Простатическая интраэпителиальная неоплазия и рак простаты: клинико-морфологические аспекты

Горбунова, Екатерина Николаевна

Диссертации по медицине → Урология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Простатическая интраэпителиальная неоплазия и рак простаты: клинико-морфологические аспекты

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Горбунова, Екатерина Николаевна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.23

Автореферат диссертации по медицине на тему Простатическая интраэпителиальная неоплазия и рак простаты: клинико-морфологические аспекты

На правах рукописи УДК 616.65-002-006-07-089-018(021)

ГОРБУНОВА ЕКАТЕРИНА НИКОЛАЕВНА

ПРОСТАТИЧЕСКАЯ ИНТРАЭПИТЕ Л ИАЛЬНАЯ НЕОПЛАЗИЯ

И РАК ПРОСТАТЫ:

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ.

14.01.23 - урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4858292

2 7 0КТ 2011

Москва, 2011

Работа выполнена на кафедре урологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Крупин Валентин Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор Артифексова Анна Алексеевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Кудрявцев Юрий Владиславович Доктор медицинских наук, профессор Русаков Игорь Григорьевич

Ведущее учреждение:

Государственное учреждение Московский областной научно-исследовательский клинический институт (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского. 129110, Москва, ул. Щепкина, дом 61/2

диссертационного совета Д 208.056.01 при Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт урологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. 105425, Москва, 3-я Парковая ул., дом 51.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного учреждения «Научно-исследовательский институт урологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 105425, Москва, 3-я Парковая ул., дом 51.

Автореферат разослан « » 2011 года.

Защита состоится

2011г. в« » часов на заседании

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208.056.01 доктор медицинских наук

Т.С. Перепанова

Общая характеристика работы Актуальность темы

В структуре онкологической заболеваемости в России РПЖ в 2009г. составил 10,7%; стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ на 100 000 мужчин в 2009г. составил 29,35, а стандартизированный показатель смертности от этого заболевания составил 11,37 (Чиссов В.И., 2011г.). Методов неинвазивной диагностики РПЖ не существует, в то время, как скорректированная выживаемость для пациентов с ранним локализованным РПЖ в течение 25 лет составляет 80% (Карякин O.E., 2008г.; Zincke Н.,1994г.). Прямым предшественником инвазивного рака являются простатические интраэпителиальные неоплазии 1 и 2 степени (ПИН1 и ПИН2) (Bostwick D.G., 2000г.), характеризующиеся внутриацинарной пролиферацией секреторного эпителия со спектром цитологических изменений, наивысшая выраженность которых неотличима от карциномы (Пожарисский K.M., 2001г.). Распространенность ПИН увеличивается с возрастом пациента (Bostwick D.G. et al., 2004г.). В среднем ПИН2 выявляется в 2,3% - 25% биопсий и в 2,8% -33% при трансуретральной резекции простаты (ТУРП) (Bostwick D.G., 2004г.).

Достоверно не известно влияние ПИН на простат-специфический антиген (ПСА) сыворотки крови. Повышенный уровень ПСА у пациентов с ПИН может свидетельствовать о недиагностированном РПЖ (Mazzucchelli R., 2000г.). Однако ПСА не позволяет осуществлять дифференциальную серологическую диагностику ранних стадий РПЖ, хронического простатита и доброкачественной гиперплазии простаты (ДГПЖ), при которых ПСА часто находится в так называемой «серой зоне» (Шаплыгин JI.B., 2010г.).

ПИН не выявляются при трансректальном ультразвуковом исследовании простаты (ТРУЗИ простаты) (Bostwick D.G., 2004г). РПЖ выявляется при меньшем объеме простаты, чем ДГПЖ (Гордеев В.В, 2010г.). При ТРУЗИ в большинстве случаев очаги рака в ткани простаты описываются как гипоэхогенные (Бакстер Грант М., 2008г.; Коган М.И., 2006г.; Митьков В.В.,

2003.). Однако, по Амосову В.В. (2007г.), гипоэхогенные зоны при ТРУЗИ соответствуют РПЖ в 38,4%, изоэхогенные - в 61,6%, у 42% пациентов при ТРУЗИ простаты не выявлены раковые фокусы в простате, что может приводить к ложно-отрицательным результатам. В литературных источниках не найдено информации, касающейся измерения толщины периферической зоны.

Сейчас появилось множество публикаций о возможной связи между хроническим воспалением и раком простаты (Лоран О.Б., 2002г.; Мазо Е.Б., 2001г.; Nelson W.G., 2003г.). В простате хроническое воспаление ассоциировано с фиброзом стромы, на фоне которого развивается пролиферативная воспалительная атрофия — предшественник (De Marzo A.M., 1999г.), которая сейчас считается предшественником ПИН и РПЖ (Переверзев A.C., 2010г.; Palapattu G.S., 2005г.).

В качестве доказательства предраковой природы ПИН многими исследователями приводится факт большей ассоциации ПИН2 с РПЖ, чем с ДГПЖ. А ПИН1 не имеет четкой связи с РПЖ и чаще выявляется при ДГПЖ. Получение в гистологическом заключении ПИН является показанием к повторной биопсии простаты, причем ПИН2 - независимо от уровня ПСА (Антонов А.Г., 2009г.; Horninger W., 2001г.). Обсуждается необходимость повторной биопсии при ПИН1 (Montironi R,, 2002г.). Отрицательные результаты первичной биопсии простаты не могут 100% исключить РПЖ на момент обследования; и наличие факторов риска развития РПЖ у больного с первичной отрицательной биопсией требует тщательного динамического наблюдения в будущем для раннего выявления РПЖ (Безруков Е.А., 2008г.).

В настоящее время отсутствуют методы, позволяющие выявить ПИН и ранний рак простаты у пациента на «догистологическом» этапе. Также не поставлена точка в ответе на вопрос о связи хронического воспаления и фиброза в ткани простаты и ПИН. Отсутствует тактика ведения пациентов после выявления у них ПИН, хронического фиброза и простатита. Все вышеизложенное определяет актуальность изучения проблемы ПИН и ранней диагностики рака простаты.

Цель исследования

Выявить клинические и гистологические факторы риска канцерогенеза в ткани простаты для улучшения ранней диагностики рака предстательной железы.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность простатических интраэпителиальных неоплазий в группе больных, оперированных по поводу доброкачественной гиперплазии и рака простаты.

2. Выявить диагностические методы дооперационного обследования, позволяющие диагностировать предраковые состояния предстательной железы.

3. Оценить вероятность выявления доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени или рака простаты в зависимости от возраста, данных ТРУЗИ простаты и ПСА крови.

4. Выявить наличие связи хронического воспаления и фиброза различной выраженности (легкая, средняя, высокая степень) в ткани простаты с предраковыми состояниями простаты.

5. Изучить динамику патологических процессов в простате (хронический простатит, фиброз, простатические интраэпителиальные неоплазии 1 и 2 степени) и предложить схему тактического ведения пациентов с данными состояниями ткани простаты.

Научная новизна

1. Разработан ультразвуковой показатель отношения толщины периферической зоны к объему простаты для дооперационного прогнозирования выявления рака простаты в последующем операционном материале, с целью улучшения ранней диагностики рака предстательной железы.

послеоперационном материале в зависимости от сочетания возраста, объема простаты и уровня ПСА.

3. Определена связь интенсивного воспаления и фиброза стромы простаты с предраком и раком предстательной железы.

4. Разработана тактика ведения пациентов с предраковыми состояниями, фиброзом и простатитом различной степени выраженности с целью улучшения ранней диагностики рака простаты.

Практическая значимость работы

1. Обоснована необходимость повторной биопсии простаты после первичной негативной биопсии в интервал 6 месяцев при выявленной простатической интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени, выраженном фиброзе.

2. Обосновано использование ультразвукового показателя толщины периферической зоны простаты к объему простаты с целью улучшения диагностики раннего рака простаты.

3. Предложена номограмма, оценивающая вероятность выявления доброкачественной гиперплазии простаты, простатических интраэпителиальных неоплазий и рака простаты у урологического пациента в зависимости от сочетания возраста, ПСА, объема простаты.

4. Обоснована необходимость более тщательного динамического контроля за пациентами с выраженным воспалением и/или фиброзом в ткани простаты (ТРУЗИ простаты, ПСА крови, пальцевое ректальное исследование 1 раз в 3 месяца).

Связь темы диссертации с планом НИР ГОУ ВПО «НижГМА» Минздравсоцразвития России.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры урологии ГОУ ВПО «НижГМА» Минздравсоцразвития России в рамках направления «Актуальные вопросы урологии» (№ гос.регистрации 01201063247). Тема утверждена на заседании ученого совета ГОУ ВПО «НижГМА» (протокол № 11,26.112.2010).

Внедрение результатов исследований в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы урологических отделений ГУЗ «Нижегородской областной клинической больницы им. Семашко H.A.», урологического отделения МЛПУ «Городская клиническая больница № 30», урологического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Горький ОАО «РЖД» г. Нижнего Новгорода.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Координационного Совета ФГУ «НИИ Урологии» Минздравсоцразвития России (протокол №8, 14.06.2011 г.), на клинических конференциях урологов Нижегородской областной больницы им. Семашко H.A., заседании №2 Нижегородского научного общества урологов (24.02.11), совместном заседании кафедры урологии им. Е.В. Шахова ГОУ ВПО «НижГМА Минздравсоцразвития России» и врачей 1, 2 урологических отделений ГУЗ «Нижегородской областной клинической больницы им. Семашко H.A.» (протокол № 4, 13.05.2011г.), представлены в тезисах докладов на I конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2006г.); на конференции Российского общества онкоурологов (Нижний Новгород, 2007г.); на III конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2008г.); на международном междисциплинарном симпозиуме «Хроническая тазовая боль» (Нижний Новгород, 2008г.); на V конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2010г.)

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 205 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных

исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Последний содержит 410 наименований, включая 100 работ отечественных и 310 - иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 42 таблицами, 27 диаграммами, 2 рисунками, 2 схемами.

Положения, выносимые на защиту

1. Повторная биопсия необходима после выявления в биопсийном или операционном материале простатической интраэпителиальной неоплазии 2 степени; а также после простатической интраэпителиальной неоплазии 1 степени и выраженного фиброза после первичной негативной биопсии простаты, так как частота рака составляет 33,33% и 100% соответственно.

2. Расчет ультразвукового отношения толщины периферической зоны к объему простаты позволяет улучшить раннюю диагностику рака простаты. При отношении превышающем 0,16 мм/см3 частота рака простаты составляет 24%. При отношении толщины периферической зоны к объему простаты более 0,16 мм/см3 и ПСА-плотности более 0,15 нг/мл*см3 частота выявления рака простаты составляет 56% (р<0,05).

3. Пациенты в возрасте до 59 лет при объеме простаты менее 40 см3 и уровне ПСА от 4 до 10 нг/мл имеют высокую вероятность рака простаты

4. В возрасте старше 80-ти лет верхняя граница возрастной нормы ПСА 6,5 нг/мл должна быть снижена.

5. В связи с развитием дисплазий на фоне выраженного хронического воспаления и фиброза, больные с установленными умеренными/выраженными процессами хронического воспаления или фиброза в ткани простаты нуждаются в тщательном динамическом наблюдении с целью ранней диагностики рака простаты.

Содержание работы. Материал и методы исследования.

Настоящая работа основана на обследовании и лечении 2316 мужчин, прооперированных по поводу ДГПЖ и РПЖ в урологическом стационаре Нижегородской областной клинической больницы им. Семашко H.A. за период

с января 2000г. по декабрь 2006г.. Методы исследования включали в себя клинико-лабораторные (клинические анализы крови, мочи, биохимические анализы крови, ПСА крови), инструментальные (ЭКГ, урофлоуметрия), рентгенологические (обзорная и экскреторная урография), ультразвуковые обследования (ТРУЗИ простаты, ультразвуковое исследование почек), гистологическое исследование.

Рисунок 1.

Зональная анатомия предстательной железы по Кауе K.W.(1989) с изменениями. 1 периферическая зона,

2 - линия измерения толщины периферической зоны.

Толщина периферической зоны простаты определялась при ТРУЗИ простаты на поперечном срезе предстательной железы, проходящем через семенной бугорок, от переходной зоны до нижнего угла треугольного среза простаты (Рисунок 1).

В работе использована гистологическая классификация простатита the North American Chronic Prostatitis Collaborative Research Network and the International Prostatitis Collaborative Network, 2001г.: 1) легкая степень (единичные лимфоциты, разделенные отчетливыми промежуточными зонами (<100 клеток/мм2)), 2) умеренная (сливающиеся поля лимфоцитов без тканевой деструкции и/или лимфоидной узелковой/фолликулярной формации (100-500 клеток/мм2)), 3) выраженная (сливающиеся поля лимфоцитов с тканевой деструкцией и/или лимфоидной узелковой/ фолликулярной формацией (>500 клеток/мм2)); если в одной локализации присутствовала более чем одна степень воспаления, то давалась доминирующая и более тяжелая. Также использовалась классификация фиброза по степени выраженности в зависимости от толщины стромальных перегородок между ацинусами, разработанная на кафедре патологической анатомии НижГМА: 1) фиброз легкой степени (толщина стромальных перегородок между ацинусами желез простаты 1,5-2,0 мм в 2-4

полях зрения, 2) выраженный фиброз (толщина перегородок до 2,5 мм и более в 7-10 полях зрения;3) умеренный фиброз (толщина перегородок до 1,5 мм, но более чем в 4 полях зрения, или резкое утолщение (до 2,5 мм и более) в 1-2 поле зрения).

Статистическая обработка данных выполнялась при помощи программы Microsoft Excel, сравнение данных основывалось на методике расчета доверительных интервалов, р<0,05. Для расчета вероятностей применена теорема гипотез Бейеса.

На основании последующего гистологического исследования операционного материала выделено четыре группы пациентов: 1. доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) (п=1379, 59,54%), 2. простатическая интраэпителиальная неоплазия 1 степени (ПИН1) (п=106, 4,58%), 3. простатическая интраэпителиальная неоплазия 2 степени (ГГИН2) (п=257, 11,10%), 4. рак предстательной железы (РПЖ) (п=574, 24,78%).

Произведен сравнительный анализ групп по признакам: возраст, характер операции, объем простаты, наличие/отсутствие по ТРУЗИ кальцинатов и фиброза, толщина периферической зоны, соотношение толщина периферической зоны/объем простаты, уровень ПСА, ПСА-плотность, сопутствующие фиброз и простатит разной степени выраженности.

Результаты.

Использовано повозрастное распределение по подгруппам 40-49, 50-59, 60-69, 70-79 и 80-89 лет. Максимум прооперированных пациентов для всех групп приходится на возрастные интервалы 60-69 и 70-79 лет (Таблица 1).

Таблица 1.

Распределение пациентов по возрасту.

ДГПЖ ПИН1 ПИН2 РПЖ

п % п % п % п %

40-49 19 1,38 2 1,89 4 1,56 13 2,26

50-59 135 9,79 11 10,38 26 10,12 68 11,85

60-69 575 41,70 45 42,45 95 36,96 223 38,85

70-79 586 42,49 47 44,34 120 46,69 242 42,16

80-89 64 4,64 1 0,94 12 4,67 28 4,88

Итого 1379 100% 106 100% 257 100% 574 100%

Средний возраст пациентов оказался примерно равным во всех группах (Таблица 2).

Таблица 2.

Средний возраст пациентов.

Группа Средний возраст пациентов, лет Интервал среднего возраста, лет Дисперсия (D) Стандартное отклонение (s)

ДГПЖ 68,49 68,11-68,87 51,9 7,2

ПИН1 68,36 67,00-69,72 49,3 7,2

ПИН2 68,67 67,78-69,55 52,73 7,26

РПЖ 68,13 67,47-68,79 64,77 8,05

В клинике урологии Нижегородской областной клинической больницы им. Семашко H.A. выполнялись по поводу гиперплазии простаты 3 вида вмешательств: чреспузырная аденомэктомия, трансуретральная резекция простаты (ТУРП), трансректальная мультифокальная биопсия простаты. Распределение видов операций внутри каждой группы пациентов: ДГПЖ, ПИН1, ПИН2 и РПЖ представлено на Диаграмме 1.

Диаграмма 1. Распределение операций в зависимости от гистологического диагноза.

ДГПЖ ПИН1 ПИН2 РПЖ

и ТУРП □ Аденомэктомия а Биопсия

По нашим данным выявляемость ПИН2 при различных вмешательствах достоверных отличий не имеет (р<0,05) (Таблица 3).

Таблица 3.

Распределение гистологических диагнозов в зависимости от вида

ДГПЖ ПИН1 ПИН2 РПЖ

ТУРП, п 879 59 137 241

п=1316 % 66,79 4,48 10,41 18,31

иит 64,25-69,34 3,37-5,60 8,76-12,06 16,22-20,40

Биопсия, п=415 п 64 11 44 296

% 15,42 2,65 10,60 71,33

ИНТ 11,95-18,90 1,11-4,20 7,64-13,56 66,97-75,68

Аденомэктомия, п 436 36 76 37

п=585 % 74,53 6,15 12,99 6,32

ИНТ 71,00-78,06 4,21-8,10 10,27-15,72 4,35-8,30

Средний объем простаты оказался равным для групп ДГПЖ, ПИН1 и ПИН2, и был достоверно меньше для РПЖ (р<0,05) (Таблица 4).

