Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Когнитивные и эмоциональные нарушения у пациентов с симптоматической посттравматической эпилепсией.

На правах рукописи

САВЕНКОВ АЛЕКСЕИ АНАТОЛЬЕВИЧ

КОГНИТИВНЫЕ И ЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ

ЭПИЛЕПСИЕЙ

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 I АВГ 2014

005551927

Москва - 2014

005551927

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Профессор кафедры неврологии, Нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Профессор кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова

Доктор медицинских наук, профессор Профессор кафедры неврологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «....»................2014 года в 14.00 часов на заседании диссертационного

совета Д208.072.09 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте http://rsmu.ru ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «....»................2014 года

Бадалян Оганес Левонович

Власов Павел Николаевич

Рудакова Ирина Геннадьевна

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Губский Леонид Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Эпилепсия - хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными непровоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных и психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов. В соответствии с определением ВОЗ, эпилепсия является хроническим заболеванием головного мозга, характеризующимся повторными приступами, которые возникают в результате чрезмерной нейронной активности и сопровождаются различными клиническими и параклиническими проявлениями. Заболевание требует многолетней терапии (не менее 2 лет, после прекращения приступов), имеющей принципиальное значение для здоровья больного и качества его жизни (Авакян Г.Н. и соавт., 2005).

Распространённость эпилепсии среди взрослого населения превышает 3 случая на 1000 обследуемого населения, т.е. составляют более 441 тыс. человек в РФ. Недостаточный контроль приступов наблюдается у 80-95% пациентов (А.Б. Гехт и соавт., 2008, 2011 и др.). Одним из наиболее частых последствий черепно-мозговой травмы (ЧМТ) является посттравматическая эпилепсия, как правило, развивающаяся в сроки от 3 до 18 месяцев от момента травмы, полученной впервые или повторно (Мерцалов B.C., 1994). Отличиями посттравматической эпилепсии от других симптоматических форм являются менее выраженная проградиентность, зависимость течения заболевания от тяжести ЧМТ, сочетание эпилептических приступов с очаговыми неврологическими симптомами, превалирование фокальных проявлений в структуре приступа, интеллектуально - мнестические нарушения. (Авакян Г.Н и соавт., 2004)

Анализ демографических показателей пациентов с постгравматической эпилепсией показал справедливость утверждения, что травмы головного мозга являются ведущей причиной появления эпилепсии у лиц мужского пола, находящихся в молодом работоспособном возрасте (Коновалов А.Н. и др. 1994; Садыков Е.А., 1999; Зайцев О.С. и др., 2000, Spatt J., 1999; Berube, 2001). Постгравматическая эпилепсия составляет 5% от всех случаев эпилепсии и более 20% случаев симптоматических эпилепсии (Friedman Н., 2001). Симптоматическая посттравматическая эпилепсия развивается у 11 - 20% пациентов, перенесших черепно-мозговую травму; ее частота и тяжесть течения зависят от тяжести первичной ЧМТ, локализации постгравматического очага, состояния преморбидного фона (наличие повторных ЧМТ и генетической предрасположенности) (Гусев Е.И. и др., 2004). Заболевание, в большинстве случаев, является результатом суммационного поражения

головного мозга (сосудистыми, токсическими, посттравматическими факторами) и как следствие этого, прогрессирование когнитивных, эмоциональных и интеллектуально-мнестических нарушений (Гусев Е.И., Авакян Г.Н., 2004,2006).

Основными принципами лечения постгравматической эпилепсии являются:

а.) лечение собственно посттравматической энцефалопатии, включающее коррекцию сосудистых, вегетативных, когнитивных, двигательных и других нарушений, вызванных травмой б.) противоэпилептическая терапия в.) лечение сопутствующей соматической патологии.

В настоящее время в клинической практике больше внимания уделяется эпилептическому синдрому в рамках постгравматической энцефалопатии. Учитывая тот факт, что постгравматическая эпилепсия является результатом суммационного поражения головного мозга, применение антиоксидантных и ноотропных препаратов в комплексе с базовой противоэпилептической терапией представляется вполне обоснованным.

На сегодняшний день нет однозначных рекомендаций по применению ноотропной терапии у пациентов с симптоматической эпилепсией. Вопрос применения ноотропных препаратов в комплексном лечении эпилепсии неоднозначен. (Карлов В.А, 2010). Ряд исследований показывают нарастание активности в эпилептическом очаге. Существует мнение, что применение ноотропов при эпилепсии может вызывать утяжеление течения заболевания. (Mattes А., 1992). Также очевиден тот факт, что применение ноотропных препаратов при эпилепсии ограничено в связи со стимулирующим влиянием препаратов данной группы на биоэлектрическую активность головного мозга и улучшение микроциркуляции, что может провоцировать нарастание эпилептической активности и, как следствие, учащать количество эпилептических приступов.

С 2003 года в клинической неврологической практике успешно применяется синтезированный в России препарат Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон. Препарат оказывает ноотропное, анксиолитическое, антиастеническое, противоэпилептическое и нейромодуляторное действие. На сегодняшний день опытным путем получены следующие данные о механизме действия препарата (Ахапкина В.И., 2012; Wonnacott S., 2001): связывание с н-ацетилхолиновыми рецепторами гиппокампа (Пресинаптические н-ацегилхолиновые рецепторы модулируют высвобождение дофамина, серотонина, глутамата, ГАМК и самого ацетилхолина в головном мозге), уменьшение плотности рецепторов для D1 и 5-НТ2 рецепторов в сравнении с контролем, возрастание плотности рецепторов для D3 и NMDA рецепторов.

