участие пациенты из разных регионов РБ, а также 22 добровольца без признаков заболевания ЦНС для получения контрольных показателей диффузионной тензорной МРТ.

Всем пациентам был выставлен достоверный диагноз с определением эпилептического синдрома и типа приступов в соответствии с рекомендациями Международной Противоэпилептической Лиги (ILAE).

Особенностью группы выборки являлся относительно молодой возраст, отсутствие психических нарушений, социальная адаптация пациентов. У 32 пациентов (40,0%) был достигнут достаточный терапевтический эффект: полная редукция приступов у 24 пациентов, а у 8 пациентов - уменьшение числа приступов более чем на 50% при использовании АЭП в дозах, не вызывающих побочных эффектов. Резистентными к проводимой адекватной противосудорожной терапии оказались 48 пациентов (60,0%), у которых наблюдались разнообразные побочные эффекты от применяемых антиконвульсантов.

В группу сочетанной терапии вошли 48 пациентов, у которых дозы АЭП были снижены до минимальных терапевтических вследствие побочных эффектов и отсутствовали абсолютные противопоказания к проведению рТМС (металлические клипсы в тканях мозга, электронный водитель ритма сердца или другие пейсмейкеры). Данная группа пациентов включала 23 мужчины и 25 женщин. Средний возраст пациентов в этой группе составил 27,6±0,99 лет, продолжительность заболевания — 15,1±1,4 лет. На проведение курсового лечения с использованием рТМС было получено информированное согласие, текст которого утвержден комитетом по этике БелМАПО.

Обследование включало сбор анамнеза, клинический, неврологический осмотр больного, анализ частоты приступов и побочных эффектов антиконвульсантов, диффузионную тензорную МРТ головного мозга с трактографией (Philips Intera 1,5 Тл) и протонную спектроскопию (Siemens 1,5 Тл), ЭЭГ-картирование, регистрацию когнитивного вызванного потенциала Р300, зрительных вызванных потенциалов на вспышку и мигательного рефлекса («Нейрон-Спектр-4/ВМП»), оценку качества жизни с помощью QOLIE-31 (Quality Of Life In Epilepsy), оценку степени тяжести приступов по опроснику SSQ (Seizure Severity Questionnaire), рекомендованных Международной Противоэпилептической Лигой, объективизацию сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств с использованием шкалы оценки депрессии Бека и шкалы самооценки тревожности Спилбергера-Ханина. Общее количество показателей в динамике наблюдения за каждым пациентом составляло в среднем 760 единиц информации.

Исследование с применением рТМС было разделено на три периода: базовый (3 месяца), предшествовавший рТМС, период проведения рТМС (10 дней) и период после курса сочетанного лечения (от 1 до 12 месяцев). В течение всего времени наблюдения каждый пациент вел специальный календарь, в котором отмечался тип приступа, время его возникновения и длительность.

Воздействие импульсным магнитным полем осуществляли над зоной проекции височной доли головного мозга с использованием кольцевого индуктора ИК-02-150 магнитного стимулятора Нейро-МС. Сторона стимуляции определялась в зависимости от результатов клинического, МРТ и ЭЭГ обследования. РТМС проводилась импульсным магнитным полем бифазными импульсами длительностью импульса 250 мкс с интервалом между пачками импульсов 1 с и длительностью пачки 10 с. Использовали частоту стимуляции 1 Гц при интенсивности импульсного магнитного поля 20% от максимальной магнитной индукции. Продолжительность процедуры составляла 10 минут, курс стационарного лечения — 10 процедур.

Статистические методы, использованные в исследовании. Для статистической обработки результатов в зависимости от типа анализируемых значений и характера распределения использовали параметрические и непараметрические методы, включая однофакторный дисперсионный анализ ANOVA с post-hoc обработкой результатов, однофакторный ранговый сравнительный анализ Крускала-Уоллиса с последующим множественным сравнением по критерию Данна; критерий Уилкоксона. Многофакторный дисперсионный анализ применяли при обработке результатов экспериментальных исследований. Для оценки независимого влияния

различных потенциальных факторов риска на возникновение депрессии у пациентов с эпилепсией, а также предикторов эффективности сочетанной терапии была использована статистическая модель логистической регрессии (со статистикой Валда). Анализ альтернативных признаков проводили с использованием точного критерия Фишера; корреляционный анализ — с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программных пакетов Statistica 6.0 и BIOSTAT.

Результаты представлены в виде M±S.E.M (Mean±Standart Error of Mean) при использовании параметрических методов анализа и Me (25-^75 процентили) в случаях применения непараметрических методов обработки данных. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Распределение импульсного магнитного поля в зависимости от его параметров и индуцированных им токов в гетерогенной модели головного мозга

Выполнен анализ теоретического расчета плотности индуцированных токов и их локализации в макрогетерогенной модели мозга, составленной из трех сплошных имитационных субстанций нервной ткани, обладающих электропроводимостью серого вещества, белого вещества и ликвора, в зависимости от типа применяемого индуктора. Произведен расчет глубины генерации токов пороговой интенсивности при рТМС. Из полученных результатов моделирования следует, что «кольцевой большой» индуктор имеет наибольшую зону стимуляции для напряженности электрического поля 30 В/м. Глубина пороговой стимуляции при использовании «кольцевого большого» индуктора составляет 7,5-8 см. Максимальная плотность стимулирующих индукционных токов в сером и белом веществе при использовании «кольцевого большого» индуктора достигает 64,7 и 17,5 А/м2 соответственно. «Кольцевой малый» индуктор обеспечивает глубину пороговой стимуляции до 3,5-4 см, а максимальная плотность индукционных токов в сером и белом веществе достигает 35 А/м и 8,3 А/м соответственно. Зона стимуляции индуктора типа «восьмерка» имеет компактные размеры (7,6 смхб.З см), максимальная глубина пороговой стимуляции составляет 4,2 см, а плотность индукционных токов равна 42,1 А/м2 и 11,5 А/м в сером и белом веществе соответственно. Площадь и глубина воздействия на ткани пациента при использовании индуктора «Н-типа» значительно меньше по сравнению с «кольцевым большим» индуктором.

В связи с полученными результатами, показавшими преимущества «кольцевого большого» индуктора, произведен расчет величины наведенных токов в структурах височной доли, в частности гиппокампа, при темпоральном расположении койла. Согласно расчетам, пороговые токи возникают в структурах височной доли при интенсивности ИМП, равной 20% ММИ. Полученные параметры магнитного поля соответствуют безопасным величинам, рекомендованным для проведения ТМС у пациентов с эпилепсией, которые целесообразно применять для стимуляции в режиме с относительно низкой интенсивностью магнитного поля (менее 50% от порога вызванного моторного ответа). В группе обследованных нами пациентов с эпилепсией пороговый ответ возникал при воздействии на моторную кору магнитным полем с индукцией около 70% ММИ (0,93±0,17 Тл) «кольцевого большого» койла. Таким образом, результаты математического моделирования позволили рассчитать минимальную мощность магнитного поля, необходимую для возникновения наведенных токов пороговой величины на заданной глубине и в зоне стимуляции, а также провести выбор необходимого типа индуктора и уточнить требуемое положение его относительно головы пациента.

Экспериментальное исследование противосудорожного действия импульсных магнитных полей

Антиконвульсивная эффективность транскраниальной магнитной стимуляции на модели электрошоковых судорог. Основным показателем антиконвульсивного эффекта в тесте МЭШ считается изменение структуры судорожного припадка и, в первую очередь, подавление максимальной тонической экстензии задних конечностей (МТЭЗК), возникающей незамедлительно после электрошока. В выполненном исследовании установлено, что по данному показателю рТМС оказывала выраженное антиконвульсивное действие, которое, в ряде случаев достигало 50—70%, что сопоставимо с эффективностью применения традиционных антиконвульсантов.

Как показал многофакторный дисперсионный анализ, статистически достоверными по критерию подавления МТЭЗК являются сочетанное влияние трех переменных факторов (числа процедур рТМС, частоты и амплитуды импульсов) (р=0,026), а также сочетания частоты импульсов и мощности воздействия (р=0,011).

Суммационный эффект повторных процедур рТМС выявлен в отношении редукции тонической и клонической фаз электрошоковых судорог (р<0,05). Наиболее выраженное снижение частоты развития генерализованных клонических судорог с потерей рефлекса

переворачивания было отмечено после десятикратной рТМС с частотой 1 Гц при 20% ММИ (р<0,05) (рисунок 1).

Интегральным показателем противосудорожного действия рТМС является общая длительность судорожного припадка (ОДП). РТМС статистически достоверно укорачивала ОДП при всех испытанных режимах воздействия; при этом режим 10-кратного применения магнитостимуляции с частотой импульсов 1 Гц при амплитуде 20% ММИ относится к числу максимально эффективных, имеющих высокий уровень значимости различий с контролем (р<0,0000 по апостериорному критерию Дункана).