Таблица 4.

Объем предстательной железы.

Группа Число случа ев, п Средний объем простаты, см3 Интервал среднего объема, см3 Стандартное отклонение (5) Минимальный объем простаты, см3 Максимальный объем простаты, см3

ДГПЖ 1322 63,45 61,26-65,64 40,60 6,20 368,60

ПИН1 106 62,96 55,16-70,75 40,53 16,60 264,60

ПИН2 242 63,95 58,91-68,99 40,02 12,30 371,30

РПЖ 505 50,50 48,05-52,95 28,06 6,82 216,00

Толщина периферической зоны простаты измерялась при отсутствии

гипоэхогенных зон при ТРУЗИ простаты. Отмечено возрастание средней толщины периферической зоны в ряду ДГПЖ-ПИН1-1ШН2-РПЖ, однако, достоверная разница в толщине периферической зоны простаты между этими группами отсутствует (р<0,05) (Таблица 5).

Таблица 5.

Толщина периферической зоны простаты.

Группа п Средняя Стандартное Интервал Мин Макс

толщина, мм отклонение средней толщины, мм толщина, Мм толщина, мм

ДГПЖ 597 6,73 2,96 6,49-6,97 2 20

ПИН1 47 7,13 3,03 5,03-9,22 2 13

ПИН2 110 7,49 3,16 6,89-8,09 2 17

РПЖ 26 8,42 2,70 7,33-9,52 2 13

Для того чтобы объективизировать состояние периферической зоны простаты, использовано отношение: толщина периферической зоны/ объем простаты (мм/см3). В ряду ДГПЖ<ПИН2<РПЖ имеется достоверный рост

толщины периферической зоны простаты относительно ее объема; в случае ПИН1 получена достоверно меньшая величина данного показателя по сравнению с группой РПЖ (р<0,05) (Таблица 6).

Таблица 6.

Отношение толщины периферической зоны простаты к объему простаты.____1__

Группа п Среднее Стандартное Интервал Мин. Макс.

соотношение, отклонение среднего соотношение, соотношение,

мм/см3 ТПЗ/ОП мм/см3 мм/см3

ДГПЖ 597 0,118 0,07 0,11-0,12 0.012 0,657

ПИН1 47 0,118 0,06 0,08-0,15 0,032 0,283

ПИН2 110 0,131 0,07 0,12-0,14 0,040 0,387

РПЖ 26 0,209 0,12 0,16-0,26 0,061 0,633

Мы оценили наличие фиброза и кальцинатов по данным ТРУЗИ простаты и сопоставили эти данные с наличием в гистологических препаратах простатита и фиброза. Статистически достоверной связи наличия фиброза и кальцинатов при ТРУЗИ с гистологическим фиброзом либо простатитом нет (р<0,05) (Таблица 7).

Связь картины ТРУЗИ простаты и гистологии.

Ультразвуковой признак Гистология

Фиброз есть Фиброза нет

п % Интервал,% п % Интервал,%

*Ф+К+ 32 39,02 29,18-49,85 201 26,52 23,37-29,66

Ф+К- 10 12,20 6,76-21,01 76 10,03 7,89-12,16

Ф-К+ 15 18,29 11,41-28,01 176 23,22 20,21-26,22

Ф-К- 25 30,49 21,58-41,14 305 40,24 36,75-43,73

Всего 82 100 - 758 100 -

Простатит есть Простатита нет

п % п %

Ф+К+ 160 29,04 25,25-32,83 73 25,26 20,25-30,27

Ф+К- 54 9,80 7,32-12,28 32 11,07 7,45-14,69

Ф-К+ 124 22,50 19,02-25,99 67 23,18 18,32-28,05

Ф-К- 213 38,66 34,59-42,72 117 40,48 34,83-46,14

Всего 551 100 - 289 100 -

Таблица 7.

*Ф-фиброз, К-кальцинаты при ТРУЗИ простаты,

«+»- признак присутствует в протоколе, «-» -признак отсутствует в протоколе.

Достоверной разницы среднего значения ПСА для ДГПЖ, ПИН1 и ПИН2 не получено, а ПСА при РПЖ достоверно превышает уровни других групп (р<0,05) (Таблица 8).

Таблица 8.

ПСА сыворотки крови.

Группа Число ПСА Стандартное Интервал ПСА ПСА

случаев, среднее, отклонение среднего минимум, максимум

п нг/мл ПСА, нг/мл нг/мл

нг/мл

ДГПЖ 853 4,70 4,62 4,39-5,01 0,10 38

ПИН1 91 5,40 5,54 4,25-6,55 0,10 32

ПИН2 179 5,33 4,90 4,62-6,05 0,10 28

РПЖ 477 56,63 145,81 43,54-69,72 0,10 1742

Учитывая неоднородность групп и большие колебания уровня ПСА во всех группах (от минимума 0,10 нг/мл до 38 нг/мл у группы ДГПЖ и 1742 нг/мл у группы РПЖ), группы были подразделены по уровню ПСА: 1) ПСА <=4нг/мл, 2) 4<ПСА<= Юнг/мл, 3) 10<ПСА<=20нг/мл, 4) ПСА>20нг/мл. Достоверно меньшее количество случаев РПЖ выявлено при уровне ПСА<=4нг/мл, и 4<ПСА<= Юнг/мл по сравнению с ДГПЖ, ПИН1 и ПИН2 и при 10<ПСА<=20нг/мл - достоверно большее количество случаев РПЖ по сравнению с ДГПЖ, но с ПИН1 и ПИН2 разница недостоверна, т.е. «серая зона» ПСА для ПИН1, ПИН2 с одной стороны и РПЖ с другой, сместилась в промежуток 10<ПСА<=20нг/мл. При уровне ПСА>20нг/мл количество случаев РПЖ достоверно больше случаев ДГПЖ, ПИН1 и ПИН2 (р<0,05) (Таблица 9).

Таблица 9.

Распределение по уровню ПСА сыворотки крови._

Общее количество, п ПСА Число случаев Процент,% Интервальная оценка,%

ДГПЖ 853 ПСА<=4 501 58,73 55,43-62,04

4<ПСА<=10 271 31,77 28,65-34,89

10<ПСА<=20 68 7,97 6,15-9,79

ПСА>20 13 1,52 0,70-2,35

ПИН1 91 ПСА<=4 43 47,25 37,17-57,56

4<ПСА<=10 38 41.76 32.03-52.18

10<ПСА<=20 6 6,59 3,02-13,79

ПСА>20 4 4,40 1,70-10,90

ПИН2 179 ПСА<=4 94 52,51 45,20-59,83

4<ПСА<=10 61 34,08 27,13-41,02

10<ПСА<=20 19 10,61 6,10-15,13

ПСА>20 5 2,79 0,38-5,21

РПЖ 477 ПСА<=4 52 10,90 8,10-13,70

4<ПСА<=10 73 15,30 12,07-18,53

10<ПСА<=20 79 16,56 13,23-19,90

ПСА>20 273 57,23 52,79-61,67

Так как кроме стандарта ПСА<4 нг/мл существуют повозрастные ограничения уровня ПСА (40-49 лет— 2,5нг/мл, 50-59 лет— 3,5нг/мл, 60-69 лет— 4,5нг/мл, более 70 лет— 6,5нг/мл) (С^егН^ ГЕ. (1993г.)), выполнен анализ уровня ПСА по возрастным подгруппам (Таблица 10). Во всех возрастных группах ДГПЖ, ПИН1 и ПИН2 не имели достоверных отличий от возрастных норм, уровень ПСА РПЖ напротив, норму достоверно превышал в возрасте до 79 лет, а в возрасте 80-89 лет достоверных отличий РПЖ от нормы не выявлено (р<0,05).

Таблица 10.

Повозрастные величины ПСА.

Статистическая Груша Возраст, лет

величина 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

Количество ДГПЖ 12 93 340 371 37

человек,п ПИН1 1 10 38 41 1

ПИН2 4 18 61 88 8

РПЖ 11 59 180 205 22

Среднее значение, ДГПЖ 3,48 4,03 4,22 5,23 5,96

нг/мл ПИН1 0,10 3,42 5,07 6,28 7,30

ПИН2 2,28 3,59 4,90 5,90 7,90

РПЖ 35,85 47,83 45.87 72,36 32,08

Стандартное ДГПЖ 2,51 3,73 4,57 4,76 5,51

отклонение ПИН1 - 1,90 4,92 6,57 -

ПИН2 2,35 2,80 3,91 5,60 6,38

РПЖ 43,71 73,13 100,16 195,69 64,81

Интервал ДГПЖ 1,88-5,07 3,26-4,79 3,73-4,70 4,75-5,72 4,12-7,80

среднего ПСА, нг/мл ПИН1 - 2,06-4,78 3,45-6,68 4,20-8,35 -

ПИН2 2,20-4,98 3,90-5,90 4,71-7,08 2,55-

РПЖ 6,47- 28,78- 31,23- 45,58- 3,34-

65,24 66,88 60,50 99,15 60,82

Минимальное ДГПЖ 0,90 0,10 0,10 0,10 0,90

значение, нг/мл ПИН1 - 1,20 0,20 0,20 -

ПИН2 0,10 0,75 0,10 0,10 1,00

РПЖ 0,90 0,20 0,10 0,10 1,10

Максимальное ДГПЖ 9,00 16,70 36,00 38,00 23,50

значение, нг/мл ПИН1 - 7,60 22,70 32,00 -

ПШ12 4,60 13,40 20,20 28,00 20,40

РПЖ 156,00 500,00 863,00 1742,00 314,00

ПСА-плотность в норме не должна превышать 0,15нг/мл*см . Средние

уровни ПСА-плотности в группах ДГПЖ, ПИН1, ПИН2 не имеют достоверных отличий от нормы и между собой, а РПЖ достоверно норму превышает (р<0,05) (Таблица 11).

Таблица 11.

ПСА-плотность.

Группа п Средняя ПСА-плотность, нг/мл* см3 Стандартное отклонение Интервал средней ПСА-плотности, нг/мл* см3 ПСА-плотность минимум, нг/мл* см3 ПСА-плотность максимум, нг/мл* см3

ДГПЖ 845 0,086 0,099 0,080-0,093 0,001 1,246

ПИН1 91 0,094 0,113 0,071-0,118 0,005 0,8

ПИН2 175 0,100 0,100 0,085-0,115 0,005 0,709

РПЖ 445 1,181 2,742 0,926-1,435 0,001 35,05

С целью поиска путей более точной постановки диагноза на дооперационном этапе применена теорема гипотез Бейеса для расчета вероятности выявления того или иного заболевания в зависимости от сочетания известных до операции признаков. При расчете использовались признаки: 1) 5 возрастных групп (40-49, 50-59, 60-69, 70-79 и 80-89 лет); 2) подразделение по уровню ПСА (<4нг/мл, 4-10 нг/мл и ПСА> Юнг/мл); 3) подразделение по объему простаты (<20см\ 20-40см3, 40-60см3, 60-80см\ 80-100см3, >100см3). Общее число наблюдений в группе составило 2316 пациентов; из них общая вероятность ДГПЖ составила 0,595 (1379 пациентов), ПИН1 - 0,046 (106 пациентов), ПИН2- 0,111 (257 пациентов) и РПЖ - 0,248 (574 пациента) (Диаграмма 2). В целом вероятность выявления ДГПЖ, ПИН1, ПИН2 и РПЖ зависит от уровня ПСА. ДГПЖ, ПИН1 и ПИН2 равновероятно выявляются при уровне ПСА<10нг/мл при любом возрасте и объеме простаты. ДГПЖ и ПИН1 низко вероятны при ПСА> Юнг/мл в любом возрасте. РПЖ вероятен главным образом при ПСА> Юнг/мл в любом возрасте; а также при ПСА 4-10 нг/мл, при малом объеме простаты (<40 см3) и возрасте менее 59 лет. Вероятность выявления ПИН1 при малом объеме простаты оказалась низкой для любого возраста и уровня ПСА. Имеются близкие к вероятным значения в группе ПИН2 при ПСА>10 нг/мл и большом объеме простаты (от 60 см3). Вероятность ПИН1 растет при ПСА ПСА>10нг/мл при объеме простаты >100см3.

Для прогнозирования РПЖ и предраковых состояний на дооперационном этапе на основе Таблицы вероятностей была сформирована группа из 70 пациентов (Таблица 12).

Диаграмма 2. Вероятность выявления ДГПЖ, ПИН1, ПИШ и РПЖ в зависимости от сочетания возраста, объема простаты и уровня ПСА

Таблица 12.

Характеристика группы пациентов для прогнозирования РПЖ и ПИН на основе Таблицы вероятностей.____

Показатель Величи на Интервал среднего миним ум максим ум Стандартное отклонение

Количество человек, п 70 - - - -

Средний возраст, лет 67,33 65,54-69,12 50 83 7,49

Средний уровень ПСА, нг/мл 10,57 8,01-13,13 0,20 63,89 10,70

Средний объем простаты, см3 57,26 50,24-64,29 16,70 175,00 29,38

Средняя ПСА-плотность, нг/мл* см3 0,23 0,15-0,31 0,01 1,99 0,32

У контрольной группы процент совпадения диагноза с вероятным

составил 84,29% (59 человек), диагноз не совпал в 15, 71% (11 человек). 23 пациента объединены в подгруппы разного возраста и объема простаты с уровнем ПСА 4-10 нг/мл с ожидаемым диагнозом ДГПЖ, ПИН1, ПИН2. Из них у 5 пациентов (21,74%) был выявлен РПЖ. 26 пациентов объединены в

подгруппы с уровнем ПСА>10 нг/мл при ожидаемом диагнозе РПЖ (в ряде случаев при большом объеме простаты от 80 см3 вероятны и ПИН1 и ПИН2). Из них диагноз не совпал с вероятным у 6 пациентов (23,08%). В подгруппах с уровнем ПСА<4нг/мл выявляемые диагнозы (ДГПЖ, ПИН1, ПИН2) совпали с ожидаемыми в 100% случаев. Ошибки диагностики выявлены при повышении ПСА: при ПСА 4-10 нг/мл произошла недодиагностика рака простаты в 21,74% случаев, а при ПСА >10 нг/мл, напротив, гипердиагностика рака в 23,08% случаев.

Из 70 пациентов группы мужчин с симптомами нижних мочевых путей у 34 измерена толщина периферической зоны при ТРУЗИ простаты (Таблица 13).

Таблица 13.

Величины толщины периферической зоны, объема простаты, ПСА и ПСА-плотности. _ _,

Показатель Величина Интервал среднего минимум максимум Стандартное отклонение

Количество человек, п 34 - - - -

Средняя ТПЗ*, мм 9,86 8,55-11,18 2,00 16,00 3,76

Средний объем простаты, см3 64,31 52,86-75,77 28,90 175,00 32,91

Среднее отношение ТПЗ/ОП**, мм/см' 0,20 0,16-0,24 0,01 0,40 0,11

Средний ПСА, нг/мл 10,38 6,13-14,64 0,80 63,89 12,22

Средняя ПСА.-плотность, нг/мл*см3 0,20 0,02-0,32 0,01 1,99 0,34

*ТПЗ - толщина периферической зоны, мм; **ТПЗ/ОП - отношение толщины периферической зоны к объему простаты

Контрольная группа (34 пациента) была разделена на 2 подгруппы (подгруппа 1 отношение толщины периферической зоны к объему простаты -меньше 0,16 мм/см3, подгруппа 2 - больше 0,16 мм/см3). В 100% случаев РПЖ имел соотношение толщины периферической зоны к объему простаты более 0,16 мм/см3, при отношении толщины периферической зоны к объему простаты более 0,16мм/см3 повышается вероятность выявления рака в гистологическом материале на 23,81% (Таблица 14).

При использовании сочетания параметров (ТПЗ/ОП более 0,16 мм/см3 + ПСА-плотность более 0,15нг/мл*см3) вероятность выявления РПЖ достигает 56% (Таблица 15).

Таблица 14.

Выявляемость РПЖ в зависимости от величины отношения толщины

Подгруппа 1 ТПЗ/ОП<0,16 *, мм/см3 Подгруппа 2 ТПЗ/ОП>0,16, мм/см3

N 13 (100%) 21 (100%)

ДГПЖ 5 (38,46%) 8(38,10%)

ПИН1 2 (15,38%) 0

ПИН2 6(46,15%) 8(38,10%)

РПЖ 0 5 (23,81%)

Таблица 15.