Отдельно представляет интерес противоэпилептическая активность препарата. Экспериментальные данные свидетельствуют о противосудорожных эффектах N-

карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (Ахапкина В.И., 2005). Также в литературе представлены клинические исследования, посвященные противоэпилептическому эффекту препарата (Лыбзикова Г.Н., 2008, Вельская Г.Н., 2007, Стародубцев A.B., 2009, Мухамеджанова Н.М., 2012, Повереннова И.Е., 2011).

Роль перекисного окисления липидов при развитии клинических вариантов посттравматической энцефалопатии, особенно в случае постгравматической эпилепсии, заключается в первичном запуске ответной стресс-реакции нейронов и организма в целом, вторичной деструкции клеток и клеточных структур (Воронина Т.А., 2001). Важность роли активации перекисного окисления липидов оправдывает проведение антиоксидантной терапии при посттравматической эпилепсии. Экспериментальные исследования показали, что этилметилгидроксипиридина сукцинат обладает выраженным противосудорожным действием и оказывает отчетливое влияние на эпилептиформную активность. В клинико-экспериментальных исследованиях была показана высокая эффективность комбинированного применения этилметилгидроксипиридина сукцината и различных противоэпилептических препаратов в лечении эпилепсии (Бадалян О.Л, 1998, Стойко М.И., 2002). Также в литературе представлены исследования, посвященные противоэпилептическому эффекту этилметилгидроксипиридина сукцината. (Новиков В.Е., 2003, Литвинович Е.Ф., 2006, Коротков А.Г„ 2006, Авакян Г.Г., 2011)

Исходя из вышеизложенного, изучение когнитивных и эмоциональных нарушений у пациентов с симптоматической постгравматической эпилепсией и возможности их коррекции с применением современных ноотропных и антиоксидантных является достаточно актуальным.

Цель исследования: Комплексный клшшко-нейрофизиологический и нейропсихологический анализ нарушений у пациентов с симптоматической фокальной постгравматической эпилепсией и их коррекция.

Задачи исследования

1. Выявить больных с нарушениями в когнитивной и эмоциональной сферах среди пациентов с симптоматической постгравматической эпилепсией.

2. Провести анализ клинико-нейрофизиологических изменений у пациентов с постгравматической эпилепсией

3. Провести анализ клинико-нейропсихологических особенностей пациентов с постгравматической эпилепсией.

4. Оценить влияние антаоксидантов в комплексной терапии пациентов с посттравматической эпилепсией.

5. Оценить возможности применения ноотропов нового поколения в лечении пациентов с посттравматической эпилепсией.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико-неврологическое, нейрофизиологическое (с применением метода вццео-ЭЭГ-монигорирования), нейропсихологическое обследование пациентов с симптоматической посправматической эпилепсией.

Впервые была проведена комплексная оценка результатов применения этилметилгидроксипиридина сукцината и >1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для коррекции интеллектуально-мнестических нарушений и оптимизации терапии пациентов с симптоматической посттравматической эпилепсией

На основании клинико-нейрофизиологических исследований показана эффективность комбинированного применения этилметилгидроксипиридина сукцината и Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона в комплексном лечении симптоматической посттравматической эпилепсии.

Практическая значимость

Внедрение и широкое применение метода видео-ЭЭГ-мониторирования с фармако-ЭЭГ исследованием расширяют возможности диагностики и контроля эффективности проводимой терапии у пациентов с симптоматической постгравматической эпилепсией. Проведенное исследование продемонстрировало эффективность комплексной противоэпилептической терапии и позволило расширить представления о возможности применения ноотропных препаратов и анпюксидангов для коррекции когнитивных и эмоциональных нарушений у пациентов с посправмапиеской эпилепсией. Результаты проведенного исследования обосновывают перспективность дальнейшего применения современных ноотропных препаратов в комплексной противоэпилептической терапии.

Основные положения, вьшосимые на защиту

1. Сочетание когнитивных и эмоциональных нарушений встречается у 30% пациентов с симптоматической фокальной иосправматической эпилепсией.

2. У пациентов с посггравматической эпилепсией наиболее часто встречаются вторично-генерализованные судорожные приступы и сочетание фокальных и вторично-генерализованных судорожных приступов. Видео-ЭЭГ-монигорироваше у пациентов с посправматической эпилепсией является информативной нейрофшиологаческой методикой в определении локализации эпилептической активности, регистрации эпилешических приступов.

3. У пациентов с симптоматической посправматической эпилепсией выявлено сочетание легких и умеренных когнитивные нарушений с субклинически выраженными тревожными и депрессивными нарушениями, снижением уровня качества жизни по субшкалам энергичность и утомляемость.

4. Исследование показало эффектвносгь комбинированного применения этилметилгидроксипиридина сукцината с базовыми противоэпилептическими препаратами, показано снижение количества приступов, норматизация биоэлеюрической активность головного мозга, улучшению нейропсихологических показателей и качества жизни.