Анализ полученных данных свидетельствует, что рТМС — эффективный тормозной модулятор судорожной готовности мозга, оцениваемой по электросудорожному тесту.

Вертик. столбцы равны 0,95 доверительных интервалов

10 Гц 1 Гц 0.5 Гц 0,3 Гц

Частота импульсов

0,1 Гц

ЕЕ %мии ю ЕЕ %ММИ 20 21 %ММИ 40

Рисунок 1 - Влияние частоты и амплитуды рТМС на общую продолжительность клонической фазы судорог (ОПКС) у крыс в тесте МЭШ.

Совокупность полученных данных показывает, что режим рТМС с параметрами 1 Гц, 20% ММИ при 10-кратной повторности, обладающий стабильной противосудорожной эффективностью по различным показателям в электросудорожном тесте, является оптимальным для клинического изучения.

Антиконвульсивная эффективность транскраниальной магнитной стимуляции на коразоловой модели судорог. РТМС оказывает тормозное влияние на все фазы судорожного припадка, вызванного коразолом у мышей.

Наиболее значимыми показателями антиконвульсивного эффекта являются увеличение порога судорожной готовности, оцениваемого по латентному периоду миоклонусов (р<0,001), снижение частоты развития судорог с интенсивностью 3 и 5 баллов (р<0,05), а также уменьшение общего количества судорожных припадков (р<0,001) и продолжительности конвульсивного периода в целом (р<0,001).

Многофакторным дисперсионным анализом установлено, что в реализации депрессивного влияния рТМС на судорожную готовность мозга у мышей, на общее КСП и ОПСП достоверную значимость имеют вариации всех параметров воздействия ИМП и их сочетаний (р<0,0001).

Как установлено в коразоловом тесте, рТМС удлиняла время начала развития последующих проявлений эпилептиформного гиперкинеза. Наиболее эффективными по параметру удлинения ЛП серийных клонико-тонических гиперкинезов являются 3 режима рТМС: с частотами 1 Гц при 20% ММИ и 0,5 Гц при 20% и 40% ММИ. Они обеспечивают более чем двукратную задержку развития серийных клонико-тонических судорог при любом количестве воздействий.

Среди 45 испытанных в коразоловой модели режимов стимуляции большинство оказывали достоверный эффект по различным критериям судорог, однако, как и в условиях МЭШ, наиболее стабильным антиконвульсивным действием обладали режимы с частотой стимуляции 1—0,5 Гц при интенсивностях 20% ММИ.

Антиконвульсивная эффективность транскраниальной магнитной стимуляции на пикротоксиновой модели судорог. При интегральной оценке 1-, 3-и 10-кратные воздействия рТМС закономерно приводят к увеличению времени появления миоклонусов в пикротоксиновой модели на 30-60% (р<0,001). Примечательно, что 10-кратные процедуры при этом примерно в 2 раза более эффективны, чем одно- и трехкратные (р<0,001).

ЛП миоклонусов существенно возрастает при стимуляции с частотами 1 и 10 Гц (р<0,02) по сравнению с другими частотами. Эффекты мощности импульсов в интервале 10—40% ММИ по критерию ЛП миоклонусов значимо различались между собой при наличии высокой статистической достоверности влияния этого параметра в целом (р«0,001). Наиболее эффективны были воздействия с интенсивностью 20% ММИ (р<0,01) (рисунок 2).

Многофакторным дисперсионным анализом установлено, что в реализации угнетающего влияния рТМС на судорожную готовность мозга у мышей, оцениваемую по ЛП миоклонусов, а также на уменьшение количество судорожных припадков в пикротоксиновой модели, достоверную значимость имеют вариации всех параметров воздействия и их сочетаний.

А 280 260 240 220

о

200 180 160 140 120

р<| 1,001

0 1 3 10 Сеансы

о 1 0,3 10 0,5 0,1

О 10 20 40

%мми

Частота, Гц

Рисунок 2 — Интегральные эффекты параметров рТМС (числа сеансов (А), частоты (Б) и мощности импульсов (В)) при оценке по влиянию на латентный период развития миоклонусов (ЛПМ) в пикротоксиновом тесте у мышей.

РТМС во всех без исключения режимах воздействия с высоким уровнем достоверности (р<0,005) уменьшала количество судорожных припадков в 1,5— 2 раза, причем эффективность 10-кратной стимуляции суммарно была наибольшей. Как показал статистический анализ, ОПСП достоверно коррелирует с параметром КСП (г=0,67, р<0,05) и обнаруживает сходные с ним закономерности девиации после рТМС в различных режимах, включая сходные профили зависимости от характеристик магнитной стимуляции. Параметр КСП - прямой индикатор судорожной возбудимости мозга и состояния его тормозных механизмов. Таким образом, очевидно, что снижая общее количество судорог и длительность судорожного периода, рТМС активирует тормозные функции мозга. Антиконвульсивный эффект рТМС на данной модели также зависел от частоты импульсной стимуляции, мощности импульсов и числа процедур воздействия ИМП.

Экспериментальное обоснование сочетанного применения транскраниальной магнитной стимуляции и антиконвульсантов. Результаты проведенных нами исследований показали, что рТМС частотой 1 Гц при интенсивности 20% ММИ обладает наиболее стабильным антиконвульсивным эффектом на различных судорожных моделях — в тесте максимального электрошока, при коразоловых и пикротоксиновых судорогах. Полученные данные явились основанием для изучения противосудорожной эффективности

рТМС в сочетании с антиконвульсантами, обладающими различными механизмами действия.

Сочетание вальпроата натрия в ЭДю и рТМС обеспечивало защиту 50% крыс по критериальному признаку максимальной тонической экстензии задних конечностей (р=0,016). Сочетанное воздействие карбамазепина в ЭД40 и рТМС повышало защиту животных по критерию частоты подавления МТЭЗК, которая достигала 90% (р<0,05). При использовании рТМС в комбинации с топираматом в дозе ЭД30 максимальная тоническая экстензия не наблюдалась в 80% случаев (р=0,035). Габапентин в дозе ЭД30 в сочетании с рТМС оказывал защитный эффект по критерию МТЭЗК у 60% животных (р=0,005). Магнитная стимуляция при сочетании с антиконвульсантами оказывала потенцирующий эффект также в отношении укорочения фазы тонических и клонических судорог, общей длительности приступа и частоты феномена «педалирования» (р<0,05). Наиболее эффективным является сочетание рТМС с препаратами, оказывающими воздействие на потенциал-зависимые натриевые каналы (карбамазепин, топирамат) (рисунок 3).

* — достоверное различие с контролем; # — достоверное различие с группой «карбамазепин»; П - достоверное различие с группой «топирамат» Рисунок 3 — Частота подавления максимальной тонической экстензии задних конечностей в тесте максимального электрошока при изолированном и сочетанном действии рТМС и антиконвульсантов.

Результаты проведенных исследований показывают, что транскраниальная магнитная стимуляция и антиконвульсанты, применяемые в минимальных эффективных дозах, действуют синергично, а в ряде случаев и

аддитивно, что указывает на универсальный механизм модулирующего влияния рТМС на процессы эпилептогенеза.

Полученные экспериментальные данные явились обоснованием целесообразности и апробации использования низкоинтенсивной рТМС в сочетании с минимальными терапевтическими дозами антиконвульсантов в лечении эпилепсии.

Эффективность сочетанного применения транскраниалыгой магнитной стимуляции и антиконвульсантов в лечении эпилепсии

У 32 из 80 пациентов (40,0%) был достигнут терапевтический эффект при использовании АЭП в дозах, не вызывающих побочных эффектов: полная редукция приступов у 24 пациентов, а у 8 пациентов — уменьшение числа приступов более чем на 50%. Резистентными к проводимой адекватной противосудорожной терапии оказались 48 пациентов (60,0%), у которых наблюдались выраженные разнообразные побочные эффекты от применяемых антиконвульсантов, что не позволяло увеличивать дозу препаратов, способствующих редукции приступов. Этой группе пациентов проведена сочетанная терапия с включением курса рТМС. В группе сочетанной терапии из 48 пациентов пятнадцать (31,3%) принимали монотерапию (вальпроат натрия или топирамат), 33 (68,7%) - комбинацию АЭП (вальпроат натрия в сочетании с топираматом, ламотриджином либо карбамазепином). АЭП назначались индивидуально в минимальных терапевтических дозах, позволявших избежать возникновения побочных эффектов.

