Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Противоэпилептическая терапия и ее контроль при симптоматических инфантильных спазмах

На правах рукописи

- о ниш 7пп?

Харламов Дмитрий Алексеевич

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ И ЕЕ КОНТРОЛЬ ПРИ СИМПТОМАТИЧЕСКИХ ИНФАНТИЛЬНЫХ СПАЗМАХ.

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002 г

Работа выполнена на кафедре нервных болезней педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Андрей Сергеевич Петрухин.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гагик Норайрович Авакян,

доктор медицинских наук, профессор Марина Юрьевна Никанорова.

Ведущее учреждение:

Санкт - Петербургская Государственная педиатрическая академия.

Защита диссертации состоится "_"_2002 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 в Российском государственном медицинском университете ( 117869, Москва, ул. Островитянова, д. 1). л

О'.'-'

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан "_"_2002 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор П.Х. Джанашия

/э¥33,6№. ¥09. г-35-0

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы исследования. Инфантильные спазмы (ИС) представляют собой одну из форм резистентной к терапии эпилепсии раннего детского возраста, а так же вид припадков, встречающийся в младенчестве и раннем детстве при некоторых эпилептических синдромах (Ви1ас О.е! а\. 1996, АюагсН I., 1998). В настоящее время большинство исследователей не расценивают синдром ИС как синоним синдрома Веста, который является частным случаем криптогенной формы синдрома ИС (Зенков Л.Р. и др. 2000) . В современной литературе ИС подразделяются на симптоматические, криптогенные и идиопатические (Ои1ас 0.е1 а1. 1996). Данная работа посвящена симптоматическому эпилептическому' синдрому ИС. Это заболевание дебютирует преимущественно в первом полугодии жизни и характеризуется специфическими сокращениями мышц шеи, туловища и конечностей, задержкой психомоторного развития и особым электроэнцефалографическим феноменом - высокоамплитудной гиперсинхронизированной биоэлектрической активностью

(гипсаритмией) ( Бадалян Л.О. и др. 1990, Карлов В.А. 1990, Калинина Л.В. и др. 1994, Темин П.А. и др., 1997, АкагсН .1., 1998). Клиническое отличие криптогенных и идиопатических ИС от симптоматических в том, что при криптогенных и идиопатических ИС до появления припадков наблюдается нормальное психомоторное развитие. Припадки возникают обычно перед сном или сразу после пробуждения и достигают высокой частоты (нескольких сотен в сутки). Встречаются серийные, а также единичные приступы. В 1989 году синдром инфантильных спазмов был включен в Международную классификацию эпилепсии, эпилептических синдромов и близких к ним пароксизмальных расстройств в раздел генерализованных эпилепсий, в группу криптогенных или симптоматических форм.

Заболеваемость этой формой эпилепсии в популяции составляет 24 - 42

случаев на 100 ООО новорожденных (Riikonen R., 1995). Чаще страдают мальчики - около 60 % случаев. По данным разных авторов инфантильные спазмы составляют 2 % от всех эпилептических синдромов детского возраста ( Hauser W., 1994). Симптоматические ИС составляют около 70 % от всех вариантов ИС (Dulac O.et al. 1996).

ИС очень трудно поддаются лечению и терапия их, наряду с антиэпилептическими препаратами (АЭП) включает редко используемые у взрослых методы, такие как применение адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кетогенную диету (Arnold S.T. et al., 1996). Несмотря на то, что монотерапия является желательной при многих формах эпилепсии, при ИС часто приходится применять комбинированную терапию и предельно высокие дозы АЭП ( Petrukhin A. S. et al., 1998). Сложность лечения определяется во многом высокой степенью изменчивости нейробиологической структуры в раннем возрастном периоде и функциональных реакций нервной системы в младенческом возрасте (Бадалян Л.О. 1980, 1984). Вследствие этого, терапия, подобранная на одном из этапов болезни, изменяет свою эффективность при переходе ребенка на следующую ступень постнатального развития. Кроме того, некоторые АЭП негативно влияют на развивающийся мозг.

Настоящее исследование посвящено разработке эффективных методов лечения симптоматических ИС, которые являются наиболее сложными в терапевтическом плане, так как в их основе лежат различные, в том числе и структурные поражения центральной нервной системы. Актуальность поставленных в работе задач определяется тем, что до сих пор нет единой точки зрения на выбор лекарственных препаратов, применяемых для лечения ИС, на что указывают в своих работах ведущие детские неврологи различных стран (Haines S.T., 1994, О: Dulac, 1996, J Aicardi, 1998, A.C. Петрухин и др. 1997, 1998). Кроме этого важным является высокая степень инвалидизации и довольно высокая смертность больных, страдающих ИС,

которая достигает 20 % (Ои1ас 0.1994).

Цель работы. Целью настоящего исследования явилась разработка эффективных методов терапии детей с симптоматическими инфантильными спазмами по критериям эффективность/безопасность и достижения полного контроля над припадками.

Задачи исследования. 1) Изучение клинических проявлений симптоматических инфантильных спазмов.

2) Разработка дифференцированного подхода к терапии симптоматических ИС в зависимости от этиологии и характера припадков.

3) Анализ эффективности антиэпилептических препаратов (АЭП) при симптоматических ИС по критериям эффективность/безопаснрсть.

4) Определение концентрации АЭП в плазме крови пациентов и сопоставление эффективности терапии с уровнем АЭП.

5) Определение прогноза эффективности противоэпилептической терапии в зависимости от клинических, электроэнцефалографических и нейровизуализационных характеристик больных.

• Научная новизна исследования. Впервые проведена клиническая систематизация симптоматических инфантильных спазмов для выбора и назначения наиболее эффективных комбинаций АЭП.

• Впервые разработаны принципы лечения симптоматических форм инфантильных спазмов на основе клинико-электроэнцефалографической систематизации.

• Новыми являются данные по фармакинетике АЭП у детей раннего возраста на примере симптоматических форм инфантильных спазмов.

• Разработаны критерии выбора АЭП и их дозы с целью эффективной терапии симптоматических инфантильных спазмов.

• Проведена оценка эффективности и прогноза медикаментозного лечения при различных формах симптоматических инфантильных спазмов.

Практическая значимость. На основании анализа применения различных фармакологических препаратов при лечении синдрома симптоматических ИС произведена оценка их эффективности. Установлены оптимальные дозы препаратов с учетом их эффективности и безопасности. Проведена оценка значимости контроля уровня АЭП в плазме крови для подбора дозы и контроля терапии ИС. Также получены данные, позволяющие практическому врачу определить прогноз течения заболевания в зависимости от результатов клинико - электроэнцефалографического и нейровизуализационного обследования больного.

Публикации. По основным положениям диссертации опубликована 41 научная работа.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в повседневной работе отделений психоневрологии НПЦ медицинской помощи детям ( г. Москва), Российской детской клинической больницы, Морозовской детской клинической больницы (г. Москва), Тушинской детской клинической больницы (г. Москва). Опубликованы практические рекомендации для врачей по темам : "Эпилепсия раннего детского возраста. Синдром инфантильных спазмов (клиника, диагностика, лечение).", 1994 г., "Электроэнцефалография в диагностике, прогнозе и выборе тактики лечения эпилепсии у детей раннего возраста.", 1998 г., "Синдром инфантильных спазмов. Клинико-электроэнцефалографические аспекты.", 1999 г.

Апробация работы. Работа апробирована 13 марта 2002 года, на научной конференции кафедры нервных болезней педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета, совместно с НПЦ медицинской помощи детям. Основные положения диссертации доложены на Первом международном симпозиуме "Актуальные проблемы комплексного лечения и реабилитации детей с врожденной краниофациальной и . нейропатологией", Москва 1996, Втором

международном симпозиуме "Актуальные вопросы детской черепно-лицевой

хирургии и нейропатологии" Москва, 1998, 23 -м Всемирном конгрессе по эпилепсии, Прага 1999, 2-ой Восточно-Европейской конференции "Эпилепсия и клиническая нейрофизиология", Ялта -Гурзуф, 2000, 3 -м Международном - симпозиуме "Передовые технологии медицины на стыке веков", Москва, 2000, Научно-практической конференции, посвященной 15-летию РДКБ " Современные проблемы стационарной помощи детям", Москва, 2000.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, содержащих данные собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 142 страницах, иллюстрирована 28 таблицами и 17 рисунками.

