Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Простой эутиреоидный зоб: результаты лечения тироксином или йодидом калия
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.03
Оглавление диссертации Цой, Ульяна Александровна :: 2006 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И ЛЕЧЕНИЕ ПРОСТОГО ЭУТИРЕОИДНОГО ЗОБА.
1.1. Этиология простого зоба.
1.2. Патогенез простого зоба.
1.2.1. Роль тиреотропного гормона в патогенезе простого зоба.
1.2.2. Роль дефицита йода в патогенезе простого зоба.
1.2.3. Роль апоптоза в патогенезе простого зоба.
1.3. Естественное развитие простого зоба.
1.4. Лечение простого эутиреоидного зоба.
1.4.1 .Тироксин в лечении простого эутиреоидногозоба.
1.4.2. Применение йода в лечениии простого эутиреоидного зоба.
1.5. Метод избирательного серебрения ядрышек интерфазных клеток и возможность его использования при заболеваниях щитовидной железы.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Материалы исследования.
2.1.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование.
2.1.2. Назначение йодида калия пациентам с простым эутиреоидным зобом.
2.1.3. Назначение тироксина пациентам с простым эутиреоидным зобом.
2.1.4. Оценка активности ядрышковых организаторов тироцитов больных простым эутиреоидным зобом до и после лечения йодидом калия или тироксином.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Осмотр и пальпация щитовидной железы.
2.2.2. Ультразвуковое исследование щитовидной желез.
2.2.3.Определение уровня ТТГ и титров антимикросомальных антител и антител к тиреоглобулину в крови.
2.2.4. Тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия щитовидной железы с цитологическим исследованием пунктата.
2.2.5.Оценка активности ядрышковых организаторов тироцитов методом окрашивания интерфазных клеток солями серебра.
2.2.6.0ценка экскреции йода с мочой.
2.2.7. Статистическая обработка данных.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ЙОДИДОМ КАЛИЯ ИЛИ ТИРОКСИНОМ БОЛЬНЫХ ПРОСТЫМ
ЭУТИРЕОИДНЫМ ЗОБОМ.
3 Л. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование.
3.2. Характеристика пациентов, получавших терапию
200мкг йодида калия в сутки.
3.3. Влияние 3-х месячной терапии 200мкг йодида калия на объем щитовидной железы, уровень тиреотропного гормона и титры антитиреоидных антител больных простым эутиреоидным зобом.
3.4. Результаты дальнейшего наблюдения и лечения цациентов, получавших терапию йодидом калия.
3.5. Характеристика пациентов, получавших терапию тироксином.
3.6. Влияние 3-х месячной терапии тироксином на объем щитовидной железы, уровень тиреотропного гормона и титры антитиреоидных антител больных простым эутиреоидным зобом.
3.7. Результаты дальнейшего наблюдения и лечения пациентов, получавших терапию тироксином.
3.8 Оценка активности ядрышковых организаторов тироцитов больных простым эутиреоидным зобом.
Введение диссертации по теме "Эндокринология", Цой, Ульяна Александровна, автореферат
Актуальность исследования.
Простым эутиреоидным зобом (или простым зобом) называют увеличение щитовидной железы, которое не является результатом воспалительного или неопластического процесса и не сопровождается нарушением её функции [Studer Н., Ramelli F., 1982]. Как правило, на момент диагностики заболевания пациент не предъявляет жалоб. Известно, однако, что в 95 % случаев простой эутиреоидный зоб развивается вследствие недостатка потребления йода, а йодная недостаточность может приводить к невынашиванию беременности, умственной и физической отсталости детей, кретинизму [Delange F., 1994, 2001, Glinoer D., 1997]. Простой эутиреоидный зоб, таким образом, является самым ранним и легко распознаваемым маркером йодного дефицита, а своевременное лечение его может предотвратить развитие других проявлений йодной недостаточности.
Более того, со временем при отсутствии лечения, размеры зоба увеличиваются, в нем появляются узлы; увеличенная щитовидная железа может вызвать сдавление окружающих органов и> тканей. По данным некоторых авторов среднегодовой прирост размеров зоба составляет 4,5% [Samuels М.Н., 2001, Berghout А., 1990]. Узлы могут быть автономными и вызывать тиреотоксикоз [Benker G., 1996, Trimarchi D. F., etal., 1996]. A. Berghout и соавторы обнаружили тиреотоксикоз у 10% пациентов с зобом после 10 лет наблюдения» [Berghout А., 1990, Samuels М.Н., 2001]. Таким образом, вполне понятно стремление врачей всех специальностей к профилактике и лечению простого эутиреоидного зоба.