5. Применение М-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона в комплексной терапии симптоматической посггравматической эпилепсии выявило достоверное снижения количества эпилептических приступов, улучшение когшгашных функций, нейрофизиологических и нейропсихологических показателей Доказано отсутствие аггравации приступов.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику в неврологических отделениях ГБУЗ ГКБ№71, ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова Департамента Здравоохранения г. Москвы, межокружном отделении пароксизмальных состояний №1 (МОПС№1), окружных неврологических отделениях АО г. Москвы. Результаты исследования используются в педагогическом процессе - образовательных циклах для слушателей ФУВ на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова.

Апробация работы

Официальная апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова, сотрудников неврологических отделений ГБУЗ ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы от 18.06.2013 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе в 2 ведущих рецензируемых научных журналах.

Объём и структура диссертации

Работа изложена на 163 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 12 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования; содержит материалы 2-х глав собственных исследований, в том числе, результаты и клинических исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы. Указатель литературы включает 156 источников, в том числе 101 отечественных и 55 зарубежных источников.

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор - д.м.н., профессор А.Г. Камкин), на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета (заведующий кафедрой -академик РАМН, профессор Е.И. Гусев); клиническая часть исследования выполнена в условиях межокружного отделениях пароксизмальных состояний №1 на базе кафедры неврологии и нейрохирургии ГБУЗ ГКБ№71.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика материалов и методов ктшико-ншрофизиологического исследования.

В течение двух лет было обследовано 1850 пациентов с различными формами эпилепсии, из них было отобрано 250 пациентов с симптоматической постгравматической

эпилепсией. Пациентам с симптоматической постгравматической эпилепсией в рамках прескрннинга проводилось оценка изменений когнитивной сферы с помощью теста ММБЕ и теста заучивания 10 слов и оценка эмоционального статуса проводилась с использованием шкалы Гамильтона для оценки депрессии, госпитальной шкалы тревоги и депрессии.

Среди пациентов с симптоматической постгравматической эпилепсией было выявлено 75 пациентов с сочетанием когнитивных и эмоциональных нарушений. Было обследовано 75 пациентов с установленным диагнозом симптоматической фокальной посттравматической эпилепсией, в возрасте от 18 до 60 лет (56 человек составляли лица мужского пола и 19 - женского пола), что подтверждает большую распространенность посттравматической эпилепсии, среди мужского населения.

Диагноз ставился в соответствии с Международной классификацией эпилепсии (1ЬЛЕ, 2001). Все 75 обследуемых пациентов имели ранее установленный диагноз симптоматической фокальной постгравматической эпилепсии, который подтверждался на основании локализации анатомического субстрата, подтвержденный, методами нейровизуализации, анамнезом заболевания в совокупности с клинической и электроэнцефалографической картиной, кинематикой эпилептических приступов, соответствующих зоне очагового поражения головного мозга.

Возраст пациентов варьировал от 19 до 60 лет. Средний возраст пациентов составил 24,6 ± 11,9 лет (от 19 до 60). Длительность заболевания колебалась от 9,6 ± 7 лет (от 1 до 30). Тяжесть оценивали по частоте приступов, которую определяли анамнестически за последние 12 месяцев.

Основным видом приступов у пациентов с постгравматической эпилепсией были вторично - генерализованные тонико-клонические приступы (36 пациентов - 48%), различные варианты фокальных приступов определялись у 18 (24%) пациентов, сочетание фокальных и вторично-генерализованных приступов у 21 пациентов (28%).

В ряду травматических поражений головного мозга выявлены следующие: сотрясения головного мозга (12 пациентов - 16%), ушибы головного мозга легкой (19 пациентов -25,3%), средней (28 пациентов - 37,3%) и тяжелой степени (12 пациентов - 16%), травматического внутримозгового кровоизлияния (4 пациента - 5,4%). Характер посттравматических изменений головного мозга по данным нейровизуализации (КТ или МРТ) представлен в таблице 1.

Таблица 1.

Характер посттравматических изменений головного мозга у пациентов с симптоматической эпилепсией.

Кистозные изменения 19 (25,4%)

Кистозно-глиозные изменения 32 (42,6%)

Рубцовые изменения 15 (20%)

Локальная кортикальная атрофия 9 (12%)

Среди обследуемых пациентов 21 человек получал 2 противоэпилептических

препарата, 54 человека - монотерапию.

Распределение по принимаемым препаратам представлено в таблице 2. Таблица 2.

Препарат Количество пациентов, %

Карбамазепин 51 (68%)

Вальпроевая кислота 23 (30,7%)

Топирамат 14(18,7%)

Ламотриджин 4 (5,3%)

Леветирацетам 4 (5,3%)

В соответствии с целями и задачами исследования все пациенты были разделены на три группы. Первая группа из 25 человек принимала М-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон в дозировке 100 мг/сутки утром в течение 30 дней. Вторая группа из 25 человек принимала этилметилгидроксипиридина сукцинат в дозировке 250 мг/сутки (125 мг - 2 раза в день) в течение 30 дней. Третья контрольная группа (25 человек) продолжала прием подобранной ранее противоэпилептической терапии. Группы были сопоставимы по полу, возрасту заболевания. Пациенты первой и второй групп помимо исследуемых препаратов принимали подобранную ранее противоэпилептическую терапию, которая не менялась ни количественно, ни качественно в процессе наблюдения. Пациенты наблюдались в течение 2 месяцев, после окончания исследования пациенты продолжили динамическое наблюдение.