Пациенты, вошедшие в группу терапии с использованием рТМС, имели полиморфные приступы, которые представляли собой сочетание простых, сложных парциальных и генерализованных судорожных приступов у 13 (27,1%), сочетание простых, сложных парциальных и генерализованных судорожных и бессудорожных приступов — у 10 (20,8%); у 12 (25,0%) пациентов имели место простые парциальные и генерализованные приступы, у 13 (27,1%) —сложные парциальные и генерализованные приступы.

Структурно-морфологические изменения мозга при эпилепсии по данным диффузионной тензорной магнитно-резонансной томографии it трактографии. Проведение диффузионной тензорной МРТ с трактографией позволило определить микроструктурные изменения у всех обследованных нами пациентов, в то время как обычная МРТ была информативна только в 40% случаев. Наиболее важный показатель интеграции белого вещества мозга - фракционная анизотропия (ФА) — в группе здоровых добровольцев составил 0,560 (0,54-Ю,57) для передних квадрантов и 0,565 (0,56-^0,57) для задних квадрантов. Пациенты с фармакорезистентной эпилепсией (ФРЭ) имели

билатеральное снижение значений ФА: для передних отделов мозга — 0,52 (0,5-Ю,55), для задних — 0,53 (0,52-Ю,54); при этом преимущественная редукция ФА определялась в полушарии с эпифокусом (р<0,05). У пациентов, находящихся в ремиссии, значения ФА также отличались от контрольных (р<0,05), однако не имели различий в сравнении с группой ФРЭ (р>0,05). Выявлена связь снижения значений ФА (г=-0,46, р<0,0001) и повышения СДС (г=0,35, р<0,0001) заднего квадранта гомолатерально эпилептогенному очагу и длительности заболевания. Корреляционный анализ выявил достоверную связь ФА передних отделов полушария, содержащего эпилептический фокус, с размерами центральных отделов боковых желудочков (г=—0,52, р=0,009), а также ФА заднего квадранта этого полушария и размеров III желудочка (г=—0,28, р=0,0001).

В группе здоровых добровольцев значения показателя средней диффузионной способности (СДС) составили 0,83 (0,80-Ю,86) для передних квадрантов и 0,85 (0,80-Ю,88) для задних квадрантов. СДС в группе пациентов, находящихся в ремиссии, была увеличена по сравнению с контролем только в заднем квадранте полушария, содержащего эпифокус (Z=2,48, р=0,013). Полученные результаты позволили выявить достоверную разницу значений СДС на стороне эпилептического очага у пациентов, находящихся в стойкой ремиссии, по сравнению с фармакорезистентными больными (для передних квадрантов 0,87 (0,84-Ю,90) и 0,90 (0,86-Ю,93), для задних квадрантов - 0,88 (0,86-Ю,89) и 0,90 (0,88-0,91) соответственно (р<0,05)). Данный показатель может быть важным фактором в отношении прогноза клинического течения заболевания. Показатели СДС передних и задних отделов обоих полушарий имеют положительную связь с размерами III и боковых желудочков, более значимую для передних отделов полушария на стороне локализации эпилептогенного фокуса (г=0,58, р<0,0001). Наряду с этим имело место определенное взаимоотношение между ФА в полушарии с эпилептическим фокусом и показателем степени тяжести приступов по опроснику SSQ (г=-0,38, р<0,05), что может быть прогностическим критерием в оценке эффективности лечебных мероприятий.

Выделены четыре кластера распределения зон со сниженными по сравнению с контролем показателями фракционной анизотропии, визуализируемые при трактографии: 1) снижение представленности трактов в лобных отделах мозга; 2) снижение представленности трактов в наружных отделах полушарий мозга моно- или билатерально; 3) редукция передней и/или задней комиссуры; 4) сочетание вышеперечисленных изменений.

Наличие первого варианта вышеперечисленных кластеров (снижение представленности трактов в лобных отделах мозга) оказалось характерным для

пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии (г=0,46, р=0,0005). Снижение представленности трактов в наружных отделах полушарий мозга коррелировало с типом дебюта эпилепсии: для начала заболевания в виде генерализованного тонико-клонического приступа было характерно наличие билатерального «обеднения» трактов, для фокального начала -монолатеральное снижение представленности проводников (г=0,42, р=0,03). Отсутствие передней и/или задней комиссур больших полушарий коррелировало с латентным периодом когнитивного потенциала Р300 (г=0,39, р=0,029). Показатели фракционной анизотропии оказались взаимосвязанными с наличием эпилептической активности (r=0,7, t=2,44, р=0,01), количественная оценка которых является индикатором гиперсинхронизации и последующей реализации эпилептического припадка.

Оценка клинической эффективности транскраниальной магнитной стимуляции. В течение базового трехмесячного периода у пациентов наблюдалось от 1,91±0,11 (95% ДИ 1,69-2,14) приступов в неделю до 6,9±0,76 (95% ДИ 5,4-8,5) в месяц. В первую неделю сочетанной терапии средняя частота приступов снизилась в 3 раза - до 0,6±0,14/нед. (95% ДИ 0,3-0,9) (р=0,003), к окончанию курса рТМС — более чем в 6,5 раз, до 0,29±0,09/нед. (95% ДИ 0,1-0,48) (р=0,0009).

Проведение post-hoc анализа по критерию множественных сравнений выявило отличие частоты приступов в неделю в течение базового периода по сравнению с 1—9-ой неделями после проведения курса рТМС (р<0,05). В последующем (10-12-я недели) отмечено урежение частоты приступов по сравнению с состоянием до проведения рТМС, их значения были значимыми при одностороннем критерии оценки различий (р<0,05) (рисунок 4).

Анализ частоты приступов в месяц показал достоверное снижение в течение 3-х месяцев после начала сочетанной терапии с курсом рТМС. В течение 1-го месяца после курса рТМС частота эпилептических приступов составила в среднем 1,68±0,4 (95% ДИ 0,84-2,5), в течение 2-го месяца 1,65±0,2 (95% ДИ 0,67-2,1), третьего - 1,9±0,7 (95% ДИ 0,48-3,35), что привело к редукции приступов соответственно на 75,7%, 76,0% и 72,0%. К окончанию первого месяца от начала применения рТМС на фоне низкодозной терапии АЭП число пациентов, у которых достигнута полная редукция приступов, составило 26 из 48 (54,2%) (р=0,00001). У 22,9% (11 из 48) обследованных зарегистрировано уменьшение частоты приступов на 75%, у 6,3% (3 из 48) — на 50%. У 16,7% (8 из 48) пациентов количество приступов к концу 1-го месяца от начала сочетанной терапии уменьшилось менее чем на 50% или сохранялось прежним.

Plot of Means and Conf. Intervals (95,00%)

Недели

-12 - -1 - недели наблюдения до проведения рТМС; 1-2 — недели во время сочетанной терапии с рТМС; 3-13 - недели после сочетанной терапии с рТМС * - р<0,05 - достоверные отличия от значений базового периода; # -р<0,05 - достоверные отличия от значений базового периода при одностороннем критерии оценки различий Рисунок 4 - Частота приступов в неделю до и после курса ритмической транскраниальной магнитной стимуляции.

К окончанию второго месяца приступы отсутствовали у 19 из 48 (39,6%) (Х2=23,69, р<0,0001), третьего месяца - у 16 из 48 (33,3%) (х2=19,2, р<0,0001). При наблюдении в течение 6 месяцев у 10 из 34 (29,4%) пациентов, соблюдавших комплаентность, приступов не наблюдалось (р=0,0001).

Показатель NNT (number needed to treat), характеризующий число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы получить положительный результат у одного пациента, составил 1,79 для сочетанной терапии с использованием рТМС. Значение данного показателя соответствует высокой эффективности предлагаемого способа лечения.

Помимо частоты приступов учитывали степень их тяжести по результатам SSQ. До проведения рТМС значение общего балла опросника составило 2,7±0,2 (95% ДИ 2,2—3,2). Пациенты, у которых в структуре приступов превалировали сложные парциальные припадки, оценивали их как наиболее тяжелые и интенсивные (r=0,38, t=2,2, р=0,03). Через 1 месяц после проведения курса рТМС общий балл SSQ снизился до 0,45±0,1 (95% ДИ 0,20,7) (р=0,0001). На данном этапе главный позитивный эффект отмечен относительно снижения интенсивности действий во время приступа, которое

наблюдалось у 11 из 48 (22,9%) пациентов. Спустя три и шесть месяцев балл ББСЗ оставался значимо ниже первоначального и составлял соответственно 0,6±0,2 (95 % ДИ 0,1-1,0) и 1,1±0,38 (95 % ДИ 0,25-1,9) (р<0,05).