Диссертация выполнена на кафедре нервных болезней педиатрического факультета (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор A.C. Петрухин) Российского государственного медицинского университета

(ректор - академик РАМН, профессор В.Н. Ярыгин) на базе отделений психоневрологии Морозовской детской клинической больницы (главный врач - академик РАЕН, профессор М.А. Корнюшин), Российской детской клинической больницы ( главный врач - профессор H.H. Ваганов), НПЦ медицинской помощи детям (директор - академик РАЕН, профессор А.Г. Притыко).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Общая характеристика материала и методов исследования.

В соответствии с целью и поставленными задачами нами было обследовано и проведено лечение 114 больных с симптоматическими инфантильными спазмами. Были выделены 4 группы этиологических факторов, приведших к развитию синдрома симптомпатических ИС.

1) Пренатальные (эмбриофетальные) нарушения составили 28,9 % (33 больных).

2) Пери-постнатальные нарушения (в основном гипоксия - ишемия мозга) составили 48,2 % (53 больных).

3) Сочетанные нарушения, при которых важную роль играли и пренатальные и перинатальные нарушения составили 9,6 % (11 больных).

4) Факоматозы к которым относятся туберозный склероз и врожденный гемангиоматоз составили 14,9 % (17 больных).

У всех больных отмечалась классическая триада, включенная большинством современных исследователей в определение синдрома инфантильных спазмов (синдрома Веста): 1) специфические эпилептические припадки - "спазмы"; 2) задержку или нарушение психомоторного развития; 3) особый вид электроэнцефалографической кривой - гипсаритмию.

Были представлены различные кинематические типы ИС (табл. 1).

Группа п флексорные эксеюорные флексорно-экстензорные асимметричные

1 пренатальные нарушения 33 18(54,5%) 1 (3 %) 14(42,5%) 8 (24 %)

2 пери- постнатальные нарушения 53 30 (56,6 %) 4 (7,5 %) 19(35,9%) 4 (7,5 %)

3 сочетанные нарушения 11 3 (27 %) 0 8 (73 %) 4 (36,5 %)

4 факоматозы 17 11 (64,7 %) 1 (5,9 %) 5 (29,4 %) 1 (5,9 %)

Всего 114 62 (54,4 %) 6 (5,3 %) 46 (40,3 %) 17(14,9%)

Таблица 1. Кинематические типы ИС.

Больные характеризовались большой частотой припадков. В течение

суток в среднем отмечалось 106,5 приступов ИС. Характеристика частоты припадков по группам представлена на рисунке 1.

100%

40%

20%

80%

60%

0%

□ более 95 О от 51 до 95 ■ менее 50

1 гр. 2 гр. 3 гр. 4 ф.

Рисунок I. Соотношение больных с различной частотой припадков в сутки

У всех больных отмечались нарушения психомоторного развития. Степень задержки психомоторного развития оценивалась при помощи шкалы Журбы- Мастюковой ( Журба Л.Т., Мастюкова Е.М.Д981). Средний балл равнялся 8,0, что соответствует грубой задержке развития.

Клиническое обследование проводилось по стандартной методике, для учета частоты приступов родителями пациентов велся специальный дневник, в котором ежедневно отмечались частота, характер и время возникновения припадка.

Электроэнцефалографическое обследование. Всем детям с инфантильными спазмами проводилось электроэнцефалографическое исследование в режиме мониторирования. Применялся 19-канальный анализатор электрической активности мозга с топографическим картированием "Энцефалан - 131- 01" ( "Медиком ЛТД", Россия). Нами применялась наиболее информативная международная схема наложения

в различных группах.

электродов "10-20" с минимальным количеством электродов - 19. Для определения кинематики ИС проводился видео - ЭЭГ мониторинг на аппарате BMSI 5000 ("Nicolet", США).

В работе была использована классификация типов гипсаритмии, предложенная Hrachovy et al. (1984). Были выделены 5 вариантов модифицированной гипсаритмии.

Особенности ЭЭГ имели значения при определении прогноза заболевания.

Методы нейровизулизации. Для диагностики нарушений органогенеза мозга все больные обследованы в лаборатории рентгеновской компьютерной томографии РДКБ на аппарате "Somatom CR" фирмы "Simens" (Германия).

В 46 случаях (40 %) для выявления нарушений кортикальной миграции и состояния белого вещества головного мозга дополнительно к КТ применялась магнитно-резонансная томография (МРТ).

Лабораторные методы исследования. Всем больным проводилось исследование крови в динамике: общий анализ крови с обязательным определением тромбоцитов, времени свертывания и времени кровотечения и стандартный биохимический анализ с обязательным определением ферментов печени (АлТ, АсТ, ЩФ). Проводилось обследование на внутриутробное инфицирование.

Фармакокинетическое обследование. Для проведения лекарственного мониторинга использовалась система TDX фирмы ABBOTT (США), которая представляет собой полностью автоматизированную систему, используемую для измерения концентраций лекарственных веществ в сыворотке крови. В этом приборе применяется флуоресцентно-поляризационный иммуноанализ (ФПИА). Мы использовали 2 точки определения уровня концентрации препаратов : первая - утренняя до приема и вторая через 1,5-2 часа после приема АЭП.

Статистическая обработка материала. При проведении статистического анализа характеристик групп больных применялась программа "Биостат" (Гланц С.,1999).

Результаты исследования их обсуждение:

Лечение инфантильных спазмов, вызванных эмбриофетальными нарушениями.

В группе больных с эмбриофетальными нарушениями ЦНС, 30 (90,9%) человек получали производные вальпроевой кислоты, 17 (51,5 %) человек получали клоназепам. Семь больных (21,2 %) получали карбамазепин. На разных этапах лечения применялись также: нитразепам, ламотриджин, этосуксимид, фенобарбитал, АКТГ (синактен-депо), фенитоин, примидон, бензонал, дексазон, преднизолон. Результаты лечения больных этой группы представлены в таблице 2.

Эффект (%) 100 75-99 51-74 0-50 летальный исход

Кол-во больных 7 18 5 2 1

% 21.2 54.5 15,2 6,1 3

Таблица 2. Результаты лечения инфантильных спазмов, вызванных эмориофетапьиыми факторами.

Среди больных данной группы у 7 человек (21,2 %) отмечался хороший результат* лечения, к которому мы отнесли отсутствие эпилептических припадков в течение не менее 6 месяцев, положительную динамику на ЭЭГ, в прогресс в психомоторном развитии, а также отсутствие побочных действий препаратов. Все больные из этой группы получали препараты вальпроевой кислоты в качестве "базовой" терапии. Доза препарата, при которой был достигнут положительный эффект составляла от 32 мг/кг веса до 83 мг/кт веса в сутки (в среднем 53,6 мг/кг). Трое больных получали в качестве поддерживающей монотерапию в средней дозе 48,7 мг/кг веса в сутки. Концентрация вальпроатов в плазме составила в среднем: - 84,81мг/л, - 129,5 мг/л. Трое больных получал дополнительно клоназепам (антелепсин) в средней дозе 0,06 мг/кг веса в сутки. Двое больных

одновременно с вальпроатами и клоназепамом получали ламотриджин в средней дозе 1,2 мг/кг веса в сутки. Один больной в комбинации с вальпроатом получал карбамазепин в дозе 15 мг/кг веса в сутки. У остальных больных эффект от лечения был следующим: у 10 (30,3 %) число припадков сократилось более чем на 75 %, у одного больного на 70 % и у 15 (45,5 %) эффект не превышал 50 % и один из этих больных умер. Летальный исход у больного был обусловлен внунриутробной герпетической инфекцией. Тяжесть поражения центральной нервной системы у умершего больного была обусловлена внутриутробной герпетической инфекцией.

Анализ двух групп больных с ответом на лечение и с отсутствием эффекта показал значительное преобладание в группе с неблагоприятным исходом выраженных структурных изменений головного мозга, выявленных при нейровизуализации.

