Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Многоузловой эутиреоидный зоб: вопросы патогенеза и лечения

РГ6 од

ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН

МАКАРОВ Альберт Дмитриевич

МНОГОУЗЛОВОЙ ЭУТИРЕОИДНЫЙ ЗОБ: ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА И ЛЕЧЕНИЯ

14.00.03 — эндокринология

Авторефер ат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи УДК 616.4411—006.5—07,03

Москва — 1993

Работа выполнена в Эндокринологическом Научном центре РАМН (директор — член-корреспондент РАМН, профессор И. И. Дедов)

Научные руководители: доктор медицинских наук Г. И. Козлов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. И. Кандрор,

доктор" медицинских наук О. П. Богатырев.

Ведущая организация — Московская медицинская Академия им. И. М. Сеченова.

Защита диссертации состоится « » 199 г.

в « » часов на заседании специализированного совета Д 001.13.01 при Эндокринологическом Научном центре РАМН (117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, дом 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Эндокринологического Научного Центра РАМН.

Автореферат разослан « » 199 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор медицинских наук

В. Я. Игнатков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Многоузловой эутиреоидный зоб является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний щитовидной железы. Среди больных, оперированных по поводу различных заболеваний щитовидной железы в хирургическом отделении ЭНД РАМН, данная патология составляет 35-40%.

Несмотря на большое число исследований, вопросы этиологии, патогенеза и лечения многоузлового эутиреоидного зоба остаются актуальными . До сих пор отсутствует единая точка зрения на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при многоузловом зутиреоидном зобе. По данным одних авторов (Wexhmann R.E. et al., 1983) у больных с многоузловым эутиреоид-ным зобом реакция ТТГ на введение тиролиберина повышена, по данным других ( Blichert-Toft M., et al. 1978; Thomas С.6., et al., 1984)- снижена. Описана также нормальная реакция ТТГ на ТРГ у больных с данной патологией ( Westermark К., et al.,1985 ). Помимо самостоятельного клинического значения (т.е. для оценки истинности "зутиреоза" при многоузловом зобе), выяснение этого вопроса представляет и теоретический интерес, поскольку позволяет приблизиться к пониманию роли гипофизарного тиреотропина в генезе увеличения массы щитовидной железы.

Не выяснена таrase возмо;хная роль других гипофлзарных гормонов в патогенезе многоузлового эутиреоидного зоба.

В ходе активной диспансеризации населения мелкие узлы в щи- • товидной келезе, особенно при ультразвуковом исследовании, выявляются значительно чаде, чем полагали ранее.Такие узлы vorут не пальпироваться. В подобных ситуациях у врачей возникают затруднения в выборе метода лечения больных с многоузловым эутиреоидньм зобом. Постоянной проблемой остается обоснованность оперативного лечения отдельных форм многоузлового эутиреоидного зоба.

Данные литературы о тактике лечения больных с многоузловым эутиреоидным зобом разноречивы: одни авторы (Малиновский Н.Н., 1990) считают, что больных следует оперировать сразу же после установления диагноза, другие (Charlb H., et al.,1987; Liechty R.D., et al.,1981) утверждают, что таким больным показано консервативное лечение тиреоидными гормонами и только при отсутствии

- г -

эффекта проводимой терапии следует прибегать к операции. По-видимому, эта тактика базируется на представлении о важнейшей роли ТТГ в качестве фактора, определяющего рост тиреоидной паренхимы и образование узлов в щитовидной железе. Не определен достаточно точно и объем операции, причины рецидива заболевания. В доступной литературе мы не встретили аналогичных работ по данной теме.

Цель работы: Обоснование тактики лечения больных с многоузловым эутиреоидным зобом. Задачи исследования.

1.Изучить распределение эритроцитарных антигенов среди больных с многоузловым эутиреоидным зобом. 2.Оценить функциональное состояние гипоталамо-гипофизарной системы при различных степенях многоузлового эутиреоидного зоба на основании результатов функционального теста с ТРГ.

3.Изучить морфологические особенности узлов и окружающей их .. тиреоидной ткани

4.Выяснить возможную роль аутоиммунных нарушений при многоузловом эутиреоидном зобе.

5.Определить показания к супрессивной терапии L-тироксином и хирургическому лечению при многоузловом коллоидном эутиреоидном зобе.

Научная новизна. Впервые изучена частота встречаемости ряда эритроцитарных антигенов у больных с многоузловым эутиреоидным зобом. Установлено, что среди больных с данной патологией чаще, чем в здоровой популяции, встречаются носители эритроцитаррого . изоантигена ММ и отсутствие Pi-антигена. Впервые показано наличие аномальных реакщш СТГ на введение ТРГ у больных с многоузловым эутиреоидным зобом и присутствие в сыворотке их крови антител к поверхностным антигенам гипофиза крысы. Обнаружено, что среди больных с аномальными реакцими СТГ на ТРГ эти антитела встречаются особенно часто, что может указывать на аутоиммунный генез патологии соматотрофов гипофиза при многоузловом эутиреоидном зобе. Показано, что у таких больных по мере увеличения массы щитовидной железы прослеживается тенденция к снижению резерва гипофизарного ТТГ. которая выявлена с помощью пробы с тиродиберином. Последнее позволяет усомниться в первоочередной роли ТТГ в качестве факто-

ра, определяющего увеличение массы щитовидной железы и образование узлов в ней, а также, вопреки мнению ряда авторов (Мез1егтагк К., et а1., 1986), свидетельствует о наличии скрытого гипертирео-за у больных с многоузловым эутиреоидным зобом 1У степени. Высказано предположение о том, что в патогенезе многоузлового зутире-оидного зоба участвует соматотропный гормон в качестве ростового фактора. Впервые обнаружено, что у 50% больных в тиреоидной ткани вне узлов наблюдаются очаговые зобные изменения, нередко с тенденцией к узлообразованию. Подобные изменения могут быть источником рецидива заболевания. Полученные данные существенно расширяю? имеющиеся представления о механизмах развития многоузлового зути-реоидного зоба и позволяют обосновать коррекцию тактики лечения больных с данной патологией.