Выявляемость РПЖ в зависимости от сочетания отношения толщины

Подгруппа 1 Ш3/0п<0,16*,п=13 Подгруппа 2 ТПЗ/ОП>0,16, п=21

ПСА- ПСА-плотность ПСА- ПСА-плотность

плотность<0,1 >0,15нг/мл плотность<0,15 >0,15нг/мл

5 иг/мл нг/мл

N 9 (100%) 4 (100%) 12 (100%) 9 (100%)

ДГПЖ 4 (44,4%) 1 (25%) 7 (58,3%) 1 (11,1%)

ПИН1 2 (22,2%) 0 0 0

ПИН2 3 (33,4%) 3 (75%) 5 (41,7%) 3 (33,3%)

РПЖ 0 0 0 5 (55,6%)

*ТПЗ/ОП — отношение толщины периферической зоны к объему простаты, мм/см3

В 1924 случаях проанализировано сочетание ДГПЖ и РПЖ с ПИН1, ПИН2 и их сочетанием: группа из 1742 пациентов без рака (объединены группы ДГПЖ, ПИН1 и ПИН2) и для 182 пациентов с РПЖ, у которых наряду с опухолью гистологи описывали перифокальную ткань простаты. ПИН1 в 11 раз чаще встречается в группе без РПЖ, чем в группе РПЖ, а ПИН2 в 2,3 раза чаще встречается в группе РПЖ (р<0,05) (Таблица 16).

Таблица 16.

Без РПЖ* РПЖ

п % Интервал, % п % Интервал, %

ПИН нет 1379 79,16 77,25-81,07 119 65,38 58,47-72,30

ПИН1+** 106 6,08 4,96-7,21 1 0,55 0-1,62

ПИН2+** 257 14,75 13,09-16,42 62 34,07 27,18-40,95

Всего 1742 100 - 182 100 -

♦Без РПЖ - группа, включающая в себя группы ДГПЖ, ПИН1 и ПИН2. • • ПИН 1+- присутствует ПИН1, ПИН2+ - присутствует ПИН2

Изолированная ПИН2 (без сопутствующей ПИН1) определялась у 220 пациентов без РПЖ (85,60%) из 257 пациентов с ПИН2 и у 60 пациентов

группы РПЖ (96,77%) из 62 пациентов с ПИН2. Изолированная ПИН2 в группе без РПЖ встречается реже, чем при РПЖ, в то же время достоверных отличий по долям сочетания ПИН2+ПИН1 между группами РПЖ и без РПЖ нет (р<0,05) (Таблица 17).

Таблица 17.

Сочетание ПИН2 с ПИН1 внутри групп ДГПЖ и РПЖ._

ДГПЖ РПЖ

п % Интервал, % п % Интервал, %

ПИН2 изолированная 220 85,60 81,31-89,90 60 96,77 88,67-99,42

ПИН2+ПИН1 37 14,40 10,10-18,69 2 3,23 0,58-11,33

Всего 257 100 - 62 100 -

По данным гистологического исследования кроме основного диагноза (ДГПЖ, ПИН1, ПИН2, РПЖ) морфологами также указывалось наличие хронического воспаления и фиброза стромы в ткани простаты с указанием степени выраженности. Данные о наличии в ткани простаты хронического воспаления представлены на Диаграмме 3. Доля выраженного простатита возрастает в ряду ПИН1<ДГПЖ<РПЖ<ПИН2, доля умеренного простатита возрастает в ряду РПЖ<ДГПЖ<ПИН1=ПИН2, доля простатита легкой степени тяжести растет в ряду РПЖ =ПИН2<ПИН1<ДГПЖ, для отсутствия воспаления получен ряд ДГПЖ=ПИН2<ПИН1<РПЖ (р<0,05).

Данные о наличии в ткани простаты хронического воспаления представлены на Диаграмме 4. Доля выраженного фиброза растет в ряду ДГПЖ=ПИН1<ПИН2=РПЖ, доля умеренного фиброза возрастает от ДГПЖ к ПИН2, доли фиброза легкой степени для ДГПЖ и ПИН1 равны, для отсутствия фиброза получена последовательность ПИН1=ШШ2=РПЖ<ДГПЖ (р< 0,05).

В гистологическом материале нередко присутствует и хроническое воспаление и фиброз стромы. С использованием теоремы гипотез Бейеса определена вероятность выявления ДГПЖ, ПИН1, ПИН2 и РПЖ в зависимости от сочетания фиброза и простатита разной степени выраженности. Из 1924 случаев общая вероятность ДГПЖ составила 0,717 (1379 пациентов), ПИН1 -0,055 (106 пациентов), ПИН2- 0,134 (257 пациентов) и РПЖ - 0,095 (182 пациента).

Диаграмма 3. Сочетание с простатитом.

ДГПЖ

ПИН1,

33%

36%

16%

ПИН2

32%

РПЖ

*йЯ

14%

Шшл

^ Г1%

33% 80%"

Выраженньш простатит

Умеренный простатит

| Легкий простатит

3 Простатита нет

Диаграмма 4. Сочетание е фиброзом. ДГПЖ 2% ПИН1

/ 96%

'78%

ПИН2

18%

РПЖ

10%

Выраженный фиброз

■ Умеренный фиброз

0 Легкий фиброз

□ Фиброза нет

72% 76%

При выраженном простатите наиболее вероятен диагноз ПИН2 практически вне зависимости от фиброза, также, как и при выраженном фиброзе, независимо от простатита, аналогичная ситуация при умеренном простатите и фиброзе. ПИН1 высоко вероятна при умеренном простатите и умеренном фиброзе, за исключением сочетания их с выраженным сопутствующим процессом; а также вероятность ПИН1 высока при отсутствии

простатита (за исключением сочетания с выраженным фиброзом). Вероятность ДГПЖ велика при легком простатите и легком фиброзе. Высокая вероятность РПЖ четко выстраивается по линии выраженного фиброза независимо от характера простатита, но присутствуют моменты высокой вероятности РПЖ и при отсутствии фиброза и простатита, отсутствии фиброза, однако при выраженном простатите и при отсутствующем простатите и умеренном фиброзе. В целом отмечается тенденция к смещению ПИН2 и РПЖ в сторону более активных сопутствующих процессов, а ДГПЖ и ПИН1 - в сторону менее активных фиброза и простатита.

Мы получили положительную связь выраженного фиброза с РПЖ, и выраженного простатита - с ПИН2. Интересен вопрос трансформации простатита/фиброза разной интенсивности во времени.

53 пациентам выполнялись повторные операции после гистологически подтвержденных ПИН1, ПИН2 и ДГПЖ. Пациентам группы 1 (п=23) изначально выполнена биопсия простаты по поводу подозрения на рак. 30 пациентам группы 2 изначально выполнялась чреспузырная аденомэктомия, либо ТУР простаты, а повторно они обращались в связи с ухудшением мочеиспускания, либо направлялись урологом в связи с повышением уровня

ПСА сыворотки крови (Таблица 18).

Таблица 18.

Клиническая характеристика пациентов с повторными операциями._

Характеристики: 1я группа 2я группа

Число пациентов 23 30

Возраст 1*, лет 67,83 68,30

Возраст 2*, лет 68,35 70,53

Интервал между операциями, месяцы 6,65 29,6

ПСА средний 1, нг/мл 10,70 4,23

ПСА средний 2, нг/мл 9,33 8,41

Объем простаты средний 1, см3 50,98 54,78

Объем простаты средний 2, см3 51,11 36,78

Характер операции 1 Биопсия 23 ТУРП-26 Аденомэктомия - 4

Характер операции 2 Биопсия-10 ТУРП-9 Аденомэктомия - 4 Биопсия - 6 ТУРП-23 Аденомэктомия - 1

* 1- показатель при 1й операции, 2 - показатель при повторной операции.

Выявляемость при повторной операции РПЖ, ПИН1 и ПИН2 в зависимости от первоначальной гистологической картины представлена на Диаграммах 5 и 6.

Диаграмма 5. Группа 1. Негативная биопсия (п=23).

100 80 60 40 20 0

100

¡РПЖ IПИН2 ЗПИН1

ЩШ2

ПИК1 Выраженный Умвренньй Легкий Выраженный Без юме№шй грипаот првстиит прости™ фиврш

Диаграмма 6. Группа 2. Без подозрения на рак (п=30).

■ РПЖ НППН2

■:пин1

И Выраженный

простатит □ Выраженный фибро!

ПИН2

ПИН1 ВыраженныйУмеренный Легкий простатит простатит простатит

После первично выявленной ПИН2 рак выявлен в 90% группы 1 и 100% группы 2. После ПИН1 рак выявлен в 33,33% группы 1, а в группе 2 рак простаты не выявлен.

После выраженного простатита в 100% выявлена ПИН2, а в группе 2 - у 100% - рак простаты.

После умеренного простатита в группе 1 в 100% выявлен только умеренный простатит, а в группе 2 - в 28,57% выявлена ПИН1 фиброзом, в 28,57% выявлен рак, в 57% - ПИН2.

В группе 1 при легком простатите впоследствии дополнительные изменения отсутствовали; в группе 2 - в 12, 5% рак простаты, в 12,5% выраженный фиброз и в 12,5% умеренный фиброз.

В группе 1 после выраженного фиброза в 100% впоследствии выявлен рак простаты, в группе 2 случаи выраженного фиброза отсутствовали.

В группе 1 имелось 30% случаев без дисплазии в изначальной биопсии, не имеющих ни фиброза, ни простатита; впоследствии у 33,33% выявлен рак, у 33,33%-ПИН2, и у 33,33% ПИН1.

На основании оценки 2х групп пациентов, перенесших повторные операции с разным интервалом времени и по разным показаниям (подозрение на рак/отсутствие подозрения) разработана тактика ведения пациентов после биопсий и операций, не связанных с подозрением на рак (Схемы 1 и 2).

ПИН2 фактически является облигатным предраком, независимо от интервала между операциями, и отсутствие подозрения на рак при первичной операции при получении гистологического заключения о ПИН2 требует обязательной повторной биопсии не более чем через 6 месяцев для ранней своевременной диагностики рака простаты.

При получении ПИН1 при негативной биопсии также необходима повторная операция в ближайшее время. При получении ПИН1 в гистологическом заключении (когда дооперационно подозрения на рак нет) -требуется стандартное наблюдение за пациентом.

Выраженный простатит впоследствии через малый интервал времени сочетается с выявленной ПИН2, а через большой временной интервал уже высока вероятность рака простаты. При умеренном простатите за короткий интервал времени дополнительных изменений не выявляется, а при увеличении интервала между вмешательствами на фоне текущего умеренного простатита увеличивается вероятность онкогенеза, таким образом, при выявленном

умеренном простатите и тем более выраженном простатите необходим тщательный контроль уролога, лечение воспаления, своевременное обследование. Легкий простатит не влияет на результат повторной биопсии простаты через короткий интервал времени, через большой интервал времени он трансформируется в фиброз разной степени выраженности и незначительно повышает вероятность выявления рака простаты.

Выраженный фиброз при первичной биопсии, связанной с дооперационным подозрением на рак, является показанием к повторной биопсии в ближайшее время, т.к. вероятность выявления рака очень велика. На фоне умеренного фиброза развиваются диспластические процессы спустя длительный временной интервал. Если нет изменений (кроме аденоматозных) при негативной биопсии, это не исключает онкопроцесс, и повторная биопсия остается необходимой — либо тщательный контроль уролога в плане изменений ПСА со временем. Если кроме аденомы нет находок при операции вне подозрения на рак при нормальном уровне ПСА — вероятность выявления рака при повторной операции через большой отрезок времени также низка, однако при превышении нормальных показателей ПСА при первичной операции необходим в дальнейшем тщательный контроль уролога и, возможно, повторная биопсия при выявленных изменениях, подозрительных на рак. В целом, анализ этих групп подтверждает, что ПИН2 — облигатный предрак; чем тяжелее воспаление или фиброз, тем вероятнее выявление ПИН2 или рака в последующей гистологии; после выраженного воспаления — чаще выявляется ПИН2, после фиброза— рак простаты.

Схема 1. Тактика при первичной негативной биопсии простаты.

Схема 2. Тактика при операции без первичного подозрения на рак.

Выводы.

1. Повторная биопсия простаты необходима при простатической интраэпителиальной неоплазии 2 степени независимо от клинических показателей, а также после простатической интраэпителиальной неоплазии 1 степени, выраженного фиброза/простатита после первичной негативной биопсии простаты, так как частота рака в последующей биопсии составляет 90-100%, 33,33% и 100% соответственно.

2. Средняя толщина периферической зоны простаты, определяемая при трансректальном ультразвуковом исследовании, увеличивается от доброкачественной гиперплазии простаты к простатической интраэпителиальной неоплазии 2 степени и раку простаты.

3. Вероятность выявления рака простаты при отношении толщины периферической зоны к объему простаты более 0,16 мм/см3 составляет 24%. При отношении толщины периферической зоны к объему простаты более 0,16 мм/см3 и ПСА-плотности более 0,15 нг/мл*см3 частота выявления рака простаты составляет 56%.

4. Необходимо осторожно относиться к понятию возрастная норма ПСА в старшей возрастной группе (более 80 лет). Достоверных отличий уровня ПСА при раке простаты от возрастной нормы 6,5 нг/мл не получено.

5. РПЖ вероятен, главным образом, при ПСА>10нг/мл в любом возрасте, однако пациенты до 59 лет с объемом простаты менее 40 смЗ и уровнем ПСА 4-10 нг/мл имеют высокую вероятность рака простаты.

6. При нарастании степени хронического воспаления (простатита) и интенсивности фиброза нарастает степень дисплазии в препаратах ткани простаты. Рак простаты и простатическая интраэпителиальная неоплазия 2 степени смещены в сторону более тяжелых сопутствующих процессов (простатита и фиброза), причем с раком простаты в основном сочетается чаще фиброз.

Практические рекомендации

1. При выявленной простатической интраэпителиальной неоплазии 2 степени; а также при простатической интраэпителиальной неоплазии 1 степени и выраженном фиброзе после первичной негативной биопсии необходима повторная биопсия простаты в течение 6 месяцев.

2. Пациентам с выраженным простатитом и/или фиброзом необходим более тщательный динамический контроль/лечение воспаления; вопрос о повторной биопсии решается индивидуально с учетом ПСА, трансректального ультразвукового исследования, пальцевого ректального исследования.

3. При объеме простаты менее 40см3 и ПСА от 4 до Юнг/мл, возрасте менее 59 лет имеется высокий риск рака простаты.

4. При отношении толщины периферической зоны к объему простаты более 0,16мм/см3 частота рака простаты 24%, в сочетании с ПСА-плотностью более 0,15 нг/мл частота рака простаты достигает 56%.

5. У пациентов старше 80-ти лет уровень ПСА 6,5 нг/л не может достоверно являться верхней границей нормы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Горбунова E.H. Распространенность простатической интраэпителиальной неоплазии среди пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы./ Крупин В.Н., Горбунова E.H.// Тезисы доклада в кн. «Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов». Москва. 2006. С. 40-41.

2. Горбунова E.H. Простатическая интраэпителиальная неоплазия и хронический простатит./ Крупин В.Н., Артифексова A.A., Горбунова E.H.// Тезисы доклада в кн. «Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов». Москва. 2006. С. 41-42.

3. Горбунова E.H. Сочетание предраковой интраэпителиальной неоплазии с доброкачественной гиперплазией и раком предстательной железы./ Горбунова E.H., Крупин В.Н., Артифексова A.A.// Тезисы доклада в кн. «Материалы конференции Российского общества онкоурологов 7-8 июня 2007г., Нижний Новгород». Онкоурология. 2007. №3. С. 92-93.

4. Горбунова E.H. Гистологические спутники рака предстательной железы./ Горбунова E.H., Крупин В.Н., Артифексова A.A.// Тезисы доклада в кн. «Материалы конференции Российского общества онкоурологов 7-8 июня 2007г., Нижний Новгород». Онкоурология. 2007. №3. С. 93.

5. Горбунова E.H. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и простатит: влияние на уровень и плотность простатспецифического антигена./ Горбунова E.H., Крупин В.Н., Артифексова A.A.// Тезисы доклада в кн. «Материалы III конгресса Российского общества онкоурологов». Москва. 2008. С. 38.

6. Горбунова E.H. Простатическая интраэпителиальная неоплазия и уровень простатспецифического антигена сыворотки крови./ Горбунова E.H., Крупин В.Н., Артифексова A.A.// Тезисы доклада в кн. «Материалы III конгресса Российского общества онкоурологов». Москва. 2008.С. 38-39.

7. Горбунова E.H. Факторы риска возникновения рака простаты по результатам гистологического и микробиологического исследования ткани простаты./ Горбунова E.H., Крупин В.Н.// Тезисы доклада в кн. «Тезисы международного междисциплинарного симпозиума «Хроническая тазовая боль», 16-17 июня 2008г.». Нижний Новгород. 2008. С 107-111.

8. Горбунова E.H. Простатическая интраэиителиальная неоплазия: гистологические ассоциации./ Горбунова E.H., Крупин В.Н., Давыдова Д.А., Артифексова A.A.// Онкоурология. 2009. №3. С. 25-29.

9. Горбунова E.H. Вероятностная оценка выявления ДГПЖ, ПИН1, ПИН2 и РПЖ./ Горбунова E.H., Крупин В.Н., Давыдова Д.А., Артифексова A.A.// Тезисы доклада в кн. «Материалы V конгресса Российского общества онкоурологов». Москва. 2010. С. 54.

10. Горбунова E.H. Простатическая интраэпителиальная неоплазия: ТРУЗИ характеристики./ Горбунова E.H., Крупин В.Н., Девяткина Г.А.// Тезисы доклада в кн. «Материалы V конгресса Российского общества онкоурологов». Москва. 2010. С. 53.