Основными препаратами, используемыми для лечения зоба, являются йодид калия и тироксин . Несмотря на то, что их применяют уже в течение многих десятилетий, механизмы действия, этих препаратов до конца не изучены. Высказывают предположение, что йод в отличие от тироксина способствует не только уменьшению размеров тиреоидных клеток, но подавляет их пролиферативную aKTHBHOCTb[Gartner R., 1994]. В 1987 году D. Stubner с соавторами в экспериментальной работе на крысах изучали влияние препаратов йода и тироксина на вес щитовидной железы и содержание общей ДНК. Последнее, как известно, отражает общее количество клеток. Авторами было показано, что масса щитовидной железы одинаково уменьшилась при лечении как йодом, так и тироксином. Однако, если содержание ДНК в группе, получавшей тироксин, осталось практически неизменным, то в, группе, получавшей йод, содержание ДНК после лечения достоверно снизилось в сравнении с исходным уровнем. Эти данные позволили сделать авторам вывод о том, что на фоне лечения тироксином происходит только уменьшение гипертрофии клеток, в то время как назначение препаратов йода* приводит к уменьшению количества» клеток, то есть к уменьшению гиперплазии
• щитовидной железы [Stubner D., 1987, Gartner R., 1994]. В связи с этими данными изучение влияния йода и тироксина на пролиферативную активность тироцитов пациентов с простым эутиреоидным зобом может позволить уточнить механизмы действия препаратов йода и тироксина при лечении этого заболевания. Для оценки пролиферативной активности клеток кроме определения общего содержания ДНК может быть применен метод избирательного серебрения ядрышек интерфазных клеток [Trere D., 1989, Ofner D., 1990]. В различных исследованиях показано, что активность ядрышковых организаторов клетки связана со скоростью её пролиферации [Derenzini М., 1990, 1991, Trere D., 1991, Payor L., 1995]. Учитывая эти данные, возможно, оценка динамики активности ядрышковых организаторов тироцитов1 пациентов с простым эутиреоидным зобом до и после йодида калия или тироксина позволит уточнить механизмы действия этих препаратов.
Цель исследования.
Изучить влияние терапии тироксином или йодидом калия на объем и функцию щитовидной железы, а также активность ядрышковых организаторов тироцитов у пациентов простым эутиреоидным зобом.
Задачи исследования.
1. Изучить динамику размеров щитовидной железы у пациентов с простым эутиреоидным зобом при лечении тироксином или йодидом калия.
2. Оценить влияние тироксина и йодида калия на уровень ТТГ, титры антител к тиреоглобулину и микросомальной фракции у больных простым эутиреоидным зобом.
3. Проследить динамику размеров щитовидной железы у больных простым эутиреоидным зобом после отмены терапии тироксином или йодидом калия.
4. Изучить активность ядрышковых организаторов тироцитов у пациентов с простым эутиреоидным зобом
5. Сравнить изменение активности ядрышковых организаторов тироцитов пациентов с простым эутиреоидным зобом под влиянием лечения йодидом калия или тироксином.
6. На основании полученных данных разработать оптимальные подходы к тактике лечения простого эутиреоидного зоба.
Научная новизна.
В исследовании впервые с целью изучения механизмов уменьшения размеров щитовидной железы при лечении йодидом калия и тироксином пациентов с простым эутиреоидным зобом применен метод избирательного серебрения ядрышек интерфазных клеток. Оценена активность ядрышковых организаторов тироцитов пациентов простым эутиреоидным зобом. Выполнено сравнение активности ядрышковых организаторов тироцитов пациентов с простым эутиреоидным зобом после лечения тироксином и йодидом калия. Показано, что активность ядрышковых организаторов тироцитов больных простым эутиреоидным зобом достоверно снижается как под влиянием терапии йодидом калия, так и под влиянием терапии тироксином. Полученные данные свидетельствуют в пользу наличия антипролиферативного действия у обоих препаратов.
Положения, выносимые на защиту.
1. Назначение йодида калия или тироксина в течение 3 месяцев приводит к уменьшению размеров простого эутиреоидного зоба.
2. При лечении простого эутиреоидного зоба выбор начальной дозы тироксина может зависеть от исходного уровня тиреотропного гормона (при ТТГ<1мМЕ/л 50 мкг в сутки, при ТТГ>1мМЕ/л ЮОмкг в сутки).
4. У подавляющего большинства пациентов с простым эутиреоидным зобом лечение 200мкг йодида калия или тироксином в течение 6-12 месяцев приводит к нормализации объема щитовидной железы.
5. Терапия йодидом калия может привести к повышению титров антитиреоидных антител и/или развитию йод-индуцированного тиреотоксикоза у части больных простым эутиреоидным зобом.
5. Рецидив зоба чаще развивается после отмены тироксина, чем йодида калия.
6. Йодид калия в отличие от тироксина* может уменьшать активность ядрышковых организаторов тироцитов, что отражает его антипролиферативное действие.
Практическая значимость. *.
В работе установлено, что тироксин и йодид калия эффективны в лечении простого эутиреоидного зоба, терапия этими препаратами в течение 3 месяцев приводит к нормализации объема щитовидной железы более чем у трети пациентов ( у 33% под влиянием терапии тироксином и у 45% пациентов под влиянием терапии йодидом калия).
Продемонстрировано, что оптимальным сроком лечения простого эутиреоидного зоба йодидом калия следует считать 3 месяца. Показано, что в случаях повышения титров антитиреоидных антител на фоне терапии йодидом калия у пациентов с простым эутиреоидным зобом, отмена препарата приводит к нормализации этих показателей. Получены данные о том, что назначение йодида калия может способствовать манифестации латентно протекающей болезни Грейвса. Это указывает на необходимость тщательного контроля в процессе этого лечения.
Показано, что фактором, определяющим выбор дозы тироксина у пациентов с простым эутиреоидным зобом, может быть исходный уровень ТТГ.