У 17 больных (51 %) отмечался прогресс в психомоторном развитии.

Побочные эффекты развивались у 11 (33,3 %) больных.

Лечение инфантильных спазмов, вызванных пери и постнатальпыми факторами.

Сорок семь (88,7 %) детей получали производные вальпроевой кислоты, 20 (37,7 %) человек клоназепам, 18 (34 %) карбамазепин. Одиннадцати больным (20,8 %) назначалось гормональное лечение : семи синактен-депо, двум дексаметазон и двум преднизолон. Применялись также: нитразепам, ламотриджин, фенобарбитал, этосусимид, примидон. Результаты лечения представлены в таблице 3.

Эффект (%) 100 75- 99 51-74 0-50 летальный исход

Кол-во больных 36 12 3 1 1

% 68 22,5 5,7 2 1,9

Таблица 3. Результаты лечения инфантильных спазмов, вызванных пери- и постнатальпыми факторами.

Среди больных данной группы у 36 человек (68 %) отмечался хороший

результат лечения, к которому мы отнесли отсутствие эпилептических припадков в течение не менее 6 месяцев, положительную динамику на ЭЭГ, в психомоторном развитии, а также отсутствие побочных действий препаратов. Двадцать восемь (77,7 %) больных из этой группы получали^ препараты вальпроевой кислоты в качестве "базовой" терапии. Доза препарата, при которой был достигнут положительный эффект и оставленная в дальнейшем в качестве поддерживающей колебалась от 25 мг/кг веса до 98 мг/кг веса в сутки (в среднем 57,9 мг/кг). Концентрация вальпроатов в плазме составила в среднем: - 87.3 мг/л, - 117,03 мг/л. Двенадцать больных (42,9 %) получали в качестве поддерживающей монотерашпо в средней дозе 62,5 мг/кг веса в сутки. Тринадцать больных (46,4 %) получали терапию двумя препаратами, из них дополнительно 6 человек - клоназепам (антелепсин) в средней дозе 0,07 мг/кг веса в сутки. Пять больных, одновременно с вальпроатами получали карбамазепин в средней дозе 14,9 мг/кг веса в сутки. Один больной в комбинации с вальпроатом принимал' нитразепам в дозе 0,2 мг/кг веса в сутки и 1 больной получал этосуксимид в дозе 46 мг/кг веса в сутки. Тритерапия проводилась 3 (10,7 %) детям. Все трое получали вальпроат, клоназепам. Третьими препаратами были карбамазепин (¡3 мг/кг/сут), ламотриджин (0,44 мг/кг/сут), примидон (30 мг/кг/сут).

Восемь больных с благоприятным исходом не получали вальпроат в качестве поддерживающей терапии. Двое больных получали, монотерапию клоназепамом в средней дозе (0,05 мг/кг/сут), двое карбамазепином (18 мг/кг/сут). Трое больных получали дуотерапию в виде комбинации карбамазепина с нитразепамом или бензоналом и клоназепама с фенобарбиталом. Один больной получал тритерапию (глюферал, радедорм, клоназепам). Летальный исход у больного был обусловлен присоединением тяжелой пневмонии на фоне лечения синактеном - депо.

Сравнение больных с ответом на лечение и отсутствием ответа

показал значительное преобладание в группе с неблагоприятным исходом выраженных структурных изменений головного мозга, выявленных при нейровизуализации. Среди благоприятных прогностических данных можно указать также более высокие баллы по уровню психомоторного развития -12,8 (в среднем 9,8, р < 0,05).

У 42 больных (79 %) отмечалось улучшение психомоторного развития.

Побочные эффекты развивались у 18'(33,9 %) больных.

Лечение инфантильных спазмов у больных с сочетанными нарушениями.

В группе больных с сочетанными нарушениями ЦНС, 11 (100 %) человек получали производные вальпроевой кислоты, 5 (45,5 %) человек клоназепам, 4 (36,4 %) карбамазепин, также назначались фенобарбитал, примидон, этосуксимид, ламотриджин. Применялись также фенитоин, хлоракон, бензонал, диазепам, преднизолон. Результаты лечения больных в группе с сочетанными этиологическими факторами представлены в таблице 4.

Эффект (%) 100 75- 99 51-74 0-50 летальный исход

Кол-во больных 5 1 4 0 1

% 45,5 9,1 36,3 0 9,1

Таблица 4. Результаты лечения инфантильных спазмов вызванных

сочетанием этиологических факторов.

Среди больных данной группы у 5 человек (45,5 %) отмечался хороший результат лечения, к которому мы отнесли отсутствие эпилептических припадков в течение не менее 6 месяцев, положительную динамику на ЭЭГ, в психомоторном развитии, а также отсутствие побочных действий препаратов. Все больные этой группы получали препараты вальпроевой кислоты в качестве "базовой" терапии. Доза препарата, при которой был достигнут положительный эффект и оставленная в качестве поддерживающей колебалась от 30 мг/кг веса до 90 мг/кг веса в сутки (в среднем 52,9 мг/кг). Четверо больных из этой группы получали в качестве поддерживающей монотерапию. Одна больная получала дополнительно

клоназепам в дозе 0,1 мг/кг веса в сутки. Концентрация вальпроатов в плазме

составила в среднем: - 87,85 мг/л, - 118,3 мг/л.

У остальных шести больных эффект от лечения был следующим: у 3 -на 75 % сократилось число припадков, у одного из этих больных на фоне снижения частоты припадков отмечалась выраженная дисфория, у трех больных противосудорожный эффект составлял не более 50 %, и один из этих больных умер. Летальный исход у больного был обусловлен внутриутробной герпетической инфекцией.

Фактором, ухудшающим прогноз терапии в данной группе больных являлась высокая исходная частота эпилептических припадков, достигавшая в среднем 76,3 в сутки.

Улучшение психомоторного развития отмечалось у 5 больных (45

%).

Побочные эффекты развивались у 4 (36,4 %) больных. Лечение иифаштиьных спазмов у больных с факоматозами.

В группе больных с факоматозами, 17 (100 %) человек получали производные вальпроевой кислоты, 6 (35,3 %) пациентов принимали клоназепам, 8 (47 %) карбамазепин, 4 (23,5 %) примидон. Некоторым детям были назначены этосуксимид, фенитоин, нитразепам, ламотриджин, АКТГ (синактен-депо), бензонал, преднизолон. Результаты лечения больных в группе с факоматозами представлены в таблице 5.

Эффект (%) 100 75-99 51-74 0-50 летальный исход

Кол-во больных $ 7 1 1 0

% 47 41 6 6 0

Таблица 5. Результаты лечения инфантильных спазмов, вызванных.

факоматозами.

Среди больных данной группы у 8 человек (47,1 %) отмечался хороший результат лечения, к которому мы отнесли отсутствие эпилептических припадков в течение не менее 6 месяцев, положительную динамику на ЭЭГ, в психомоторном развитии. Однако у двух больных на

фоне положительного ответа на лечение отмечались явления дисфории, которые расценивались как синдром форсированной нормализации, сопровождающий прекращение или резкое сокращение количества припадков. Семь больных из этой группы получали в качестве поддерживающей терапии препараты вальпроевой кислоты, четверо в качестве монотерапии. Трое больных получали вальпроаты в виде дуотерапии в сочетании с нитразепамом (0,32 мг/кг), карбамазепином (10 мг/кг), клоназепамом (0,125 мг/кг). Доза препарата вальпроевой кислоты, при которой был достигнут положительный эффект и оставленная в качестве поддерживающей колебалась от 30 мг/кг веса до 135 мг/кг веса в сутки (в среднем 69,9 мг/кг). Средняя эффективная концентрация препарата в сыворотке крови составляла : - 81,8 мкг/мл, - 145,3 мкг/мл. Одна больная получала поддерживающую терапию фенитоином в дозе 5,8 мг/кг/сутки.

У остальных 6 больных эффект от лечения был следующим: у 7 (41,2 %) - на 75 % и более сократилось число припадков, у одного из этих больных на фоне снижения частоты припадков отмечалась выраженная дисфория, у 1 больного противосудорожный эффект составлял не более 50 %.