Практическая ценность. Выяснение присутствия различных эрит-роцитарных изоантигенов создает основу для формирования групп повышенного риска по развитш многоузлового эутиреоидного зоба. Разработаны показания к-консервативной терапии тиреоидными гормонами и оперативному лечению больных с многоузловым эутиреоидным зобом. Обоснован объем оперативного вмешательства у больных с данной патологией.

Апробация. Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции Эндокринологического Научного Центра РАМН (1993).

- Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введе-. ния , обзора литературы, четырех собственных исследований с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 30 работ отечественных и 120 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 80 страницах машинописного текста, иллюстрирована 4 таблицами и 12 рисунками, 6 фотографиями.

материалы и готова ксслцдозашш

Обследовано 150 больных с многоузловым эутиреоидным зобом в возрасте от 18 до 70 лет. Все обследуемые - женщины. Диагноз бил поставлен на основании гллоб, объективных данных, ультразвукового

исследования, результатов цитологического исследования и данных гормонального анализа. Степень увеличения щитовидной железы оценивали по классификации О.В.Николаева (1962).

С учетом увеличения щитовидной железы все пациенты были разделены на 4 группы. 1-ю группу составили 80 человек с многоузловым эутиреоидным зобом II степени, П-ю - 55 пациентов с многоузловым эутиреоидным зобом III степени, II1-ю - 15 человек с многоузловым эутиреоидным зобом IY степени. Контрольную группу составили 11 практически здоровых лиц без увеличения щитовидной железы. • :

С целью оценки функционального состояния гипотадамо-гипофи-зарно-тиреоидной системы проведена стандартная проба с тиролибе-рином (ТРГ) 10 больным с многоузловым эутиреоидным зобом II степени, 10 больным с многоузловым эутиреоидным зобом III. степени, 6 больным с IY степенью увеличения щитовидной железы, 7 здоровым женщинам контрольной группы. В ходе пробы определяли уровни ТТГ, СТГ и пролактина в периферической крови .

Тиролиберин вводили натощак, в 8 часов утра, внутривенно, по 500 мкг с отбором проб крови через 30, 60 и 120 минут. Пробу с ТРГ проводили в первую фазу менструального цикла (7-9 день).

Критерием оценки теста с ТРГ явилось изменение содержания ТТГ, СТГ и пролактина в сыворотке крови в указанных выше интервалах времени; оценивали абсолютный (шах ) и относительный подъем уровня гормонов, а также направление реакции (для СТГ).

Содержание трийодтиронина (Тз), тироксина (Т4), свободного тироксина (СВ.Т4), пролактина и СТГ в сыворотке крови определяли радиоиммунологинеским методом, ТТГ - иммунометрическим меторм. с помоодо наборов Амерляйт ТСГ-60. Нормальные показатели . - Тз -1,17-2,18 нмоль/д, СВ.Т4- 10-25 пмоль/л, Т4-62-Ш нмоль/л,. ТТГ-0,24-2,90 ыкМЕ/мл, СТГ-0-10 нг/мл, пролактин- 72-504 мЕ/Л. Определение содержания гормонов выполнены, в лаборатории гормонального анализа ЭНЦ РАМН (зав. профессор Н.П.Гончаров).

Антитела к тироглобулину, к микросомальной фракции и поверхностным антигенам аденогипофиза крысы в сыворотке крови определяли твердофазным иммуноферментным методом в лабораториях патофизиологии (зав.- академик РАМН Ю.А.Панков) и молекулярной эндокринологии ЭНЦ РАМН ( зав.- В.И. Кандрор)..

Томография с помощью магнитного резонанса (МР) проведена на

аппарате ВТ-1100 фирмы Вгисег ( шаг 5 мм ). Исследование проводилось в отделении МР-томографии Кардиологического научного центра-РАМН (зав.- д.м.н. И.О.Беличенко).

Результаты исследований обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия t Стъюдента, коэффициента корреляции г. Результаты приведены в виде М+ш.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

По мнению ряда исследователей, (Ungbar S.H., et. al., 1986) в патогенезе как эндемического, так и спорадического диффузного эутиреоидного зоба, большую роль играет наследственный фактор. Однако мы не встретили в литературе работ, посященных изучению генетической предрасположенности к 'многоузловому эутиреоидному зобу.

Наследственную предрасположенность, как известно, можно оценить путем определения так называемых генетических маркеров, к которым отнсятся антигены главного комплекса гистосовместимости, различные группы крови.

Нами было изучено распределение групп крови систем ABO, резус-фактор, ММ и Pi среди больных с многоузловым эутиреоидным зобом с целью выявления возможных ассоциаций данного заболевания с этими маркерами.В качестве контроля для сравнения групп крови использованы данные Умновой.