Установлено, что активность ядрышковых организаторов тироцитов снижается на фоне терапии, как тироксином, так и йодидом калия. Полученные данные- позволяют расширить представления о механизмах действия этих препаратов при лечении простого эутиреоидного зоба.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседании ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга в 2001 и 2004 годах. Реализация результатов работы. Результаты- работы были внедрены в практическую работу эндокринологического консультативно-диагностического центра* поликлиники №31, эндокринного отделения поликлиники №34, отделения эндокринологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Личный вклад автора. Личный вклад состоял в обследовании' больных, выполнении тонкоигольной аспирационной биопсии щитовидной железы и окрашивания солями серебра ядрышек тироцитов, морфометрии ядер тироцитов, назначении тироксина и йодида калия, наблюдение за больными, получавшими лечение, а также статистическом анализе полученных результатов.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 103 страницах и включает главы литературный обзор, собственные данные, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список опубликованных работ, список литературы. Диссертация иллюстрирована 8 таблицами, 13 графиками, 6 рисунками. Список литературы содержит 145 источников, из них 18 отечественных, 127 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Простой эутиреоидный зоб: результаты лечения тироксином или йодидом калия"
ВЫВОДЫ
1. Лечение простого эутиреоидного зоба тироксином привело к нормализации объема щитовидной железы у всех больных. Наиболее эффективным сроком лечения тироксином было 9 месяцев.
2. Лечение простого эутиреоидного зоба йодидом калия привело к нормализации объема щитовидной железы через три месяца, однако, лишь у части больных. Дальнейшее лечение йодидом калия не оказывало эффекта на объем щитовидной железы.
3. Лечение простого эутиреоидного зоба 200мкг йодида калия в день не увеличивало риск развития аутоиммунного тиреоидита.
4. Достоверной разницы между возможностью развития рецидива зоба после отмены терапии при лечении тироксином или йодидом калия не было выявлено.
5. Лечение тироксином или йодидом калия приводило к достоверному уменьшению активности ядрышковых организаторов в тиреоцитах.
6. Снижение активности ядрышковых организаторов в тиреоцитах простого эутиреоидного зоба под влиянием лечения тироксином или йодидом калия можно рассматривать как результат ингибиторного действия этих препаратов на пролиферацию тиреоцитов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Пациентам с простым эутиреоидным зобом в возрасте до 20 лет с целью уменьшения объема щитовидной железы целесообразно назначать йодид калия в дозе 200мкг в день. Максимальный эффект от лечения йодидом калия у больных простым эутиреоидным зобом следует ожидать через три месяца.
2. Под влиянием терапии 200 мкг йодида калия у части пациентов нарастают титры антитиреоидных антител. Отмена препарата приводит к нормализации этих показателей. При лечении йодидом калия необходимо наблюдать за пациентами, оценивать показатели функции щитовидной железы через три месяца после начала терапии в связи с риском развития йодиндуцированного тиреотоксикоза.
3. Выбор дозы тироксина при лечении простого эутиреоидного зоба может определяться исходным уровнем ТТГ (при ТТГ<1мМЕ/л 50 мкг в сутки, при ТТГ>1мМЕ/л ЮОмкг в сутки). При отсутствии уменьшения размеров щитовидной железы через три месяца лечения и нормальном уровне тиреотропного гормона доза препарата может быть увеличена на 25мкг в сутки. Эффект терапии тироксином на объем щитовидной железы может развиваться в течение 9 месяцев лечения.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ 1. У. А. Цой Оценка эфектнвности терапии тироксином или йодидом калия у пациентов с простым эутиреоидным зобом. - Вестник ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга.-2004.-№2(22).-с.2-4.
3. Волкова А. Р., Гринева Е.Н., Цой У. А. Оценка потребления йода школьниками Санкт-Петербурга. //Сборник тезисов 1- ой Всеросийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы», Москва, 7-8 декабря 2000года.-2000.-с.49.
4. Гринева Е.Н., Малахова Т.В., Бабенко А.Ю., Цой У.А. Лечение токсических аденом методом этаноловой деструкции. //Сборник тезисов 1-ой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы». Москва, 7-8 декабря 2000года, стр. 39
5. Грцнева Е.Н., Малахова Т.В., Бабенко А.Ю., Цой У.А. Лечение автономно функционирующих узлов щитовидной железы методом этаноловой деструкции. Итоги наблюдения в течение 12месяцев.// Российская конференция, посвященная 100-летию со дня рождения ак. АМН СССР В.Г.Баранова. 6-7апреля 2000года. Сборник тезисов, стр. 382-384
6. Гринева Е.Н., Волкова А. Р., Цой У.А. и соавт. Иоддефицитные заболевания: диагностика, лечение, профилактика. // Aqua Vitae.- 2001.- № 2.- стр. 40-42
7. Гринева Е.Н., Малахова Т.В., Цой У.А., Горюшкина Е.В. Фолликулярные и Гюртлеклеточные опухоли щитовидной железы. Возможности дифференциальной диагностики на дооперационном этапе. // Вопросы онкологии.-2004.-Том 50, №1.-Стр. 41-45
8.Гринева Е.Н., Малахова Т.В., Цой У.А., Смирнов Б.И. Оценка эффективности лечения доброкачественных узловых образований щитовидной железы тироксином и калия йодидом. // Терапевтический архив.-2003.-Том 75, №8.-стр. 72-75
9. Grineva E. N., Malakhova T.V., Tsoi Y.A., Khmelnickii O.K. Treatment of bening thyroid nodules with different doses of thyroxine or 200 micograms iodine.// J. Endocrinol. Invest. -2001.- №24(suppl.6).-P.34
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Цой, Ульяна Александровна
1. Букаева И.А., Смирнова Е.А., Павловская А.И. Значение аргирофильных белков области ядрышковых организаторов в разграничении доброкачественного и злокачественного роста эпителиальных опухолей щитовидной железы. // Архив Патологии. — 2001. №3. — С. 15-18
2. Герасимов Г. А., Фадеев В.В., Свириденко Н.Ю. и соавт. Йоддефицитные заболевания в России. Простое решение сложной проблемы. // М: Адаманхъ. 2002. - 168с.