У больных, ответивших на лечение частота припадков была 41,8 в сутки, а у больных с отсутствием эффекта во второй группе 120,1 в сутки. Это свидетельствует об прогностическом значении частоты припадков.

Психомоторное развитие улучшилось у 12 больных (71 %).

Побочные эффекты развивались у 7. (41,2 %) больных.

Применение вигабатрина (сабрила) для лечения

симптоматических ИС. Под нашим наблюдением находились 8 больных с симптоматическими ИС, которым было проведено лечение новым АЭП (сабрилом), зарегистрированным в России в 1998 году. Результаты лечения представлены в таблице 6.

Группы Число больных Положительный эффект (100%) Доза препарата (мг/кг/сут) (эффект) Сопутствующая терапия у детей с ремиссией Побочные эффекты

1гр. - ------2 - 0 - - - 90 (б/э)^ -

2гр. 3 2 90 (б/э) 25,60 (100%) клоназепам (0,15мг/кг/с) монотеапия

Згр 1 0 100 (б/э) -

4 i р. 2 2 25 50 вальпроат кальция (50мг/кг/с), монотерапия психомоторное возбуждение (2)

Всего 8 4 40 (при 100 %)

Таблица 6. Результаты применения вигабатрина у больных

разных групп.

В группе больных с пери- и постнатальным генезом симптоматических ИС положительный эффект отмечен у пациентов с отсутствием грубых структурных изменений головного мозга, у одного больного выявлены

фокальные изменения на ЭЭГ (гипсаритмия третьего типа). В четвертой группе оба больных страдали туберозным склерозом. Таким образом применение вигабатрина является перспективным у больных с туберозным склерозом и возможно при симптоматических ИС не сопровождающихся грубыми структурными нарушениями головного мозга. Об эффективности вигабатрина указывается в работах Chiron et al. (1991,1997), Aicardi J et al., (1996).

Заключение. Общие закономерности медикаментозной терапии симптоматических инфантильных спазмов.

Симптоматические инфантильные спазмы являются свидетельством полиэтиологичных, выраженных в тяжелой степени поражений головного мозга, произошедших на ранних стадиях развития ребенка. Качество жизни данной группы больных страдает часто независимо от эффективности противоэпилептической терапии, поскольку эпилептические припадки являются только одним из симптомов течения различных заболеваний

центральной нервной системы. Инфантильные спазмы включают в себя возраст - зависимую комбинацию эпилептических спазмов с когнитивными нарушениями и гипсаритмией и служит моделью для изучения эпилепсии в целом (Dulac О., 1996). Главная общая задача лечения этой особой группы больных - обеспечить наилучшие условия для умственного развития, устранить или хотя бы уменьшить умственную отсталость, являющуюся результатом припадков при "катастрофических эпилепсиях" (Shields W.D., 2000). Контроль припадков, разумеется, очень важен, но он скорее средство к достижению цели чем сама цель. Как можно более ранний контроль припадков - необходимое условие для полной реализации потенциала развития в каждом случае.

■ Вальпроаты (102-89.5%)

■ Клоназепам (37-32.5%)

■ Карбамазепин (24-21.1%) □ Ламотриджин (13-11.4%)

■ Нитразепам (10-8.8%)

■ Фенобарбитал (7-6.1%) Ш Эгосуксимид (5-4.4%)

■ Примидон (5-4.4%)

■ Вигабатрин (4-3.5%)

■ Фенитоин (1-0.9%)

■ Бензонал (1-0.9%)

Рисунок 2. Частота применения различных АЭП имевших положительный эффект и оставленных в качестве поддерживающей терапии.

Больные, страдающие инфантильными спазмами получали как моно -, так и политерапию. Мы прибегали к политерапии в случаях, когда отмечалась неэффективность монотерапии. Преимущественно применялось сочетание двух препаратов.

Приводим также данные о количестве больных, которым монотерапия была назначена в качестве поддерживающей (таблица 7).

Препараты 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа Всего

Вальпроаты ------6--------- 15 4 ------3------ 28 (25 %)

Клоназепам 1 - - - 1 (0,9 %)

Карбамазешш 1 2 - - 3 (2,6 %)

Фенобарбитал 1 - - - 1 (0,9 %)

Фенитоин - - - 1 1 (0,9 %)

Всего 9 (27 %) 17(32%) 4 (36 %) 4 (24 %) 34 (29,8 %)

Таблица 7. Препараты, применяемые в качестве монотерапии.

Было проведено статистическое исследование зависимости эффекта лечения от дозы препарата при помощи регрессионного анализа. Расчеты проводились отдельно для двух схем терапии: моно- и дуотерапии. Исследование позволило сделать вывод, что отмечается прямая зависимость между дозой применяемого препарата и достигнутым терапевтическим эффектом для таких препаратов : производные вальпроевой кислоты, карбамазепин, клоназепам. Этот анализ позволяет выделить группу препаратов, эффективных для лечения симптоматических ИС, а также

оправдать назначение высоких доз.

Влияние лечения на психомоторное развитие представлено в таблице

8.

% больных

Группа 1 51

Группа 2 79

Группа 3 45

Группа 4 71

Таблица 8.Процентное соотношение больных в каждой из исследуемых групп, у которых наблюдалось улучшение показателей психомоторного

развития.

Проведенное статистическое исследование показало, что в группе 2 и 4 наибольшая эффективность лечения с точки зрения улучшения показателей психомоторного развития. Группы 3 и 1 не обнаруживают статистически значимых различий в улучшении показателей психомоторного развития в результате лечения.

В таблице 9 представлены различия между поддерживающей

терапией при симметричных и асимметричных инфантильных спазмах у больных с ремиссией припадков.

Препарат Симметричные ИС 50 (89 %) Асимметричные ИС 6(11 %)

Производные вальпроевой кислоты 22 (44 %) 2 (33 %)

Производные вальпроевой кислоты + клоназепам 9(18%) 0

Производные вальпроевой кислоты + карбамазепин 3 (6 %) 4 (67 %)

Таблица 9. Особенности терапии детей с симметричными и асимметричными симптоматическими ИС.

Из таблицы видно, что ремиссия достигается намного чаще при симметричных инфантильных спазмах. Наиболее эффективным препаратом при этом являлись производные вальпроевой кислоты, применявшиеся в виде монотерапии в средней дозе 59,5 мг/кг/веса в сутки, концентрация 107,76/138,61 мг/л.. При асимметричных припадках эффективным является применение препаратов вальпроевой кислоты в сочетании с карбамазепином в средних дозировках и при средних концентрациях, соответственно 64,2 мг/кг/сутки , 41,79/93,01 мг/л и 14,25 мг/кг/сутки, 2,7/3,6 мг/л. Однако следует отметить, что карбамазепин, как правило, мало эффективен в возрасте больных менее 6 месяцев.

В таблице 10 приводятся основные сочетания препаратов, применяемые в зависимости от сопровождающих инфантильные спазмы припадков.

Препараты Изолированные ИС 23 (39 %) ИС + ГТК 17(29%) ИС + парциальные 10(17%) ИС + абсансы 9(15%)

Производные валытроевой — кислоты 11 (48 %) - 60.2 мг/кг/сут— (124.2/146.3 мг/л) 4 (23,5 %) - 58,7 мг/кг/сут_ (91.9/117.2) 4 (40 %) _ 56,8 мг/кг/сут (119.1/166,2) 5 (55,6 %) 52,6 мг/кг/сут (79,1/120^0)

Производные вачьпроевой кислоты + карбамазешш 1 (4,3 %) 70 мг/кг/сут + 20 мг/кг/сут 3 (17.6%) 34 мг/кг/сут 9,2 мг/кг/сут 1 (10%) 45 мг/кг/сут (39,3/102,4) 15 мг/кг/сут 2 (22,2 %) 82 мг/кг/сут (41,7/93,01) 18,5 мг/кг/сут (2.7/3,6)

Производные вальпроевой кислоты + клоназепам 4(17%) 53 мг/кг/сут (90,47/108,6 мг/л) 0.22 МГ/КГ/суг 3 (17,6%) 70,8 мг/кг/сут 0.08 мг/кг/сут 2 (20 %) 82,5 мг/кг/сут 0,07 мг/кг/сут 0

Таблица 10. Особенности терапии детей в зависимости от

сопровождающих инфантильные спазмы припадков.