11. Горбунова E.H. Хроническое воспаление и фиброз как факторы риска простатических интраэпителиальных неоплазий и рака предстательной железы./ Горбунова E.H., Давыдова Д.А., Крупин В.Н.// Современные медицинские технологии. 2011. №1. С. 79-83.

12. Горбунова E.H. Ультразвуковой критерий толщины периферической зоны простаты как метод предоперационного прогнозирования рака простаты и простатических интраэпителиальных неоплазий./ Горбунова E.H., Крупин В.Н.// Медицинский Вестник Башкортостана. 2011. №2. С. 239-242.

Отпечатано в типографии "АЬЬргт!". 603057, Россия, г.Н.Новгород, пер.Светлогорский, 13 Тел.:(831)291-52-00 Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Горбунова, Екатерина Николаевна :: 2012 :: Москва

Оглавление

Список условных сокращений и обозначений.—.—.-.

Введение-----------------------------------------------------------------------------------------------—

Глава 1. Простатическая интраэпителиальная неоплазия и хронический простатит взаимосвязь, участие в процессе канцерогенеза. —

1.1. Простатическая интраэпителиальная неоплазия.

1.2. Хронический простатит.---------------------------------------------------—.—.

1.3. Пролиферативная воспалительная атрофия.—.—.

1.4. Хронический простатит и пролиферативная воспалительная атрофия: итоги.

Глава 2. Материал и методы исследований.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.-.—.

2.3. Методы статистического анализа.—.—

Глава 3. Клинические аспекты доброкачественной гиперплазии, простатических интраэпителиальных неоплазий и рака простаты.

1. Процентное распределение гистологических диагнозов среди оперированных пациентов.

2. Связь диагноза и возраста.—.

3. Связь гистологического диагноза и выполненной операции.

3.1 Связь гистологического диагноза и выполненной операции с учетом четырех групп: доброкачественная гиперплазия, простатическая интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени и рак простаты.-------------------------------------------------.

3.2. Связь гистологического диагноза и операций с учетом возрастных подгрупп.

3.3. Выявляемость простатической интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени при различных видах оперативного вмешательства.

4. Объем предстательной железы.

4.1. Объем простаты с учетом четырех групп: доброкачественная гиперплазия, простатическая интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени и рак простаты.

4.2. Связь объема простаты и гистологического диагноза в зависимости от возраста. ~

5. Средняя толщина периферической зоны простаты, определяемая при трансректальном ультразвуковом исследовании простаты.

5.1. Средняя толщина периферической зоны с учетом четырех групп: доброкачественная гиперплазия, простатическая интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени и рак простаты.

5.2. Средняя толщина периферической зоны с учетом возрастных групп пациентов. ~

5.3. Показатель отношения толщины периферической зоны к объему простаты.

5.4. Зависимость отношения толщины периферической зоны к объему простаты от возраста.-.—.

6. Фиброз и кальцинаты при трансректальном ультразвуковом исследовании - связь с наличием гистологически подтвержденного простатита или фиброза.

7. Простатспецифический антиген.

7.1 Простатспецифический антиген и четыре гистологических группы: доброкачественная гиперплазия, простатическая интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени и рак простаты.

7.2. Подразделение групп: доброкачественная гиперплазия, простатическая интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени и рак простаты - по уровню простатспецифического антигена.

7.3. Простатспецифический антиген и возраст.

7.4. ПСА-плотность.

7.5. Повозрастное распределение ПСА-плотности.

8. Сочетание отношения толщины периферической зоны к объему простаты с уровнем ПСА и ПСА-плотностью.—.

9. Вероятностная оценка диагноза: доброкачественная гиперплазия, простатическая интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени и рака простаты в зависимости от возраста, объема простаты, уровня ПСА.

10 Прогнозирование рака простаты и предраковых состояний на основе Таблицы вероятностей.

11. Прогнозирование рака простаты на основе использования отношения толщины периферической зоны к объему простаты.

Глава 4. Морфологические аспекты доброкачественной гиперплазии, простатических интраэпителиальных неоплазий и рака простаты.

1. Сочетание рака простаты и доброкачественной гиперплазии с простатической интраэпителиальной неоплазией 1 и 2 степени.

2. Гистологические спутники доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии и рака простаты.—.-.

2.1. Хронический простатит.

2.2. Фиброз ткани простаты.

2.3. Сочетание фиброза и простатита различной степени выраженности.

3. Вероятностная оценка выявления доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени и рака простаты в зависимости от наличия и степени выраженности простатита и фиброза. —.—.

3.1. Вероятностная оценка выявления доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени и рака простаты в общей группе пациентов.

3.2. Вероятностная оценка выявления доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени в группе пациентов без рака простаты.-.

4. Динамика патологических процессов в предстательной железе. Тактика ведения пациентов с различными процессами на фоне доброкачественной гиперплазии.

Введение диссертации по теме "Урология", Горбунова, Екатерина Николаевна, автореферат

Рак предстательной железы (РПЖ) является ведущей проблемой онкоурологии. В настоящее время отмечается резкое увеличение прироста заболеваемости РПЖ, который достигает в среднем 3% за год, что позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев к 2030 г. [92,144]. Прямым предшественником инвазивного рака являются простатические интраэпителиальные неоплазии (ПИН) [28,39,53,55,80,92,138,410]. ПИН характеризуется внутриацинарной пролиферацией секреторного эпителия со спектром цитологических изменений, наивысшая выраженность которых неотличима от карциномы [71]. Частота и распространенность ПИН увеличиваются с возрастом пациента [215]. Биопсия остается единственным методом определения ПИН и раннего рака [26,39,53,55,56,67,75,76,99,100,138,215]. Достоверных дифференциально-диагностических критериев выявления ПИН среди неинвазивных методов в настоящее время не существует. Является неясным факт связи ПИН с уровнем ПСА сыворотки крови. Ряд авторов считают, что ПИН не влияет на уровень ПСА сыворотки крови [130,131,178,236,332,381]: повышенный уровень ПСА у пациентов с ПИН = ^диагностированный РПЖ [215,332,334,387]. Другие указывают, что ПИН не влияет на общий ПСА и ПСА-плотность, но приводит к уменьшению отношения свободного и общего ПСА [281,322]. Ранее считалось, что при трансректальном ультразвуковом исследовании (ТРУЗИ) простаты зоны ПИН могут выглядеть гипоэхогенными, как при раке [147,257]. Сейчас складывается мнение о том, что ПИН не выявляется при ТРУЗИ простаты, т.к. является микроскопической находкой и находится за порогом разрешения для этого метода визуализации [53,138,215].

В последнее время появилось множество мультидисциплинарных публикаций о возможной связи между хроническим воспалением и РПЖ [53,65,126,184,290,328,383,391]. Считается, что воспаление, независимо от этиологии, провоцирует канцерогенез, вызывая целлюлярные и геномные повреждения, стимулируя обновление клеток, создавая тканевое микроокружение, богатое цитокинами и факторами роста, которые стимулируют клеточное деление, ангиогенез и обновление ткани [106,155,222,328]. В нескольких ретроспективных исследованиях установлена связь между клиническим простатитом и РПЖ [65,170,184,328,362,365]. Эпидемиологические исследования простатита и РПЖ ограничены трудностью классификации простатита по анамнезу, т.к. определенная доля простатитов не имеет клинической картины [115,175,328]. Текущие данные о связи рака и простатита основаны только на категориях простатита 1-Ш. Воспаление в серии аутопсий в простате выявляется при наличии или без заболеваний простаты у 5-44% мужчин [271,281]. По данным Макзет 1.А. й а1. (1988г.) воспаление встречалось в 45% случаев биопсий, выполненных по поводу подозрения на РПЖ [264]. Перигландулярное воспаление наиболее часто локализовано в периферической зоне, в которой максимальна и частота возникновения РПЖ [117,270]. Данные о влиянии простатита на уровень ПСА противоречивы. Ряд исследователей утверждают о наличии положительной корреляции уровня ПСА и ПСА-плотности с простатитом [160,176,209,231,232,235,368,380]. Другие авторы такую связь отрицают [115,239,240,355]. Вопрос о связи РПЖ и воспаления широко обсуждается. Ряд авторов четкой связи не находят [234,268,273,316]. Другие выявляют при высокой активности воспаления в ткани после радикальной простатэктомии значительно большую вероятность послеоперационного биохимического рецидива [238].

В простате хроническое воспаление ассоциировано с пролиферативной воспалительной атрофией [323]. Существует модель, согласно которой пролиферативный эпителий может прогрессировать в ПИН и/или в карциному [126,328,340]. Пролиферативная воспалительная атрофия сейчас считается инициальным моментом канцерогенеза при РПЖ [189,274,300,323,328,391]. Зоны пролиферативной воспалительной атрофии преимущественно локализуются в периферической зоне простаты, там, где наиболее часто выявляется РПЖ [247,290,323,328,356]. Другие авторы не нашли четкой связи пролиферативной воспалительной атрофии и РПЖ [126,311,328]. В клетках пролиферативной воспалительной атрофии выявлены соматические геномные аномалии, подобные тем, что имеют место при ПИН и РПЖ [290,309,328]. Молекулярная эндокринология, связанная с воспалением, позволяет связать пролиферативную воспалительную атрофию и ПИН2 [169,300,323,338,340]. Предполагают, что частая ассоциация зон пролиферативной воспалительной атрофии с хроническим воспалением следствие того, что эти зоны возникают в результате регенеративной пролиферации эпителия ацинусов в ответ на повреждение под действием воспалительных оксидантов [106,290,323,328].

Таким образом, последние исследования выявили вовлеченность хронического воспаления в канцерогенез простаты. Эпидемиологические данные выявили корреляцию между простатитом и инфекциями, передающимися половым путем, и повышенным риском РПЖ, и между приемом нестероидных противовоспалительных средств и антиоксидантов и пониженным риском РПЖ [236]. По данным исследований с использованием гистологической верификации простатита, хроническое воспаление - значительный фактор риска РПЖ [383]. Многими исследованиями доказывается связь пролиферативной воспалительной атрофии и РПЖ, хотя есть много вопросов и она остается небесспорной [328]. Все вышеизложенное определяет актуальность изучения проблемы ПИН. В настоящее время отсутствуют схемы, позволяющие определить вероятность выявления ПИН у пациента на «догистологическом» этапе. Также не поставлена точка в ответе на вопрос о связи хронического простатита и ПИН.

Цель работы.

Выявить клинические и гистологические факторы риска канцерогенеза в гкани простаты для улучшения ранней диагностики рака предстательной железы.

Задачи исследования

Научная новизна

2. Разработана номограмма, оценивающая вероятность выявления доброкачественной гиперплазии простаты, простатической интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени и рака простаты в послеоперационном материале в зависимости от сочетания возраста, объема простаты и уровня ПСА.

Практическая значимость работы

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Расчет ультразвукового отношения толщины периферической зоны к объему простаты позволяет улучшить раннюю диагностику рака простаты. При отношении л превышающем 0,16 мм/см частота рака простаты составляет 24%. При отношении толщины периферической зоны к объему простаты более 0,16 мм/см3 и ПСА-плотности более 0,15 нг/мл*см3 частота выявления рака простаты составляет 56% (р<0,05).

4. В возрасте старше 80-ти лет верхняя граница возрастной нормы ПСА 6,5 нг/мл должна быть снижена.

Связь с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «НижГМА»

Минздравсоцразвития России.

Внедрение результатов исследований в практику. Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы урологических отделений ГУЗ «Нижегородской областной клинической больницы им. Семашко H.A.», урологического отделения МЛПУ «Городская клиническая больница № 30», урологического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Горький ОАО «РЖД» г. Нижнего Новгорода.

Апробация работы.

Российского общества онкоурологов (Нижний Новгород, 2007г.); на III конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2008г.); на международном междисциплинарном симпозиуме «Хроническая тазовая боль» (Нижний Новгород, 2008г.); на V конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2010г.)

Публикации.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 205 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Последний содержит 410 наименований, включая 100 работ отечественных и 310 - иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 42 таблицами, 27 диаграммами, 2 рисунками, 2 схемами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Простатическая интраэпителиальная неоплазия и рак простаты: клинико-морфологические аспекты"

ВЫВОДЫ

5. РПЖ вероятен, главным образом, при ПСА>10нг/мл в любом возрасте, однако пациенты до 59 лет с объемом простаты менее 40 см3 и уровнем ПСА 4-10 нг/мл имеют высокую вероятность рака простаты.

6. При утяжелении степени хронического воспаления (простатита) и интенсивности фиброза нарастает степень дисплазии в препаратах ткани простаты. Рак простаты и простатическая интраэпителиальная неоплазия 2 степени смещены в сторону более тяжелых сопутствующих процессов (простатита и фиброза), причем с раком простаты в основном сочетается чаще фиброз.

Практические рекомендации

1. При выявленной простатической интраэпителиальной неоплазии 2 степени независимо от характера первой операции, и при простатической интраэпителиальной неоплазии 1 степени и выраженном фиброзе после первичной негативной биопсии необходима повторная биопсия простаты в течение 6 месяцев.

3. При объеме простаты менее 40см и ПСА от 4 до Юнг/мл, возрасте менее 59 лет имеется высокий риск рака простаты.

4. При отношении толщины периферической зоны к объему простаты более 0,16мм/см частота рака простаты 24%, в сочетании с ПСА-плотностью более 0,15 нг/мл частота рака простаты достигает 56%.

5. У пациентов старше 80-ти лет уровень ПСА 6,5 нг/л не может достоверно являться верхней границей нормы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Горбунова, Екатерина Николаевна

1. Антонов А. Г. Комплексная диагностика, оценка эффективности лечения и прогнозирование течения распространенного рака предстательной железы: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Хабаровск; 2009. 29с.

2. Арнольди Э.К. Хронический простатит: проблемы, опыт, перспективы. Ростовн/Д: «Феникс», 1999. 320с.

3. Арсеньев A.A. Мультифокальная пункционная биопсия в комплексной дифференциальной диагностике заболеваний предстательной железы у пациентов с инфравезикальной обструкцией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Тверь, 2011. 21с.

4. Бакстер Грант М., Сидху Пол С. Ультразвуковые исследования мочевыделительной системы.Пер. с англ. М.: МЕДпресс-информ, 2008, 280с.

5. Безруков Е.А. Выбор метода лечения при локализованном и местнораспространенном раке простаты: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М: 2008, 25с.

6. Блок Б. УЗИ внутренних органов. Пер. с нем. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 216 с.

7. Вентцель Е.С. Теория вероятности. М.: 1969. 576 с.

8. Виленчук Г.И. Диагностика рака предстательной железы.// Урология. 1985. №19. С. 67-71.

9. Влияние ультразвуковой визуализации простаты одновременно в саггитальной и поперечной проекциях при трансректальной биопсии на выявляемость рака предстательной железы./ Пушкарь Д.Ю., Говоров A.B., Дубов С.В., Денисов С.А.// Урология. 2005. №6. С. 1315.

10. Возможности трансректального ультразвукового исследования в диагностике рака предстательной железы./ Амосов A.B., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Фиева Д.Н., Мирахорли МЛ Материалы XI съезда урологов России. Москва -8 октября 2007. М. 2007. С. 102-103.

11. Воробьев A.B., Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Практическая онкоурология: избранные лекции. СПб: Центр ТОММ, 2008. 368с.

12. Ганов Д.И., Варламов С.А., Лазарев А.Ф. Профилактика рака предстательной железы.// Онкоурология. Материалы V конгресса Российского общества онкоурологов 6-8 октября 2010 г., М„ 2010. С. 49.

13. Глыбочко П.В., Попков В.М. Нейроэндокринные аспекты онкогенеза в предстательной железе.// Саратовский научно-медицинский журнал. 2010. том 6. № 1. С. 164-170.

14. Гмурман В.Е. Руководство к решению задач по теории вероятностей и математической статистике: Учеб. Пособие для студентов ВТУЗов. 3-е изд., перераб. И доп. - М.: Высш. Школа, 1979.- 400с.

15. Голубчиков В.А., Ситников Н.В., Кочетов А.Г. Оптимизация лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы с сопутствующим абактериальным хроническим простатитом.// Урология. 2005. №4. С. 9-12.

16. Гориловский Л.М., Доброхотов М.А. ТУР как метод лечения и диагностики рака предстательной железы у больных пожилого и старческого возраста.// Материалы 10 российского съезда урологов . Москва 1-3 октября 2002г. М., 2002. С. 413-415.

17. Гориловский Л.М., Зингеренко М.Б. Оценка результатов морфологического исследования при повторных биопсиях в диагностике рака предстательной железы.// Материалы 10 российского съезда урологов Москва 1-3 октября 2002г. М., 2002. С. 422-423.

18. Гориловский Л.М., Кривицкий И.В. Значение «серой зоны» ПСА в диагностике рака предстательной железы у больных пожилого и старческого возраста.// Материалы 10 российского съезда урологов . Москва 1-3 октября 2002г. М., 2002. С. 408-409.

19. Гориловский Л.М. Молекулярно-генетические механизмы патогенеза рака предстательной железы.// Урология. 2006. №6. С. 86-90.

20. Гурцкой Р.А., Маджугин М.Л., Воронова О.В. Роль мультифокальной биопсии в морфологической диагностике заболеваний предстательной железы.// Онкоурология. Материалы IV конгресса Российского общества онкоурологов 1-2 октября 2009 г. М., 2009. С. 38-39.