3. Герасимов Г. А., Петунина Н. А. Йод и аутоиммунные заболевания щитовидной железы. // Проблемы эндокринологии. 1993. - №3. - С.52-54
4. Герасимов Г.А. Лечение препаратами тироксина больных с заболеваниями щитовидной железы, зарубежный опыт и его использование в России(Лекция). // Пробл. Эндокр. 1996. - №1.1. С.30-33
5. Гланц С. Медико-биологическая статистика. // Перевод с английского Ю. А. Данилова; Под редакцией Н. Е.Бузинашвили, Д.В.Самойлова. -М: Практика, 1999. 459с.
6. Касаткина Э.П., Шилин Д.Е., Петрова Л.М. и соавт. Йодное обеспечение детского населения на юге центрально-чермноземного региона России. // Пробл. Эндокринол. 1999. - Том 45, №1. - С.29-34
7. Дедов И.И., Юденич О. Н., Герасимов Г. А., Смирнов Н. П. Эндемический зоб. Проблемы и решения. // Пробл. Эндокринол. 1992. -Т.38. - №3. - С.6-15
8. Збарский И. Б. Организация клеточного ядра. // АМН СССР. М.: Медицина, 1988.-366с.
9. Касаткина Э.П., Петеркова В.А., Мартынова М.И. и др. Консенсус «Эндемический зоб: терминология, диагностика, лечение и профилактика».// Клиническая тиреоидология: 2003. — Том 1. №2. — С.39-41
10. Колосков А.В., Мамаев Н.Н. Прогностическое значение активности ядрышковых организаторов мегакариоцитов у больных острым лейкозом.//Гематология и трансфузиология. — 1996. Том 41, №1. — С. 23-25
11. Мамаев Н.Н., Мамаева С.Е., Либухина И.Л. Активность ядрышковых организаторов нормальных и лейкозных клеток костного мозга человека. // Цитология. 1984. - Том 26, №1. - С. 46-51
12. Мамаев Н.Н. Использование метода серебрения цистронов рибосомной РНК интерфазных клеток для количественной оценки гемопоэза при заболеваниях крови. // Методические рекомендации. СПб., 1998.
13. Мельниченко Г.А. Консенсус по эндемическому зобу. Пять лет спустя.// Клиническая тиреоидология. 2003. — Том 1. №2. -С.42
14. Трошина Е. А., Мазурина Н.В., Галкина Н.В. Диффузный эутиреоидный зоб: эпидемиология, диагностика, лечение. // Consilium medicum. Том 7, №9. - С. 769-773
15. Челидзе П.В. Ультраструктура и функции ядрышка интерфазной клетки. // Тбилиси:Мецниереба. 1985. - 119с.
16. Тлиашинова A.M., Рустембекова С.А. Многокомпонентная система в развитии заболеваний щитовидной железы (йод и эндо-экзогенные факторы). // Русский Медицинский Журнал. 2005. - Том 13. - №28.-2005.-С. 1924-1926.
17. Adams D. P., Kennedy Т.Н., Stewart J.C., Utiger R.D., Yidor G.I Hyperthyroidism in Tasmania following iodide supplementation: measurement of thyroid-stimulating autoantibodies and thyrotropin. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975.- №41.- 221-228
18. Anon B. NORs a new methodfor the pathologist. // Lancet. - 1987. -1. - P. 1413-1414
19. Baker J.R., Saunders N. В., Wartofsky L., Yueh-Chu L.T., Burman K.D. Seronegative Hashimoto thyroiditis with thyroid autoantibody production localized to the thyroid. // Annals of Internal Medicine. 1988. -№108,- P.26-30
20. Beere H. M., Cowin A.J., Soden J., Bidey S. P. Iodine dependent regulation of thyroid follicular cell proliferation: a mediating role of autocrine insulin like growth factor I. // Growth Regulation. 1995. - №5. - P.203-209
21. Benker G. Medical treatment of nontoxic goiter. // The Thyroid and Iodine. Merck Thyroid symposium. Warsaw 1996, May 16-18, p. 101-112
22. Berghout A., Wiersinga W.M., Smits N.J., Touber J. L. Interrelationships between age: thyroid volume, thyroid nodularity, and thyroid function in patients with sporadic nontoxic goiter. // Am. J. Med. 1990. - №89. P.602-608
23. Bidey S.P., Hill D. J., Eggo M.C. Growth factors and goitrogenesis. // J. Endocrinol.- 1999.- №160.- P.321-332
24. Braverman L. E. Adequate iodine intake the good far outweighs the bad. // Eur. J. Endocrinol. - 1998.- №139.- P. 14-15
25. Bray G. A. Increased sensitivity of the thyroid in iodine-depleted rats to the goitrogenic effects of thyrotropin. // J. Clin. Invest. 1968. - №47. - P. 16401649
26. Brix H. Т., Hegedus L. Genetic and environmental factors in the aetiology of simple goiter. //Ann. Med. -2000.- №32,- P. 153-156
27. Brix Т.Н., Kyvik K.O., Hegedus L. Major role of genes in the etiology of simple goiter in females: a population-based twin study. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - №84. - P. 3071-3075
28. Brix Т.Н., Hansen P.S., Kyvik K.O., Hegedus L. Cigarette smoking and risk of clinically overt thyroid disease a population based twin case-control study. // Arch. Intern. Med. - 2000.- №160. - P.661-666