Из таблицы видно, что лучший ответ на лечение отмечался при изолированных инфантильных спазмах. Во всех случаях набольший эффект отмечался при монотерапии вальпроатами. При сопутствующих генерализованных тонико-клонических и парциальных судорожных припадках приблизительно в равной степени использовались комбинации вальпроатов с карбамазепином или клоназепамом.

Отдельно следует остановиться на результатах лечения синактеном-депо (АКТГ). Всего лечение получало 11 человек (9,6 %). У четырех человек (36,4 %) на фоне проводимого курса отмечен положительный эффект > 95 %. У трех из них эффект сохранен и после курса АКТГ, однако во всех этих случаях продолжалось проведение терапии АЭП. У остальных 7 больных (63,6 %) отмечался неудовлетворительный эффект. У 5 человек (45,5 %) отмечались выраженные побочные действия препарата, а одна больная умерла от инфекционных осложнений.

Для оценки информации, получаемой при помощи фармакомониторинга проведена статистическая обработка данных лечения методом регрессионного анализа. При лечении вальпроатами приращение эффективности терапии (выраженной в %) на единицу дозы (выраженную в мг/кг/ сутки) равно 0,3784. Приращение эффективности терапии на единицу

концентрации препарата в сыворотке крови (выраженную в мг/л) - 2,0540. При лечении карбамазепином соответствующие показатели равны: 0,5997 и 7,3938.

Таким образом диапазон изменения концентрации, необходимый для увеличения эффективности на некоторую величину значительно меньше, чем диапазон изменения дозы препарата, необходимый для изменения эффективности на ту же величину. То есть, контроль концентрации является более информативным, чем контроль дозы препарата при проведении лекарственной терапии.

У 40 больных (35 %) отмечены побочные эффекты от проводимой терапии. Чаще всего побочные эффекты развивались при применении комбинации вальпроатов с клоназепамом, выражающиеся в основном сонливостью, гастроинтестинальными и геморрагическими симптомами.

При проведении курсов синактена-депо (АКТГ) на фоне лечения вальпроатами наблюдались геморрагические и гастроинтестинальные нарушения, что связано вероятно со снижением общей сопротивляемости организма.

Сочетание вальпроатов с карбамазепином и клоназепамом при тритерапии вызывали осложнения в виде угнетения нервной системы.

При анализе взаимодействия АЭП удалось получить статистически достоверные данные, что при совместном применении препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови снижается на 10 - 20 %. Ламотриджин, клоназепам не оказывали влияния на концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови.

Результаты лечения больных во всей совокупности приводится в таблице 11.

Эффект (%) 100 75-99 51-74 0-50 летальный исход

Кол-во больных 56 38 13 4 3

% 49,1 33,3 11,4 3,5 2,7

Таблица II. Результаты лечения симптоматических инфантильных

спазмов.

В таблице 12 приведено сравнение соотношений больных с улучшением в психомоторном развитии и достигнутым контролем над

припадками в каждой из исследуемых групп.

% больных с улучшением ПМР % больных, у которых был достигнут контроль над припадками не менее 75 %

Группа 1 51 76

Группа 2 79 90

Группа 3 45 55

Группа 4 71 88

Таблица 12. Соотношение больных с положительной динамикой в

психомоторном развитии и с достигнутым контролем над припадками.

Из таблицы видно, что число больных с достигнутым терапевтическим эффектом значительно превышает число больных . имеющих положительную динамику в психическом статусе.

При проведении математического анализа нами были установлены факторы, достоверно влияющие на прогноз лечения. Эти результаты представлены в таблице 13.

Благоприятный исход Неблагоприятный исход

Отсутствие патологии беременности Наличие патологии беременности

Дебют заболевания приступами типа: - атонические, - тонико-клонические, - флексорные ИС Дебют заболевания приступами типа: - миоклонические, - флексорно-экстензорные ИС

Дебют ИС во втором полугодии жизни Дебют ИС в возрасте до 4 месяцев

Преобладание флексорных ИС Преобладание флексорно-экстензорных ИС

Частота ИС менее 50 в сутки Частота ИС более 95 в сутки

Отсутствие в неврологическом статусе асимметричной симптоматики Наличие в неврологическом статусе асимметричной симптоматики

Отсутствие бульбарного синдрома Наличие бульбарного синдрома

Оценка по шкале Журбы-Мастюковой более 9 баллов Оценка по шкале Журбы-Мастюковой менее 3 баллов

Наличие в ЭЭГ атипичной гипсаритмии тип 3 Наличие в ЭЭГ атипичной гипсаритмии тип 4

Отсутствие структурных изменений головного мозга, выявленных при нейровизуализации Наличие структурных изменений головного мозга, выявленных при нейровизуализации

Отсутствие патологических изменений на глазном дне Наличие патологических изменений на глазном дне

Отсутствие признаков внутриутробных инфекций Наличие признаков внутриутробных инфекций

Таблица 13. Сочетание данных обследования для благополучного и

неблагополучного исхода лечения симптоматических ИС, рассчитанное с гарантированной вероятностью не ниже 95 %.

Выводы.

1. При симптоматических инфантильных спазмах причины инвалидизации детей обусловлены не столько самими припадками, сколько характером поражения мозга.

2. Прогноз заболевания зависит от характера и степени тяжести изменений головного мозга по данным методов нейровизуализации (КТ, МРТ), ЭЭГ, оценки психомоторного развития. Однако ответ на лечение, быстрота и надежность купирования припадков также являются важным критерием прогноза.

3. Основными препаратами при лечении синдрома симптоматических инфантильных спазмов в настоящее время являются производные

вальпроевой кислоты (натриевые, кальциевые, магниевые соли вальпроевой кислоты).

4. Препараты АКТГ ( синактен - депо) имеют ограниченную эффективность и высокую частоту серьезных побочных эффектов в виде инфекционных поражений, наиболее тяжелым из которых является пневмония.

5. Тяжесть течения синдрома инфантильных спазмов делает необходимым применение политерапии.

6. Исследование концентрации АЭП в плазме крови служит объективным показателем эффективности дозы. Расчет препаратов на единицу массы больного может быть лишь ориентировочной стартовой дозой.

7. Высокие дозы АЭП при резистентных формах ИС определяются максимальной переносимостью препаратов, снижением числа припадков и

минимальными побочными явлениями.

Практические рекомендации.

1. При синдроме симптоматических инфантильных спазмов следует применять препараты вальпроевой кислоты как "базовую" терапию в дозе 30 - 120 мг/кг массы тела в сутки. При этом необходимо достигать концентрации препарата в сыворотке крови 90 - 110 мг/л.

2. Для быстрого снижения частоты припадков в комбинации с вальпроатами рекомендуется назначение клоназепама в дозах 0,05-0,4 мг/кг массы тела в сутки.

3. При высокой частоте припадков (более 95 в сутки) в группах больных с эмбриофетальными нарушениями и пре и- постнатальными этиологическими факторами целесообразно применение ламотриджина в сочетании с вальпроатами. Доза препарата при этом не превышает 2 мг/кг веса. При неэффективности указанного препарата в дозе 1 мг/кг веса

дальнейшее повышение дозы нецелесообразно.

4. Карбамазепин мало эффективен в возрасте больных менее 6 месяцев и его следует применять у детей старше 6 месяцев при наличии в клинической картине парциальных припадков и асимметричной гипсаритмии. Рекомендуемая доза 15- 20 мг/кг веса в сутки. Концентрация препарата в сыворотке должна достигать 5-6 мг/л.

5. Препараты АКТГ следует применять в начале лечения для снижения частоты припадков, однако при этом необходимо одновременно проводить подбор терапии препаратами вальпроевой кислоты. Препараты АКТГ следует назначать больным на фоне соматического благополучия и категорически противопоказаны при наличии очагов инфекции.

6. При лечении больных с туберозным склерозом перспективным является включение в терапию вигабатрина (сабрила в дозе 25 - 60 мг/кг) в сутки в 2 приема.