Выявлено, что среди больных по сравнению контролем повышена частота встречаемости группы крови В(1П), хотя имеющиеся разли-. чия статистически недостоверны. Это,возможно, связано с малочисленностью выборки.

По частоте распределения резус-фактора больные с многоузловым эутиреоидным зобом и лица контрольной группы не отличаются между собой. Интересные данные получены при анализе распределения групп крови систем MN и Pi. Статистически достоверная ассоциация многоузлового эутиреоидного зоба обнаружена с эритроцитарным изо-антигеном ММ и Pi антигеном.

Проведенное исследование показало, что среди больных с многоузловым эутиреоидным зобом достоверно чаде, чем в здоровой популяции, встречаются носители эритроцитарного антигена КИ в сочетании с отсутствием Pi антигена.

Все пациенты на момент осмотра находились в клинически эути-реоидном состоянии. При анализе уровней трийодтиронина(Тз), общего тироксина (Т4), свободного тироксина (CB.T4) и тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови было отмечено, что у больных I и II группы все показатели не выходили за пределы нормы. У пациентов III группы базальные уровни Т3. Т4 и св. Т4 бьши статистически значимо выше (Р<0,05) , а базальный уровень ТТГ ниже (Р<0,05),чем у пациентов I, II и контрольной групп (табл,1). Вместе с тем у лиц III группы уровни Т4 и Тз оставались в пределах лабораторной нормы.

Таблица 1.

Датою гормонального анализа у лиц с многоузловым эушреоид-aим зобом IJ.III и IY степени (Ы±т).

Группа Тз нмоль/л Т4 нмоль/л свободный Т4 ТТГ ЫкМЕ/л

1 (п=80) 1,47+0,08 **** 114,98+3,15 >WnW( 16,5+0,66 VoWok 0,94+0,06

II (1-1=35) 1,46+0,12 **** 116,7+2,66 **** 18,45+0,27 **** 0,72+0,07 ****

III (п=15) 1,89+0,19 * ** *** 135,26+2,18 -1- 1 * • - * » * Ж ЖЖ ДЛД 27.35+1,10 .1. -1.1. Ж жж жжж 0,08+0,003 - 1. Ь .1-1-1. ж жж жжж

Контроль (п=11 1,47+0,07 **** 114,08+6,54 iWoWc 16,95+0,62 1,015+0,15 JWOWC

Примечание. * - достоверные различия (Р<0,05) в сравнении с данными контрольной группы; ** - достоверные различия (Р<0,05) е сравнении с данными I группы; *** - достоверные различия (Р<0,05) в сравнении с данными II группы; **** - достоверные различия (Р<0,05) в сравнении с показателями III группы.

При проведении корреляционного анализа выявлена статистически достаточно выраженная и обратная связь между уровнем ТТГ и объемом щитовидной железы-(г=-0,75. Р<0,05), прямая связь между уровнем СВ.Т4, Тз и массой тиреоидной паренхимы (г=-0,75. Р<0,05) После внутривенного введения 500 мкг ТРГ пациентам с многоузловым эутиреоидным зобом и здоровым лицам наблюдалось повышение содержания ТТГ в сыворотке крови с максимумом на 30 минуте с пос-

тепенным понижением уровня гормона к 60 и 120 минутам (рис.1).

В контрольной группе уровень ТТГ на 30 минуте пробы составил 8,48+1,42 мкМЕ/мл, у пациентов с многоузловым эутиреоидным зобом II степени -8,24+1.06 мкМЕ/мл. у лиц с III степенью увеличения щитовидной железы - 6,35+1,32 мкМЕ/мл. у пациентов с многоузловым эутиреоидным зобом IY степени - 0,24+0,002 мкМЕ/мл. Различие данного показателя у лиц III группы с таковым в контроле достигали высокой степени статистической значимости (Р<0,001).

Рис.1 РЕАКЦИЯ ТТГ В ОТВЕТ НА СТИМУЛЯЦИЮ ТРГ У ПАЦИЕНТОВ С МНОГОУЗЛОВЫМ ЭУТИРЕОИДНЫМ ЗОВОМ 2, 3. И 4 СТЕПЕНИ ТГГ (шШЕ/ил)

— гсотсрот -+- 3 сяепаш (S группа)

4 ora пет (3 группа) -в- 2 степвш, (1 группа)

Таким образом, прослеживается четкая тенденция к снижению базального уровня и резерва гипофизарного ТГГ у больных с многоузловым эутиреоидным зобом по мере увеличения размеров щитовидной железы. Иными словами, клиническое впечатление об эутиреоидности обследованных больных представляется недостаточно обоснованным, особенно применительно к лицам с многоузловым эутиреоидным зобом IY степени, которых на основании проведенных гормональных исследований и результатов пробы с ТРГ следует, по-видимому, отнести к группе скрытого гипертиреоза. Последний, возможно, связан с автономным функционированием отдельных зон зоба и /или с увеличением массы щитовидной железы.

В работах ряда авторов (Вакуленко A.B. и соавт., 1979., Va-lenti 6., et al., 1979) описано пониженное содержание пролактина в сыворотке крови и ослабление его реакции на тиролиберин у эути-реоидных больных с солитарными узлами в щитовидной железе. Остается неясным, можно ли распространить этот вывод и на лиц с многоузловым эутиреоидным зобом. Известно, что гипотиреоз нередко сопровождается усилением секреции пролактина, но роль тиреоидных гормонов в регуляции секреции пролактина все же нельзя считать окончательно выясненной. Основным механизмом регуляции секреции пролактина является ингибирующее влияние дофамина. Поэтому по ба-' зальному уровню пролактина в сыворотке крови, а также по характеру его реакции на стимуляцию ТРГ можно судить о состоянии дофами-нергической системы и степени ее участия в патологическом процессе.