На первом и втором визитах всем больным проводилось клинико-неврологическое обследование по общепринятой схеме. Методы исследования включали общее клиническое исследование, лабораторные методы (клинический анализ крови, биохимический анализ крови), электроэнцефалографическое исследование (ЭЭГ-видео мониторинг, фармако-ЭЭГ-исследование). Частота приступов оценивалась по дневнику регистрации пароксизмальных событий.

Нейрофизиологическая методика (видео-ЭЭГ-мониторинг, фармако-ЭЭГ-исследование) проводилась на 24-канальном электроэнцефалографе ЭЭГА-21/26

«Энцефалан» - 131-03 с видео-ЭЭГ-мониторированием фирмы «Медиком» г. Таганрог с использованием международной системы отведений «10-20» (Jaspers Н., 1957). Сопротивление электродов контролировалось и не превышало 20 кОм. Частотная полоса записываемых биопотенциалов мозга — от 0.5 Гц (постоянная времени 0.3 с) до 35 Гц. Методы анализа ЭЭГ включали в себя визуальный анализ; методики компьютерной обработки; спектральный анализ; анализ когерентности. Компьютерный анализ ЭЭГ осуществлялся с помощью программы Энцефалан-видеомониторинг 5 video - 31-1.0, версия Элитная НПКФ Медиком МТД (г. Таганрог). Когерентность была вычислена из значений мощности и взаимной спектральной мощности, усредненным по эпохам длительностью 4 с по участкам ЭЭГ не менее 20 секунд.

Отдельно стоит отметить, что применение видео-ЭЭГ-мониторирования в качестве нейрофизиологического метода исследования позволило зарегистрировать 10 эпилептических приступов у обследуемых пациентов. В качестве примера ниже представлены фрагменты ЭЭГ с основными эпилептиформными изменениями, выявленными у пациентов (рисунок 1, рисунок 2).

Рисунок 1.

ЭЭГ пациента С., 45 лет. Диагноз: Симптоматическая височная эпилепсия. Выявлено периодическое региональное замедление б.э.а. головного мозга в ритме тета в правой височной области.

•л V

V

Щ-

^ J

—/

......

tyN^y^W'-Vsf.MiN^'wf r"; v«<v j, x^s

J^Ki

—-

Рисунок 2

ЭЭГ пациента М. 36 лет. Диагноз: Симптоматическая лобная эпилепсия (фокальные диалептические приступы и вторично-генерализованные судорожные приступы). Феномен вторичной

билатеральной синхронизации (ВБС).

If®

.^vAV^'yiwir

jMi

ж

V! \

Ш

-^W-Wv^Vv-v^.

щМ

Оценка эмоционального статуса проводилась на основании результатов обследования пациентов с использованием шкалы Гамильтона для оценки депрессии, госпитальной шкалы тревоги и депрессии. Исследование показателей качества жизни проводилось с использованием опросников по качеству жизни QOLIE-31 и визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Изменения когнитивной сферы исследовались с помощью теста MMSE и теста заучивания 10 слов. Нейропсихологическое тестирование проводилось на 1 и 2 визитах и включало использование опросников и шкал.

Статистический анализ полученных данных проводился на персональном компьютере при помощи программы SPSS ver. 17 и Microsoft Office Excel 2010. Статистическая обработка данных производилась с использованием описательной статистики и оценки достоверности различий между средними величинами при помощи Т-теста и коэффициента Стьюдента, принимая значение Р < 0,05 - как достоверное.

Результаты и обсуждение

При исследовании группы из 25 пациентов с симптоматической постгравматической эпилепсией, принимавших 1Ч-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон были получены следующие результаты.

У всех пациентов, принимавших М-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон в течение 30 дней, выявлено снижение частоты приступов и улучшение общего состояния. После курсового применения К-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона выявлено статистически достоверное уменьшение среднего количества приступов, по сравнению с контрольной группой. После курсовой терапии Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном количество приступов составило 2,44 ± 1,71 (от 0 до 7), по сравнению с 3,72 ± 2,51 (от 1 до 9) до назначения препарата. Данные представлены в таблице 1.

Из анализа полученных в исследовании данных видно, что аггравации эпилептических приступов не отмечено ни в одном случае. У 10 пациентов (40%) количество эпилептических приступов осталось без изменений. Выраженный положительный эффект достигнут в виде отсутствия приступов достигнут 2 пациентов (8%), у 4 пациентов (16%) количество приступов уменьшилось на 75%, у 6 пациентов количество приступов уменьшилось вдвое, у 3 пациентов сократилось на 25%. Данные представлены в таблице 2.

Отмечено уменьшение как фокальных, так и вторично-генерализованных судорожных приступов. Наиболее резистентными к терапии оказались фокальные приступы диалептического характера у пациентов с симптоматической височной постгравматической эпилепсией.

Таблица 1. Среднее количество эпилептических приступов до и после комплексной терапии Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном.

Среднее количество приступов до курсовой терапии Среднее количество приступов после курсовой терапии

Группа Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона 3,72 ±2,51 2,44 ± 1,71*

Группа контроля 3,26 ± 1,89 3,40 ± 2

* - различия статистически достоверны р < 0,05 (р=0,04)

Таблица 2. Динамика количества эпилептических приступов на фоне курсовой терапии М-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном.