7. При определении прогноза терапии И С рекомендуется обращать внимание на наличие патологии беременности, время дебюта заболевания, тип припадков, частоту припадков, неврологическую симптоматику, особенности ЭЭГ, уровень ПМР, структурные изменения на КТ или МРТ, изменения на глазном дне, признаки внутриутробной инфекции.

8. Для эффективной работы с больными, страдающими ИС необходима организация службы, которая должна быть оснащена электроэнцефалографом, работающим в режиме мониторирования, оборудованием для проведения фармакомониторинга, КТ и МРТ, включать в штат психолога. Это позволяет осуществлять комплексное обследование детей, быструю коррекцию лечения, проводить комплексное катамнестическое наблюдение.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Этиологические факторы, клиника и нейрорадиологические изменения при инфантильных спазмах. Организационные и клинические проблемы детской неврологии и психиатрии. Тезисы докладов 6-й Всероссийской иаучно-практ. конф., Самара, 7- 10 сентября 1993 г. М.. 1994. т.I. e. 191- 192 (соавт. Медведев М.И., Бадалян Л.О., Левин П.Г., Гурылена ММ. Ильина Е.С.. Искандер М.Б.).

2. Лечение инфантильных спазмов производными вальпроевой кислоты (депакин, энкорат, дипромал). Организационные и клинические проблемы детской неврологии и психиатрии. Тезисы докладов 6-й Всероссийской научно-практ. конф., Самара, 7- 10 сентября 1993 г. М., 1994, т.2, с. 37- 39 (соавт. Темин П.А., Медведев М.И., Мухин К.Ю., Дунаевская Г.Н.. Боголепова И.П., Ильина Е.С., Искандер М.Б.).

3. Лечение "шкоратом инфантильных спазмов и синдрома Леннокса-Гасго. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 6, 1994, с.28-33 (соавт. Бадалян Л.О., Темин П.А., Медведев М.И., Мухин К.Ю., Искандер М.Б., Веселов Н.К.).

4. Характер структурных изменений головного .мозга у детей с ранними формами эпилепсии. Весiник практической неврологии, 1995, № 1, с. 78, (соавт. Медведев М.И.. Петрухин A.C., Алиханов A.A., Левин П.Г.)

5. Терапевтический лекарственный мониторинг и фармакокинетика карбамазепина у детей с судорожным синдромом. Журнал неврологии и психиатрии, 3, 1995, с.35- 40 (соавт. Холодов Л.Е., Притыко А.Г., Иванова Е.С., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф., Дубровина Л.Ю., Постников С.С., Татаринов П.А., Копанев Ю.А., Веселов Н.К.).

6. Синдром Веста при туберозном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 5, 1995, с.89-92 (соавт. Бадалян Л.О., Медведев М.И., Левин П.Г., Ильина Е.С., Искандер М.Б., Турылева М.М., Алиханов A.A.).

7. Лекарственный мониторинг препарата карбамазепина и оптимизация фармакотерапии судорожного синдрома у детей. Педиатрия. 6. 1995, с.68-72 (соавт. Постников С.С., Копанев Ю.А.. Соколов A.B., Тищенкова И.Ф,, Дубровина Л.Ю., Пригыко Л.Г., Иванова Е.С., Татаринов П.А., Веселов U.K.. Холодов Л.Е.).

8. Нейрорадилогические аспекты инфантильных спазмов. Материалы научно-практической конференции, посвященной 10-летию Республиканской детской клинической больницы. М„ 1995, с.112-113 (соавт. Медведев М.И., Левин П.Г., Алиханов A.A., Ильина Е.С.. Айвазян С.О.).

9. Терапевтический лекарственный мониторинг карбамазепина у детей с судорожным синдромом. Материалы научно- практической конференции, посвященной 10-летию Республиканской детской клинической больницы. М., 1995, с.113-114 (соавт. Постников С.С., Холодов Л.Е., Татаринов П.А., Тищенкова И.Ф., Копанев Ю.А.. Притыко А.Г., Веселов U.K.).

10. Эпилепсия: новые подходы в диагностике и лечении (по результатам работы эпиблока нейроцентра). Материалы научно- практической конференции, посвященной 10-летию Республиканской детской клинической больницы. М., 1995, с. 115-116 (соавт. Притыко А.Г., Айвазян С.О., Турылева М.М.).

11. Гемимегалочнцефалня-агирия как возможная причина развития синдрома Леннокса-Гасго. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2. 1996, с.90- 92 ( соавг. Бадалян Л.О., Медведев М.И., Петрухин A.C.. Левин П.Г.. Искандер М.Б.. Боголепова И.Н., Ильина F..С., Пилия С.В.. Алиханов A.A.).

12. Синдром Айкарди: агенезия мозолистого тела, флексорные инфантильные спазмы, макулодистрофия. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 5, 1996, с.87-90 (соавт. Бадалян Л.О., Медведев М.И., Берестов А,И., Лысов В.Л.).

13. Эпилепсия: оптимизация диагностики и лечения. Материалы 1-го международного симпозиума "Актуальные проблемы комплексного лечения и

реабилитации детей с врожденной краниофациальной и невропатологией". Москва, 1996, с. 105 (соавт. Притыко А.Г., Айвазян С.О.).

14. Semiology and rationale therapy of infantile spasms. International Congress of child neurology, Istambul, Turkey, 1996, p. 18-19) ( coworkers Medvedev M.I., Alikhanov A.A.).

15. Нейрорадиологические аспекты инфантильных спазмов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 1, 1997, с.37-40 ( соавт. Калинина Л.В., Медведев М.И., Петрухин A.C., Алиханов A.A., Левин П.Г., Ильина Е.С., Искандер М.Б.).

16. Опыт применения депакин-хроно в лечении инфантильных спазмов. 4-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва, 1997, 136 (соавт. Медведев М.И., Айвазян С.О.).

17. Динамика электроэнцефалографических и клинических характеристик при эпилептической энцефалопатии у детей раннего возраста. Труды 4 международной конференции "Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине", Гурзуф, 1997, с. 14-15 (соавт. Айвазян С.О., Медведев М.И., Зенков Л.Р., Логинов В.В., Притыко А.Г.).

18. Сравнительная информативность KT и МРТ в диагностике внутримозговых проявлений туберозного склероза. Материалы 2-го международного симпозиума "Актуальные вопросы детской черепно-лидевой хирургии и нейропатологии", М., 1998, с. 139-140 (соавт. Алиханов A.A., Медведев М.И., Ильина Е.С., Айвазян С.О., Пилия C.B., Демушкина A.A., Генералов В.О., Мамаев М.М.).

19. Клинико-электроэнцефалографическая диагностика ранних детских форм эпилепсии. Материалы 2-го международного симпозиума "Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии" , М., 1998, с. 140-141 ( соавт. Айвазян С.О., Зеиков Л.Р., Притыко А.Г., Медведев М.И.).

20. Случай менингоэнцефалита, проявившегося клиникой ранней инфантильной эпилептической энцефалопатии. Материалы 2-го международного симпозиума "Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии", М., 1998, с. 142 (соавт. Айвазян С.О.).

21. Принципы лечения инфантильных спазмов. Материалы 2-го международного симпозиума "Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии", М., 1998, с. 144 (соавт. Притыко А.Г., Айвазян С.О.).

22. Организация работы специализированного отделения для детей, больных эпилепсией. Материалы 5-го конгресса педиатров России "Здоровый ребенок", М., 1999 , с. 505-506 ( соавт. Притыко А.Г., Айвазян С.О.).

23. Age- Related Evolution of Clinical and EEG Features of Infantile and Early Childhood Epileptic Encephalopathies. Epilepsia, vol. 40, suppl. 2, 1999, p. 154 (coworkers Ayvazian S. O., Prityko A.G., Zenkov L.R.).

24. Lamotrigine in the Treatement of Drug - Resistant Epilepsies in Children. Epilepsia, vol. 40, suppl. 2, 1999, p. 175 ( coworkers Prityko A.G., Ayvazian S. O., Yavorskaya M.M.).