29. Burman K.D., Wartofsky L. Iodine effects on the thyroid gland: biochemical and clinical aspects. // Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. 2000. - №1.- P. 19-25
30. Chazenbalk G.D., Valsecci R.M., Krawiec L. et al. Thyroid autoregulation. Inhibitory effects of iodinated derivatives of arachidonic acid on iodine metabolism. // Prostaglandins. 1988. - №36. - P.163-172
31. Cor A., Pajer Z. AgNOR counting for differentiation of follicular thyroid tumors. // Pathologica. 1994. - №86. - P.301-303
32. Corvilain В., Sande J., Dumont J.E., et al. Autonomy in endemic goiter. // Thyroid. 1998. - Vol. 8 №1. -P.107-113
33. Crocker J. Nucleolar organizer regions. // Current topics in pathology. 1990. - №82. — P.91-149
34. Dayan C.M., Daniels G. H. Chronic autoimmune thyroditis. // N. Engl. J. Med. 1996.- №335. - P.99-107
35. Delange F. Iodine deficiency as a cause of brain damage. // Postgrad. Med. J.- 2001.- Apr., №77(906).- P. 217-220
36. Delange F., Benker G., Caron Ph., Eber O., et al. Thyroid volume and urinary iodine in European schoolchildren: standardization of vlus for assessment of iodine deficiency. // Eur. J. Endocrinol. 1997.- №136.- P.l80-187
37. Delange F., Benoist В., Pretell E., Dunn J.T. Iodine deficiency in the world: where do we stand at the turn of the century. // Thyroid.- 2001.- Vol. 11 №5.- P. 437-444
38. Delange F. The disorders induced by iodine deficiency. // Thyroid. 1994. -№4.- P. 107-128
39. Derenzini M., Trere D. Importance of interphase nucleolar organizer regions in tumor pathology. // Virchows Archiv В Cell Pathology. 1991. - №61. -P. 1-8
40. Derenzini M. The AgNORs. // Micron. 2000. - №31. - P. 117-120
41. Derenzini M., Pession A., Trere D. The quantity of nucleolar silver-stained proteins is related to proliferating activity in cancer cells. // Lab. Invest. 1990b. - №63. - P. 137-140
42. Dormitzer P.R., Ellison P.T., Bode H.H. Anomalously low endemic goiter prevalence among Efe pygmies. // Am. J. Phys. Anthropol. 1989. -№78. -P.527-531
43. Dremier S., Copee F., Delange F., et al. Thyroid autonomy: mechanism and clinical effects. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996.-Vol. 81 №12.- P.4187-4192
44. Dugrillon A., Gartner R. The role of iodine and thyroid cell growth. // Thyroidology. 1992.- №4.- P31-36
45. Dugrillon A., Uedelhoven W.M., Pisarev M.A., et al. Identification of d-iodolactone in iodide treated human goiter and its inhibitory effect on proliferation of human thyroid follicles. // Horm. Metab. Res. 1994. -№ 26.- P.465-469
46. Dumont J.E., Ermans A.M., Maenhaut C., Copee F., Stanbury J.B. Large goiter as a maladaptation to iodine deficiency. // Clin. Endocronol. — 1995.-№43,- P.l-10
47. Dumont J.E., Maenhaut C., Pirson I., Baptist M., Roger P. P. Growth factors controlling the thyroid gland. // Bailliere's Clin. Endocrinol. Metab. 1991.- №5.- P.727-754
48. Dunn J.T., Dunn A.D. Update on intrathyroidal iodine metabolism. // Thyroid.- 2001.- Vol.11 №5.- P.407-414
49. Eggo M. C., Bachrach L.K., Burrow G.N. Interaction of TSH, insuline and insuline-like growth factors in regulating thyroid growth and function. // Growth Factors. 1990. - №2. - P.99-109
50. Einenkel D., Bauh K.H., Benker G. Treatment of juvenile goiter with iodide, thyroxine or combination of both. // Acta Endocriol.- 1992.- №127.-P.301-306
51. Elnour A., Hambraeus L., Eltom M. Endemic goiter with iodine sufficiency: a possible role for the consumption of pearl millet in the etiology of endemic goiter. // American Journal of Clinical Nutrition. 2000. - Vol.71 №1 - P.59-66
52. Elte J. W.F., Bussermaker J.K., Haak A. The natural history of euthyroid multinodular goiter. // Postgrad. Med. J. 1990.- №66.- P. 186-190
53. Feldkamp J., Pascher E., Perniok A., Scherbaum W.A. Fas-mediated apoptosis is inhibited by TSH and iodine in moderate concentrations in primary human thyrocites in vitro. // Horm. Metab. Res. — 1999.- Jun. №31(6). P.355-358
54. Gaitan E. Goitrogens in food and in water.// Annu. Rev. Nutr. 1990.-№10.- P.21-39
55. Gartner R. Thyroxine treatment of benign goiter. // Acta Med. Austriaca -1994. -№21. P.44-47
56. Gartner R., Dugrillon A., Bechtner G. Evidence that iodolactones are the mediators of growth ingibition by iodine on the thyroid. // Acta Med. Austriaca 1996. - №23. - P.47-51
57. GEullEu S., GEurses M.A., Baeskal N., Uysal A. R., et al. Suppressive therapy with levothyroxine for euthyroid diffuse and nodular goiter. // Endocr. J.- 1999.- Feb. №46(1).- P.221-226