Отсугст вие приступ ов Снижени е на 75% Снижени е на 50% Снижени е на 25% Без динамик и Агграваци я Всего

Общая частота приступов, (%) 2 (8%) 4 (16%) 6 (24%) 3 (12%) 10 (40%) 0 (0%) 25 (100 %)

М-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в целом, хорошо переносился пациентами. У 2 пациентов в первые несколько дней после назначения препарата отмечались проблемы со сном (сложности в засыпании), однако через 2 дня приема препарата вышеуказанные проявления полностью регрессировали и отмены препарата или коррекции дозировки препарата не потребовалась.

Исходя из полученных в результате исследования данных видно, что после курсового применения М-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон выявлено статистически достоверное улучшение показателей качества жизни шкалам <ЗОЫЕ-31 и ВАШ (р<0,01). До лечения средний общий балл по шкале (ЗОЫЕ-З1 составлял у пациентов группы Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона - 46,6 ± 5,6, что является средним показателем. После терапии 14-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном показатель среднего общего балла составил 53,3 ± 8, при этом различия были статистически достоверны (р< 0,01). В группе контроля различия

были статистически не достоверны. Наибольшее улучшение выявлено по субшкалам когнитивные функции, энергичность и утомляемость.

До лечения средний балл по шкале ВАШ у пациентов группы Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона составил 52,96 ± 7,03 (от 40 до 70), у пациентов группы контроля 58,24 ± 6,73 (от 45 до 70). После курсовой терапии Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном были получены следующие результаты: группа Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона 59,36 ± 9,71 (от 45 до 78), различия были статистически достоверны (Р< 0,01), в группе контроля 57,56 ± 8,36 (от 39 до 75), различия не были статистически достоверны, (рисунок 3)

Рисунок 3. Динамика показателей ВАШ и С?С>1ЛЕ-31 до и после курсовой терапии 14-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном.

Р < 0,05

Средний общий балл по шкале депрессии Гамильтона (НОЯБ) до курса лечения И-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном составил 13,76 ±4,17 балла, у пациентов группы контроля - 11,24 ± 4,02 балла. Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов обеих групп была выражена субклиническая тревога и депрессия. После курсовой терапии Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном были получены следующие результаты: группа М-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона- средний общий балл составил 11,44 ± 4,08 (от 7 до 19), различия были статистически достоверны (р< 0,05). В группе контроля - 11,32 ± 4,22 балла, различия не были статистически достоверны. Выявлено статистически достоверное уменьшение общего среднего балла тревоги и депрессии после терапии Н-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном. Стоит отметить тот факт, что степень выраженности тревоги и депрессии не имела сильной корреляционной связи (г = 0,15, р<0,05) с общим количеством приступов у пациента до терапии. Полученные данные позволяют сделать вывод о

положительном влиянии М-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном на

нейропеихологические показатели и подтверждают антидепрессивный эффект препарата.

При анализе показателей общего среднего балла по тесту ММЭЕ, у пациентов наблюдались легкие когнитивные нарушения. Было выявлено, что до терапии общий средний балл по тесту ММЭЕ у пациентов группы Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона составил 27,8 ± 0,96 баллов (от 25 до 30), у группы контроля - 28,4 ± 0,96 баллов, что в целом, сопоставимо. После курсовой терапии препаратом Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном в течение 30 дней отмечены следующие изменения: общий средний балл по тесту ММЭЕ в группе Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона составил 28,56 ± 1,12 балла (от 25 до 30), в группе контроля - 28,2 ± 1,19 балла (от 26 до 30). При этом различия между двумя группами были статистически достоверны. (р< 0,05). Динамика показателей в группе контроля не имела статистической достоверности.

Показатели общего среднего балла по тесту заучивания 10 слов составил у пациентов группы М-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона 6,89 ± 1,12 (от 5 до 9), у группы контроля 6,96 ± 1,23, (от 4 до 8,9) что было сопоставимо. После курсовой терапии Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном отмечены следующие изменения: показатель общего средний балла по тесту заучивания 10 слов составил 7,19 ± 1,36 (от 5 до 9,3), в группе контроля 7,17 ± 1,51 (от 5 до 9,6). При этом различия между ними не были статистически выраженными. (р>0,05).

При анализах результатов видео-ЭЭГ-мониторирования после проведения терапии Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном количество пациентов с зарегистрированной эпилептиформной активностью уменьшилось на 34% и составило 12 человек. Выявлено уменьшение количества спайк-волновой активности (с 3 до 1), региональных медленных волн (с 7 до 5), уменьшилось количество пациентов с зарегистрированным замедлением б.э.а. (с 10 до 7), уменьшилось количество феномена вторичной билатеральной синхронизации (с 3 до 2). В контрольной группе существенных изменений не выявлено. Результаты исследования представлены в таблице 3. Уменьшение представленности эпилептиформной активности непосредственным образом коррелировало с уменьшением количества эпилептических приступов и улучшением общего состояния пациента по данным нейропсихологического анализа и качеству жизни. Изменения на ЭЭГ после курсовой терапии Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном представлены на рисунке 4.