Противотревожный и антидепрессантный эффект рТМС при эпилепсии. До начала курса рТМС в группе сочетанной терапии у 21 из 48 (43,8%) пациентов была объективизирована депрессия. Значения по шкале Бека составляли 7 (1—14) баллов. Антидепрессантный эффект от включения рТМС в терапию был получен у 9 из 21 (42,9%) пациентов с депрессией к десятой процедуре магнитной стимуляции (р=0,042), а оценка депрессии по шкале Бека составила 3 (1-7,5) балла (р=0,000000). К концу второго месяца суммарный балл шкалы депрессии был равен 2 (0-4) (р=0,0016). До начала курса рТМС у 23 из 48 (47,9%) пациентов была объективизирована высокая степень личностной (ЛТ) и у 18 из 48 (37,5%) - высокая степень ситуативной тревожности (СТ). Уровень ЛТ и СТ был значимо ниже исходного в течение 2-х месяцев после курса рТМС (р<0,01) (таблица 1).

Таблица 1 — Значения личностной и ситуативной тревожности по шкале Спилбергера-Ханина до и после сочетанной терапии

До применения рТМС После 10 процедур рТМС Через 2 месяца после курса рТМС

Личностная тревожность 43,5 (37,0-52,5) 40,5 (32,5-47,0)* 37,5 (33,0-44,0)*

Ситуативная тревожность 40,5 (34,0-53,0) 34,5 (30,5-41,0)* 36,0 (29,0-40,0)*

Примечание - * - достоверные отличия после курса рТМС по сравнению с исходным значением (Wilcoxon Matched Pairs Test), p<0,01.

Нейрометаболические эффекты транскраниальной магнитной стимуляции по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии. Подтверждением эффективности рТМС явилось изменение концентрации нейрометаболитов при проведении протонной магнитно-резонансной спектроскопии ('Н-МРС). Выполнен анализ результатов однократного воздействия рТМС с регистрацией химических нейрометаболических ответов в области гиппокампа и наружных отделах височной доли у 14 пациентов опытной группы. Четырнадцать испытуемых составили группу плацебо.

У пациентов опытной группы в исходном состоянии отмечалось снижение соотношения ЫААДСЬо+Сг) в гиппокампе до 0,6 (0,55-0,70) (в норме — более 0,7). При этом метаболические изменения выявлены у семи

(50,0%) испытуемых монолатерально и у семи (50,0%) — билатерально. Изучение концентрации нейрометаболитов в наружных отделах височных долей показало нарушение вышеуказанного соотношения на стороне эпилептического очага у семи пациентов опытной группы, при этом у одного из них — билатерально.

Проведение однократной рТМС привело к достоверному увеличению соотношения МАА/(СЬо+Сг) в гиппокампе на стороне стимуляции до 0,71 (0,69-Ю,78) (р<0,00001), при этом нормализация значений ЫАА/(СЬо+Сг) была зарегистрирована у восьми (57,1%) пациентов (р=0,001). Значения показателей 'Н-МРС в противоположном гиппокампе достоверно не изменялись (р>0,05). В наружных отделах височных долей как на стороне эпилептического очага, так и контралатерально имели место разнонаправленные метаболические изменения, которые находились в пределах оптимальных значений и не были достоверными. После имитации рТМС у пациентов группы плацебо не было выявлено достоверных отличий концентраций нейрометаболитов и их соотношений по сравнению с исходным уровнем (р>0,05).

Нейрофизиологическая оценка эффективности транскраниальной магнитной стимуляции. До рТМС 95,8% пациентов, получавших базисную антиконвульсивную терапию, имели на ЭЭГ эпилептиформную активность в виде спайков, острых волн, комплексов «острая волна — медленная волна» и вспышек тета-волн. После 10 процедур рТМС у 35,4% пациентов пароксизмальная патологическая активность не регистрировалась (р=0,0001).

Стойкое нивелирование пароксизмальной активности наблюдалась в течение 3-х месяцев (р<0,05). После курса рТМС происходило достоверное увеличение индекса альфа-ритма (р=0,004) и уменьшение межполушарной асимметрии альфа-ритма по амплитуде (р=0,001), восстановление частотно-пространственной структуры альфа-ритма (р=0,027). В целом ЭЭГ параметры имели тенденцию к нормализации при сочетанной терапии за счет увеличения индекса альфа-ритма с преобладанием средних частот (9-10 Гц) и снижения представленности патологической медленноволновой активности.

Амплитуда основного пика Ы2-РЗ когнитивного вызванного потенциала Р300 была снижена у 59,6% обследованных и составила 6,2±0,3 (95% ДИ 5,6— 6,8) мкВ. У остальных 40,4% пациентов значения амплитуды И2-Р3 находились в пределах нормы — 13,6±1,3 (95% ДИ 11,0—16,3) мкВ. Конфигурация комплекса К2-Р3-Ы3 была нарушена у 12 из 47 (25,5%) пациентов.

После проведения курса рТМС выявлено достоверное уменьшение латентного периода РЗОО (р=0,000022), увеличение числа пациентов с нормальной амплитудой К2-РЗ (■¿'=11,1, р=0,0008) и нормальной

конфигурацией комплекса N2-P3-N3 (х2=4,8, р=0,028). Анализ параметров Р300 после курса сочетанной терапии показал стабильные значения результатов регистрации в течение двух месяцев (р<0,05).

При регистрации вызванных зрительных потенциалов на вспышку (ВЗВП) до курса рТМС у 29,2% пациентов наблюдалось увеличение индекса тета-ритма в височных отведениях, а у 29,2% - фокусирование тета-ритма в центральных либо теменных отведениях.

Регистрация ВЗВП после курса сочетанной терапии позволила определить патологическое фокусирование тета-ритма только у 14,6% обследованных (х2=12,84, р=0,0003), что свидетельствует о значимом снижении реактивности мозга в ответ на провоцирующий стимул после курса рТМС. Данный эффект сохранялся в течение 3-х месяцев после сочетанной терапии (х2=9,8, р=0,0017).

Одним из показателей состояния супрасегментарных отделов мозга, отражающих гиперсинхронную активность, являются характеристики мигательного рефлекса. Проведенное исследование позволило определить 4 типа мигательного рефлекса. Гипервозбудимый и гиперсинхронный типы мигательного рефлекса соответствует активному патологическому процессу, гиповозбудимый и нормовозбудимый характеризуют компенсированное состояние пациента. Высокая частота приступов коррелирует с ранним появлением пика R1 (г=0,57, р=0,042), увеличением длительности R2 (г=0,55, р=0,049) и наличием R3 компонента (г=0,7, р=0,006) мигательного рефлекса. Удлинение компонента R2 с обеих сторон характерно для наличия комплексов «острая волна — медленная волна» (г=0,64, р=0,018). Регистрация нормовозбудимого или гиповозбудимого типа MP, возникавшего после 10 процедур рТМС, коррелировала со снижением частоты приступов (t=0,7, р=0,0027).

Предикторы противосудорожной эффективности транскраниальной магнитной стимуляции. Эффективность сочетанной терапии с использованием рТМС зависит от ряда факторов, наиболее благоприятными из которых являются: отсутствие значимых структурных повреждений по данным диффузионной тензорной МРТ (ОШ=31,49, ДИ 1,4-71,9, р=0,025); частота приступов не более 3-х в неделю (ОШ=12,4, ДИ 1,6-93,9, р=0,04); нормовозбудимый тип мигательного рефлекса (ОШ=5,66, ДИ 1,1—29,15, р=0,032); длительность заболевания менее 10 лет (ОШ=2,68, ДИ 1,09-6,59, р=0,02) и отсутствие сложных парциальных приступов (ОШ=2,67, ДИ 1,01— 7,02, р=0,04).

Оценка качества жизни пациентов до и после транскраниальной магнитной стимуляции). Исследования показали, что КЖ пациентов

эпилепсией является системной характеристикой и зависит от ряда клинических, психоэмоциональных и социальных факторов. Установлено, что важным фактором снижения КЖ у пациентов с эпилепсией является частота приступов (г=-0,41, 1—2,38, р=0,024), а также степень их тяжести по (г=-0,55,1=-3,45, р=0,0018).

Общий балл оценки КЖ до сочетанной терапии составил 59,5 (46,3-71,4). Общий балл <ЗОЬ1Е-31 при анкетировании через 3 месяца после курса рТМС составил 70,2 (56,6-79,6) баллов (р=0,00011).

Достоверное улучшение КЖ после проведения рТМС сохранялось в течение трех месяцев, что было связано со значимым уменьшением числа приступов и с улучшением психоэмоционального статуса пациентов (рисунок 5).