58. Glinoer D. Maternal and fetal impact of chronic iodine deficiency. // Clin. Obstet. Gynecol. 1997. - №40. -P. 102-116
59. Goodpasture C., Bloom S.E. Visualization of nucleolar organizer regions in mammalian chromosomes using silver staining. // Chromosoma. 1975. -№53.-P37-50
60. Greer M.A., Astwood E.B. Treatment of simple goiter with thyroid. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1953. - №13. - P. 1312
61. Greer M.A., Studer H., Kendall J.W. Studies on the pathogenesis of colloid goiter. //Endocrinology. 1967.- №81.-P.623-632
62. Gutekunst R., Smolarek H., Hasenpusch U., Stubbe P., et al. Goiter epidemiology: thyroid volume, iodine excretion, thyroglobulin and thyrotropin in Germany and Sweden. // Acta Endocriol. 1986. - №112. -P.494-501
63. Hintze G., Emrich D., Kobberling J. Treatment of endemic goiter due to iodine deficiency with iodine, levothyroxine or both: results of multicentral trail. // Eur. J. Clin. Invest. 1989. - №19. - P.527-534
64. Hintze G., Emrich D., Kobberling J. Therapy of endemic goiter: controlledstudy on the effect of iodine and thyroxine. // Horm. Metabol. Res. — 1985.-№17. P.362-365
65. Hofbauer L.C., Rafferzeder M., Janssen E.E., Gartner R. Insulin like growth factor I messenger ribonucleic acid expression in porcine thyroid follicles is regulated by thyrotropin and iodine. // Eur. J. Endocrinol. 1995. - №132. -P.605-610
66. Howell W.M., Black D.A. Controlled silver staining of nucleolus organizer regions with a protective colloidal developed a one step method. // Experientia.- 1980. -№36-P. 1014
67. Howell W. M., Selective staining of nucleolus organizer regions (NORs). // In: Busch H., Rothblum L(eds) The cell nucleus/ Academic Press, New York. -1982.-P. 89-142
68. Kahaly G.J., Dienes H.P., Beyer J., Hommel G. Iodide induces thyroid autoimmuity in patients with endemic goiter: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. // Eur. J. Endocrinol. 1998.139.-P. 290-297
69. Kahaly G.J., Dienes H.P., Beyer J., Hommel G. Randomized, double-blind,placebo-controlled trial of low dose iodide in endemic goiter. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1997.- Vol.82 №12- P.4049-4053
70. Kawakimi A., Eguchi K., Matsuoka N., et al. Thyroid stimulating hormone inhibits Fas antigen mediated apoptosis of human thyrocytes in vitro. // Endocrinology. 1996.- Vol. 137 №8.- P.3163-3169
71. Kenneth A. W. Iodine and thyroid disease. // Medical Clinics of North America. 1991.-Vol. 75. №1.-P.169-178
72. Khan M. E., Pandey R. Differential diagnosis of fine needle aspiration smears of thyroid nodules. Cytologic features and AgNORs. // Acta. Cytol. -1996. -№40.-P.959-962
73. Kimura Т., Keymeulen A., Golstein J., et al. Regulation of thyroid cell proliferation by TSH and other factors: a critical evaluation of in vitro models. // Endocrine Reviews. 2001.- №22(5). -P.631-656
74. Kotani Т., Aratake Y., Hirai K. Apoptosis in thyroid tissue from patients with Hashimoto"s thyroiditis. // Autoimmunity. 1995. -№20. -P.231-236
75. Koutras D.A., Karaiskos K.S., Piperingos G.D., Kitsopanides J., et al. Treatment of endemic goiter with iodide and thyroid hormones, alone or in combination. //Endocrinologia Experimentalis. 1986. - Vol. 20.- P.57-65
76. Krohn K., Paschke R. Progress in understanding the etiology of thyroid autonomy. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001 .-Vol. 86 №7.- P.3336-3343
77. Lavin N. Endocrinology. // Boston/New York/Toronto/London. -1994
78. Leisner В., Henrich В., Knorr D., Kantlehner R. Effect of iodine treatment on concentration and volume of endemic non-toxic goiter in childhood. // Acta Endocriol.- 1985. №108.- P.44-50
79. Lundgren E., Borup Christensen S. Decreasing incidence of thyrotoxicosis in an endemic goiter inland area of Sweeden. // Clin. Endocrinol. 1990.23. P.133-138
80. Mamaev N.N., Gryneva E.N., Blagosklonnaya Ya. V. Expression of ribosomal genes in human thyrocytes abstract. // The Wilhelm Bernard Workshop. The 14th International Workshop jn the Cell Nucleus, 1995 May 27-31.-Spa, Belgium, 1995.-P.68
81. Mamaev N.N., Mamaeva S.E. Nucleolar organizer region activity in human chromosomes and interphase nuclei of normal, leucemic, and tumor cells as evaluated by silver staining. // Int. Rev. Cytol. 1990. - №121. -P.233-266
82. Mehtrotra A., Goel M.M., Singh K. Ki 67 and AgNOR proliferative markers as diagnostic adjuncts to fine needle aspiration cytology of thyroid follicular lesions. // Analytical and Quantitativ Cytology and Histology. -2002. -Vol.24. -P.205-211
83. Mehotra A., Agarwal P.K., Agarwal T. Cytopathology and AgNOR counts in fine needle aspirates of thyroid lesions. // Diagn. Cytopathol. 1998. - №19. -P.238-243
84. Meng W., Schindler A., Spieker K., Krabbe S., et al. Iodine therapy for iodine deficiency goiter and autoimmune thyroditis. A prospective study. // Med. Klin. 1999. -Nov.15№94(11).- P.597-602
85. Mostbeck A., Galvan G., Bauer P., Eber O., et al. The incidence of hyperthyroidism in Austria from 1987 to 1995 before and after an increase in salt iodization in 1990. // Eur.J. Nucl. Med. 1998. - .№25.- P. 367-374
86. Mutaku J.F., Poma J-F., Many M-C., Denef J-F., Hove M-F. Cell necrosis and apoptosis are differentially regulated during goiter development and iodine induced involution. // J. Endocrinol. 2002.- №172.- P.375-386
87. Ollis C. A., Hill D. J., Munro D.S. A role for insulin like growth factor I in the regulation of human thyroid cell growth by thyrotropin. // J.Endocrinol. -1989. -№123.-P.495-500
88. Olson M.O.J., Rivers Z.M., Thompson B. A., et al. Interaction of nucleolar phosphoprotein C23 with cloned segments of rat ribosomal deoxyribonucleic acid. // Biochemistry. 1983. - №22. - P.3345-3351
89. Ofner D., Totsch M., Sandbichler P. et al. Silver stained nucleolar organizer region proteins (AgNORs) as a predictor of prognosis in colonic cancer. // J. Pathol. 1990.- №162. - P.43-49
90. Pan G., 0"Rourke K., Dixit V.M. Caspase-9, Bcl-XL, and Apaf-1 form a ternary complex. // J. Biol. Chem. 1998. - №273. -P.5841-5845
91. Papanastasiou L., Alevisaki M., Piperingos G., Mantzos E., et al. The effect of iodine administration on the development of thyroid autoimmunity in patients with nontoxic goiter. // Thyroid. 2000. - Vol. 10 №6. - P.493-497
92. Patel V.A., Hill D.J., Sheppard M.C. Apoptosis during goiter involution role of Bcl-2. //J. Endocrinol. - 2000.- №164.- P.323-330
93. Pajor L., Honeyman T.W. Combined Light and fluorescent microscopical imaging of nucleolar organizer regions and cellular rRNA as detected by fluorescent in situ hybridization. // Cytometry. 1995. -№19. -P.171-176
94. Pisarev M.A., Chazenbalk G.D., Valsecchi R.M., Burton G. Thyroid autoregulation. Inhibition of goier growth and of cyclic AMP formation in rat thyroid by iodinated derivatives of arachidonic acid. // J. Endocrinol. Invest. -1988.-№11.- P.669-673
95. Pisarev M.A. Thyroid autoregulation. // J. Endocrinol. Invest. 1985.- №8.1. P.475-484
96. Pisarev M.A., Krawiec L., Juvenal G.J., et al. Studies on goiter inhibitingaction of iodolactones. // Eur. J. Pharmacol. 1994. - №258. -P.33-37
97. Ploton D., Menager M., Jeannesson P., et al. Improvement in the staining and in the visualization of the argyrophilic proteins of the nucleolar organizer region at the optical level. // Histochem. J. 1986. - №18. - P.5-14
98. Rasooly L., Rose N. R., Saboori A. M., et al. Iodine is essential for human T cell recognition of human thyroglobulin. // Autoimmunity. 1998. - №27. -P.213-219
99. Rawitch А. В., Chernoff S.B., Litwer M.R., et al. Thyroglobulin structure-function. The amino acid sequence surrounding thyroxine. // J. Biol. Chem. 1983.- №258.- P.2079-2082
100. Recommended normative values for thyroid volume in children aged 6-15 years. //Bulletin of the World Health Organization 1997.- № 75 (2).- P. 95-97
101. Reinhardt W., Luster M., Rudorff K.H., Heckmann C., et al. Effect of smalldoses of iodine on thyroid function in patients with Hashimoto's thyroiditis residing in an area of mild iodine deficiency. // Eur. J. Endocrinol. — 1998.-№139.- P.23-28
102. Roger P., Taton M., Van Sande J., Dumont J. E. Mitogenic effects of thyrotropin and adenosine 3', 5'-monophosphate in differentiated normal human thyroid cells in vitro. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. - №66. - P. 1158-1165
103. Rose N.R., Rasooly L., Saboori A.M., Burek C.L. Linking iodine with autoimmune thyroiditis. // Environ. Health. Perspect. 1999. - Oct., №107. Suppl 5. - P.749-752
104. Roti E., UbertiE. Iodine excess and hyperthyroidism. //Thyroid. -2001 .Vol. 11 №5.- P.493-500
105. Rousset В., Poncet Ch., Dumont J.E., Mornex R. Intracellular and ■ extracellular sites of iodination in dispersersed hog thyroid cells. // Biochem. J. 1980. - №192. - P.801-812.