У женщин контрольной группы базальный уровень пролактина составлял 269,12±18,04 мЕ/л Стабл.2). У больных I, II и III группы средний базальный уровень этого гормона оставался в пределах нормы. Однако у лиц. III группы он оказался достоверно выше (Р<0,001), чем у больных I, II группы и в контроле.

У здоровых лиц уровень пролактина в ответ на введение тиро-либерина повышался к 30 минуте и возвращался к норме на 120 минуте. Максимальный уровень гормона, в этой группе составил 2233,69±149,68мЕ/л . У пациентов I и II группы максимальные показатели пролактина также были зарегистрированы на 30 минуте пробы и составляли соответственно 2221,81±101,27 и 2557,66±273.87 мЕ/л, достоверно не отличались от показателя контрольной группы.

Таблица 2

Средние уровни пролактна (мЕ/л) а сиворотне крови больных шюгоузловиа зутреоидцом зобом II, III , IV степени и контрольной группа в ответ яа введение ТРГ (И±т).

Группа 0 30 60 120

1(11 степень) 287,16± 16,53 **** 2221,88± 101,27 **** 846,08± 67,78 363,02± ■ 24,69

II (III степень) 306,54± 17,11 **** 2557,66± 273,87 **** 815,66± 80,44 420,02± 39,55

III (IV степень) 402,52± 10,87 * ** *** 1243,78± 142,26 * ** УсУок 1051,12± 14,28 470,02± 37,71

(контроль) 269,12± 18,04 **** 2233+ 149,68 **** 780± 73,83 340,21± 26,89

Примечание: * - достоверные различия (Р<0,05) в сравнении с данными контрольной группы; ** - достоверные различия (Р<0,05) в сравнении с данными I группы; *** - достоверные различия (Р<0,05) в сравнении с показателями II группы; **** - достоверные различия (Р<0,05) в сравнении с данными IV группы.

Полученные данные свидетельствуют об .отсутствии нарушений лактотропной функции гипофиза у больных с многоузловым зутиреоид-ным зобом II и III степени. У лиц с многоузловым эутиреоидным зобом IV степени, стимулированный уровень пролактина оказался существенно ниже (Р<0,05), чем у пациентов I, II и контрольной групп. В последних случаях реакция пролактина на ТРГ соответствовала норме (5-8 кратное повышение уровня пролактина), тогда как у больных III группы наблюдалось явно гипоэргическая реакция пролактина в ответ на стимуляцию тиролиберином. Это указывает на дисфункцию гшто'таламо-гшофизарной системы при многоузловом эути-реидном зобе IY степени. Привлекает внимание определенное расхождение результатов определения базального и стимулированного уровней пролактина. Если у больных III группы базгльнкй уровень этого гормона был достоверно Еыше, чем у пациентов I и II группы,

то стимулированный его уровень оказался резко сниженным, указывая на истощение его гипофизарных запасов.

Известно, что введение тиролиберина увеличивает уровень СТГ при акромегалии , депрессивных состояниях , почечной недостаточности, не влияя на его секрецию у здоровых людей (Напеу К., е1 а1., 1080., Маес1а К. е1 а1., 1975 ). По заключению терапевта у обследованных нами больных состояния, которые могли сопрововдать-ся реакцией СТГ на стимуляцию ТРГ, отсутствовали.

При исследовании базального уровня СТГ у 22 больных с многоузловым эутиреоидным зобом III и 1У степени нормальные показатели выяылены у 21 человека, у 1 больной уровень СТГ был повышен до 20 нг/мл. В ходе теста с ТРГ было обнаружено 3 типа реакции (рис.2).

Рис.2 ТИПЫ РЕАКЦИЙ СТГ НА ВВЕДЕНИЕ ТРГ У ПАЦИЕНТОВ С ЫНОГОУЗЛОВЬШ ЭУТИРЕОИДНЬШ ЗОБОМ СТГ (иг/ил)

иш

1 тип реахцгвг 3 тип ре&хцих

2 згшт реакции

I тип реакции (вернее, отсутствие реакции) зарегистрирован.у 12 лиц (54%). II тип- повышение уровня СТГ к 30 минуте (24,332+10,0 нг/мл) с последующим снижением на 60 и 120 минутах. Данный тип реакции, характерный, в частности, для лиц с усиленной продукцией СТГ, наблюдался в 27,3 X случаев. При III типе - направление реакции было противоположным с минимальными значениями на 60 минуте (2,67+1,13 нг/мл), далее отмечалось некоторое повышение содержания СТГ. III тип реакции описывается нами не впервые. Аналогичная динамика уровня СТГ наблюдалась у лиц с диффузным нетоксическим зобом (Сурков С.И. и соавт. 1090. ). Мы считаем целесообразным -привлечь внимание к существованию данной формы реакции; поскольку ее механизм в настоящее время объяснить трудно. У пациентов с III типом реакции базальный уровень СТГ был достоверно выше (9,72+2,17 нг/мл, Р<0,05), чем у .лиц с I и II типом реакции (2,26+1,62 нг/мл и 1,47+0,45 нг/мл соответственно). При анализе базальных- уровней Тз и Т4, а также максимального подъема уровня TIT в ответ на введение ТРГ не было найдено различий между лицами с разными типами реакций.