21. Давидов М.И., Катков И.Л., Козловский Р.Г. Применение индигала для профилактики рака предстательной железы: первые 6 месяцев наблюдения.// Онкоурология. Материалы IV конгресса Российского общества онкоурологов 1-2 октября 2009 г. М., 2009. С. 39-40.

22. Значение простатоспецифического антигена при калькулезном простатите и склерозе предстательной железы./ Панин А.Г., Ковыршина Л.А„ Топузов М.Э., Трегубов A.B.// Материалы 10 российского съезда урологов . Москва 1-3 октября 2002г. М., 2002. С. 309-310.

23. Зубарев A.B., Гажонова В.Е. Диагностический ультразвук. Уронефрология. Практическое руководство. М.: Реальное время, 2002. 249с.

24. Зубков А.Ю., Ситдыкова М.Э. Возможности химиопревенции рака предстательной железы у больных с простатической интраэпителиальной неоплазией.// Онкоурология. Материалы IV конгресса Российского общества онкоурологов 1-2 октября 2009г. М., 2009. С. 43.

25. Иммунокорригирующая терапия хронического бактериального простатита./ Новиков А.И., Заезжалкин В.В., Кучеров В.А., Фролов С.Ю.// Урология. 2010. №4. С. 44-48.

26. Катков И.Л., Давидов М.И. Изучение эффективности индигала при простатической интраэпителиальной неоплазии: 12 месяцев наблюдения.// Онкоурология. Материалы V конгресса Российского общества онкоурологов 6-8 октября 2010 г. М., 2010. С. 66-67.

27. К вопросу об объеме выполнения биопсии предстательной железы./ Чепуров А.К., Владимиров В.Г., Заринская С.А., Мешков В.В., Кобаладзе K.M., Иремашвили В.В.// Урология. №1. 2010. С. 52-55.

28. Клинико-диагностические критерии и фармакотерапия хронического бактериального простатита./ Максимов В.А., Забиров К.И., Мусаков В.Ю., Яровой С.К.// Урология. 2008. №5. С. 69-71.

29. Клинико-морфологическое обоснование интерферонотерапии при хроническом бактериальном простатите./ Камалов A.A., Ефремов Е.А., Дорофеев С.Д., Третьяков A.A., Охоботов Д.А., Мельник Я.И., Бетретдинова Д.А. // Урология. 2010. №1. С. 34-38.

30. Клиническая онкоурология./ Бухаркин Б.В., Давыдов М.И., Карякин О.Б., Матвеев Б.П., Матвеев В.Б., Фигурин K.M.: М., изд. «Вердана»; 2003. 718с.

31. Коган М.И., Лоран О.Б., Петров С.Б. Радикальная хирургия рака предстательной железы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 352с.

32. Коррекция местных иммунометаболических нарушений при аленоме предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом./ Теодорович О.В., Шатохин М.Н., Мальцев В.Н., Конопля А.И., Локтионов А.Л., Краснов A.B.// Урология. 2010. №5. С. 22-26.

33. Кудрявцев Ю.В., Яненко Э.К., Логвинов Л.А. Особенности простатита при раке предстательной железы.// Материалы XI съезда урологов России. Москва -8 октября 2007. М., 2007. С. 175-176.

34. Кузнецкий Ю.Я., Курбатов Д.Г. Пути улучшения дифференциальной диагностики различных форм хронического простатита.// Урология. 2006. №2. С. 62-68.

35. Курджиев М.А. Прогностическое и диагностическое значение повторной биопсии простаты: Дис. канд. мед. наук. М., 2009, 124 с.

36. Лопаткин H.A. Урология: национальное руководство. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1024с.

37. Лоран О.Б., Велиев Е.И., Живов A.B. Хронический простатит одна болезнь?// Урология. 2009. №1. С. 70-75.

38. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Бормотин A.B. Влияние снижения пороговых значений нормы ПСА на выявляемость рака предстательной железы.// Материалы 10 российского съезда урологов . Москва 1-3 октября 2002г. М., 2002. С. 449-450.

39. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы: Руководство для врачей. М.: «МЕДпресс», 1999. 144 с.

40. Лоран О.Б., Сегал A.C. Хронический простатит.// Материалы 10 российского съезда урологов . Москва 1-3 октября 2002г., М., 2002. С. 209-222.

41. Мазо Е.Б., Мешков В.В. Простатическая интраэпителиальная неоплазия. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 80с.

42. Мазо Е.Б., Попов C.B. Опыт применения препарата Простамол® Уно в России при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита.// Российский медицинский журнал. 2008. Т16. №14. С. 972-976.

43. Максимов В.А., Пушкарь Д.Ю., Умаров М.С. Современный взгляд на проблему скрининга рака предстательной железы.// Урология. 2009. №5. С. 74-77.

44. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. М., 1999. 153с.

45. Митьков В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика. М.: Издательский дом Видар-М, 2003. 720с.

46. Морозов А.П., Трапезникова М.Ф., Кушлинский Н.Е. Белок 1-го типа, связывающий инсулиноподобные факторы роста, в сыворотке крови при раке и аденоме предстательной железы.// Урология. 2007. №2. С. 50-53.

47. Нейроиммуноэндокринные маркеры в диагностике и прогнозе течения рака предстательной железы./ Глыбочко П.В., Попков В.М., Кветной И.М., Блюмберг Б.И.// Урология. 2010. №4. С. 72-75.

48. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Атлас патологии опухолей человека. М.: ОАО «Издательство Медицина», 2005г. 424 с.

49. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия: Учебник. В 2-х т. Т.1. М.:Медицина, 2000. 528с.

50. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия: Учебник. В 2-х т. Т.2. Ч. II. М.:Медицина, 2001. 680с.

51. Переверзев A.C. Возможно ли простатит соотнести с этиологией рака предстательной железы?// Онкоурология. Материалы V конгресса Российского общества онкоурологов 6-8 октября 2010 г. М., 2010. С. 94.

52. Переверзев A.C., Коган М.И. Рак простаты: Монография. Х.:Факт, 2004. 231с.

53. Петров С.Б., Харченко П.В. Диагностика локализованного рака предстательной железы.// Урология. 2005. №1. С. 19-22.

54. Петров С.Б. Хирургия предстательной железы. СПб: Издательство Сергея Ходова, 2004. 240с.

55. Повторная трансректальная биопсия простаты у пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени: сроки и особенности проведения./ Курджиев М.А., Говоров A.B., Пушкарь Д.Ю., Ковылина М.В.// Онкоурология. 2008. №4. С. 30-32.

56. Повышение клинико-иммунологической эффективности комплексного лечения больных хроническим простатитом./ Братчиков О.И., Шестаков С.Г., Шумакова Е.А., Махов С.В.// Урология. 2008. №2. С. 44-48.

57. Пожарисский K.M., Воробьев A.B. Патоморфологическая характеристика и особенности карциномы предстательной железы. Значение простатической интраэпителиальной неоплазии.// Практическая онкология. 2001. №2(6). С. 17-23.

58. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз у больных раком предстательной железы./ Давыдова H.A., Дмитриева А.И., Селиванов С.П., Ткаченко С.Б., Ковалик Т.А., Коломиец С.А., Севостьянова Н.В., Новицкий В.В. // Урология. 2008. №2. С. 26-29.

59. Проблемы диагностики предраковых поражений при гиперплазии предстательной железы./ Рязанцев Е.В., Плотникова H.A., Гусев В.А., Крылов A.B., Черапкин A.B., Кузнецов

60. Д.В.// Онкоурология. Материалы V конгресса Российского общества онкоурологов 6-8 октября 2010 г. М., 2010. С. 104-105.

61. Прогностическая и диагностическая ценность повторной сатурационной биопсии предстательной железы./ Курджиев М.А., Говоров A.B., Ковылина М.В., Пушкарь Д.Ю.// Онкоурология. 2009. №2. С. 61-64.

62. Пушкарь Д.Ю., Ковылина М.В., Говоров A.B. Распространенность латентного рака предстательной железы в России: аутопсийное исследование.// Онкоурология. Материалы V конгресса Российского общества онкоурологов 6-8 октября 2010 г. М., 2010. С. 99-100.

63. Сочетание простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени с раком и другими заболеваниями предстательной железы./ Гордеев В.В., Антонов А.Г., Евсеев А.Н.,

64. Карпенко Е.В., Маршев C.B.// Онкоурология. Материалы IV конгресса Российского общества онкоурологов 1-2 октября 2009 г., М., 2009. С. 37-38.

65. Стандартизация лабораторного теста для определения простатического специфического антигена./ Квятковски М., Рекер Ф., Хубер А., Сергеева H.A., Брикманн Т.// Урология. 2010. №4. С. 64-67.

66. Самсонов В.А. Опухоли и опухолевидные образования предстательной железы (патологическая анатомия и гистологическая диагностика). М.:Медицина, 1985. 224с.

67. Сивков A.B., Аполихин О.И. Рак предстательной железы.// Материалы 10 российского съезда урологов . Москва 1-3 октября 2002г. М., 2002. С. 351-371.

68. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия: Учебник. 4-е изд., стереотипное. М.: Медицина, 1995. 688с.

69. Топузов М.Э. Пути оптимизации ранней диагностики рака предстательной железы: Дис. . д-ра мед. наук. СПб, 2009. 194 с.

70. Ханно Ф.М., Малкович С.Б., Вейн А.Дж. Руководство по клинической урологии. Пер. с англ. 3-е изд. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. 544с.

71. Хансон К.П., Имянитов E.H. Эпидемиология и биология рака предстательной железы.// Практическая онкология. 2001. №2(6). С. 3-7.

72. Хофер М. Ультразвуковая диагностика. Базовый курс. Пер. с англ. М.: Мед. лит., 2006. 104с.

73. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2011. 260 с.

74. Щеплев П.А., Кузнецкий Ю.Я. Хронический простатит/синдром хронической тазовой боли.// Андрология и генитальная хирургия. 2004. № 1-2. С. 23-30.

75. Эпидемиология рака предстательной железы в России в 1997-2007 г./ Говоров A.B., Пушкарь Д.Ю., Максимов В.А., Давыдова E.H.// Онкоурология. Материалы V конгресса Российского общества онкоурологов 6-8 октября 2010 г. М., 2010. С. 51-52.

76. Эрлих Н., Мюллерад М., Хазанов В. Воспаление предстательной железы и хронические тазовые боли: диагностика и лечение.// Урология. 2009. №1. С. 81-84.

77. Эффективность и безопасность простамола-уно у больных хроническим абактериальным простатитом./ Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Локшин К.Л., Спивак Л.Г.// Урология. 2006. №1. С. 47-50.

78. Является ли секстант-биопсия оптимальным методом для диагностики рака предстательной железы?/ Кикнавелидзе К.Г., Чантурая З.М., Сигалава Д.Д., Николеишвили Д.О., Цинцадзе О.В., Манагадзе Л.Г.// Урология. 2006. №4. С. 32-35.

79. Abdel-Khalek М., El-Baz М., el-Houssieny I. Predictors of prostate cancer on extended biopsy in patients with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia: a multivariate analysis model.// BJU Int. 2004. Sep;94(4). P. 528-533.

80. Alberts S.R., Blute M.L. Chemoprevention for prostatic carcinoma: The role of flutamide in patients with prostatic intraepithelial neoplasia.// Urology. 2001. Apr;57(4 Suppl 1). P. 188-190.

81. Alteration of proliferation and apoptotic markers in normal and premalignant tissue associated with prostate cancer./ Ananthanarayanan V., Deaton R.J. Yang X.J., Pins M.R., Gann P.H. // BMC Cancer. 2006. Mar 17; 6. P. 73.

82. American Cancer society. Cancer facts and Figures 2006. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2006. 345p.

83. Ames B.N., Gold L.S., Willett W.C. The causes and prevention of cancer.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. June. Vol. 92. P.5258-5265.

84. Analysis of repeated biopsy results within 1 year after a noncancer diagnosis./ O'Dowd G.J., Miller M.C., Orozco R., Veltri R.W.// Urology. 2000. 55. P. 553-559.

85. Anim J.T., Udo D., John B. Characterization of inflammatory cells in benign prostatic hyperplasia.//Acta Histochemica. 1998. 100. P. 439-449.

86. An infectious cause for prostate cancer./ Radhakrishnan S., Lee A., Oliver T., Chinegwundoh F.// BJU International. 2006. 99. P. 239-246.

87. A population-based study of daily nonsteroidal anti-inflammatory drug use and prostate cancer./ Roberts R.O., Jacobson D.J., Girman C.J., Rhodes T., Lieber M.M., Jacobsen S.J.// Mayo Clin Proc. 2002. Mar;77(3). P. 219-225.

88. Architectural patterns of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Bostwick D.G., Amin M.B., Dundore P., Marsh W., Schultz D.S.// Hum Pathol. 1993. Mar;24(3). P. 298-310.

89. Argani P., Epstein J.I. Inverted (Hobnail) high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN): report of 15 cases of a previously undescribed pattern of high-grade PIN.// Am J Surg Pathol. 2001. Dec;25(12). P. 1534-1539.

90. ASAP is a valid diagnosis./ Iczkowski K.A., Cheng L., Qian J., Shanks J., Gadaleanu V., Bostwick D.G.//Am J Surg Pathol. 1999. 30. P. 1403-1404.

91. Assessing Individual Risk for Prostate Cancer./ Nam R.K., Toi Ants, Klotz L.H., Trachtenberg J., Jewett M.A.S., Appu S, Loblaw D. A., Sugar L., Narod S.A., Kattan M.W.// Journal of Clinical Oncology. 2007. Vol 25, No 24 (August 20). P. 3582-3588.

92. Asymptomatic inflammation and/or infection in benign prostatic hyperplasia./ Nickel J.C., Downey J., Young I., Boag S.// BJU Int. 1999. Dec;84(9). P. 976-981.

93. Asymptomatic prostatitis: a frequent cause of raising PSA./ Terrone C., Poggio M., Bollito E., Cracco C.M., Scarpa R.M.// Recenti Prog Med. 2005. Jul-Aug;96(7-8). P. 365-369.

94. Attah E'B. Nonspecific inflammatory lesions of the prostate. Spectrum and patterns.// Int Surg. 1975. Mar;60(3). P. 158-162.

95. Atypical adenomatous hyperplasia of the prostate: a premalignant lesion?/ Cheng L., Shan A., Cheville J.C., Qian J., Bostwick D.G.// Cancer Res. 1998. 58. P. 389-391.

96. Atypical small acinar proliferation: biopsy artefact or distinct pathological entity?/ Flury S.C., Galgano M.T., Mills S.E., Smolkin M.E., Theodorescu D.// BJU Int. 2007. Apr;99(4). P. 780-785.

97. Ayala A.G., Ro J.Y. Prostatic Intraepithelial Neoplasia: Recent Advances.//Arch of Pathol and Lab Med. 2007. Vol. 131, No. 8. P. 1257-1266.

98. Bacterial localization in antibioticrefractory chronic bacterial prostatitis./ Nickel J.C., Costerton J.W.//Prostate. 1993. 23. P. 107-114.

99. Batstone G.R., Doble A. Chronic prostatitis.// Curr Opin Urol. 2003. Jan;13(l). P.23-29.

100. BCG-induced granulomous prostatitis: a comparative ultrasound and pathologic study./ Mi Y, Ashit H., Troncoso P., Babaian R.J.// Urology. 1992. 39. P. 364-367.

101. Billis A., Magna L.A. Inflammatory Atrophy of the Prostate: Prevalence and Significance.// Arch. Pathol. Lab. Med. 2003. 127(7). P.840-844.

102. Billis A., Magna L.A. Prostate Elastosis.// Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2000. Vol. 124. No. 9. P. 1306-1309.

103. Bishara T., Ramnani D.M., Epstein J.I. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia on needle biopsy: risk of cancer on repeat biopsy related to number of involved cores and morphologic pattern.//Am J Surg Pathol. 2004. May;28(5). P. 629-33.

104. Blumenfeld W., Tucci S., Narayan P. Incidental lymphocytic prostatitis: selective involvement with nonmalignant glands.//Am J Surg Path. 1992. 16. P. 975-81.

105. Bostwick D.G. Progression of prostatic intraepithelial neoplasia to early invasive adenocarcinoma.//Eur Urol. 1996. 30(2). P. 145-152.

106. Bostwick D.G. Prospective origins of prostate carcinoma: Prostatic intraepithelial neoplasia and atypical adenomatous hyperplasia.// Cancer. 1996. 78(2).P. 330-336.

107. Bostwick D.G. Prostatic adenocarcinoma following androgen deprivation therapy: the new difficulty in histologic interpretation.//Anat Pathol. 1998. 3. P. 1-16.

108. Bostwick D.G. Prostatic intraepithelial neoplasia.// Curr Urol Rep. 2000. May; 1(1). P. 65-70.

109. Bostwick D.G. Prostatic intraepithelial neoplasia is a risk factor for cancer.// Semin Urol Oncol. 1999. Nov; 17(4). P. 187-98.

110. Bostwick D.G. Prostatic intraepithelial neoplasia (PIN): current concepts.// J Cell Biochem Suppl. 1992. 16H. P. 10-19.