Таблица 3. Динамика эпилептиформной активности на фоне терапии Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном.

Эпиактивность Острая-медленная волна (пик-волна) Региональн ые острые\мед ленные волны Региональн ое замедление б.э.а. Феномен ВБС

До После До После До После До После

Группа Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, количество пациентов 3 1 7 5 10 7 3 2

Группа контроля, количество пациентов 3 2 5 5 11 10 2 2

Рисунок 4. Фоновая ЭЭГ пациента Т., 39 лет, зарегистрированная до (слева) и после (справа) курсового назначения Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона. Выявлено уменьшение медленноволновой активности, нарастание индекса альфа-ритма и нормализация его распределения.

На фоне терапии Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон отмечены положительные изменения частотно-амплитудных характеристик, восстановление нормального зонального распределения нормальных ритмов биоэлектрической активности. Показатели нормализованной когерентности, по данным компьютеризированного ЭЭГ-исследования после назначения Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон выявили

снижение не только внутриполушарных височно-затылочных КОГ в левом полушарии головного мозга, но и снижение КОГ по тета-активности для длинных и средних межполушарных косых височно-теменных, височно-затылочных, височно-лобных пар отведений. (р<0,05) Таким образом, проведенные исследования показали, что под влиянием курсового применения Ы-карбамоилметил-4-фе1шл-2-гшрролидона отмечается нормализация пространственной организации биопотенциалов. Когерентный анализ ЭЭГ после курсового приема Ы-карбамо1шмет1ш-4-фенил-2-пирролидона выявил общую для всех больных закономерность в изменении показателей когерентности.

Полученные в исследовании данные соответствуют описанным в литературе данным о выраженной положительной динамике показателей ЭЭГ, таких как увеличение мощности альфа-ритма, редукция медленноволновой активности и снижение количества эпилептиформной активности на фоне курсового лечения Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидоном.

В проведенном исследовании группы из 25 пациентов с симптоматической постгравматической эпилепсией, принимавших этилметилгидроксипиридина сукцинат получены следующие данные.

Среднее количество эпилептических приступов до и после комплексной терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом составило 2,8 ± 1,78 (от 1 до 7) и 2 ± 1,58 (от 0 до 5). Таким образом, после курсового применения этилметилгидроксипиридина сукцината статистически значимого уменьшения среднего количества приступов выявлено не было, однако наблюдалась тенденция к уменьшению среднего количества приступов. (Таблица 4)

Таблица 4. Среднее количество эпилептических приступов до и после комплексной терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом.

Среднее количество приступов до курсовой терапии Среднее количество приступов после курсовой терапии

Группа этилметилгидроксипиридина сукцината 2,8 ± 1,78 2± 1,58

Группа контроля 3,36 ± 1,89 3,40 ± 2

При анализе полученных данных динамики эпилептических приступов на фоне курсовой терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом видно, что аггравации эпилептических приступов не отмечено ни в одном случае, как и ухудшения показателей

ЭЭГ. У 14 пациентов количество эпилептических приступов осталось без изменений. Выраженный положительный эффект достигнут у 2 пациентов (8%), у 4 пациентов количество приступов уменьшилось вдвое, у 5 пациентов сократилось на 25% по сравнению с исходным уровнем. Результаты представлены в таблице 5. Как и в группе И-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, наиболее резистентными к терапии также оказались фокальные приступы диалептического и аутомоторного характера у пациентов с симптоматической височной и лобной постгравматической эпилепсией.

Таблица 5. Динамика количества эпилептических приступов на фоне курсовой терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом.

Отсут Сниж Сниже Сниже Без Аггра Всего

ствие ение ние на ние на динами вация

прист на 50% 25% ки

упов 75%

Группа 1 1 4 5 14 0 25

этилметилгидроксипирид (4%) (4%) (16%) (20%) (56%) (0%) (100

ина сукцинатом, %)

количество человек (%)

Качество жизни пациента оценивалось по шкалам ВАШ и (20ЫЕ-31. Средний балл по шкале ВАШ до курса лечения этилметилгидроксипиридина сукцинатом составил 54,8 ± 4,67 балла (от 45 до 65), после терапии - 58,0 ± 8,26 балла (от 40 до 10), различия не были статистически достоверны. (р> 0,05). Показатели среднего общего балла по шкале С>01ЛЕ-31 в группе этилметилгидроксипиридина сукцината до лечения составили 49,2 ± 5,6 балла, после курсовой терапии - 53,5 ± 8,8 балла (от 40 до 76), различия также не были статистически достоверны. (р> 0,05). Таким образом, исходя из полученных данных, можно сделать вывод, что после курсового применения этилметилгидроксипиридина сукцината статистически значимого изменения показателей качества жизни выявлено не бьио. (рисунок 5)

Рисунок 5. Динамика показателей ВАШ и <301ЛЕ-31 до и после курсовой терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом.

60 58 56 54 52 50 43 46

Оценка эмоционального статуса проводилась на основании результатов обследования пациентов с использованием шкалы Гамильтона для оценки депрессии (НОЯБ), госпитальной шкалы тревоги и депрессии (НАОЭ А и НАЭБ О).