100

30 20

Ю -,---,-,---,-

12 3 4

1 - до рТМС, 2 - 1 месяц после курса рТМС, 3-3 месяца после курса рТМС, 4-6 месяцев

после курса рТМС (значения медианы); значимые различия с контролем: * - р<0,05 Рисунок 5 — Общий балл оценки качества жизни по опроснику С>01ЛЕ-3 1 до и после противоэпилептической терапии с курсом рТМС.

Таким образом, выполнение экспериментально-клинических исследований позволило всесторонне обосновать использование минимальных терапевтических доз антиконвульсантов в сочетании с краткосрочными курсами рТМС в качестве новой эффективной технологии лечения эпилепсии.

выводы

1. Открыто неизвестное ранее свойство низкоинтенсивного импульсного магнитного поля вызывать дозозависимое модулирующее действие на течение экспериментальных судорог и на фармакологическую активность антиконвульсантов (с различным механизмом действия), которое положено в основу разработки эффективной технологии сочетанной терапии эпилепсии (патент № 17425 РБ, патент № 17426 РБ, патент № 17619 РБ).

2. Согласно выполненному расчету плотности индуцированных токов и их локализации в макрогетерогенной модели мозга в зависимости от типа применяемого индуктора, наибольшей площадью (18—25 см2) и глубиной (7,58 см) воздействия обладает «кольцевой большой» индуктор. Максимальная плотность стимулирующих индукционных токов в сером и белом веществе при его использовании достигает 64,7 А/м2 и 17,5 А/м2 соответственно. Проведенные расчеты позволили определить мощность магнитного поля и плотность наведенных токов для заданной глубины стимуляции, а также провести выбор необходимого типа индуктора и уточнить требуемое положение его относительно головы пациента (патент № 16408 РБ, патент № 9113 РБ).

3. Противосудорожное действие рТМС подтверждено на различных экспериментальных моделях судорог. РТМС оказывает антиконвульсивное действие в электросудорожном тесте по всем критериальным показателям, включая частоту развития и задержки максимальной тонической экстензии задних конечностей (р<0,05), продолжительность клонической фазы судорог (р<0,005), общую длительность припадка (р<0,0000), частоту развития и продолжительность феномена «педалирования» (р<0,05). Режим рТМС с параметрами 1 Гц, 20% ММИ при 10-кратном повторении обладает стабильной противосудорожной активностью по различным показателям в электросудорожном тесте и является оптимальным для клинического изучения.

РТМС оказывает тормозное влияние на все фазы судорожного припадка, вызванного коразолом у мышей. Наиболее значимыми показателями антиконвульсивного эффекта являются увеличение порога судорожной готовности (латентного периода миоклонусов) (р<0,001), снижение частоты развития судорог с интенсивностью 3 и 5 баллов (р<0,05), а также уменьшение общего количества судорожных припадков (р<0,001) и конвульсивного периода в целом (р<0,001).

В пикротоксиновом тесте наиболее стойкое и значимое снижение судорожной готовности мозга, оцениваемой по латентному периоду миоклонусов, получено при 10-кратном воздействии с интенсивностью 20%

ММИ в диапазоне частот 0,5-1 Гц (р<0,0001). Доминирующий эффект мощности импульсов в отношении латентного периода миоклонусов и •клонических судорог отмечался при 20% ММИ наряду с высокой достоверностью влияния этого параметра в целом (р«0,001).

Антиконвульсивный эффект низкоинтенсивной рТМС в интервале 0,120,48 Тл, находящемся существенно ниже порога вызванных моторных ответов - закономерное явление, установленное впервые (патент № 17425 РБ, патент № 17426 РБ).

4. Применение рТМС существенно повышает противосудорожное действие антиконвульсантов различных классов (вальпроат натрия, карбамазепин, топирамат, габапентин) в минимальных терапевтических дозировках. Сочетание вальпроата натрия в ЭД10 и рТМС обеспечивало защиту 50% крыс по критериальному признаку максимальной тонической экстензии задних конечностей (р=0,016). Применение карбамазепина в ЭД40 и рТМС повышало защиту животных по критерию частоты подавления МТЭЗК, которая достигала 90% (р<0,05). При использовании рТМС в комбинации с топираматом в дозе ЭДз0 максимальная тоническая экстензия не наблюдалась в 80% случаев (р=0,035). Габапентин в дозе ЭД30в сочетании с рТМС оказывал защитный эффект по критерию МТЭЗК у 60% животных (р=0,005). Наиболее эффективным является сочетание рТМС с препаратами, оказывающими воздействие на потенциал-зависимые натриевые каналы.

5. Использование диффузионной тензорной МРТ и трактографии позволило выявить структурно-функциональные изменения у всех обследованных пациентов по сравнению с обычной МРТ, которая была информативна только в 40% случаев. В группе пациентов с эпилепсией, в отличие от контрольной (без эпилепсии) обнаружено наличие дискретных регионов аномально измененного белого вещества мозга, при этом патологические изменения локализовались не только в эпилептогенном, но и в противоположном полушарии. Из характеристик диффузионной тензорной МРТ для оценки структурных повреждений наиболее специфичной оказалась фракционная анизотропия, значения которой были снижены у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией по сравнению с контролем до 0,52 (0,5+0,55) для передних и до 0,53 (0,52+0,54) для задних отделов мозга (р<0,05), при этом преимущественная редукция фракционной анизотропии определялась в полушарии с эпифокусом (р<0,05). Значение средней диффузионной способности на стороне эпилептического очага у фармакорезистентных пациентов составило для передних квадрантов 0,90 (0,86+0,93), для задних квадрантов 0,90 (0,88+0,91), что достоверно отличалось от контроля и пациентов, находящихся в ремиссии (р<0,05). Выделены четыре кластера

распределения зон со сниженными значениями фракционной анизотропии, визуализируемые при трактографии: 1) снижение представленности трактов в лобных отделах мозга; 2) снижение представленности трактов в наружных отделах полушарий мозга моно- или билатерально; 3) редукция передней и/или задней комиссуры; 4) сочетание вышеперечисленных изменений. Наличие первого варианта характерно для пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии (г=0,46, р=0,0005). Для начала заболевания в виде генерализованного тонико-клонического приступа было характерно наличие билатерального «обеднения» трактов, для фокального начала — монолатеральное снижение представленности проводников (г=0,42, р=0,03). Отсутствие передней и/или задней комиссур больших полушарий коррелировало с латентным периодом когнитивного потенциала Р300 (г=0,39, р=0,029). Показатели фракционной анизотропии взаимосвязаны с наличием эпилептической активности (г=0,7, р=0,01) и являются индикатором гиперсинхронизации с возможной последующей реализацией эпилептического приступа.

6. Для диагностики и оценки эффективности лечения целесообразно использовать регистрацию мигательного рефлекса. Выделено несколько типов мигательного рефлекса при эпилепсии: гипервозбудимый и гиперсинхронный типы мигательного рефлекса соответствуют активному патологическому процессу; гиповозбудимый и нормовозбудимый — характеризуют компенсированное состояние пациента (патент № 17620 РБ, per. № инструкции по применению 057-0412 МЗ РБ). Регистрация нормовозбудимого или гиповозбудимого типа MP после 10 процедур рТМС коррелирует со снижением частоты приступов (г=0,7, р=0,0027).

7. Использование минимальных терапевтических доз антиконвульсантов в сочетании с транскраниальной магнитной стимуляцией приводит к уменьшению частоты приступов и снижению их тяжести, сохранявшемуся в течение трех месяцев после рТМС, а в ряде случаев (у 29,4% пациентов) — до шести месяцев (р=0,0001). К окончанию первого месяца от начала применения рТМС на фоне низкодозной терапии АЭП число пациентов, у которых достигнута полная редукция приступов, составило 54,2% (р=0,00001), к окончанию второго месяца — у 39,6% (р<0,0001), третьего месяца - у 33,3% (р<0,0001).

Ритмическая ТМС приводила к снижению степени тяжести приступов, что объективизировано с использованием опросника SSQ. До проведения рТМС значение общего балла составило 2,7±0,2 (95% ДИ 2,2-3,2). Через 1 месяц после проведения курса рТМС общий балл SSQ снизился до 0,45±0,1 (95% ДИ 0,2-0,7) (р=0,0001). Спустя три и шесть месяцев балл SSQ оставался

значимо ниже первоначального и составлял соответственно 0,6±0,2 (95% ДИ 0,1-1,0) и 1,1±0,38 (95% ДИ 0,25-1,9) (р<0,05) (патент № 17619 РБ, per. № инструкции по применению 058-0412 МЗ РБ).