25. Электроэнцефалографические и клинические варианты синдрома инфантильных спазмов. Труды Восточно-Европейской конференции "Эпилепсия и клиническая нейрофизиология", Ялта -Гурзуф, 1999, с. 84-85 (соавт. Айвазян С.О., Зенков Л.Р., Притыко А.Г., Яворская М.М.).

26. Электроэнцефалографический мониторинг в исследовании полиморфизма синдрома инфантильных спазмов. Материалы российского конгресса "Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий". Ступино, 1999, с. 4-5 (соавт. Айвазян С.О., Притыко А.Г., Зенков Л.Р., Яворская М.М.).

27. Синдром инфантильных спазмов: критерии диагностики, классификация, принципы терапии. Неврологический журнал, 2000, № 3, с. 28 - 34 (соавт . Зенков Л.Р., Притыко А.Г., Айвазян С.О.).

28. Нозо-синдромологическая классификация инфантильных спазмов: клинико-энцефалографические характеристики и принципы лечения. Труды 2-ой ВосточноЕвропейской конференции "Эпилепсия и клиническая нейрофизиология", Ялта - Гурзуф, 2000, с. 207-209 (соавт. Зенков Л.Р., Айвазян С.О., Притыко А.Г.).

-------29.ïnfantile spasm syndrome: correspond.ence.to IL АЕ. classification of epilepsies and

syndromes. Epilepsia. vol. 41, suppl. Florence, 2000, p.77 (coworkers Zenkov I..R., Ayvazian S. O.. Prityko A.G.).

30. Особенности клиники, лиагностики и лечения детей с инфантильными

спазмами. Материалы научно-практической конференции, посвященной 15-летию РДКБ "Современные проблемы стационарной помощи детям", М., 2000, с. 72-73 (соавт, Ильина П.С.. Медведев М.И.. Алихапов А.А.. Калинина Л.В.).

31. Видео - ЭЭГ мопиторирование в дифференциальной диагностике аароксиз.мальцых расстройств."Передовые технологии медицины на стыке веков", сборник статей под ред. Притыко А.Г., Бельченко В.А., М. 2000, с. 15 - 21 (соавт. Усачева ПЛ.. Айвазян С.О.. Притыко А.Г., Яворская М.М.).

32. Лечение синдрома инфантильных спазмов при туберозном склерозе. "Передовые технологии медицины на стыке веков", сборник статей под ред. Притыко А.Г., Бельченко В.А., М. 2000, с.325 - 330.

33. Вальпроаты в современном лечении эпилепсии. "Передовые технологии медицины на стыке веков", Материалы 3-го международного симпозиума, М., 2000, с.ЮО - 101 (соавт. Зенков Л.Р., Усачева Е.Л., Айвазян С.О., Притыко А.Г.).

34. Комплексный медико - психологический подход к изучению высших психических процессов у детей с эпилепсией. "Передовые технологии медицины на стыке веков". Материалы 3-го международного симпозиума, М., 2000, с. 102 ( соавт. Троицкая Л.А.. Айвазян С.О.. Притыко А.Г.).

35. Методика телеметрических исследований в дифференциальной диагностике иароксизмальных расстройств."Передовые технологии медицины на стыке веков", Материалы 3-го международного симпозиума, М., 2000, с. 102 - 103 ( соавт . Усачева Е.Л., Притыко А.Г., Айвазян С.О., Яворская М.М.).

36. Фармакомошггоринг в контроле терапии судорог у детей препаратами вальпроевой кислоты, Узбекистон педиатрларининг IV съездишшг тезислари, Ташкент, 2000. с. 102 (соавт. Аникин Л.В.. Маслова О.И.).

37. Эволюция ранних детских форм эпилепсии. Восьмой всероссийский ст.езд неврологов. Казань. 2001, с. 374 ( соавг. Айвазян С.О., Пригыко А.Г.).

38. Вальпроевая кислота: лекарственный мониторинг в контроле за терапией судорог у детей. Восьмой всероссийский съезд неврологов. Казань, 2001, с. 375-376 ( соавт. Аникин А.В., Маслова О.И.. Смирнов И.Е.).

Постановка проблемы и ее актуальность.

Инфантильные спазмы (ИС) представляют собой одну из форм резистентной к терапии эпилепсии раннего детского возраста, дебютирующую на первом году жизни, преимущественно между 3 и 7 месяцами. Наряду с этим понятие ИС включает в себя также тип эпилептических припадков. Это заболевание характеризуется специфическими сокращениями мышц шеи, туловища и конечностей, задержкой психомоторного развития и особым электроэнцефалографическим феноменом - высокоамплитудной гиперсинхронизированной биоэлектрической активностью ( гипсаритмией) ( Бадалян Л.О. и др. 1990, Карлов В.А. 1990, Калинина Л.В. и др. 1994, Темин П.А. и др., 1997, Aicardi J., 1998). Припадки возникают обычно перед сном или сразу после пробуждения и достигают высокой частоты ( нескольких сотен в сутки). Встречаются серийные, а также единичные приступы. В 1989 году синдром инфантильных спазмов был включен в Международную классификацию эпилепсии, эпилептических синдромов и близких к ним пароксизмальных расстройств в раздел генерализованных эпилепсий, в группу криптогенных или симптоматических форм.

Частота заболевания составляет 24 - 42 случаев на 100000 новорожденных (Riikonen R., 1995). Чаще страдают мальчики - около 60 % случаев. По данным разных авторов инфантильные спазмы составляют 2 % от всех эпилептических синдромов детского возраста ( Hauser W., 1994)

Припадки при ИС трудно поддаются лечению и терапия их, наряду с антиэпилептическими препаратами (АЭП) включает, редко используемые у взрослых методы, такие как применение адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кетогенную диету (Arnold S.T. et al., 1996). Несмотря на то, что монотерапия является желательной при многих формах эпилепсии, при ИС часто приходится применять комбинированную терапию и предельно высокие дозы АЭП ( Petrukhin A. S. et al., 1998).

В современной литературе ИС подразделяются на симптоматические, криптогенные и идиопатические (Dulac О. et al. 1996). К криптогенным • инфантильным спазмам, составляющим 10-15 % случаев относят как симптоматические с невыявленной причиной, так и те, которые возникают на фоне нормального психомоторного развития ребенка. Последняя группа имеет гораздо лучший прогноз. О. Dulac (1996), считает, что, менее 5 % пациентов с ИС имеют идиопатичесую форму эпилепсии. Он также неоднократно отмечал, что ИС служат моделью для изучения эпилепсии в целом. Интерес представляет точка зрения об аутоиммунном характере патологического процесса при развитии ИС (Карлов В.А., 1987).

Настоящее исследование посвящено разработке эффективных методов лечения симптоматических ИС, которые являются наиболее сложными в терапевтическом плане, так как в их основе лежат различные, в том числе и структурные поражения центральной нервной системы. При симптоматических ИС нередко отмечаются асимметричные припадки, что некоторыми исследователями расценивается как неблагоприятный прогностический признак (Haga Y. et al., 1995).

Выделяют следующие причины возникновения симптоматических ИС:

1. Нейрокожные синдромы: туберозный склероз, нейрофиброматоз, синдром Штурге - Вебера, синдром недержания пигмента, гипомеланоз Ито, синдром линейного невуса.

2. Пороки развития головного мозга: синдром Айкарди, агирия-пахигирия, врожденный перисильвиарный синдром, голопрозэнцефалия, гемимегалэнцефалия ( Miyazaki М. et al., 1994, Mathis J. M. et al., 1995, Бадалян Л.О. и др., 1996.). Часто ИС вызываются явлениями нарушения клеточной миграции, одной из вариантов которой является гетеротопия серого вещества, выявляемая при КТ, МРТ, ПЭТ (Kuwahara М, et al., 1996), кортикальная дисплазия и другие нарушения клеточной миграции.

3. Хромосомные аномалии: синдром Дауна, синдром фрагильной X -хромосомы, дупликация 15 хромосомы ( Stafstrom С. Е. et al., 1994, Escofet С et al., 1995, Silva M. L. et al., 1996, Bingham P. M. et al., 1996).