Показатель среднего общего балла по шкале депрессии Гамильтона (НОЯв) до курса лечения этилметилгидроксипиридина сукцинатом составлял 13,08 ± 4,47, у пациентов группы контроля - 11,24 ± 4,02. После курсовой терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом были получены следующие результаты: у пациентов группы этилметилгидроксипиридина сукцината - 11,84 ± 4,25, различия не были статистически достоверны (Р< 0,05), в группе контроля 11,32 ± 4,22. Полученные данные говорят о том, что у большинства пациентов имелось депрессивное расстройство легкой и средней степени тяжести. На фоне терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом отмечается тенденция к уменьшению показателей депрессии.

Показатель среднего балла по шкале НАЭБ А (тревога) до курса лечения этилметилгидроксипиридина сукцинатом составил 9,32 ± 0,9, у пациентов группы контроля 8,16 ± 1,49. После курсовой терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом были получены следующие результаты - 8,64 ± 1,58, различия не были статистически выражены (Р> 0,05), в группе контроля 7,92 ± 2. Показатель среднего общего балла по шкале НАОЗ О (депрессия) у пациентов группы этилметилгидроксипиридина сукцинатом до курса лечения составил 9,16 ± 1,55, у пациентов группы контроля 8,28 ± 1,34. После курсовой терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом были получены следующие результаты - 8,8 ± 1,98, различия не были статистически выражены (Р> 0,05), в группе контроля 8,12 ± 1,33.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов обоих групп была выражена субклиническая тревога и депрессия. Статистически достоверное уменьшение общего балла тревоги и депрессии после терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом не выявлено, однако отмечена тенденция к уменьшению выраженности тревоги и депрессии. Также отмечена тенденция к увеличению общего балла по шкале ММЭЕ и тесту заучивания 10 слов, однако различия показателей до и после лечения не достигали достоверного уровня.

Проведенный анализ ЭЭГ показал, что под влиянием курсового применения этилметилгидроксипиридина сукцинатом у всех пациентов отмечается тенденция к нормализации основного ритма и снижению индекса эпилептиформной активности. Статистический анализ представленных выше данных показал, что увеличение мощности спектра ЭЭГ в диапазоне альфа-частот не достигал достоверных значений, тогда как у пациентов с дизритмичной ЭЭГ мощность спектра в диапазоне альфа- и бета частот достигала достоверных различий. Вместе с тем, снижение мощности спектра в диапазоне дельта- и тета- частот не достигало достоверных различий для всех групп пациентов.

После курсового комбинированного применения этилметилгидроксипиридина сукцината на ЭЭГ пациентов отмечалось угнетение пароксизмальных разрядов, что коррелировало с подавлением очага генерации в области лимбико-стволовых структур, отмечалось значительное снижение пароксизмальных разрядов.

У 14 пациентов было выявлено наличие эпилептиформной активности. После проведения терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом количество пациентов с зарегистрированной эпилептиформной активностью уменьшилось на 21,5% и составило 11 человек. Таким образом, после курсовой терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом выявлено уменьшение количества региональных медленных волн (с 6 до 5), уменьшилось количество пациентов с зарегистрированным замедлением б.э.а. (с 11 до 7). Результаты отражены в таблице 6.

Были отмечены положительные изменения частотно-амплитудных характеристик, восстановление нормального зонального распределения нормальных ритмов биоэлектрической активности. Изменения на ЭЭГ после курсовой терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом представлены на рисунке 6.

Таблица 6. Динамика эпилептиформной активности на фоне терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом.

Эпиактивность Острая-медленная волна (пик-волна) Региональн ые острые\мед ленные волны Регионально е замедление б.э.а. Феномен ВВС

До После До После До После До После

Группа этилметилгидроксипиридина сукцината, количество человек 2 2 6 5 11 7 3 3

Группа контроля, количество человек 3 2 5 5 11 10 2 2

Рисунок 6. Фоновая ЭЭГ пациента Н., 49 лет, зарегистрированная до (слева) и после (справа) курсового назначения этилметилгидроксипиридина сукцината. Отмечается снижение представленности эпилептиформной активности, нормализация зонального распределения альфа и бета активности.

Показатели когерентности по данным компьютеризированного ЭЭГ-исследования после назначения этилметилгидроксипиридина сукцината выявили снижение внутриполушарных височно-затылочных КОГ в правом полушарии головного мозга и снижение КОГ по тета-активности для средних межполушарных косых височно-теменных, височно-лобных пар отведений и уменьшение межполушарных взаимосвязей КОГ по тета-активности (р<0,05) Выявлено снижение когерентности по альфа-активности, преимущественно межполушарных передних, косых, лобно-височных пар отведений.

Уменьшение межполушарных связей по альфа-активности головного мозга, коррелировало с уменьшением ирритации альфа-активности в зонах его нетипичной генерации.

Полученные в исследовании данные позволяют подтвердить противоэпилептический эффект этилметилгидроксипиридина сукцината в виде тенденции к урежению и облегчению течения эпилептических приступов. Также применение препарата приводит к улучшению ЭЭГ-характеристик у больных посттравматической эпилепсией, по данным визуального и когерентного анализа ЭЭГ способствует подавлению генераторов пароксизмальной активности срединных структур лимбико-диэнцефального и стволового уровня, что соответствует данным различных исследований.