8. До рТМС 95,8% пациентов, получавших базисную антиконвульсивную терапию, имели на ЭЭГ эпилептиформную активность в виде спайков, острых волн, комплексов «острая волна - медленная (р=0,0001). Стойкое нивелирование пароксизмальной активности наблюдалась в течение 3-х месяцев (р<0,05). После курса рТМС происходило достоверное увеличение индекса альфа-ритма (р=0,004), уменьшение его межполушарной асимметрии по амплитуде (р=0,001) и восстановление частотно-пространственной структуры (р=0,027). Параметры ЭЭГ при сочетанной терапии имели тенденцию нормализации за счет увеличения индекса альфа-ритма с преобладанием частот 9-10 Гц и снижения представленности патологической медленноволновой активности.

9. При протонной магнитно-резонансной спектроскопии у пациентов опытной группы в исходном состоянии регистрировалось снижение соотношения NAA/(Cho+Cr) в гиппокампе до 0,60 (0,55-0,70) (при норме более 0,7). При этом у 50,0% испытуемых метаболические изменения выявлены монолатерально, а у 50,0% — билатерально. В наружных отделах височной доли изменение вышеуказанного соотношения регистрировалось у 50,0% пациентов опытной группы на стороне эпилептического очага. Проведение однократной рТМС привело к достоверному увеличению соотношения NAA/(Cho+Cr) в гиппокампе на стороне стимуляции до 0,71 (0,69-0,78) (р<0,00001). Значения показателей 'Н-МРС в противоположном гиппокампе и в наружных отделах височных долей достоверно не изменялись (р>0,05). У пациентов группы плацебо по сравнению с исходным состоянием не было выявлено достоверных отличий концентраций нейрометаболитов и их соотношений (р>0,05).

Сочетанная терапия с использованием рТМС наиболее благоприятна при отсутствии значимых структурных повреждений по данным диффузионной тензорной МРТ (ОШ=31,49, ДИ 1,4—71,9, р=0,025), частоте приступов не более 3-х в неделю (ОШ=12,4, ДИ 1,6-93,9, р=0,04) и длительности заболевания менее 10 лет (0111=2,68, ДИ 1,09-6,59, р=0,02). Характеристики мигательного рефлекса, соответствующие его нормовозбудимому типу, были ассоциированы с большей вероятностью возникновения желаемого результата сочетанной терапии (ОШ=5,66, ДИ 1,1—29,15, р=0,032). Наличие перечисленных предикторов позволяет проводить рТМС с надежным результатом ее эффективности, избежать развития побочных эффектов антиконвульсантов, компенсировать эмоционально-аффективные расстройства, а также улучшить

качество жизни пациентов, что является значимым социальным эффектом в лечении данного заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При отсутствии лечебного эффекта от терапии АЭП и наличии побочных эффектов целесообразно проведение сочетанной терапии с использованием минимальных терапевтических доз антиконвульсантов и курсов рТМС. Эта технология лечения обеспечивает выраженное пролонгированное снижение частоты и тяжести приступов и отсутствие побочных эффектов противоэпилептических препаратов (Инструкция по применению «Метод комплексного лечения эпилепсии с применением транскраниальной магнитной стимуляции», утверждена МЗ РБ 13.04.2012 г., per. № 058-0412).

2. Проведение систематических курсов рТМС в сочетании с минимальными терапевтическими дозами антиконвульсантов может быть рекомендовано как эффективная технология контроля частоты приступов, коррекции психоэмоциональных нарушений и улучшения качества жизни пациентов с эпилепсией.

3. Пациентам, страдающим эпилепсией, целесообразно проведение диффузионной тензорной магнитно-резонансной томографии с трактографией и протонной спектроскопии, позволяющих оценить наличие и локализацию структурных и метаболических поражений мозга, а также уточнить топографию очага для проведения транскраниальной магнитной стимуляции.

4. Наряду с использованием ЭЭГ-картирования при эпилепсии рекомендуется проводить исследование мигательного рефлекса, дающего возможность определить состояние стволовых структур мозга. При регистрации у пациентов гипервозбудимого либо гиперсинхронного типа мигательного рефлекса необходимо изменение тактики терапии эпилепсии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Монография

1. Кистень, О.В. Транскраниальная магнитная стимуляция в эпилептологии / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев. — Вильнюс: «Grafija», 2013. — 368 с.

Статьи в рецензируемых журналах

2. Кистень, О.В. Транскраниальная магнитная стимуляция в диагностике и лечении эпилепсии / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, B.C.

Улащик, Б.В. Дубовик // Новости медико-биологических наук. - 2009. — № 4. — С. 99-108.

3. Кистень, О.В. Итоги и перспективы развития транскраниальной магнитной стимуляции в неврологии / О.В. Кистень // Новости медико-биологических наук. -2010. -№ 3. — С. 112-123.

4. Кистень, О.В. Нейропластичность - парадигма эпилептологии / О.В. Кистень // Мед. панорама. - 2010. - Т. 5, № 113. - С. 3-8.

5. Кистень, О.В. Закономерность распределения индуцированных токов при транскраниальной магнитной стимуляции и применение ее у больных эпилепсией / О.В. Кистень, М.В. Давыдов, В.В. Евстигнеев // ArsMedica. - 2010. -№ 12 (32). - С. 79-85.

6. Кистень, О.В. Электрошоковая модель судорог для оценки терапевтического действия магнитной стимуляции / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, Ю.С. Жухарев // ArsMedica. - 2010. - № 7 (27) - С. 80-85.

7. Евстигнеев, В.В. Современные представления об этиологических аспектах эпилепсии / В.В. Евстигнеев, О.В. Кистень // ArsMedica. — 2010. — № 7 (27)-С. 3-10.

8. Кистень, О.В. Кортикальные дисплазии и эпилепсия / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, H.H. Мисюк, А.И. Антоненко // Медицинский журнал. -2010.-№4.-С. 4-10.

9. Кистень, О.В. Противосудорожное действие однократной транскраниальной магнитной стимуляции / О.В. Кистень // ArsMedica. - 2010. -№ 12 (32).-С. 8-12.

10. Кистень, О.В. Депрессивные и тревожные расстройства при височной эпилепсии / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев // ArsMedica. - 2011. - № 6 (42). - С. 27-32.

11. Кистень, О.В. Роль импульсных магнитных полей в повышении порога судорожной готовности мозга / О.В. Кистень // ArsMedica. — 2011. — № 6 (42). - С. 59-64.

12. Kistsen, V. Anticonvulsive effects of experimental transcranial magnetic stimulation / V. Kistsen, V. Evstigneev, B. Dubovik, E. Kravchenko, V. Ulashchic // Nonlinear Phenomena in Complex Systems. - 2011. - Vol. 14, № 3. - P. 269-277.

13. Кистень, О.В. Оценка противосудорожного действия импульсных магнитных полей в модели первично-генерализованных судорог / О.В. Кистень // Мед. панорама. - 2011. - № 7. - С. 54—58.

14. Евстигнеев, В.В. Базовые механизмы эпилептогенеза и эпилепсии / В.В. Евстигнеев, О.В. Кистень // Известия национальной академии наук Беларуси. - 2011. - № 3. - С. 106-114.

15. Кистень, O.B. Эффекты ритмической транскраниальной магнитной стимуляции в пикротоксиновой модели судорог // О.В. Кистень / Новости медико-биологических наук. - 2011. - Том 4, № 4. - С. 160-171.

16. Давыдов, М.В. Моделирование магнитотерапевтического воздействия на ткани мозга человека / М.В. Давыдов, А.Н. Осипов, О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, Н.С. Давыдова, М.М. Меженная, Д.Ф. Кузнецов // Доклады БГУИР. - 2012. - № 3 (65). - С. 85-90.

17. Кистень, О.В. Экспериментальное обоснование сочетанного применения ритмической транскраниальной магнитной стимуляции и антиконвульсантов / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, Б.В. Дубовик // Медицинские новости. - 2012. - № 1. - С. 83-88.

18. Кистень, О.В. Эффективность транскраниальной магнитной стимуляции в коразоловой модели эпилепсии / О.В. Кистень // Новости медико-биологических наук. — 2012.—Том 5, № 1. —С. 38^48.

19. Кистень, О.В. Клиническая характеристика эффективности сочетанного применения транскраниальной магнитной стимуляции и антиконвульсантов в терапии эпилепсии / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев // ArsMedica. - 2012. -№ 8 (63). - С. 150-160.

20. Кистень, О.В. Оценка эффективности транскраниальной магнитной стимуляции у пациентов с эпилепсией по параметрам мигательного рефлекса / О.В. Кистень // ArsMedica. -2012,-№ 8 (63). - С. 142-149.

21. Давыдов, М.В. Моделирование распределения токов пороговой интенсивности при проведении транскраниальной магнитной стимуляции / М.В. Давыдов, О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев // ArsMedica. - 2012. - № 8 (63). -С.111-120.