111. Bostwick D.G., Aquilina J.W. Prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) and other prostatic lesions as risk factors and surrogate endpoints for cancer chemoprevention trials.// Journal of Cellular Biochemistry. 1997. Volume 63, Issue S25. P. 156-164.

112. Bostwick D.G., Brawer M.K. Prostatic intraepithelial neoplasia and early invasion in prostate cancer.// Cancer (Philad.). 1987. Vol.59. P. 588-794.

113. Bostwick D.G., Montironi R., Sesterhenn I.A. Diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia: Prostate Working Group/consensus report.// Scand J Urol Nephrol Suppl. 2000. (205). P. 3-10.

114. Bostwick D.G., Pacelli A., Blute M. Prostate specific membrane antigen expression in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma: a study of 184 cases.// Cancer. 1998. 82. P. 2256-2261.

115. Bostwick D.G., Pacelli A., Lopez-Beltran A. Molecular biology of prostatic intraepithelial neoplasia.// The Prostate. 1996. Volume 29, Issue 2. P. 117-134.

116. Bostwick D.G., Qian J. Atypical adenomatous hyperplasia of the prostate. Relationship with carcinoma in 217 whole-mount radical prostatectomies.// Am J Surg Pathol. 1995. May;19(5). P. 506-518.

117. Bostwick D.G., Qian J., Frankel K. The incidence of high grade prostatic intraepithelial neoplasia in needle biopsies.//J Urol. 1995. 154. P. 1791-1794.

118. Bostwick D.G., Qian J., Maihle N.J. Amphiregulin expression in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma: a study of 93 cases.// Prostate. 2004. Feb 1;58(2). P. 164-168.

119. Boyle P., Maisonneuve P., Napalkov P. Incidence of prostate cancer will double by the year 2030: arguments// Europ. J. Urol. 1996. Vol. 29 (suppl. 2). P. 3-9.

120. Brawer M.K. Screening for prostate cancer.// Semin. Surg. Oncol. 2000. 18. P. 29-36.

121. Brawer M.K., Lange P.H. Prostate-specific antigen and oremalignant change: implications for early detection.// CA Cancer J Clin. 1989. 39. P. 361-375.

122. Brawer M.K., Rennels M.A., Nagle R.B. Prostatic intraepithelial neoplasia: a lesion that may be confused with cancer on prostatic ultrasound.// Urol. 1989. 142. P. 1510-1512.

123. Brooks J.D., Weinstein M., Lin X. CG island methylation changes near the GSTP1 gene in prostatic intraepithelial neoplasia.// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998. 7. P. 531-536.

124. Bryan R.L., Newman J., Campbell A. Granulomatous prostatitis: a clinical pathologic study.// Histopathology. 1991. 19. P. 453-457.

125. Calvo A., Xiao N., Kang J. Alterations in gene expression profiles during prostate cancer progression: functional correlations to tumorigenicity and down-regulation of selenoprotein-P in mouse and human tumors.// Cancer Res. 2002. 62. P. 5325-5335.

126. Cancer incidence and mortality in the European Union: cancer registry data and estimates of national incidence for 1990./ Black R.J., Bray F., Ferlay J., Parkin D.M.// Eur J Cancer. 1997. Jun;33(7). P. 1075-107.

127. Can the number of cores with high-grade prostate intraepithelial neoplasia predict cancer in men who undergo repeat biopsy?/ Naya Y., Ayala A.G., Tamboli P., Babaian R.J.// Urology. 2004. Mar;63(3). P. 503-508.

128. Carpten J., Nupponen N., Isaacs S. Germline mutations in the ribonuclease L gene in families showing linkage with HPC1.// Nature Genet. 2002. 30. P. 181-184.

129. Casey G., Neville P.J., Plummer S.J. RNASEL Arg462Gln variant is implicated in up to 13% of prostate cancer cases.// Nature Genet. 2002. 32. P. 581-583.

130. Cerutti P.A., Trump B.F. Inflammation and oxidative stress in carcinogenesis.// Cancer Cells. 1991. Jan;3(l).P. 1-7.

131. Chan T.Y., Epstein J.I. Follow-up of atypical prostate needle biopsies suspicious for cancer.// Urology. 1999. 53. P. 351-355.

132. Chronic bacterial infection and inflammation incite reactive hyperplasia in a mouse model of chronic prostatitis./ Elkahwaji J.E., Zhong W., Hopkins W.J., Bushman W.// Prostate. 2007. 67. P. 14-21.

133. Chronic prostatic inflammation: a confounding factor in the diagnosis of prostatic cancer./ Rodriguez R.R., Dehesa M.T., Sanjuan G.F., Revilla B.F.J., Cidre J.M., Gonzalez G.R.// Arch Esp Urol. 1996. Sep;49(7). P. 669-673.

134. Clemens M.J., Williams B.R. Inhibition of cell-free protein synthesis by pppA2'p5'A2'p5'A: a novel oligonucleotide synthesized by interferon-treated L cell extracts.// Cell. 1978. 13. R 565-572.

135. Clinical management of prostatic intraepithelial neoplasia as diagnosed by extended needle biopsies./ San Francisco I.F., Olumi A.F., Kao J., Rosen S., DeWolf W.C.// BJU Int. 2003. Mar;91(4). P. 350-354.

136. Coffey D.S. Similarities of prostate and breast cancer: evolution, diet and estrogens.// Urology. 2001.57 (Suppl.). P. 31-38.

137. Complementary Medicine, Chemoprevention, and Staging of Prostate Cancer./ Crawford E.D., Epstein J.L, Hirano D., Lucia M.S., Mendoza-Valdes A., A Sakr W., Sodee B.//Rev Urol. 2003. 5(Suppl 6). P. S23-S32.

138. Consensus development of a histopathological classification system for chronic prostatic inflammation./ Nickel J.C., True L.D., Krieger J.N., Berger R.E., Boag A.H., Young I.D.// BJU Int. 2001. Jun;87(9).P. 797-805.

139. Coussens L.M., Werb Z. Inflammation and cancer.// Nature. 2002 (19 December) 420. P. 860867.

140. Dalton D.L. Elevated serum PSA due to acute bacterial prostatitis.// Urology. 1989. 33. P. 465.

141. Demonstration of Epstein-Barr virus in carcinomas of various sites./ Grinstein S., Preciado M.V., Gattuso P., Chabay P.A., Warren W.H., De Matteo E., Gould V.E.// Cancer Res. 2002. 62. P. 4876-4878.

142. Dennis L.K., Dawson D.V. Meta-analysis of measures of sexual activity and prostate cancer.// Epidemiology. 2002. 13. P. 72-79.

143. Dennis L.K., Lynch C.F., Torner J.C. Epidemiologic association between prostatitis and prostate cancer.// Urology. 2002. Jul;60(l). P. 78-83.

144. Detection of c-myc oncogene amplification and chromosomal anomalies in metastatic prostatic carcinoma by fluorescence in situ hybridization./ Jenkins R.B., Qian J., Lieber M.M., Bostwick D.G.// Cancer Res. 1997. 57. P. 524-531.

145. Detection of human papillomavirus DNA and p53 gene mutations in human prostate cancer./ Suzuki H., Komiya A., Aida S., Ito H., Yatani R.// Prostate. 1996. 28. P. 318-324.

146. Detection of human papillomavirus in the prostate by polymerase chain reaction and in situ hybridization./ Ibrahim G.K., Gravitt P.E., Dittrich K.L., Ibrahim S.N., Melhus O., Anderson S.M., Robertson C.N.// J. Urol. 1992. 148. P. 1822-1826.

147. Diagnostic and prognostic markers for human prostate cancer./ Gao Xiang, Porter A.T., Grignon D.J., Pontes J.E., Honn K.V.// The Prostate. 1997. Volume 31, Issue 4. P. 264-281.

148. Does asymptomatic inflammation increase PSA? A histopathological study comparing benign and malignant tissue biopsy specimens./ Gumus B.H., Nese N., Gunduz M.I., Kandiloglu A.R., Ceylan Y., Buyuksu C.// Int Urol Nephrol. 2004. 36(4). P. 549-553.

149. Effect of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on total and percent free serum prostatic-specific antigen./ Morote J., Raventos C.X., Encabo G., Lopez M., de Torres I.M.// Eur Urol. 2000. Apr;37(4). P. 456-459.

150. Elevated seroprevalence of human herpesvirus 8 among men with prostate cancer./ Hoffman L.J., Bunker C.H., Pellett P.E., Trump D.L., Patrick A.L., Dollard S.C., Keenan H.A., Jenkins F.J.// J. Infect. Dis. 2004. 189. P. 15-20.

151. Elevated serum prostate specific antigen (PSA) related to asymptomatic prostatic inflammation./ Hoekx L., Jeuris W., Van Marck E., Wyndaele J.J.//Acta Urol Belg. 1998. 66. P. 1-2.

152. Emmert-Buck M.R., Vocke C.D., Pozzatti R.O. Allelic loss on chromosome 8pl2-21 in microdissected prostatic intraepithelial neoplasia.// Cancer Res. 1995. 55. P. 2959-2962.

153. Environmental, genetic and molecular features of prostate cancer./ Deutsch E., Maggiorella L., Eschwege P., Bourhis J., Soria J.C., Abdulkarim B.// Lancet Oncol. 2004. 5. P. 303-313.

154. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer./ Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S., Herrero R., Castellsague X., Shah K.V., Snijders P.J., Meijer

155. C.J.// N. Engl. J. Med. 2003. 348. P. 518-527.

156. Epidemiology of prostatitis: new evidence for a world-wide problem./ Krieger J.N., Riley

157. D.E., Cheah P.Y., Liong M.L., Yuen K.H.// World J Urol. 2003. Jun;21(2). P. 70-74.

158. Epstein J.I., Herawi M. Prostate needle biopsies containing prostatic intraepithelial neoplasia or atypical foci suspicious for carcinoma: implications for patient care.// J Urol. 2006. Mar; 175(3 Pt 1). P. 820-834.

159. Epstein J.I., Hutchins G.M. Granulomatous prostatitis: distinction among allergic, nonspecific, and posttransurethral resection lesions.// Hum Pathol. 1984. 15. P. 818-825.

160. Epstein J.I., Potter S.R. The pathological interpretation and significance of prostate needle biopsy findings: Implications and current controversies.// J Urol. 2001. 166. P. 402-410.

161. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 1995./ Bray F., Sankila R., Ferlay J., Parkin D.M.// Eur J Cancer. 2002. Jan;38(l). P. 99-166.

162. Estrogens and aspects of prostate disease./ Prezioso D., Denis L.J., Klocker H., Sciarra A., Reis M., Naber K., Lobel B., Pacik D., Griffiths K.// International Journal of Urology. 2007. 14. P. 1-16.

163. Extensive repeat transrectal ultrasound guided prostate biopsy in patients with previous benign sextant biopsies./ Borboroglu P.G., Comer S.W., Riffenburgh R.H., Amling C.L.// J Urol. 2000. Jan; 163(1). P. 158-162.

164. Eyre R.C., Aaronson A.G., Weinstein B.J. Pallisading granulomas of the prostate associated with prior prostatic surgery.// J Urol. 1986. 136. P. 121-122.

165. Floyd-Smith G., Slattery E., Lengyel P. Interferon action: RNA cleavage pattern of a (2'-5')oligoadenylate-dependent endonuclease.// Science. 1981. 212. P. 1030-1032.

166. Fowler J.E.Jr., Bigler S.A., Lynch C. Prospective study of correlations between biopsy-detected high grade prostatic intraepithelial neoplasia, serum prostate specific antigen concentration, and race.// Cancer. 2001. 91. P. 1291-1296.

167. Fowler J.E.Jr., Bigler S.A., Miles D., Yalkut D.A. Predictors of first repeat biopsy cancer detection with suspected local stage prostate cancer.// J Urol. 2000. Mar; 163(3). P. 813-818.

168. Franks LM. Atrophy and hyperplasia in the prostate proper.// J Pathol Bacteriol. 1954. 68. P. 617-621.

169. Gardner W.A. Jr, Bennett B.D. The prostate — overview: recent insights and speculations.// Pathology and pathobiology of the urinary bladder and prostate. Weinstein RS, Gardner WA Jr, eds. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992. P. 129-148.

170. Gaudin P.B., Sesterhenn I.A., Wojno K.J. Incidence and clinical significance of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in TURP specimens.// Urology. 1997. 49. P. 558-563.

171. Giovannucci E. Medical history and etiology of prostate cancer.// Epidemiol Rev 2001. 23. P. 159-162.

172. Gonorrhea, syphilis, clinical prostatitis, and the risk of prostate cancer./ Sutcliffe S., Giovannucci E., De Marzo A.M., Leitzmann M.F., Willett W.C., Platz E.A.// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006. 5(11). P. 2160-2166.

173. Granulomous prostatitis following bacillus Calmette-Guerin immunotherapy of bladder cancer./ Oates R.D., Stilmant M.M., Freedlun M.C., Siroky M.B.// J Urol 1988. 140. P. 751-754.

174. Griffiths T.R., Mellon J.K. Human papillomavirus and urological tumours: II. Role in bladder, prostate, renal and testicular cancer.// BJU Int. 2000. 85. P. 211-217.

175. Grignon D.J., Sakr W.A. Atypical adenomatous hyperplasia of the prostate: a critical review.// Eur. Urol. 1996. 30. P. 206-211.

176. GSTA1 expression in normal, preneoplastic, and neoplastic human prostate tissue./ Parsons J.K., Nelson C.P., Gage W.R., Nelson W.G., De Marzo A.M.// Prostate. 2001. 49. P. 30-37.

177. Haid M., Sharon N. Immunofluorescent evidence of prior herpes simplex virus type-2 infection in prostate carcinoma.// Urology. 1984. 24. P. 623-625.

178. Hall R.E., Horsfall D.J., Stahl J. Apolipoprotein-D: a novel cellular marker for HGPIN and prostate cancer.// Prostate. 2004. 58. P. 103-108.

179. Hasui Y., Marutsuka K., Asada Y. Relationship between serum prostate specific antigen and histological prostatitis in patients with benign prostatic hyperplasia.// Prostate. 1994. 25. P. 91-96.

180. Hayes R.B., Pottern L.M., Strickler H. Sexual behaviour, STDs and risks for prostate cancer.// Br. J. Cancer. 2000. 82. P. 718-725.

181. Helpap B. Histologic and immunohistochemical study of chronic prostatic inflammation with and without benign prostatic hyperplasia.// J Urol Pathol. 1994. 2. P. 49-64.

182. Herpes simplex virus type 2 and cancer of the prostate./ Herbert J.T., Birkhoff J.D., Feorino P.M., Caldwell G.G.// J. Urol. 1976. 116. P. 611-612.

183. Herpesvirus RNA in human urogenital tumors./ Eizuru Y., Hyman R.W., Nahhas W.A., Rapp F.// Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1983. 174. P. 296-301.

184. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia./ Bostwick D.G., Liu L., Brawer M.K., Qian J.// Rev Urol. 2004. Fall;6(4). P. 171-179.

185. High prevalence of human cytomegalovirus in prostatic intraepithelial neoplasia and prostatic carcinoma./ Samanta M., Harkins L., Klemm K., Britt WJ, Cobbs CS.// J. Urol. 2003. 170. P. 9981002.

186. Hoedemaeker R.F., Kranse R., Rietbergen J.B. Evaluation of prostate needle biopsies in a population-based screening study: the impact of borderline lesions.// Cancer. 1999. 85. P. 145-152.

187. How common is prostatitis? A national survey of physician visits./ Collins M.M., Stafford R.S., O'Leary M.P., Barry M.J.//J Urol. 1998. 159. P. 1224-1228.

188. Hua Y.N., Schaeffer A.J. Acute and chronic prostatitis.// Med. Clin. North Am. 2004. 88. P. 483-494.

189. Human cytomegalovirus and herpes simplex type 2 virus in normal and adenocarcinomatous prostate glands./ Boldogh I., Baskar J.F., Mar E.C., Huang E.S.// J. Natl Cancer Inst. 1983. 70. P. 819-826.

190. Human papillomavirus antibody and risk of prostate cancer./ Hisada M., Rabkin C.S., Strickler H.D., Wright W.E., Christianson R.E.,van den Berg B.J.// J. Am. Med. Assoc. 2000. 283. P. 340341.

191. Hussain S.P., Hofseth L.J., Harris C.C. Radical causes of cancer.// Nature Rev. Cancer. 2003. 3. P. 276-285.

192. Iczkowski K.A., MacLennan G.T., Bostwick D.G. Atypical small acinar proliferation suspicious for malignancy in prostate needle biopsies.//Am J Surg Pathol. 1997. 21. P. 1489-1495.

193. Igel T.C., Knight M.K., Young PR. Systematic transperineal ultrasound guided template biopsy of the prostate in patients at high risk.// J Urol. 2001. 165. P. 1575-1579.

194. Impact of clinically silent inflammation on male genital tract organs as reflected by biochemical markers in semen./ Wolff H., Bezold G., Zebhauser M., Meurer M.// J Androl. 1991. 22 P. 331-334.