106. Saboori A.M., Rose N.R., Bresler H.S., et al. Iodination of thyroglobulin alters its immunoreactivity. I: Iodination alters multiple epitopes ofi human thyroglobulin. // Clin. Exp. Immunol. 1998. -№113.- P.297-302
107. Saboori A.M., Rose N.R., Bresler H.S., et al. Iodination of thyroglobulin alters its immunoreactivity. II: Fine specificity of a monoclonal antibody that recognizes iodinated thyroglobulin. // Clin. Exp. Immunol. 1998. -№113. - P.303-308
108. Salabe G.B. Pathogenesis of thyroid nodules: histological classification? // Biomed. Pharmacoter. 2001.- №55.- P.39-53
109. Sailer В., Hoermann R., Ritter M.M., Morell R., et al. Course of thyroid iodine concentration during treatment of endemic goiter with iodine and a combination of iodine and Ievothyroxine. // Acta Endocriol.(Copenh) -1991.- №125.-P.662-667
110. Samuels M.H. Editorial: evaluation and treatment of sporadic nontoxic goitersome answers and more questions. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001.- Vol. 86 №3.- P.994-997
111. Santisteban P., Kohn L.D., Di Lauro R. Thyroglobulin gene expression is regulated by insulin and insulin like growth factor I, as well as thyrotropin, in FRTL 5 thyroid cells. // J. Biol. Chem. 1987. - №262. - P.4048-4052
112. Shechtman L., Koren R., Horowitz A., et al. Diagnostic value of AgNOR staining in thyroid cytology. // Analytical and Quantitativ Cytology and Histology. 1998. -Vol.20. - P. 187-191
113. Schumm P.M., Usadel K.H., Strohm W.D. et al. Strumalangzeitterapie mit thyroxin und jodid.// Inn. Med. 1983.- №10. - P.203
114. Solymosi Т., Toth V., Sapi Z., et al. Diagnostic value of AgNOR method in thyroid cytopathology: correlation with morphometric measurements.// Diagnostic Cytopathology. 1996. - Vol.14. №2. - P. 140-144
115. Stubner D., Gartner R., Greil W., Gropper K., et al. Hypertrophy andhyperplasia during goiter growth and involution in rats separate bioeffects of TSH and iodine. // Acta Endocriol. - 1987. -№116. - P.537
116. Studer H., Derwahl M. Mechanisms of nonneoplastic endocrine hyperplasia-a changing concept: a review focused on the thyroid gland. // Endocrine Reviews. 1995.- Vol. 16 №4. - P.411-426
117. Studer H., Ramelli F. Simple goiter and its variants: euthyroid and hyperthyroid multinodular goiters. // Endocrine Reviews. 1982.- Vol. 3, №1. — P.40-61
118. Sundick R.S., Bagchi N., Brown T.R. The role of iodine in thyroid autoimmunity: from chickens to humans a review. // Autoimmunity. -1992. -№13.-P. 61-68
119. Szot W., Szybinski Z., ZaczekM., et al. Fine needle aspiration cytology combined with argyrophilic nucleolar orgnizer regions (AgNORs) in diagnosis of thyroid neoplasms. // Endokrynol. Pol. 1993. - №44. - P.413-426
120. Tamura M., Kimura H., Koji Т., et al. Role of apoptosis of thyrocytes in arat model of goiter. A possible involvement of Fas system. // Endocrinology. №139. - P.3646-3653
121. Tanimoto C., Hirakava S., Kawasaki H., et al. Apoptosis in thyroid diseases: a histochemical study. // Endocr. J.- 1995.- №42(2).- P. 193-201
122. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. // Science. 1995. - №267. - P.1456-1462
123. Tonglet R., Bourdoux P., Minga Т., Ermans A.M. Efficacy of low oral doses of iodized oil in the control of iodine deficiency in Zaire. // N. Engl. J. Med. 1992. - №326. - P.236-241
124. Trere D., Pession A., Derenzini M. The silver-stained proteins of interphase nucleolar organizer regions as a parameter of cell duplication rate. // Exp. Cell Res. 1989a. -№184.- P.131-137
125. Trere D., Farabegoli F., Cancellieri A. et al. AgNOR protein quantity in human tumors correlates with proliferative activity evaluated by bromodeoxyuridine labeling and Ki 67 immunostaining. // J. Pathol.
126. Trimarchi F., Benvenga S., Lo Presti V.P., Vermiglio F. Endemic goiter. // Current Therapy in Endocrinology and Metabolism. 1996. - № . -P.101- 107
127. Tsatsoulis A. The role of apoptosis in thyroid disease. // Minerva Med. -2002. Jun. №93(3).- P. 169-180
128. Uzzan В., Campos J., Cucherat M., Nony P., et al. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996.- №81.- P.4278-4289
129. Vassart G., Dumont J.E. The thyrotropin receptor and the regulation of thyrocyte function and growth. // Endocrinol. Rev. 1992.- №13. - P.596-611
130. Vignal A., Delain E., Bellet D., et al. High resolution electron-microscopy of the recognition of iodinated human thyroglobulin by monoclonal- antibody. // Ann. Endocrinol. (Paris) 1982. - №43- P.68A
131. Vitale M., Matola t., D'Ascoli F, Salzano S., et al. Iodide excess induces apoptosis in thyroid cells through a p53- independent mechanism involving oxidative stress. // Endocrinology. 2000.- Vol. 141 №2.- P.598-605
132. Vitti P., Martino E., Aghini-Lombardi F. et al. Thyroid volume measurement by ultrasound in children as a tool for the assessment of mild iodine deficiency. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - №79. - P.600-603
133. Weetman A. P., McGregor A.M. Autoimmune thyroid disease: further developments in our understanding. // Endocrine Reviews. -1994.- №15. P.788-830
134. Wesche M.F., Buul M.T., Lips P., Smits N.J. A randomized trial comparing levothyroxine with radioactive iodine in the treatment of sporadic nontoxic goiter. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001.- Vol. 86 №3.- P.998-1005
135. Wilson R., McKillop J.H., Thomson J.A. The effect of preoperative potassium iodide therapy on antibody prodaction. // Acta Endocriol.(Copenh).- 1990. №123.- 531-534
136. Woeber K.A. Iodine and thyroid disease. // Medical Clinics of North America. -1991.- Vol.75 №1.- 169-177
137. Zou H., Henzel W.J., Liu X., et al. Apaf-1, a human protein homologous to C, elegans CED-4, participates in cytochrome c-dependent activation of caspase-3. // Cell. 1997. - №90. - P.405-413