4. Наследственные метаболические и дегенеративные заболевания : фенилкетонурия, некетотическая гиперглицинемия, гиперорнитинемия гипераммониемия - гомоцитруллинемия (ННН - синдром), болезнь Лея ( подострая некротизирующая энцефалопатия), пиридоксиновая зависимость, дегенеративные заболевания неизвестной этиологии (полиодистрофия, лейкодисгрофия), митохондриальные болезни, дефицит биотинидазы, синдром карбогидрат дефицитного гликопротеина (CDG) четвертого типа, синдром РЕНО (прогрессирующая энцефалопатия с отеком, гипсаритмия, атрофия зрительных нервов) (Fujimoto S., et al., 1995), инфантильные спазмы, сцепленные с X - хромосомой.

5. Инфекционные заболевания : инфекционные поражения плода, особенно цитомегаловирусной этиологии.

6. Токсические поражения : последствия неонатальной гипогликемии, литиевый токсикоз.

7. Гипоксически - ишемическая энцефалопатия : пренатальная, перинатальная или постнатальная, церебральные инфаркты, утопление.

8. Кардиохирургическое вмешательство с применением гипотермии.

9. Травмы головного мозга и нарушения мозгового кровообращения.

10. Опухоли головного мозга ( редко).

11. Врожденный гемангиоматоз.

Появление новых инструментальных методов исследования увеличивает долю симптоматических и идиопатических ИС за счет криптогенных форм. Так, в исследовании 140 случаев ИС с применением компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга, симптоматические инфантильные спазмы были диагносцированы в 30 % случаев, а при дополнении этих исследований позитронно - эмиссионной томографией частота симптоматических инфантильных спазмов возросла до 97,7 % (Chugani Н. Т., 1995, Chugani Н.Т., Conti J. R., 1996).

В данной работе проанализирован 15 - летний (1986-2001) опыт работы отделений психоневрологии Морозовской детской клинической больницы (главный врач, к.м.н., академик РАЕН, профессор, заслуженный врач РФ М.А. Корнюшин), Российской детской клинической больницы (главный врач, д.м.н., профессор Н.Н. Ваганов), Научно-практического центра медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы (директор, д.м.н., академик РАЕН, профессор А.Г. Притыко). Научное руководство осуществлялось заведующим кафедрой нервных болезней педиатрического факультета РГМУ д.м.н., профессором А.С. Петрухиным.

Актуальность поставленных в работе задач определяется тем, что до сих пор нет единой точки зрения на выбор лекарственных препаратов, применяемых для лечения ИС, на что указывают в своих работах ведущие детские неврологи различных стран (Haines S.T., 1994, О. Dulac, 1996, J Aicardi, 1998, А.С. Петрухин и др. 1997, 1998, 2000). Кроме этого важным является высокая степень инвалидизации и довольно высокая смертность больных, страдающих ИС, последняя достигает 20 % (Dulac 0.1994).

Сложность лечения данной группы больных определяется во многом высокой степенью изменяемости в раннем возрастном периоде как структуры, так и функциональных реакций нервной системы на патогенные факторы, воздействующие на головной мозг (Бадалян JI.O. 1980, 1984). Вследствие этого, терапия, подобранная на одном из этапов болезни, меняет свою эффективность при переходе ребенка на следующую ступень постнатального развития.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования явилась разработка эффективных методов терапии детей с симптоматическими инфантильными спазмами по критериям эффективность/безопасность и достижения полного контроля над припадками.

Задачи исследования.

1) Изучение клинических проявлений симптоматических инфантильных спазмов.

2) Разработка дифференцированного подхода к терапии симптоматических ИС в зависимости от этиологии и характера припадков.

3) Анализ эффективности антиэпилептических препаратов (АЭП) при симптоматических ИС по критериям эффективность/безопасность.

4) Определение концентрации АЭП в плазме крови пациентов и сопоставление эффективности терапии с уровнем АЭП.

5) Определение прогноза эффективности противоэпилептической терапии в зависимости от клинических, электроэнцефалографических и нейровизуализационных характеристик больных.

Новизна исследования.

• Научная новизна исследования. Впервые проведена клиническая сисчечигизация симптоматических инфантильных спазмов для выбора и на течения наиболее эффективных комбинаций АЭП.

• Впервые разработаны принципы лечения симптоматических форм инфантильных спазмов на основе клинико-электроэнцефалографической систематизации.

• Новыми являются данные по фармакинетике АЭП у детей раннего возраста на примере симптоматических форм инфантильных спазмов.

• Разработаны критерии выбора АЭП и их дозы с целью эффективной терапии симптоматических инфантильных спазмов.

• Проведена оценка эффективности и прогноза медикаментозного лечения при различных формах симптоматических инфантильных спазмов.

Выводы.

1. При симптоматических инфантильных спазмах причины инвалидизации детей обусловлены не столько самими припадками, сколько характером поражения мозга.

2. Прогноз заболевания зависит от характера и степени тяжести изменений головного мозга по данным методов нейровизуализации (КТ, МРТ), ЭЭГ, оценки психомоторного развития. Однако ответ на лечение, быстрота и надежность купирования припадков также являются важным критерием прогноза.

3. Основными препаратами при лечении синдрома симптоматических инфантильных спазмов в настоящее время являются производные вальпроевой кислоты (натриевые, кальциевые, магниевые соли вальпроевой кислоты).

4. Препараты АКТГ ( синактен - депо) имеют ограниченную эффективность и высокую частоту серьезных побочных эффектов в виде инфекционных поражений, наиболее тяжелым из которых является пневмония.

5. Тяжесть течения синдрома инфантильных спазмов делает необходимым применение политерапии.

6. Исследование концентрации АЭП в плазме крови служит объективным показателем эффективности дозы. Расчет препаратов на единицу массы больного может быть лишь ориентировочной стартовой дозой.

7. Высокие дозы АЭП при резистентных формах ИС определяются максимальной переносимостью препаратов, снижением числа припадков и минимальными побочными явлениями.

124

Практические рекомендации.

1. При синдроме симптоматических инфантильных спазмов следует применять препараты вальпроевой кислоты как "базовую" терапию в дозе 30 -120 мг/кг массы тела в сутки. При этом необходимо достигать концентрации препарата в сыворотке крови 90 - 110 мг/л.

2. Для быстрого снижения частоты припадков в комбинации с вальпроатами рекомендуется назначение клоназепама в дозах 0,05-0,4 мг/кг массы тела в сутки.

3. При высокой частоте припадков (более 95 в сутки) в группах больных с эмбриофетальными нарушениями и пре и- постнатальными этиологическими факторами целесообразно применение ламотриджина в сочетании с вальпроатами. Доза препарата при этом не превышает 2 мг/кг веса. При неэффективности указанного препарата в дозе 1 мг/кг веса дальнейшее повышение дозы нецелесообразно.

4. Карбамазепин мало эффективен в возрасте больных менее 6 месяцев и его следует применять у детей старше 6 месяцев при наличии в клинической картине парциальных припадков и асимметричной гипсаритмии. Рекомендуемая доза 15- 20 мг/кг веса в сутки. Концентрация препарата в сыворотке должна достигать 5-6 мг/л.

5. Препараты АКТГ следует применять в начале лечения для снижения частоты припадков, однако при этом необходимо одновременно проводить подбор терапии препаратами вальпроевой кислоты. Препараты АКТГ следует назначать больным на фоне соматического благополучия и категорически противопоказаны при наличии очагов инфекции.

6. При лечении больных с туберозным склерозом перспективным является включение в терапию вигабатрина (сабрила в дозе 25 - 60 мг/кг) в сутки в 2 приема.

7. При определении прогноза терапии ИС рекомендуется обращать внимание на наличие патологии беременности, время дебюта заболевания, тип припадков, частоту припадков, неврологическую симптоматику, особенности ЭЭГ, уровень ПМР, структурные изменения на КТ или МРТ, изменения на глазном дне, признаки внутриутробной инфекции.

8. Для эффективной работы с больными, страдающими ИС необходима организация службы, которая должна быть оснащена электроэнцефалографом, работающим в режиме мониторирования, оборудованием для проведения фармакомониторинга, КТ и МРТ, включать в штат психолога. Это позволяет осуществлять комплексное обследование детей, быструю коррекцию лечения, проводить комплексное катамнестическое наблюдение.