22. Евстигнеев, В.В. Качество жизни — индикатор эффективности сочетанной терапии эпилепсии низкими дозами антиконвульсантов и транскраниальной магнитной стимуляции / В.В. Евстигнеев, О.В. Кистень // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. — 2012. — Т. 4, № 3. — С. 41-47.

23. Евстигнеев, В.В. Диффузионная тензорная магнитно-резонансная томография и трактография в оценке проводящих путей у пациентов с эпилепсией / В.В. Евстигнеев, О.В. Кистень, И.В. Булаев, P.A. Сакович // Вестник Казахского национального медицинского университета. Специализированный выпуск. — 2012. — С. 19—21.

24. Кистень, О.В. Клиническая целесообразность применения ритмической транскраниалыюй магнитной стимуляции в терапии эпилепсии / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев // Вестник Казахского национального медицинского университета. Специализированный выпуск. - 2012. - С. 39-41.

25. Кистень, O.B. Противосудорожное действие импульсных магнитных полей в электрошоковой модели / О.В. Кистень, B.C. Улащик, В.В. Евстигнеев // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. — 2012. — № 4. — С. 9-13.

26. Евстигнеев, В.В. Транскраниальная магнитная стимуляция в комплексной терапии эпилепсии / В.В. Евстигнеев, О.В. Кистень // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2013. — Т. 7, № 2. — С. 20—26.

27. Кистень, О.В. Особенности структурных изменений белого вещества мозга в клинической реализации эпилепсии / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, P.A. Сакович, И.В. Булаев // Эпилепсия и пароксизмальные состояния.-2013.-Т. 5, № 1.-С. 15-22.

28. Кистень, О.В. Нейрометаболические эффекты ритмической транскраниальной магнитной стимуляции у пациентов с эпилепсией по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев // Международный неврологический журнал. — 2013. — № 3 (57). — С. 46-52.

29. Evstigneev, V.V. The effect of structural white matter abnormalities on the clinical course of epilepsy / V.V. Evstigneev, V.V. Kistsen, I.V. Bulaev, R.A. Sakovich// Adv Clin Exp Med. - 2013. - Vol. 22, № 4. - P. 529-537.

30. Кистень, О.В. Клинические эффекты ритмической транскраниальной магнитной стимуляции во времени при эпилепсии / О.В. Кистень // ArsMedica. - 2013. - № 6 (56). - С. 86-98.

31. Евстигнеев, В.В. Функциональная нейровизуализация и нейропатофизиологические корреляты мигрени и эпилепсии / В.В. Евстигнеев, К.А. Садоха, О.В. Кистень, P.A. Сакович, А.Б. Белевич // ArsMedica. - 2013. -№6 (56). -С. 64-71.

32. Кистень, О.В. Улучшение качества жизни при возможности систематической сочетанной терапии эпилепсии с использованием транскраниальной магнитной стимуляции / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, B.C. Улащик // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2013. - Т. 8, № 3, приложение. - С. 117-120.

Публикации в сборниках научных трудов и материалах конференций, конгрессов

33. Кистень, О.В. Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция — фактор активации антиэпилептических систем. / О.В. Кистень, B.C. Улащик, В.В. Евстигнеев, H.H. Мисюк // Психиатрия и современное общество: материалы III съезда психиатров и наркологов Республики Беларусь, Минск, 3-4 декабря, 2009 г. / РНПЦ психического здоровья; редкол.: С.А. Игумнов [и др.] - Минск, 2009. - С. 307-308.

34. Кистень, O.B. Моделирование распределения индуцированных токов при транскраниальной магнитной стимуляции / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, М.В. Давыдов // Нейронаука для медицины и психологии: материалы шестого междисциплинарного конгресса, Судак, Крым, Украина, 515 июня 2010 г. / РАН, Институт молек. биол. и генетики HAH Украины; редкол.: Е.В. Лосева [и др.]. — Судак, 2010. — С. 160—161.

35. Кистень, О.В. Транскраниальная магнитная стимуляция — новое направление в эпилептологии / О.В. Кистень, М.В. Давыдов, В.В. Евстигнеев, B.C. Улащик // Актуальные вопросы специализированной медицинской помощи, новые направления в медицине: материалы Респ. науч.-практ. конф., посвящ. 50-летию УЗ «4-я городская клиническая больница им. Н.Е. Савченко», Минск, 30 сентября 2010 г. / 4 ГКБ; редкол.: A.A. Троянов [и др.]. -Минск, 2010. - С. 561-564.

36. Давыдов, М.В. Моделирование магнитотерапевтического воздействия при проведении транскраниальной магнитостимуляции / М.В. Давыдов, В.В. Евстигнеев, А.Н. Осипов, О.В. Кистень, А.П. Чиж, Н.С. Давыдова, М.М. Меженная, B.C. Игумнов // Сборник научных статей VI Международной научно-технич. конф. «Медэлектроника-2010. Средства медицинской электроники и новые медицинские технологии», Минск, 8-9 декабря 2010 г. / БГУИР; редкол.: B.C. Улащик, А.П. Сиваков, С.К. Дик [и др.]. -Минск, 2010.-С. 124-130.

37. Кистень, О.В. Механизмы антиконвульсивного действия импульсных магнитных полей / Кистень О.В., Евстигнеев В.В. // Актуальные вопросы медицинской науки и практики: к 80-летию Белорусской медицинской академии последипломного образования: материалы конгресса «Новые подходы в системе последипломного обучения и подготовки специалистов», г. Минск, 9-11 ноября 2011 г. / ArsMedica. — 2011. — № 14 (50). -С. 199-201.

38. Кистень, О.В. Роль мигательного рефлекса в оценке гиперсинхронной активности у пациентов с эпилепсией / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, B.C. Улащик // Сигнальные механизмы регуляции физиологических функций: тезисы докладов XIII съезда Белорусского общества физиологов и II Международной научной конференции, Минск, 1920 апреля 2012 г. / БГУ, БГМУ, НИИ физиологии НАНБ, БОФ; редкол.: В.В. Лысак [и др.]. - Минск, 2012. - С. 64.

39. Кистень, О.В. Способность импульсного магнитного поля потенцировать действие антиконвульсантов / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, B.C. Улащик, Б.В. Дубовик // Человек и лекарство: материалы Российского

национального конгресса, Москва, 23-27 апреля 2012 г. / ЗАО РИЦ «Человек и лекарство»; редкол.: А.Г. Чучалин [и др.]. - Москва, 2012. - С. 512-513.

40. Кистень, О.В. Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция как активатор тормозных систем в эпилептическом мозге / О.В. Кистень // Нейронаука для медицины и психологии: материалы восьмого междисциплинарного конгресса, Судак, Крым, Украина, 2-12 июня 2012 г. / РАН, Институт молек. биол. и генетики HAH Украины; редкол.: Е.В. Лосева [и др.]. - Судак, 2012. - С. 199-200.

41. Кистень, О.В. Экспериментальное обоснование ритмической транскраниальной магнитной стимуляции в лечении эпилепсии / Кистень О.В., Евстигнеев В.В., Дубовик Б.В. // Сборник материалов X съезда неврологов России с международным участием, Нижний Новгород, 17-21 июня 2012 г. / Всероссийское общество неврологов; редкол.: Е.В. Гусев [и др.]. — Нижний Новгород, 2012.-С. 285.

42. Евстигнеев, В.В. Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция в коррекции психоэмоциональных расстройств при эпилепсии / В.В. Евстигнеев, О.В. Кистень // Ежегодные Давиденковские чтения: материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 150-летию со дня рождения Л.В. Блуменау, Санкт-Петербург, 18-19 сентября 2012 г. / «Человек и его здоровье»; редкол.: И.В. Кольцова [и др.]. — Санкт-Петербург, 2012. - С. 141-142.

43. Кистень, О.В. Влияние ритмической транскраниальной магнитной стимуляций на характеристики спектрального анализа ЭЭГ при эпилепсии / О.В. Кистень // Ежегодные Давиденковские чтения: материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 150-летию со дня рождения Л.В. Блуменау, Санкт-Петербург, 18-19 сентября 2012 г. / «Человек и его здоровье»; редкол.: И.В. Кольцова [и др.]. - Санкт-Петербург, 2012. - С. 142— 143.

44. Евстигнеев, В.В. Опыт применения диффузионной тензорной магнитно-резонансной томографии в морфологической диагностике эпилепсии / В.В. Евстигнеев, О.В. Кистень, И.В. Булаев, P.A. Сакович // Материалы Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Пароксизмальные состояния у детей и взрослых», г. Витебск, 22-23 ноября 2012 г. / Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа; гл. ред. С.А. Лихачев. -№ 4 (16). - С. 97.