Выводы

1. Комплексное клинико-нейропсихологическое обследование позволило установить, что сочетание когнитивных и эмоциональных нарушений встречается у 30% пациентов с симптоматической фокальной посггравматической эпилепсией.

2. Проведение продолженного вцдео-ЭЭГ-монигорирования у пациентов с посправматической эпилепсией является информативной нейрофизиологической методикой в определении локализации эпилептической активности и регистрации фокальных и вторично-генерализованных судорожных приступов.

3. У пациентов с посправматической эпилепсией выявлено сочетанием легких и умеренных когнитивных нарушений с субклинически выраженными тревожными и депрессивными нарушениями.

4. Комплексное клинико-нейропсихофизиологическое исследование пациентов с симптоматической посправматической эпилепсией показало эффективность комбинированного применения этилметилгидроксипиридина сукцината с базовыми противоэпилептическими препаратами, показано снижение количества приступов, нормализация биоэлектрической активности головного мозга, редукция пароксизмальных феноменов ЭЭГ, отмечается тенденция к улучшению нейропсихологических показателей и качества жизни.

5. Применение ноотропного препарата Ы-карбамоилметил-4-феиил-2-пирролидона в комплексной терапии симптоматической фокальной посправматической эпилепсии позволяет добиться достоверного снижения количества эпилеппиеских приступов, улучшение когнитивных функций, нейрофизиологических (уменьшение эпилептических изменений на ЭЭГ) и нейропсихологических показателей (уменьшение степени выраженности депрессии, улучшение качества жизни пациентов). Клинически доказано отсутствие аггравации приступов, свойственное другим ноотропным препаратам.

Практические рекомендации.

1. Подтверждена наиболее оптимальная суточная дозировка М-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и этилметилшдроксипиридина сукцината в качестве комплексной терапии пациентов с симптоматической посттравматической эпилепсией: 100 мг/сутки (100 мг утром) и 250 мг/сутки (125 мг - 2 раза в день) соответственно.

2. Показана необходимость применения метода видео-ЭЭГ-мониторинга для точной диагностики и контроля эффективности терапии пациентов с симптоматической эпилепсией.

3. Введение ноотропного препарата Ы-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и антиоксиданта этилметилгидроксипиридина сукцината в схему комплексной терапии пациентов с симптоматической посттравматической эпилепсией является обоснованным и целесообразным.

4. Применение этилметилгидроксипиридина сукцината и М-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона не вызывает аггравацию эпилептических приступов, хорошо переносятся пациентами и может быть рекомендовано в комплексной терапии симптоматической постгравматической эпилепсии.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Савенков A.A. Экспериментальная и клиническая эпилептология /Авакян Г.Н., Бадалян О.Л., Савенков A.A.// Журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» -2010. -2 (4)-С. 41-53.

2. Савенков А. А. Применение Фенотропила в лечении неврологических заболеваний /Бадалян О.Л., Бурд С. Г., Савенков А. А.// Русский медицинский журнал - 2006. - Т. 14 (№16)-С. 1222-1228

3. Савенков A.A. Роль видео-ЭЭГ-мониторинг в диагностике «экзотических» эпилептических пароксизмов /Авакян Г.Н., Бадалян О.Л., Савенков A.A.// Выступление на 18 конгрессе Человек и лекарство 12.04.2011 ВЭЭГ мониторинг в диагностике эпилепсии.

4. Савенков A.A. Возможности применения ноотропных препаратов в комплексном лечении эпилепсии (обзор литературы) /Бадалян О.Л., Савенков A.A., Авакян V.H.II Журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» - 2013. - 2 - С. 24-30

5. Савенков A.A. Применение ноотропов и антиоксидантов в комплексной терапии симптоматической постгравматической эпилепсии /Савенков A.A. Авакян Г.Н., Бадалян О.Л.// Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова - 2013. - Т. 113 (№6) - С. 2231

6. Савенков A.A. Оптимизация фармакотерапии эпилепсии. Возможности применения габапентина /Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Савенков A.A.// РМЖ - 2006. - том 14 (№9) - С. 710713

7. Савенков A.A. Возможности применения пантогама в практике невролога /Бадалян O.JI., Бурд С.Г., Савенков A.A.// Фарматека - 2006. - С. 58-62

Список сокращений

Б.Э.А. - биоэлектрическая активность.

ЭЭГ - электроэнцефалография

ВЭЭГ - видео-ЭЭГ-мониторинг

ГАМК - гамма аминомасляная кислота

KT - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

QOLIE-31 - шкала оценки качества жизни пациентов с эпилепсией АЭП (ПЭП) - антиэпилептический (противоэпилептический) препарат ВАШ - визуально-аналоговая шкала

HADS - госпитальная шкала для оценки тревоги и депрессии

HDRS - шкала депрессии Гамильтона

ILAE - международная противоэпилептическая лига

MMSE - Краткая шкала оценки психического статуса

D - дофаминовые рецепторы

5-НТ - серотониновые рецепторы

NMDA - N-метил-О-аспартат

этилметилгидроксипиридина сукцинат - мексидол Ы-карбамоилметил-4-фснил-2-пирролидон - фенотропил

"4.26

Подписано в печать: 01.08.14

Объем: 1,0 п.л. Тираж: 70 экз. Заказ № 540 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинский проспект, д. 2 (495) 978-66-63, www.reglet.ru