195. Importance of prostate volume for detection of prostate cancer by first sextant biopsy in high-risk patients./ Vaiciunas K., Auskalnis S., Matjosaitis A., Trumbeckas D., Jievaltas M.// Medicina (Kaunas). 2007. 43(4). P. 285-290.

196. Incidence of granulomous prostatitis and acid-fast bacilli after intravesicular BCG therapy./ Lafontaine P.D., Mittleman B.R., Graham S.D. Jr, Sanders W.H.// Urology. 1997. 49. P. 363-366.

197. Incidence of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in sextant needle biopsy specimens./ Wills M.L., Hamper U.M., Partin A.W., Epstein J.I.// Urology. 1997. 49. P. 367-373.

198. Increased levels of human papillomavirus type 16 DNA in a subset of prostate cancers./ Serth J., Panitz F., Paeslack U., Kuczyk M.A., Jonas U.// Cancer Res. 1999. 59. P. 823-825.

199. Increased prostate-specific antigen in subclinical prostatitis: the role of aggressiveness and extension of inflammation./ Yaman O., Gogus C., Tulunay O., Tokatli Z., Ozden E.// Urol Int. 2003. 71(2). P. 160-164.

200. Inflammation and glandular proliferation in hyperplastic prostates: association with prostate specific antigen value./ Banu N.A., Azim F.A., Kamal M., Rumi M.A., Barua A.R., Khan K.H.// Bangladesh Med Res Counc Bull. 2001. Dec;27(3). P. 79-83.

201. Inflammation in prostate biopsies of men without prostatic malignancy or clinical prostatitis: correlation with total serum PSA and PSA density./ Schatteman PH., Hoekx L., Wyndaele J.J., Jeuris W., Van Marck E.// Eur Urol. 2000. Apr;37(4). P. 404-422.

202. Influence of asymptomatic histologic prostatitis on serum prostate-specific antigen: a prospective study./ Simardi L.H., Tobias-MacHado M., Kappaz G.T., Taschner Goldenstein P., Potts J.M., Wroclawski E.R.//Urology. 2004. Dec;64(6). P. 1098-1101.

203. Influence of high-grade prostatic intra-epithelial neoplasia on total and percentage free serum prostatic specific antigen./ Morote J., Encabo G., Lopez M., de Torres I.M.// BJU Int. 1999. Oct;84(6). P. 657-660.

204. Intraepithelial and stromal lymphocytes in the normal human prostate./ Bostwick D.G., de lai

205. Roza G., Dundore P., Corica F.A., Iczkowski K.A.// Prostate. 2003. 55. P. 187-193.

206. Irani J., Goujon J.M., Ragni E. High-grade inflammation in prostate cancer as a prognostic factor for biochemical recurrence after radical prostatectomy. Pathologist Multi Center Study Group.//Urology. 1999. 54. P. 467-472.

207. Irani J., Levillain P., Goujon J.-M. Inflammation in benign prostatic hyperplasia: correlation with prostate specific antigen value.// J Urol. 1997. 157. P. 1301-1303.

208. Is low-grade prostatic intraepithelial neoplasia a risk factor for cancer?/ Goeman L., Joniau S., Ponette D., Van der Aa F.// Prostate Cancer Prostatic Dis. 2003. 6(4). P. 305-310.

209. Jarvi K., Mittleman M. Prostatitis and infertility.// Textbook of Prostatitis. Oxford: ISIS Medical Media Ltd, 1999. P. 233-240.

210. Jeronimo C., Usadel H., Henrique R. Quantitation of GSTP1 methylation in non-neoplastic prostatic tissue and organ-confined prostate adenocarcinoma.// J. Natl Cancer Inst. 2001. 93. P. 1747-1752.

211. Kamoi K., Troncoso P., Babaian R.J. Strategy for repeat biopsy in patients with high grade prostatic intraepithelial neoplasia.// J Urol. 2000. Mar; 163(3). P. 819-823.

212. Kang J.S., Calvo B.F., Maygarden S.J. Dysregulation of annexin I protein expression in highgrade prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer.// Clin Cancer Res. 2002. 8. P. 117-223.

213. Kaye K.W. Changing concepts of sonographic prostate anatomy with binigh hyperplasia. // J. Endourol. 1989. V 3. № 2. P. 103-108.

214. Ki-67 expression in early prostate cancer and associated pathological lesions./ Feneley M.R., Young M.P., Chinyama C., Kirby R.S., Parkinson M.C.// J Clin Pathol. 1996. 49. P. 741-748.

215. Kim H.L., Yang X.J. Prevalence of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and its relationship to serum prostate specific antigen.// Int Braz J Urol. 2002. Sep-Oct;28(5). P. 423-426.

216. Kiran P.R. Markedly raised serum prostate specific antigen levels. Prostatic infarction rather than malignancy?//Aust Fam Physician. 2001. May;30(5). P. 458-460.

217. Kirschenbaum A., Liotta D.R., Yao S. Immunohistochemical localization of cyclooxy-genase-1 and cyclooxygenase-2 in the human fetal and adult male reproductive tracts.// J Clin Endocrinol Metab. 2000. 85. P. 3436-3441.

218. Kohnen P.W., Drach G.W. Patterns of inflammation in prostatic hyperplasia: a histologic and bacteriologic study.// J Urol. 1979. Jun;221(6). P. 755-760.

219. Krieger J.N., Nyberg L.Jr., Nickel J.C. NIH consensus definition and classification of prostatitis.//JAMA. 1999. 282. P. 236-237.

220. Krieger J.N., Ross S.O., Riley D.E. Chronic prostatitis: epidemiology and role of infection.// Urology. 2002. Dec;60(6 Suppl). P. 8-22.

221. Kronz J.D., Shaikh A.A., Epstein J.I. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia with adjacent small atypical glands on prostate biopsy.// Hum Pathol. 2001. Apr;32(4). P. 389-395.

222. Ku J.H., Kim S.W., Paick J.S. Epidemiologic risk factors for chronic prostatitis.// Int J Androl. 2005. Dec;28(6). P. 317-327.

223. Langer J.E., Rovner E.S., Coleman B.G. Strategy for repeat biopsy of patients with prostatic intraepithelial neoplasia detected by prostate needle biopsy.// J Urol. 1996. 155. P. 228-231.

224. Lee F., Torp-Pedersen S.T., Carroll J.T. Use of transrectal ultrasound and prostate-specific antigen in diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia.//Urology. 1989. 34(6 suppl). P. 4-8.

225. Lee W.H., Morton R.A., Epstein J.I. Cytidine methylation of regulatory sequences near the pi-class glutathione S-transferase gene accompanies human prostaic carcinogenesis.// Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1994. 91: 11. P. 733-737.

226. Leite K.R., Mitteldorf C.A., Camara-Lopes L.H. Repeat prostate biopsies following diagnoses of prostate intraepithelial neoplasia and atypical small gland proliferation.// Int Braz J Urol. 2005. Vol.31 (2). P. 231-236.

227. Lin X, Tascilar M, Lee WH. GSTP1 CpG island hypermethylation is responsible for the absence of GSTP1 expression in human prostate cancer cells.// Am J Pathol. 2001. 159. P. 18151826.

228. Localization of antioxidant enzymes and oxidative damage products in normal and malignant prostate epithelium./ Oberley T.D., Zhong W., Szweda L.I., Oberley L.W.// Prostate. 2000. 44. P. 144-155.

229. Luo J., Zha S., Gage W.R. Alpha-methylacyl-CoA racemase: a new molecular marker for prostate cancer.// Cancer Res. 2002. 62. P. 2220-2226.

230. Maksem J.A., Johenning P.W., Galang C.F. Prostatitis and aspiration biopsy cytology of prostate.//Urology. 1988. 32. P. 263-268.

231. Maruyama R., Toyooka S., Toyooka K.O. Aberrant promoter methylation profile of prostate cancers and its relationship to clinicopathological features.// Clin. Cancer Res. 2002. 8. R 514-519.

232. Matsuyama H., Pan J., Skooq L. Deletion mapping of chromosome 8p in prostate cancer by fluorescence in situ hybridization.// Oncogene. 1994. Vol. 9. P. 3071-3076.

233. McClinton S., Eremin O., Miller I.D. Inflammatory infiltrate in prostatic hyperplasia -evidence of a host response to intraprostatic spermatozoa?// Br J Urol. 1990. 65. P. 606-610.

234. McClinton S., Miller I.D., Eremin O. Immunohistochemical characterization of the inflammatory cell infiltrate in benign and malignant prostate disease.// Br J Cancer. 1990. 61. P. 400-403.

235. McNeal J.E. Normal histology of the prostate.//Am. J. Surg. Pathol. 1988. 22. P. 619-633.

236. McNeal J.E. Prostate.// Histology for Pathologists, 2nd edn. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997. P. 997-1018.

237. McNeal J.E. Regional morphology and pathology of the prostate.// Am J Clin Path. 1968. 49. P. 347-357.

238. McNeal J.E., Bostwick D.G. Intraductal dysplasia: A premalignant lesion of the prostate.// Hum Pathol. 1986. 17. P. 64-71.

239. Mehlhorn J. Prostatitis from the morphologic viewpoint~an autopsy analysis.// Urol Nephrol. 1987. May;80(5). P. 253-258.

240. Mellon J.K. Chemoprevention of prostate cancer comes of age.ent of Cancer Studies and Molecular Medicine.// BJU International. 2004. 93. P. 459^164.

241. Mentor-Marcel R., Lamartiniere C.A., Eltoum I.E. Genestein in the diet reduces the incidence of poorly differentiated prostatic adenocarcinoma in transgenic mice (TRAMP).// Cancer Res. 2001. 61. P. 6777-6782.

242. Mies C., Balogh K., Stadecker M. Pallisading prostate granulomas following surgery.// Am J Surg Pathol. 1984. 8. P. 217-221.

243. Milchgrub S., Visconti I., Avellini J. Granulomatous prostatitis induced by capsule- defficient cryptococcal infection.//J Urol. 1990. 141. P. 365-366.

244. Montironi R., Mazzucchelli R., Scarpelli M. Precancerous lesions and conditions of the prostate: from morphological and biological characterization to chemoprevention.// Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. 963. P. 169-184.

245. Montironi R., Santinelli A., Mazzucchelli R. Prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer.// Panminerva Med. 2002. Sep;44(3). P. 223-220.

246. Moore R.A. Inflammation of the prostate gland.// J Urol. 1937. 38. P. 173-182.

247. Morphometric analysis and clinical followup of isolated prostatic intraepithelial neoplasia in needle biopsy of the prostate./ Keetch D.W., Humphrey P., Stahl D., Smith D.S., Catalona W.J.// J Urol. 1995. Aug; 154(2 Pt 1). P. 347-351.

248. Morphometric studies of intra-prostatic volume relationships in localized prostate cancer./ Haggman M„ Nordin B., Mattson S., Busch CM BJU. 1997. 80. P. 612-617.

249. Mostofi F.K., Davis C. J.Jr., Sesterhenn I. A. Pathology of Carcinoma of the Prostate.// Cancer. 1992. 70. P. 235-253.

250. Nadler R.B., Humphrey P.A., Smith D.S. Effect of inflammation and benign prostatic hyperplasia on elevated serum prostate specific antigen levels.// J Urol. 1995. 154. P. 407-423.

251. Nakashiro K., Hayashi Y., Oyasu R. Immuno-histochemical expression of hepatocyte growth factor and c-Met/HGF receptor in benign and malignant human prostate tissue.// Oncol Rep. 2003. 10. P. 1149-1153.

252. Necessity of repeat biopsies in men for suspected prostate cancer./ Noguchi M., Yahara J., Koga H., Nakashima O., Noda S.// Int J Urol. 1999. Jan;6(l). P. 7-22.

253. Nelson J.E., Harris R.E. Inverse association of prostate cancer and non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs): results of a case-control study.// Oncol Rep. 2000. Jan-Feb;7(l). R 169-170.

254. Nelson P.S., Gleason T.P., Brawer M.K. Chemoprevention for prostatic intraepithelial neoplasia.//Eur Urol. 1996. 30(2). P. 269-228.

255. Nelson W.G., De Marzo AM., Isaacs W.B. Prostate cancer.// N. Engl. J. Med. 2003. Vol 349(4). P. 366-381.

256. Netto G.J., Epstein J.I. Widespread high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on prostatic needle biopsy: a significant likelihood of subsequently diagnosed adenocarcinoma.// Am J Surg Pathol. 2006. Sep;30(9). P. 1184-1188.

257. Nickel J.C. Prostatic inflammation in benign prostatic hyperplasia the third component?// Can J Urol. 1994. l.P. 1-4.

258. O'Dea M.J., Hunting D.B., Greene L.F. Non-specDKc granulomatous prostatitis.// J Urol. 1977. 118. P. 58-60.

259. Odunjo E.O., Elabut A. Chronic prostatitis in benign prostatic hyperplasia.// Br J Urol. 1971. 43. P. 333-337.

260. Oesterling J.E., Jacobson S.J., Chute C.G. The establishment of agespecific reference ranges for prostate specific antigen.// J. Urol. 1993. 149. P. 510.

261. Oppenheimer J.R., Kahne H., Epstein J.I. Granulomatous prostatitis on needle biopsy.// Arch Pathol Lab Med. 1997. 221. P. 724-729.

262. Pacelli A., Bostwick D.G. Clinical significance of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in transurethral resection specimens.// Urology. 1997. 50. P. 355-359.

263. Pansadoro V., Emiliozzi P., Defidio L. Prostate specific antigen and prostatitis in men under 50.// Eur Urol. 1996. 30. P. 24-27.

264. Pathological and molecular aspects of prostate cancer./ De Marzo A.M., Nelson W.G., Isaacs W.B., Epstein J.I.// Lancet. 2003. 361. P. 955-964.

265. Pathological epidemiology of high grade prostatic intraepithelial neoplasia./ Sakr W.A., Grignon D.J., Haas G.P., Schomer K.L., Heilbrun L.K., Cassin B.J., Powell J., Montie J.A. Pontes J.E., Crissman J.D.// Res Pract. 1995. Sep; 191(9). P. 838-41.

266. Pathologic Basis of Disease. 6th edn, Philadelphia: WB Saunders, 1999. 1235 p.

267. Phenotype and function of peripheral prostatic lymphocytes in patients with benign prostatic hyperplasia (BPH)./ Steiner G., Gessl A., Dramer G., Scholhammer A., Forster O., Marberger M.// J Urol. 1994. 151. P. 480-484.

268. Phenotypic relationships of prostatic intraepithelial neoplasia to invasive prostatic carcinoma./ Nagle R.B., Brawer M.K., Kittelson J., Clark V.//Am J Pathol. 1991. 238. P. 119-228.

269. Plasminogen activator activities in the ventral and dorsolateral prostatic lobes of aging Fischer 344 rats./ Wilson M.J., Ditmanson J.Y., Sinha A.A., Estensen R.D.// Prostate. 1990. 16. P. 147-161.

270. Piatt N., Gordon S. Is the class A macrophage scavenger receptor (SR-A) multifunctional?— The mouse's tale.// J. Clin. Invest. 2001. 108. P. 649-654.

271. Platz EA, De Marzo AM. Epidemiology of inflammation and prostate cancer.// J Urol. 2004. Feb; 171 (2 Pt 2). .P. S36-40.

272. Postatrophic hyperplasia of the prostate gland: neoplastic precursor or innocent bystander?/ ShahR., Mucci N.R., Amin A., Macoska J.A., Rubin M.A.// Am J Pathol. 2001. 158. P. 1767-1773.

273. Postatrophic hyperplasia of the prostate in Japan: histologic and immunohistochemical features and p53 gene mutation analysis./ Tsujimoto Y., Takayama H., Nonomura N., Okuyama A., Aozasa K.// Prostate. 2002. 52. P. 279-287.

274. Postatrophic hyperplasia of the prostate: lack of association with prostate cancer./ Anton R.C., Kattan M.W., Chakraborty S„ Wheeler T.M.//Am. J. Surg. Pathol. 1999. 23. P. 932-936.

275. Predicting cancer following a diagnosis of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on needle biopsy: data on men with more than one follow-up biopsy./ Kronz J.D., Allan C.H., Shaikh A.A., Epstein J.I.//Am J Surg Pathol. 2001. 25. P. 1079-1085.

276. Predictors of prostate cancer on repeat transrectal ultrasound-guided systematic prostate biopsy./ Park S.J., Miyake H„ Hara I., Eto H.// Int J Urol. 2003. Feb;10(2). P. 68-71.

277. Presti B., Veidner N. Granulomatous prostatitis and poorly differentiated prostate carcinoma: their distinction with the use of immunohistochemical methods.// Am J Clin Pathol. 1991. 95. P. 330-334.

278. Prevalence of a physician-assigned diagnosis of prostatitis: the Olmsted County Study of Urinary Symptoms and Health Status Among Men./ Roberts R.O., Lieber M.M., Rhodes T., Girman

279. C.J., Bostwick D.G., Jacobsen S.J.// Urology. 1998. 51. P. 578-584.

280. Prevention of prostate cancer./ Schulman C.C., Zlotta A.R., Denis L., Schroder F.H., Sakr W.A.// Scand J Urol Nephrol Suppl. 2000. 205. P. 50-61.