Учитывая найденные нами изменения в состоянии соматотрофов у значительного числа обследованных больных, мы попытались оценить возможную роль аутоиммунных нарушений в генезе таких сдвигов, определяя присутствие аутоантител к гипофизарным клеткам в сыворотке крови лиц с многоузловым эутиреоидным зобом. В качестве антигена использовали первичные культуры клеток гипофиза крысы. У пациентов с II и III типами реакций СТГ соответствующие антитела выявлены в 50% случаев, в то время как у лиц с I типом реакции СТГ обнаружены только у 1 (8Z)- пациента (Р<0,05). Полное объяснение данного феномена представляется весьма затруднительным, поскольку причина реакции СТГ на ТРГ до конца не ясна. Однако на основании полученных данных можно говорить о вероятной заинтересованности гормона роста в качестве ростового фактора в патогенезе многоузлового зутиреоидного зоба. Частое выявление антител к клеткам гипофиза у лиц с II и III типами реакций СТГ на стимуляцию ТРГ свидетельствует о том, что нарушения в состоянии соматотрофов имеют, возможно, аутоиммунный генез.

С целью оценки эффективности лечения L-тироксином больных с многоузловым коллоидным эутиреоидным зобом мы проЕели диначичес-

кий контроль размеров узловых образований щитовидной железы с по-омоцыо ультразвукового исследования через 3, 6 и 12 месяцев после начала гормональной терапии.

80 пациентов с многоузловым коллоидным зутиреоидном зобом (I группа) получали Ь- тироксин ежедневно в дозе 100-150 мкг в зависимости от индивидуальной переносимости. Контрольную группу (II группа) составили 35 больных с многоузловым коллоидным эутиреоид-ным зобом без лечения.

При повторном ультразвуковом исследовании через 3 мес. у 14 больных (17,8%) отмечено увеличение суммарного объема узлов на 15-20% (Р<0,05). Достоверное уменьшение объема узлов на 15г20% выявлено всего у 6 человек (7.5%), у остальных 60 больных (75%) не обнаружено достоверных различий в размерах зоба. В контрольной' группе достоверное увеличение суммарного объема узлов ( прирост суммарного объема узлов - на 15-20%) наблюдалось у 16 больных (45,7%), что достоверно чаще, чем в I группе (Р<0,05). У 19 больных (54,2%) не выявлено достоверных изменений в суммарном объеме узлов. Следует отметить, что в контрольной группе ни у одного больного не наблюдалось спонтанного уменьшения размеров узловых образований.

Через 6 мес. в I группе число больных, узлы которых увеличились в размерах, достигло уже 32 (33%). Прирост суммарного объема узлов составил 25-30%. Уменьшение объема углов на 50% и более выявлено у 6 человек (7,5%), достоверное уменьшение объема уьлов менее чем на 50%. - у 10 лиц (12,5%) (рис.). В контрольной группе у 21 пациента (60%) наблюдалось увеличение суммарного объема узлов на "25-30%. У 14 больных (40%) не обнаружено достоверных изменений в размерах узлов.

Через 12 мес. в I группе у 40 больных (50%) отмечалось увеличение суммарного объема узлов на .40%, уменьшение суммарного объема узлов на 50% и. более наблюдаюсь у 8 человек (10%), уменьшение объема узлов менее, чем на 50%, обнаружено у 12 обследуемых (15%). В контрольной группе у 25 пациентов (71%) выявлено увеличение суммарного объема узлов на 35-40% , что достоверно чаще но сравнению с I группой (Р<0,05). у остальных 10 больных (29%) узлы • в размерах не изменились.

При анализе исходных размеров и суммарного объема узловых образований выявлено, что диаметр узлов, которые уменьшились в

размерах, не превышал 2 см. и суммарный объем узлов составил -2,0±0,44 мл. Узлы диаметром более 2 см. имели тенденцию к дальнейшему росту и чаще в них отмечались явления кистозной дегенерации. Суммарный исходный объем узловых образований, которые увеличились в размерах, составил 5,04±0,34 мл, что достоверно больше по сравнению с исходным суммарным объемом узлов, которые уменьшились в размерах (Р<0,001).

Таким образом, консервативное лечение Ь-тироксином больных с коллоидными узлами диаметром более 2-х см. малоэффективно, что ставит под сомнение вопрос о целесообразности супрессивной терапии. Показанием к пробной супрессивной терапии является наличие коллоидных узлов в щитовидной железе диаметром менее 2-х см. Продолжительность лечения должна быть не менее 6 мес. •

В настоящее время наиболее распространенным методом лечения больных с многоузловым зутиреоидным зобом является оперативное удаление узлов. Однако обьем оперативного вмешательства при многоузловом эутиреоидном зобе относится к нерешенным проблемам хирургической эндокринологии .С одной стороны, после радикальных операций у значительного количества больных наблюдается послеоперационный гипотиреоз, с другой стороны, при менее радикальных операциях - рецидив заболевания . В то же время, существует точка зрения, отрицающая зависимость рецидивирования заболевания от объема операции.

Наши наблюдения свидетельствуют о том, что при многоузловом эутиреоидном зобе в окружающей узлы тиреоидной ткани наблюдаются очаговые зобные изменения, нередко с тенденцией к узлообразова-нию. в связи с этим мы изучили морфологические особенности строения резецированной тиреоидной ткани у больных с многоузловым зутиреоидным зобом, обратив особое внимание на строение узлов и на состояние тиреоидной ткани вне узлов. Кроме того, была сделана попытка сопоставить развитие послеоперационного рецидива.заболевания с объемом оставляемой тиреоидной ткани.

Нами обследовано 62 больных (I группа) с клиническим диагнозом многоузловой эутиреоидный зоб в возрасте от 18 до 70 лет. Из них у 22 больных был рецидив многоузлового эутиреоидного зоба Ш-1У степени. Ранее они оперированы в другом учреждении, в большинстве случаев - по поводу солитарного узлового эутиреоидного зоба. Рецидив заболевания обнаружен в среднем через б±2,1 года

после операции. 10 больных с рецидивом многоузлового эутиреоидно-го зоба постоянно принимали L-тироксин в переносимых дозировках после первой операции. Кроме того, для сопоставления отдаленных результатов хирургического лечения в разных медицинских учреждениях нами обследовано еще 20 больных (II груша), оперированных 6-8 лет тому назад по поводу многоузлового эутиреоидного 8оба в хирургическом отделении ЭНЦ РАМН. Им произведена субтотальная резекция щитовидной железы.

У всех больных I и II группы содержание ТЗ, Т4 и ТТГ в сыворотке крови было в пределах нормы: Т3-1,67±0,15 нмоль/л, Т4-125,98*2,42 нмоль/л ), ТТГ-0,72±0,07 мкМЕ/мл .

Объем ранее- выполненных оперативных вмешательств у 22 больных с рецидивом многоузлового эутиреоидного зоба на 1 этапе хирургического лечения, приведен в табл.3.

Таблица 3.

Обьеи ранее выполиешшх оперзишши высшаязльсш у больных с рецидивом шогоузлоЕого аушрешдвого зоба.

Вид операции Количество больных 1

Частичная резекция правой доли Частичная резекция левой доли Частичная резекция обеих долей Расширенная резекция обеих долей Субтотальная резекция правой доли Односторонняя гелитиреовдзктомия 8 /36,4%/ 6 /27,3%/ • ■ 1 /13,6%/ 3 /13,6%/ 1 /4,5%/ 3 /13,6%/

Следует отметить, что из 22 больных с рецидивом многоузллчо-• го зутиреоидного зоба у 14 (63%) рецидив заболевания возник в обеих долях после частичной резекции одной доли, у одной - после частичной резекции обеих долей щитовидной железы,у 3 - после расширенной резекции обеих долей щитовидной'железы через 6+2,1года. У 4 больных (18,1%) рецидив заболевания развился после субтоуаль-ной резекции одной доли или односторонней гемитиреоидэктомии в те же сроки; узлы при рецидиве заболевания располагались в противоположной доле щитовидкой железы. Таким образом, частичную и расширенную . резекции даже обеих долей следует рассматривать как недостаточно радикальные.

При повторной операции 11 больным произведена субтотальная резекция щитовидной железы, 8 - предельно-субтотальная резекция и 3-м пациенткам - экстирпация щитовидной железы. Объем оперативно-

го вмешательства был выполнен в зависимости от распространенности патологического процесса. У одной больной с рецидивным многоузловым эутиреоидным зобом IV степени после операции развился парез правой голосовой связки /4,5%/, у 2 больных /9%/ - гипопаратире-03.

Объем первичных оперативных вмешательств, выполненных у 40 больных I группы с многоузловым эутиреоидным зобом, приведен в табл.4

Таблица 4

Объем первичных оперативных вмешательств, виполпетшх у 40 болышх с тюгоузловш зутреоидним зобом / I группа /

Вид операции Количество .больных

Субтотальная резекция щитовидной железы Субтотальная резекция одной доли Предельно-субтотальная резекция щитовидной железы 36 /907./ 1 /2,5%/ 3 /7,5%/

У первично оперированных 40 больных осложнений во время и после операции не было. В большинстве случаев при наличии узлов в обеих долях, они нередко оказывались интимно спаянными с друг другом, формируя так называемый конгломератный зоб. Диаметр узлов колебался от нескольких мм до 8 см. Вес удаленной ткани щитовидной железы колебался от 20 г до 273 г. На разрезе большинство узлов серовато-коричневого цвета, коллоидного вида, нередко с кис-тозными изменениями; встречались узлы солидного строения. Окружающая узлы тиреоидная ткань на разрезе сероватого цвета, макроскопически, как правило, не изменена.

При микроскопическом исследовании у первично оперированных больных в 100% случаев выявлены узлы,представляющие собой коллоидные струмы: в 50% случаев частично пролиферирующие коллоидные узлы, в 23% - пролиферирующие. У 6 больных (15%) узлы подобного строения были с явлениями кистозной дегенерации разной степени выраженности; у 30 больных (75%) наблюдались разного рода регрессивные изменения,также выраженные в различной степени. У 3 больных (7,5%) в узлах обнаружены явления аденоматозного роста (участки эмбрионального, папиллярного и т.д.строения). У 13 больных (32,5%) узловые коллоидные зобы сочетались с аденомами разно-

образного типа строения: из них микрофолликулярного строения /9 больных (22,5%) /, фетально-эмбрионального строения /4 больных (10%) /.

У 8 больных (20%) в окружающей узлы тиреоидной ткани выявлены очаговые зобные изменения, у 14 (35%) - очаговые зобные изме-. нения с. тенденцией к узлообразованию.Таким образом, более чем у 50% больных наблюдались разной степени выраженности очаговые зобные изменения в тиреоидной ткани вне узлов. У 10 больных (25%) подобные зобные изменения сочетались с явлениями фокального тире-оидита и/или очаговой лимфоидной инфильтрации . У 2 больных (5%) в окружающей узлы тиреоидной ткани наблюдалась очаговая лимфоид-ная инфильтрация без изменений в тиреоидной ткани, связанных с наличием последней. .

Исследование удаленной тиреоидной ткани больных с рецидивом многоузлового эутиреоидного зоба (I группа) также выявило в 100% случаев наличие коллоидных узлов; в 18,2% они были частично про-лиферирующие, в 23% - пролиферирующие. У 7 больных (32%) подобные узлы были с явлениями кистозной дегенерации, у 9 (40,9%)- с регрессивными изменениями разной степени выраженности. В 2-х случаях (9,1%) в узлах обнаружены явления аденоматозного роста. У 4 больных (18,4%) узловые зобы подобного строения сочетались с аденомами микрофолликулярного строения, у одной (4,5%) - с аденомой фетально- эмбрионального типа строения.

У 5 больных (23%) в окружающей узлы тиреоидной ткани выявлены очаговые зобные изменения, у 7 (30%)- очаговые зобные изменения с тенденцией к узлообразованию. Таким образом,- более чем у 50% больных с исследуемой патологией имеют место очаговые зобные изменения в ткани, окружающей узлы. У 7 (30%) больных зобные изменения сочетались с явлениями фокального тиреоидита. В 2 (9,1%) в тиреоидной ткани вне узлов выявлена только лимфоидная ийфиль-трация.

При ретроспективном обследовании 20 больных II группы, оперированных ранее по поводу многоузлового эутиреоидного зоба, которым произведена субтотальная резекция щитовидной железы в условиях хирургического отделения ЭНЦ РАМН, рецидив клинически не выявлен. Отсутствие рецидива подтвержден данными ультразвукового исследования щитовидкой железы. Эти больные находятся на заместительной терапии тиреоидными гормонами, получают L-тироксин в дозе

75-100 мкг.

Анализ нашего материала свидетельствует о том, что более чем у 50% больных с многоузловым зутиреоидным зобом в ткани вне узлов наблюдаются очаговые зобные изменения, нередко с тенденцией к уз-лообразованию. Частичная резекция одной или обеих долей щитовидной железы не является достаточным объемом операции для предотвращения рецидива заболевания. Для предотвращения развития как послеоперационного гипотиреоза, так и рецидива заболевания, следует назначать больным тиреоидные гормоны (L-тироксин) в переносимых дозах.

Многоузловой зутиреоидный зоб некоторые авторы рассматривают как вариант аутоиммунного зоба, в пользу которого говорит обнаружение тиреоростстимулирующей активности в сыворотке крови больных с многоузловым зутиреоидным зобом , явления фокального тиреоидита в окружающей узлы тиреоидной ткани,- экспрессии антигена HLA-DR на поверхности тиреоидных клеток (Kabel P.J., et al. 1988., Drexhage H.A., et al. 1986) . Наличие лимфоидной инфильтрации указывает на вовлечение иммунной системы в патологический процесс. Существует представление, что антитиреоидные антитела образуются лимфоидными элементами, локализующимися в самой щитовидной железе . Данные , касающиеся антитиреоидных антител при многоузловом эутиреоидном зобе,противоречивы . В связи с зтим мы изучили значение. аутоиммунного компонента при многоузловом эутиреоидном зобе, определяя частоту присутствия антител в крови больных с данной патологией, с одной стороны,и частоту встречаемости лимфоидной инфильтрации в тиреоидной ткани, с другой.

Обследовано 60 женщин с многоузловым зутиреоидным зобом. У всех больных' ' определяли содержание антител к тиреоглобулину и микросомальной фракции методом непрямой иммунофлюоресценции. Наличие или отсутствие лимфоидной инфильтрации или явления фокального тиреоидита оценивали визуально на гистологических препаратах удаленной ткани.

У 10 больных (16,7%) выявлены антитела как к микросомальной фракции, так и.к тиреоглобулину. В 2 случаях (3,3%) обнаружены только антитела к тиреоглобулину. У 12 больных (20%) определялись антитела к микросомальной фракции, а антитела к тиреоглобулину не обнаружены. Антитела к микросомальной фракции выявлены всего в 22 случаях (36,7%), антитела к тиреоглобулину- у 12 (20%) больных. У

11 больных выявлены очаговая лимфоидная инфильтрация, у 16 - явления фокального тиреоидита. У всех больных с антителами к микро-сомальной фракции в окружающей узлы тиреоидной ткани имелись явления лимфоидной инфильтрации или фокального тиреоидита. В 2 случаях, где определялись только антитела к тиреоглобулину, не выявлено лимфоидной инфильтрации и явлений фокального тиреоидита. В 3 случаях при обнаружении явления фокального тиреоидита не выявлялись антитела к тиреоглобулину и микросомальной фракции.

Таким образом, антитела к микросомальной фракции в 100% случаев сочетались с явлениями очаговой лимфоидной инфильтрации или фокального, тиреоидита. Анализ полученных дачных свидетельствует о том, что многоузловой эутиреоидный зоб в ряде случаев имеет аутоиммунный компонент патогенеза, что подтверждается, с одной сторо-' кы, наличием антитиреоидных антител в сыворотке крови больных с данной патологией, с другой - присутствием лимфоидной инфильтрацией или явлениями фокального тиреоидита в окружающей узлы тиреоидной ткани.

ВЫВОДЕ!.

1. Изучение роли наследственной предрасположенности к многоузловому эутиреоидному зобу путем определения генетических маркеров (различных групп крови) показало, что среди больных с данной патологией достоверно чаще, чем в общей популяции встречаются носители зритроцитарного антигена Ш в сочетании с отсутствием Pi антигена.

2." Установлено, что у больных с многоузловым эутиреоидкым зобом II-III степени реакция ТТГ на введение ТРГ не нарушена, ба-зальные уровни Тз. Т4. св.Т4 и ТТГ в сыворотке крови - в пределах нормы. У больных с многоузловым эутиреоидкым зобом IY степени выявлена гипозргическая реакция ТТГ на ТРГ и повышенный св.Т4 в сыворотке крови, что свидетельствует о наличии субклинического ги-пертиреоза.

3. У 46% больных с мнсгоузлоЕ1-?.: эутиреоидным зобом выявлены аномальные реакции СТГ на введение ТРГ. Среди больных с аноматш-ными реакциями СТГ на ТРГ достоверно чаще встречаются антитела к поверхностным антигенам гипофиза, что может указывать на аухоим-муннный генез патологии соматотрофоз при многоузловом эутиреоид-

ном зобе.

4. У больных с многоузловым эутиреоидным зобом 1У степени выявлена гипоэргическая реакция пролактина на пробе с тиролибери-ном, указывающая на дисфункцию гипоталамо-гипофизарной системы. •

5. В ряде случаев многоузловой эутиреоидный зоб протекает с аутоиммунным компонентом, о чем свидетельствуют присутствие в сыворотке у больных с данной патологией антител к тироглобулину и микросомальной фракции, обнаружение в окружающей узлы тиреоидной ткани очаговой лимфоидной инфильтрации.

6. В тиреоидной ткани вне узлов у 55% больных с многоузловым эутиреоидным зобом наблюдаются очаговые зобные изменения, нередко с тенденцией к узлообразованио; подобные изменения могут быть источником рецидива заболевания.

7. Супрессивную терапию тиреоидными гормонами (^тироксином) целесообразно проводить при наличии в щитовидной железе коллоидных узлов, суммарный объем которых не превышает 2,52 мл. Продолжительность лечения не менее 6 мес.

8. Показаниями к оперативному лечению являются многоузловой эутиреоидный зоб Ш-1У степени, отсутствие эффекта от консервативной терапии тиреоидными гормонами.

9. Наиболее адекватным объемом оперативного вмешательства при многоузловых эутиреоидных зобах является субтотальная или предельно-субтотальная резекция одной или обеих долей щитовидной железы в зависимости от распространенности патологического процесса. После оперативного лечения по поводу•многоузлового эутире-оидного зоба все больные нуждаются в терапии тиреоидными гормонами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определение эритроцитарных антигенов Ш и Р можно использовать в клинической практике для выделения групп риска по отношению к многоузловому эутиреоидному зобу.

2. ■ При отборе больных с многоузловым коллоидным эутиреоидным зобом для проведения супрессивной терапии Ь-тироксином целесообразно определение суммарного объема узлов на основании данных УЗИ. Предпочтительнее проводить супрессивную терапию ткросидными гормонами при наличии коллолидных узлов в щитовидной железе, сум-

- 2D -

марный которых составляет 2,08±0,44 мл.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизар-но-тиреоидной системы при многоузловом эутиреоидном зобе, //Сборник тезисов 2-й научно-практической и научно-методической конференции молодых ученых с участием деятелей науки стран СНГ и зарубежья. М.,-1993.-С.47-48.

2. К.состоянию гипоталамо-гипофизарной системы у больных с многоузловым, эутиреоидным зобом. // Пробл. эндокринологии. 1993. (Соавт.Базарова Э.Н., Кеда Ю.М., Крюкова И.В. .Гончаров Н.П.. Панскова С.С., Артемова A.M., Серпуховитин С.Ю., Козлов Г.И., Янусе-вич Ю.Г.,). В печати.

3. Об ассоциации многоузлового коллоидного зутиреоидного зоба с некоторыми генетическими маркерами. // Пробл. энокринологии. (Соавт. Э.Н. Базарова, Г.И.Козлов). В печати.

4. Роль наследственной предрасположенности при многоузловом эутиреоидном зобе. //Научная конференция молодых ученых России "Здоровье и болезни человека на рубеже XXI века. Москва,- 1993. Принята в печать.

5. Морфологические особенности тиреоидной ткани при многоузловом эутиреоидном зобе. // Пробл. эндокринологии. В печати. (Соавт. Вроклтейн М.Э., Артемова АЛЛ., Базарова Э.Н., Козлов Г.И.):

5. Некоторые иьыуко-морфсиюгичеажз сопоставлены при ыкого-уздо-;5м эутиреоидном зобе. // Пробл. эндокринологии. (Соавт. Базарова Э.Н., Бронштейн М.Э., Козлов Г.11., Крюгава К.В., Кеда Ю.М.. Словеснова Т.А..,). Принята в печать.

Подписано в печать/if?, 19Ддг.

МАЛОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ «ПЕТИГэ

Тир. //О