45. Кистень, О.В. Терапевтическая ремиссия эпилепсии при использовании транскраниальной магнитной стимуляции / О.В. Кистень // Материалы Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Пароксизмальные состояния у детей и взрослых»,

г. Витебск, 22-23 ноября 2012 г. / Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа; гл. ред. С.А. Лихачев.-№ 4 (16). - С. 103.

46. Булаев, И.В. Магнитно-резонансная трактография и спектроскопия в оценке микроструктурных изменений головного мозга при эпилепсии / И.В. Булаев, О.В. Кистень, P.A. Сакович, В.В. Евстигнеев // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы лучевой диагностики», г. Минск, 8-9 ноября 2012 г. / БелМАПО; под ред. Ю.Ф. Полойко. - Минск, 2012.-С. 57-60.

47. Кистень, О.В. Реакция гиппокампа на ритмическую транскраниальную магнитную стимуляцию при эпилепсии по данным протонной магнитно-резонансной томографии / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, И.В. Булаев // Нейронаука для медицины и психологии: материалы восьмого междисциплинарного конгресса, Судак, Крым, Украина, 3-13 июня 2013 г. / М: МАКС Пресс; редкол.: Е.В. Лосева [и др.]. - Судак, 2013-С. 173.

48. Кистень, О.В. Возможность сочетанной терапии эпилепсии для улучшения качества жизни / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев // Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии: материалы XIII республиканской научно-практической конференции, г. Витебск, 30-31 мая 2013 г. / Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа; гл. ред. С.А. Лихачев. - Приложение к № 2(18) 2013 г.-С. 124-127.

49. Кистень, О.В. Структурно-метаболические изменения головного мозга при эпилепсии и их влияние на формирование когнитивных нарушений / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, P.A. Сакович, А.Б. Белевич, И.В. Булаев // Актуальные вопросы неврологии: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, Казань, 6-7 июня 2013 г. / ИИЦ УДП РТ; редкол.: Э.И. Богданов. - Казань, 2013. - С.198-205.

50. Кистень, О.В. Микроструктурные и метаболические изменения височной доли мозга в реализации когнитивных нарушений при эпилепсии / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, А.Б. Белевич // Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы: материалы XV юбилейной Российской научно-практической конференции, Санкт-Петербург, 1-2 октября 2013 г. / «Человек и его здоровье»; под ред. C.B. Лобзина. - Санкт-Петербург, 2013. - С. 171-172.

51. Кистень, О.В. Антиконвульсивная эффективность импульсного магнитного поля на пикротоксиновой модели судорог/ О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, Б.В. Дубовик // Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы: материалы XV юбилейной Российской научно-практической конференции, Санкт-Петербург, 1-2 октября 2013 г. / «Человек и его здоровье»; под ред. C.B. Лобзина. - Санкт-Петербург, 2013. — С. 173-174.

Инструкции по применению

52. Метод комплексного лечения эпилепсии с применением транскраниальной магнитной стимуляции: инструкция по применению: утв. Министерством здравоохранения РБ 13.04.2012 г., регистрационный номер 058-0412 / В.В. Евстигнеев, О.В. Кистень // Сборник «Современные методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний» [Электронный ресурс]. — 2013. - Режим доступа: http://med.by/methods/book.php?book=1544. - Дата доступа: 25.06.2013.

53. Метод контроля активности эпилептического процесса по параметрам мигательного рефлекса: инструкция по применению: утв. Министерством здравоохранения РБ 08.06.2012 г., регистрационный номер 057-0412 / В.В. Евстигнеев, О.В. Кистень // Сборник «Современные методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний» [Электронный ресурс]. -2013. - Режим доступа: http://med.by/methods/book.php?book=1541. - Дата доступа: 21.06.2013.

Патенты

54. Устройство для магнитной стимуляции: пат. 16408 Респ. Беларусь, МПК С2 А 61 N 2/02 / М.В. Давыдов, О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, А.Н. Осипов, М.М. Меженная, Н.С. Давыдова; заявитель Белорус, гос. ун-т. информатики и радиоэлектроники. - № а 20100915; заявл. 15.06.2010; опубл. 30.10.2012 // Афщыйны бюл. / Нац. цэнтр ¡нтэлектуал. уласнасщ. — 2012. — № 5 (88). - С. 55-56.

55. Устройство для магнитной стимуляции с возможностью контроля расстояния от магнитного индуктора до поверхности тела человека: пат. на полезную модель 9113 Респ. Беларусь, МПК U А 61 N 2/02 / М.В. Давыдов, О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, А.Н. Осипов, М.М. Меженная, Н.С. Давыдова; заявитель Белорус, гос. ун-т. информатики и радиоэлектроники. — № и 20120649; заявл. 28.06.2012; опубл. 30.04.2013. // Афщыйны бюл. / Нац. цэнтр ¡нтэлектуал. уласнасцк — 2013.-№ 2 (91). - С. 161-162.

56. Способ снижения выраженности первично-генерализованных судорожных припадков при воздействии максимального электрошока: пат. 17425 Респ. Беларусь, МПК С2 А 61 N 2/04 / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, B.C. Улащик; заявитель НИИ физиологии НАНБ. - № а 20110718; заявл. 25.05.2011; опубл. 30.08.2013. // Афщыйны бюл. / Нац. цэнтр ¡нтэлектуал. уласнасць — 2013. — № 4 (93). — С. 80-81.

57. Способ повышения уровня порога судорожной готовности у лабораторной мыши в коразоловой модели: пат. 17426 Респ. Беларусь, МПК С2 А 61 N 2/04 / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев, B.C. Улащик; заявитель НИИ

физиологии НАНБ. - № а 20110719; заявл. 25.05.2011; опубл. 30.08.2013. // Афщыйны бюл. / Нац. цэнтр ¡нтэлектуал. уласнасщ. - 2013. - № 4 (93). - С. 81.

58. Способ лечения эпилепсии: пат. 17619 Респ. Беларусь, МПК С2 А 61 N2/02 / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев; заявитель БелМАПО. - № а 20120234; заявл. 17.02.2012; опубл. 30.10.2013. // Афщыйны бюл. / Нац. цэнтр ¡нтэлектуал. уласнасцк — 2013. — № 5 (94). — С. 77.

59. Способ контроля эффективности лечения эпилепсии: пат. 17620 Респ. Беларусь, МПК С2 А 61 N 2/02 / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев; заявитель БелМАПО. - № а 20120308; заявл. 02.03.2012; опубл. 30.10.2013. // Афщыйны бюл. / Нац. цэнтр ¡нтэлектуал. уласнасщ. - 2013. - № 5 (94). - С. 68.

Прочие публикации

60. Кистень, О.В. Эпилепсия: этиология, патогенез, классификация: научно-практическое пособие / О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев; БелМАПО. — Минск, 2010.-64 с.

61. Компьютерное моделирование источника транскраниальной магнитной стимуляции, расчет магнитных и электрических полей с целью формирования заданного их распределения в тканях головного мозга: отчет о НИР / Институт прикладной физики НАНБ; рук. A.A. Лухвич. — Минск, 2010. -84 с.-№ГР 20100868.

АЭП

ВЗВП

ВО

ВОЗ

имп

кж

лп

ЛТ

ксп мми

МРТ

мтэзк мэш

НИР

ОДП

ОПКС

ОПСП

РБ

РТМС рТМС

сдс ст

ФА

цнс

эд ээг

ILAE NNT

QOLIE-31 SSQ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

антиэпилептические препараты

вызванные зрительные потенциалы на вспышку

взвешенная оценка

всемирная организация здравоохранения импульсное магнитное поле качество жизни латентный период личностная тревожность количество судорожных приступов максимальная магнитная индукция магнитно-резонансная томография

максимальная тоническая экстензия задних конечностей

тест максимального электрошока

научно-исследовательская работа

общая длительность приступа

общая продолжительность клонической фазы

общая продолжительность судорожного периода

Республика Беларусь

ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция

ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция

средняя диффузионная способность

ситуативная тревожность

фракционная анизотропия

центральная нервная система

эффективная доза

электроэнцефалография

Международная Противоэпилептическая Лига number needed to treat Quality Of Life In Epilepsy Seizure Severity Questionnaire

Подписано в печать 24.02.2014 Формат 60x84 |/|6 Бумага офсетная Гарнитура Roman Печать цифровая Усл.печ.л. 3,0 Уч.изд.л. 3,2 Тираж 100 экз. Заказ №1775 ИООО «Право и экономика» Лицензия ЛИ № 02330/0494335 от 16.03.2009 220072 Минск Сурганова 1, корп. 2 Тел. 284 18 66, 8 029 684 18 66 E-mail: pravo-v@tut.bv Отпечатано на издательской системе KONICA MINOLTA в ИООО «Право и экономика»