281. Prevention of prostate cancer: more questions than data. Recent Results./ Schmid H.P., Engeler

282. D.S., Pummer K., Schmitz-Drager B.J.// Cancer Res. 2007/ 174. P. 101-107.

283. Production of serum-free and total prostate-specific antigen due to prostatic intraepithelial neoplasia./ Minardi D., Galosi A.B., Dell'Atti L., Hanitzsch H., Mario P., Muzzonigro G.// Scand J Urol Nephrol. 2002. 36(5). P. 323-329.

284. Proliferative inflammatory atrophy of the prostate: implications for prostatic carcinogenesis./ De Marzo A.M., Marchi Y.L., Epstein J.I., Nelson W.G.//Am J Pathol. 1999. 155. P. 1985-1992.

285. Prostate cancer detection in men with prior high grade prostatic intraepithelial neoplasia or atypical prostate biopsy./ Park S., Shinohara K., Grossfeld G.D., Carroll P.R.// J Urol. 2001. 165. P. 1409-1414.

286. Prostate cancer diagnosis using a saturation needle biopsy technique after previous negative sextant biopsies./ Stewart C.S., Leibovich B.C., Weaver A.L., Lieber M.M.// J Urol. 2001. Jul; 166(1). P. 86-91; discussion P. 91-92.

287. Prostate cancer prevention strategies using antiproliferative or differentiating agents./ Walczak J., Wood H., Wilding G., Williams T. Jr, Bishop C.W., Carducci M.// Urology. 2001. Apr;57(4 Suppl 1).P. 81-85.

288. Prostate carcinogenesis and inflammation: emerging insights./ Palapattu G.S., Sutcliffe S., Bastian P.J., Platz E.A., De Marzo A.M., Isaacs W.B., Nelson W.G.// Carcinogenesis. 2005. Jul;26(7).P. 1170-1181.

289. Prostate histopathology in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome, a prospective biopsy study./ True L.D., Berger R.E., Rothman I., Ross S.O., Kreiger J.N.// J Urol. 1999. 162. P. 2014-2018.

290. Prostate tissue and serum markers./ Mazzucchelli R., Colanzi P., Pomante R., Muzzonigro G., Montironi R.//Adv Clin Path. 2000. Jul;4(3). P. 111-120.

291. Prostatic hyperplasia and neoplasia in aging F344 rats./ Reznik G., Hamlin M.H. II, Ward J.M., Stinson S.F.// Prostate. 1981. 2. P. 261-268.

292. Prostatic intraepithelial neoplasia does not appear to raise serum prostate-specific antigen concentration./ Alexander E.E., Qian J., Wollan PC., Myers R.P., Bostwick D.G.// Urology. 1996. May; 47(5). P. 693-698.

293. Prostatic intraepithelial neoplasia in surgical resections: relationship to coexistent adenocarcinoma and atypical adenomatous hyperplasia of the prostate./ Skjorten F.J., Berner A., Harvei S., Robsahm T.E., Tretli S.// Cancer. 1997. 79. P. 1172-1179.

294. Prostatitis as a risk factor for prostate cancer./ Roberts R.O., Bergstralh E.J., Bass S.E., Lieber M.M., Jacobsen S.J.// Epidemiology. 2004. Jan; 15(1). P. 93-99.

295. PSA decrease after levofloxacin therapy in patients with histological prostatitis./ Guercio S, Terrone C, Tarabuzzi R, Poggio M, Cracco C, Bollito E, Scarpa RM.// Arch Ital Urol Androl. 2004. Dec;76(4). P. 154-158.

296. Putzi MJ, De Marzo AM. Morphologic transitions between proliferative inflammatory atrophy and high-grade prostatic intraepithelial neoplasia.// Urology. 2000. Nov 1;56(5). P. 828-832.

297. Purification and analysis of murine 2-5A-dependent RNase./ Silverman R.H., Jung D.D., Nolan-Sorden N.L., Dieffenbach C.W., Kedar V.P., SenGupta D.N.// J. Biol. Chem. 1988. 263. P. 7336-7341.

298. Quinn B.D., Cho K.R., Epstein J.I. Relationship of Severe Dysplasia to Stage B Adenocarcinoma of the Prostate.// Cancer. 1990. 65. P. 2328-2337.

299. Rare incidence of human papillomavirus types 16 and 18 in primary and metastatic human prostate cancer./ Tu H., Jacobs S.C., Mergner W.J., Kyprianou N.// Urology. 1994. 44. P. 726-731.

300. Ratio of free to total prostate-specific antigen in patients with prostatic intraepithelial neoplasia./ Kilic S., Kukul E., Danisman A., Guntekin E., Sevuk M.// Eur Urol. 1998. Sep;34(3). P. 176-180.

301. Raviv G., Janssen T., Zlotta A.R. High-grade intraepithelial prostatic neoplasms: diagnosis and association with prostate cancer.// Acta Urol Belg. 1996. 64. P. 11-15.

302. Rekhi B., Jaswal T.S., Arora B. Premalignant lesions of prostate and their association with nodular hyperplasia and carcinoma prostate.// Indian J Cancer. 2004. Apr-Jun;41(2). P. 60-65.

303. Rennert H., Bercovich D., Hubert A. A novel founder mutation in the RNASEL gene, 471delAAAG, is associated with prostate cancer in Ashkenazi Jews.//Am. J. Hum. Genet. 2002. 71. P. 981-984.

304. Renshaw A.A., Santis W.F., Richie J.P. Clinicopathological characteristics of prostatic adenocarcinoma in men with atypical prostate needle biopsies.// J Urol. 1998. 159. P. 2018-2022.

305. Repeat biopsy strategy in men with isolated prostatic intraepithelial neoplasia on prostate needle biopsy./ Shepherd D., Keetch D.W., Humphrey P.A., Smith D.S., Stahl D.// J Urol. 1996. Aug; 156(2 Pt 1). P. 460-462. discussion P. 462-463.

306. Results of rebiopsy for suspected prostate cancer in symptomatic men with elevated PSA levels./ Perachino M, di Ciolo L, Barbetti V, Ardoino S, Vitali A, Introini C, Vigliercio G, Puppo P.// Eur Urol. 1997. 32(2). P. 155-159.

307. Rokman A., Ikonen T., Seppala E.H. Germline alterations of the RNASEL gene, a candidate HPC1 gene at lq25, in patients and families with prostate cancer.// Am. J. Hum. Genet. 2002. 70. P. 2299-2304.

308. Ruska K.M., Sauvageot J., Epstein J.I. Histology and cellular kinetics of prostatic atrophy.// Am J Surg Pathol. 1998. 22. P. 1073-1077.

309. Sakr WA, Grignon DJ, Haas GP. Pathology of premalignant lesions and carcinoma of the prostate in African-American men.// Semin Urol Oncol. 1998. Nov; 16(4). P. 214-220.

310. Sakr W.A., Partin A.W. Histological markers of risk and the role of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia.// Urology. 2001. Apr;57(4 Suppl 1). P. 115-120.

311. Sakr W.A. Prostatic intraepithelial neoplasia: A marker for high-risk groups and a potential target for chemoprevention.// Eur Urol. 1999. 35(5-6). P. 474-478.

312. Schaeffer A.J. Chronic Prostatitis and the Chronic Pelvic Pain Syndrome.// N Engl J Med. 2006. 355. P. 1690-1698.

313. Schmidt J.D. Non-specific granulomatous prostatitis: classification review and report of cases.//J Urol. 1965. 94. P. 607-615.

314. Self-report of prostatitis and its risk factors in a random sample of middle-aged men./ Rothman I., Stanford J.L., Kuniyuki A., Berger R.E.// Urology. 2004. Nov;64(5). P 876-879. discussion P. 879-880.

315. Sero-epidemiological association between human-papillomavirus infection and risk of prostate cancer./ Dillner J., Knekt P., Boman J., Lehtinen M., Af Geijersstam V., Sapp M., Schiller J., Maatela J., AromaaA.// Int. J. Cancer. 1998. 75. P. 564-567.

316. Serologic evidence of human papillomavirus 16 and 18 infections and risk of prostate cancer./ Rosenblatt K.A., Carter J.J., Iwasaki L.M., Galloway D.A., Stanford,J.L.// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003. 22. P. 763-768.

317. Significance of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in needle biopsy specimens./ Prange W., Erbersdobler A. Hammerer P., Graefen M., Hautmann S.H., Hautmann R.E., Huland H., Henke R.P.// Urology. 2001. Mar;57(3). P. 486-490.

318. Sitas E, Carrara H., Beral V. Antibodies against human herpesvirus 8 in black South African patients with cancer.// N. Engl. J. Med. 1999. 340. P. 1863-1871.

319. Socher S., O'Leary M.P., Richie J.P. Prevalence of prostatitis in men undergoing biopsy for elevated PSA or abnormal digital rectal exam.// J Urol. 1996. 155 (Suppl.). P. 425A.

320. Some Aspects of the Aetiology and Biochemistry of Prostate Cancer. Griffiths K, Pierrepoint CG (eds). Alpha Publishing, Cardiff, 1970. 128p.

321. Steiner M.S. High grade prostatic intraepithelial neoplasia is a disease.// Curr Urol Rep. 2001. Jun;2(3). P. 195-198.

322. Steiner M.S., Pound C.R. Phase IIA clinical trial to test the efficacy and safety of Toremifene in men with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia.// Clin Prostate Cancer. 2003. Jun;2(l). P. 24-31.

323. Steiner M.S., Raghow S., Neubauer B.L. Selective estrogen receptor modulators for the chemoprevention of prostate cancer.// Urology. 2001. Apr;57(4 Suppl 1). P. 68-72.

324. Stiens R., Helpap B., Bruhl P. Proliferation of prostatic epithelium in chronic prostatitis.// Urol Res. 1975. 3. P. 21-23.

325. Stillwell T.J., Engan D.E., Farrow G.M. The clinical spectrum of granulomous prostatitis: a report of 200 cases.// J Urol. 1987. 238. P. 320-323.

326. Strickler H.D., Burk R., Shah K. A multifaceted study of human papillomavirus and prostate carcinoma.//Cancer. 1998. 82. P. 1118-1225.

327. Sutcliffe S., Platz E.A. Inflammation in the etiology of prostate cancer: an epidemiologic perspective.// Urol Oncol. 2007. May-Jun;25(3). P. 242-249.

328. Taylor M.L., Mainous A.G., Wells B.J. Prostate Cancer and Sexually Transmitted Diseases: A Meta-analysis.// Fam Med. 2005. 37(7). P. 506-522.

329. The American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Findings on the detection of early prostate cancer in 2425 men./ Mettlin C., Lee F., Drago J., Murphy G.P.// Cancer. 1991. 67. P. 2949-2958.

330. The correlation between serum prostate specific antigen levels and asymptomatic inflammatory prostatitis./ Ozden C., Ozdal O.L., Guzel O., Han O., Seckin S., Memis A.// Int Urol Nephrol. 2007. 39(3). P. 859-863.

331. The effect of high grade prostatic intraepithelial neoplasia on serum total and percentage of free prostate specific antigen levels./ Ramos C.G., Carvahal G.F., Mager D.E., Haberer B., Catalona W.J.//J Urol. 1999. Nov; 162(5). P. 1587-1590.

332. The influence of chronic inflammation in prostatic carcinogenesis: a 5-year followup study./ MacLennan G.T., Eisenberg R., Fleshman R.L., Taylor J.M., Fu P., Resnick M.I., Gupta S.// J Urol. 2006. Sep; 176(3). P. 1022-1026.

333. The presence of atypical small acinar proliferation in prostate needle biopsy is predictive of carcinoma on subsequent biopsy./ Ouyang R.C., Kenwright D.N., Nacey J.N., Delahunt B.// BJU International. 2001. 87. P. 70-74.

334. The prevalence of men with National Institutes of Health category IV prostatitis and association with serum prostate specific antigen./ Carver B.S., Bozeman C.B., Williams B.J., Venable D.D.// J Urol. 2003. 169. P.589-591.

335. The relationship between prostate intraepithelial neoplasia (PIN) and prostate cancer. Critical issues./ Haqqman M.Y., Manoska J.A., Woino K.J., Oesterling J.E.// J. Urol. 1997. Vol. 158. P. 1222.

336. The relationship of herpesvirus to carcinoma of the prostate./ Baker L.H., Mebust W.K., Chin T.D., Chapman A.L., Hinthorn D., Towle D.// J. Urol. 1981. 125. P. 370-374.

337. The RNASEL 471delAAAG allele and prostate cancer in Ashkenazi Jewish men./ Kotar K., Hamel N„ Thiffault I., Foulkes W.D.// J. Med. Genet. 2003. 40. P. 22.

338. The role of cyclooxygenase-2 in prostate cancer./ Kirschenbaum A., Liu X., Yao S., Levine A.C.//Urology. 2001. 58(2) suppl 1. P. 227-231.

339. The role of inflammation in the pathogenesis of prostate cancer./ Nelson W.G., De Marzo A.M., DeWeese T.L., Isaacs W.B.// J Urol. 2004. Nov; 172(5 Pt 2). P. S6-11.

340. The significance of prostatic intra-epithelial neoplasia./ Aboseif S., Shinohara K., Weidner N., Narayan P., Carroll P.R.// Br J Urol. 1995. Sep;76(3). P. 355-359.

341. Theyer G., Kramer G., Assmann I. Phenotypic characterization of infiltrating leukocytes in BPH.// Lab Invest. 1999. 66. P. 96-107.

342. Transcriptional regulation of the interleukin-6 gene of human herpesvirus 8 (Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus)./ Deng H., Song M.J., Chu J.T., Sun R.// J. Virol. 2002. 76. P. 8252-8264.

343. Trapeznikov N.N., Aksel E.M. Cancer incidence and mortality in Russia and CIS in 1998. Moscow: N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, 2000. 270 p.

344. Troncoso P., Babaian R.I., Ro I.Y. Prostatic intraepithelial neoplasia and invasive prostatic adenocarcinoma in cystoprostatectomy specimens.// Urology. 1989. Dec;34(6 Suppl). P. 52-56.

345. Treatment of chronic prostatitis lowers serum prostate specific antigen./ Bozeman C.B., Carver B.S., Eastham J.A., Venable D.D.// J Urol. 2002. Apr;167(4). P. 1723-1726.

346. Use of prostate-specific antigen velocity to follow up patients with isolated high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on prostate biopsy./ Loeb S., Roehl K.A., Yu X., Han M., Catalona W.J.// Urology. 2007. Jan;69(l). P. 108-122.

347. Vukovic B., Park P.C., Al-Maghrabi J. Evidence of multifocality of telomere erosion in highgrade prostatic intraepithelial neoplasia (HPIN) and concurrent carcinoma.// Oncogene. 2003. 22. P. 1978-1987.

348. Wang L., McDonnell S.K., Elkins D.A. Analysis of the RNASEL gene in familial and sporadic prostate cancer.//Am. J. Hum. Genet. 2002. 71. P. 116-223.

349. Watanabe M., Nakayama T., Shiraishi T. Comparative stadies of prostate cancer in Japan versus United States. A review.// Urol. Oncol. 2000. Vol. 5. P. 274-283.

350. Xu J., Zheng S.L., Komiya A. Germline mutations and sequence variants of the macrophage scavenger receptor 1 gene are associated with prostate cancer risk.// Nature Genet. 2002. 32. P. 321325.

351. Yanke B.V., Salzhauer E.W., Colon I. Is race a positive predictor of cancer on repeat prostate biopsy?//J Urol. 2006. Sep; 176(3). P. 1114-1117.

352. Yoo-Joung Ko, Bubley G.J. Prostate Cancer in the Older Man.// Oncology. 2001. 15. P. 11231231.

353. Young R.H., Srigley J.R., Amin M.B. Tumors of the Prostate Gland, Seminal Vesicles, Male Urethra and Penis. Atlas of Tumor Pathology. Third Series. Fasc. 28. Washington: Armed Forces Institute of Pathology, 2000. 495 p.

354. Zeng L., Kyprianou N. Apoptotic regulators in prostatic intraepithelial neoplasia (PIN): value in prostate cancer detection and prevention.// Prostate Cancer Prostatic Dis. 2005. 8(1). P. 7-23.

355. Zha S., Gage W.R., Sauvageot J. Cyclooxygenase-2 is up-regulated in proliferative inflammatory atrophy of the prostate, but not in prostate cancinoma.// Cancer Res. 2001. 61. P. 8617-8623.

356. Zlotta A.R., Raviv G., Schulman C.C. Clinical prognostic criteria for later diagnosis of prostate carcinoma in patients with initial isolated prostatic intraepithelial neoplasia.// Eur Urol. 1996. 30(2). P. 249-55.

357. Zlotta A.R., Schulman C.C. Clinical evolution of prostatic intraepithelial neoplasia.// Eur Urol. 1999. 35(5-6). P. 498-503.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Простатическая интраэпителиальная неоплазия и рак простаты: клинико-морфологические аспекты

Автореферат диссертации по медицине на тему Простатическая интраэпителиальная неоплазия и рак простаты: клинико-морфологические аспекты

Оглавление диссертации Горбунова, Екатерина Николаевна :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Урология", Горбунова, Екатерина Николаевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Простатическая интраэпителиальная неоплазия и рак простаты: клинико-морфологические аспекты"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Горбунова, Екатерина Николаевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций