Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Простатическая интраэпителиальная неоплазия: прогностическая значимость, тактика динамического наблюдения пациентов (клиническое исследование)

На правах рукописи

ПРОТОЩАК Владимир Владимирович

ПРОСТАТИЧЕСКАЯ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНАЯ НЕОПЛАЗИЯ: ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ, ТАКТИКА ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ (клиническое исследование)

14.00.40 - Урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена на кафедре урологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Научный руководитель -

доктор медицинских наук профессор

Шпиленя Евгений Семенович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Ткачук Владимир Николаевич доктор медицинских наук профессор Михайличенко Владимир Васильевич

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова.

Защита диссертации состоится «IГ» октября 2005г. в $ часов на заседании диссертационного совета Д-215.002.05. при Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Автореферат разослан «_

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Цвелев Ю.В.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Проводимые скрининговые урологические обследования мужского населения старше 50 лет позволяют выявить аденокарцнному простаты на ранних стадиях, что дает возможность успешно выполнить радикальное лечение, снизить летальность и увеличил. продолжительность жизни Более того, ранняя морфологическая диагностика изменений в предстательной железе позволила выделить простатическую интраэпителиальную неоплазию (ПИН), под которой понимают пролиферацию секреторного эпителия простаты с клеточной атипией и измененной гистоархитектоникой, наивысшая выраженность которые неотличима от аденокарциномы. Распространенность ПИН в популяции по данным биопсии колеблется от 0,7 до 25%. а при исследовании удаленных тканей после трансуретральной резекции (ТУР) от 2,8% до 33,% (Мазо Е.Б., 2001; Pacelli A., Bostwick D.G., 1997; Hoedemaeker R.F. et al., 1999; Bostwick D.G. et al., 2004). Во многих исследованиях была обнаружена высокая частота диагностики рака (45-100%) при повторной биопсии предстательной железы пациентов с ПИН (Степанов В.Н. et al., 1999; Feneley M.R. et al., 1997; Gokden N.etal.,2003).

Несмотря на широкую распространенность, ПИН как категория отсутствует в Международной гистологической классификации опухолей предстательной железы (ВОЗ, 1983) и в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем десятого пересмотра (ВОЗ, 1995), а также в Международной классификации онкологических болезней второго пересмотра (ВОЗ, 1995). Следует лишь предполагать, что понятие ПИН тяжелой степени может соответствовать категории карцинома in situ предстательной железы с кодом D07.5.

Эта проблема является, в том числе, и важной социально-экономической, поскольку ПИН многими авторами расценивается как предраковое состояние и чаше встречается у мужчин трудоспособного возраста. Эта проблема приобретает особую актуальность для военно-медицинской службы, так как в лечебных учреждениях Вооруженных Сил находятся на медицинском обеспечении пенсионеры Министерства Обороны, входящие в возрастную группу риска.

Формально ПИН относится к приоритетам уроонкологии, однако с ней сталкиваются все урологи военного и гражданского здравоохранения. И, несмотря на тенденции к проведению массовой онкоурологической диспансеризации мужчин старше 50 лет, в нашей стране эта проблема еще долго будет прерогативой урологов, поскольку задача включения скрининга с его современными методами обследования в перечень услуг обязательного медицинского страхования является пока невыполнимой.

Многие аспекты клинического значения ПИН остаются пока недостаточно изученными, а в ряде случаев спорными и противоречивыми. Вопросы частоты встречаемости, объема обследования, а также оптимальной тактики наблюдения пациентов не нашли еше достаточного освещения в

отечественной литературе. По-прежнему не решен вопрос о необходимости разделения ПИН легкой и тяжелой степени. Не исследованы возможности лабораторных и инструментальных методов обследования в диагностике рака у пациентов с неоплазией простаты. До сих пор является актуальной задачей поиск оптимальной методики и сроков выполнения повторной биопсии предстательной железы у больных с ПИН.

Таким образом, остается ряд проблем, ответы на которые до настоящего времени окончательно не сформулированы. Недостаточное освещение в отечественной и зарубежной литературе, а также отсутствие единого научно обоснованного представления о тактике наблюдения пациентов с ПИН послужили основанием для проведения данного клинического исследования.

Цель исследования: улучшить раннюю диагностику рака предстательной железы путем определения прогностической значимости простатической интраэпителиальной неоплазии и выработки тактики динамического наблюдения пациентов.

Задачи исследования:

1. Определить частоту выявления ПИН легкой и тяжелой степени по материалам биопсии, чреспузырной аденомэктомии и трансуретральной резекции предстательной железы.

2. Исследовать зональное распределение ПИН и ее сочетание с другой патологией предстательной железы в зависимости от метода получения исследуемого гистологического материала.

3. Оценить значение клинических, лабораторных, лучевых и инструментальных исследований в прогнозировании рака предстательной железы у пациентов с ПИН.

4. Установить прогностическую значимость ПИН легкой и тяжелой степени в выявлении рака предстательной железы.

5. Разработать оптимальную тактику динамического наблюдения пациентов с изолированной ПИН.

Научная новизна исследования.

В данной работе впервые в России установлена частота встречаемости ПИН легкой и тяжелой степени по материалам биопсии, ТУР и чреспузырной аденомэктомии. Изучены качество жизни пациентов с ПИН и выраженность нарушения мочеиспускания с помощью Международной шкалы суммарной оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы (I-PSS).

Исследованы закономерности взаимосвязей ПИН легкой и тяжелой степени с сопутствующим раком, доброкачественной гиперплазией и воспалением предста'тельной железы. Проведен статистический анализ сопоставимости клинических, лабораторных и инструментальных исследований с ПИН легкой и тяжелой степени. Определено диагностическое значение физикальных, лабораторных и инструментальных методов

исследования пациентов с ПИН. предложены методики их использования для динамического наблюдения.

Доказана более высокая частота обнаружения рака предстательной железы (РПЖ) в группах больных с ранее выявленной ПИН тяжелой степени. Предложена оптимальная тактика и обоснована необходимость динамического наблюдения пациентов с ПИН.

Практическая значимость.

Установлена группа высокого риска заболеваемости раком простаты среди больных, перенесших биопсию, ТУР и чреспузырную аденомэктомию, которая требует диспансерного динамического наблюдения с целью выявления злокачественного процесса в начальной стадии.

Предложена расширенная методика пункционной биопсии предстательной железы, значительно повышающая эффективность этой операции, как в выявлении аденокарциномы, так и ПИН. Определена прогностическая значимость ПИН легкой и тяжелой степени, объём и сроки повторного обследования пациентов. Это способствует не только раннему выявлению РПЖ, но и позволяет выполнить радикальное лечение и снизить летальность от этого заболевания, разработана и предложена оптимальная тактика динамического наблюдения пациентов с ПИН.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. ПИН легкой степени чаще является реактивным обратимым состоянием, связанным с хроническим воспалением, и проявляется дистрофически-пролиферативными или регенераторно-диспластическими процессами в эпителии предстательной железы. Обнаружение ПИН легкой степени не имеет клинического значения в выявлении рака предстательной железы при динамическом наблюдении.

2. ПИН тяжелой степени является чувствительным «морфологическим маркером» сопутствующей опухоли и имеет высокую прогностическую значимость в диагностике аденокарциномы предстательной железы при повторном обследовании.

3. Созданный алгоритм введения больных с ПИН позволяет дифференцированно проводить обследование пациентов в зависимости от степени неоплазии, метода ее диагностики, а также данных клинических, лабораторных и инструментальных исследований. Предложенная тактика динамического наблюдения пациентов с ПИН значительно повышает выявление локализованных форм рака предстательной железы и позволяет своевременно проводить радикальное лечение.

Апробация и реализация работы.

Материалы диссертации доложены на заседании Санкт-Петербургского научного общества урологов им. СП. Федорова: заседание №877 (2005). Работы по теме диссертации заслушивались на конференциях Военно-научного общества курсантов и слушателей Военно-медицинской академии

имени СМ. Кирова и совместных урологических конференциях слушателей и студентов медицинских ВУЗов Санкт-Петербурга (1999, 2000, 2001, 2002), конференции «Сексуальное здоровье мужчин в XXI веке», г.Кисловодск (2004), на 36-ом Международном конгрессе по военной медицине, г. Санкт-Петербург (2005).

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ. Практические рекомендации диссертации успешно применяются в клинике урологии Военно-медицинской академии и в урологических центрах и отделениях госпиталей МО РФ при обследовании и наблюдении пациентов с ПИН.

Объем и структура и диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, их анализа, общего заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 20 рисунками, содержит одно приложение. Библиографический указатель включает 195 работ, из них 42 отечественных и 153 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в клинике урологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова с участием клиники «Андрос», патологоанатомического отделения ЦНИРРИ и урологических отделений 442 Окружного военного клинического госпиталя им. З.П.Соловьева, I Военно-морского клинического госпиталя, медицинского центра «Адмиралтейские Верфи» и НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. В основу настоящего исследования был положен анализ результатов проводимого в период с сентября 1998 года по декабрь 2004 года обследования и лечения 2443 мужчин. Пациенты были разделены на две клинические группы.

Первую группу составили 1976 больных с возникшими подозрениями на рак предстательной железы по данным пальцевого ректального исследования, трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), определения сывороточной концентрации простатического специфического антигена (ПСА) и их сочетания. Указанные изменения служили показанием к биопсии предстательной железы.

Вторую клиническую группу составили пациенты, первичное обследование которых не позволило заподозрить наличие рака предстательной'железы. В эту группу были включены 467 мужчин. Данные пальцевого ректального исследования и ТРУЗИ соответствовали изменениям, характерным для доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГТГЖ). Пациентам этой группы были выполнены следующие виды оперативных вмешательств: 176 череспузырных аденомэктомий и 291 ТУР предстательной железы.

После установки окончательного диагноза выделялись пациенты с РПЖ и ПИН. Первым после стадирования онкологического заболевания было предложено соответствующее лечение, а пациентам с изолированной ПИН -динамическое наблюдение с выполнением повторных биопсий.

Обследование больных выполнялось с учётом рекомендаций международного согласительного комитета 3-го Международного Совещания по вопросам гиперплазии предстательной железы под эгидой Всемирной Организации Здравоохранения (1995). Количественную оценку симптомов нижних мочевых путей производили, используя международную систему оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы (I-PSS) и опросник для качества жизни (QoL).

В процессе пальцевого ректального исследования оценивались тонус анального сфинктера, форма, размер, консистенция, симметричность простаты, ее плотность, четкость контуров, однородность тканей, степень сглаживания срединной борозды, болезненность и подвижность стенки прямой кишки над железой. Подозрительными на рак изменениями простаты считались выраженная асимметричная конфигурация, плотно-каменистая консистенция, рельефность контуров и неоднородность тканей с узлами «хрящевой» плотности.

Забор крови для исследования уровня ПСА осуществляли либо до выполнения пальцевого ректального исследования, массажа предстательной железы и ТРУЗИ, либо не менее, чем через 7 суток после выполнения этих манипуляций. Поскольку магнитно-резонансная томография предстательной железы эндоректальной катушкой (МРТ-ЭК) и биопсия также вызывают ложное повышение содержания ПСА в крови, его определение во всех случаях предшествовало выполнению названных исследований. Показанием к биопсии служило повышение ПСА более 4,0 нг/мл, наличие подозрительных на рак пальпаторных или ультразвуковых изменений простаты вне зависти от уровня ПСА.

Лабораторные методы также включали клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, бактериологическое исследование мочи с идентификацией микроорганизма и определением его чувствительности к антибиотикам, а также микроскопию секрета предстательной железы.

ТРУЗИ предстательной железы выполнялось на ультразвуковых аппаратах «TOSHIBA-220 А» (Япония) и «Siemens Sienna», которые были оснащены ректальными датчиками с рабочей частотой 7,5 МГц. К признакам, подозрительным на рак относили гипоэхогенные участки в периферической и транзиторной зоне предстательной железы. Объем простаты (см1) автоматически вычислялся по формуле эллипса и выводился на монитор.

Цветовое допплеровское картирование предстательной железы проводилось на ультразвуковом аппарате Siemens Sienna с использованием ректального датчика с частотой 7,5 МГц. Оценивался характер васкуляризаиии предстательной железы и признаки нарушения сосудистой архитектоники: нарушение симметричности сосудистого рисунка, локальные

изменения в виде наличия гиперваскулярных, гиповаскулярных или аваскулярных очагов. При обнаружении очагов атипичной васкуляризации производилась дополнительно их прицельная биопсия.

МРТ-ЭК выполнялось на магнитно-резонансном томографе фирмы Siemens «Magnetom Sonata» с нагивной и эндоректальной катушками. Эндоректальная катушка позволяла детально рассмотреть зональную анатомию предстательной железы, определить размер, характер и локализацию патологических изменений, состояние капсулы и лимфатических узлов.

Трансректальная мультифокальная пункционная биопсия предстательной железы под ультразвуковым наведением выполнялась с использованием биопсийной иглы «Bard Magnum» 18G, биопсийных пистолетов фирм «Bard», «Magnum-2,5» и «PRO-MAG-2.2» и ультразвуковых аппаратов с ректальными датчиками и рабочей частотой 7,5 МГц. Основным принципом мультифокальной биопсии являлась ее системность. При наличии узлов «хрящевой» плотности и гипоэхогенных очагов выполнялась прицельная дополнительная биопсия двумя вколами, а при объеме простаты более 50 мл производилась биопсия и транзиторной зоны. При повторной биопсии производился забор биоптатов из транзиторной зоны и двух-трех биопсийных столбиков из очагов с раннее выявленной ПИН. Биоптаты маркировались в соответствии со стороной забора и локализацией в пределах доли предстательной железы.

Основными признаками ПИН легкой степени были железы с многорядным эпителием и явлениями клеточной дисплазии, проявляющейся увеличением и полиморфизмом ядер и появлением ядрышек. Критериями определения ПИН тяжелой степени было увеличение размеров желез, появление ветвлений и папиллярных выступов, формирование сосочков без стромы и криброзных структур, выраженная базофилия на малом увеличении, выраженный атипизм ядер, сохранчость базальной мембраны и слоя базальных клеток

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ STATIST1CA v. 5.5 фирмы Statsoft (Боровиков В.П., Боровиков И.П., 1997; Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002). Для построения математической модели прогноза выявления опухоли при повторной биопсии нами использовался метод логистической регрессии из ППП Statistica v. 5.5.

Основные результаты исследования и их обсуждение

В результате гистологического исследования материала в обеих группах больных изолированная ПИН различной степени была выявлена у 219 (8,9%) мужчин, из них ПИН легкой степени у 141 (64,4%) больных и ПИН тяжелой степени у 78 (35,6%) (р<0,01). В I группе ПИН была обнаружена у 148 (7,5%) пациентов, причем легкой степени у 87 (4,4%) и тяжелой степени у 61 (3,1%) соответственно (р>0,05). У пациентов И группы ПИН различной степени была

диагностирована в 71 (15.2%» случае. Из них легкой степени - у 54 (11,6%) и тяжелой степени у 17 (3.6%) больных (р<0,01). Различие в частоте обнаружения ПИН среди пациентов 1 и II групп можно объяснить большим количеством исследуемого материала, получаемого после аденомэктомии и ТУР предстательной железы.

По данным морфологического исследования биоптатов предстательной железы аденокарцинома была диагностирована у 703 (35,6%) пациентов. В операционном материале II группы рак после перенесенных оперативных вмешательств на предстательной железе по поводу ДГПЖ был выявлен у 12 пациентов (2,6%). Гистологическая картина хронического простатита наблюдалась чаше, чем остальные морфологические изменения, за исключением ДГПЖ, которая почти всегда сопутствовала разным патологическим состояниям Безусловно, во всех случаях обнаружения дополнительных морфологических находок, будь то аденокарцинома или переходно-клеточный рак, доброкачественная гиперплазии предстательной железы была доминирующей патологией и составляла основную массу исследуемого препарата.

Зональное распределение ПИН и ее сочетание с другой патологией предстательной железы.

В гистологических препаратах ПИН встречалась не только в изолированном виде, но и в комбинации с раком. Частота одновременного сочетания аденокарциномы и ПИН отличалась у пациентов с неоплазией легкой и тяжелой степени. ПИН тяжелой степени сопровождала рак в одном и том же биоптате, содержащем опухоль, в большинстве случаев - 77,8% и в 30,4% случаев в интактных препаратах предстательной железы. ПИН легкой степени наблюдалась у 13,4% обследованных с раком. Кроме того, сочетание ПИН легкой и тяжелой степени с раком находилось в четкой зависимости от степени дифференцировки опухоли. Так, у 351 больного с раком, не сочетавшимся с ПИН, степень дифференцировки опухоли по Gleason была в среднем 6,85±0,10 балла. У 190 больных, у которых рак сочетался с ПИН тяжелой степени, степень дифференцировки составила в среднем 6,5±0,13 балла (р<0,05), а у 84 больных с ПИН легкой степени - 6,0±0,21 балла. Значительные отличия в степени дифференцировки рака у больных с наличием и отсутствием ПИН, скорее всего, можно объяснить тем, что по мере снижения дифференцировки раковых клеток опухолевая ткань вытесняет ПИН за счет своего экспансивного роста.

По количеству позитивных биоптатов ПИН легкой степени чаще (65,5%) встречалась в одном и двух образцах ткани (р<0,01). В шести и более, а также во всех биопсийных столбиках ПИН легкой степени не удалось установить ни в одном случае. Для ПИН тяжелой степени характерно было мультифокальное распространение, что отражалось в количестве пораженных биоптатов. ПИН тяжелой степени также как и рак в основном встречалась у пациентов в трех, четырех и пяти биопсийных столбиках, что составило 29,5%, 26.2% и 14,7% от всех случаев

соответственно (р<0,001) ПИН легной степени была выявлена в одном и двух биоптатах в 57 (65,5%) наблюдениях (табл 1)

Таблица 1.

Распространенность ПИН легкой и тяжелой степени _и рака в предстательной 'железе.__

Морфологический диагноз Количество позитивных биоптатов

<2 3- -5 >6 Р

абс. % абс. % абс. %

ПИН легкой степени 57 65.5 30 34.5 0 0 <0,01

ПИН тяжелой степени 13 21,3 43 70,4 5 8,2 <0,001

Рак 169 24,0 369 56,4 138 19,6 <0,001

Аденокарцинома простаты встречалась в шести и более, а также во всех биопсийных столбиках у 138 (19,6%) мужчин (р<0,05). В операционном материале больных с ДГПЖ ПИН тяжелой степени носила диффузный характер (76,5%), тогда как для ПИН легкой степени такое распространение было характерно только для меньшей части наблюдений - 44,4% (р<0,05). Поскольку ПИН тяжелой степени чаще встречается в ассоциации с раком и имеет схожее с ним зональное и количественное распространение в предстательной железе, то обнаруженная ГУИН тяжелой степени при биопсии, ТУР и аденомэктомии не может оцениваться, как самостоятельная находка без сопутствующего фокуса рака. В связи с этим мы проводили серию повторных пункционных биопсий.

С помощью раздельной маркировки биоптатов исследовалось распространение ПИН легкой и тяжелой степени, а также рака в зонах предстательной железы Распределение ПИН тяжелой степени в зонах предстательной железы соответствует распределению рака: в большинстве случаев поражение переходной и центральной зоны сочеталось одновременно с поражением периферической зоны (р<0,001). В 45,9% случаев ПИН тяжелой степени встречалась исключительно в периферической зоне, в 6,5% - в переходной зоне предстательной железы (р<0,001). Распределение ПИН легкой степени отличалось. Изолированное поражение периферической, переходной и центральной зон простаты отмечалось у 18,4%, 9,2% и '3,4% пациентов соответственно (р>0,05). В ассоциации с другими зонами поражение периферической наблюдалось у 63,3% обследованных мужчин, причем чаще (44,9%) в сочетании с одновременным вовлечением переходной зоны (р<0,01) (табл. 2).

У

Таблица 2.

Зональное распространение ПИН легкой и тяжелой степени __н рака предстательной железы._

Зоны предстательной железы ПИН легкой | ПИН тяжелой | рак степени ■ степени ,

абс. % абс , % , абс. ! %

периферическая 16 18,4 \ 28 \ 45,9 ! 265 37,7

переходная 8 9,2 1 4 | 6,5 49 7,0

центральная 3 3,4 0 I 0 8 1,1

периферическая и переходная 29 33,4 20 32,8 169 24,0

периферическая и центральная 0 0 3 4,9 72 10,2

переходная и центральная 21 24,1 0 0 33 4,7

периферическая, переходная и центральная 10 114 6 9,8 107 15,2

Полученные данные указывают на доминирующее распространение ПИН, так же как и аденокарциномы, в периферической зоне. Однако эта закономерность была характерна лишь для ПИН тяжелой степени, зональное распространение ПИН легкой степени чаще носило бессистемный характер.

Оценивая сопутствующую морфологическую картину, на фоне которой была диагностирована ПИН легкой и тяжелой степени, мы выявили особенности сочетания ПИН с хроническими воспалительными изменениями и различными формами гиперплазии. ПИН легкой степени чаще наблюдалась на фоне морфологической картины хронических воспалительных и атрофических изменений эпителия железок простаты - в 71,3% и 61,0% случаев соответственно, в то время как железистые формы гиперплазии (29,9%) и аденоматозные изменения (16,0%) встречались гораздо реже. В структуре гиперплазированной ткани преобладали стромальные и мышечные компоненты. Хронические воспалительные и атрофические изменения эпителия при неоплазии тчжелой степени были отмечены всего лишь в 31,1% и 21,3% случаев. ПИН тяжелой степени чаще была выявлена на фоне железистых форм гиперплазии.

У пациентов И группы морфологические изменения в предстательной железе, сопровождающие ПИН легкой и тяжелой степени, соответствовали данным пациентов I группы, у которых неоплазия была выявлена в биопсийном материале.

Частое сочетание ПИН легкой степени с воспалением дает основание предположить, что минимальные диспластические изменения эпителия, описываемые как ПИН легкой степени, являются проявлением

Э*

дистрофически-пролиферативных или регенераторно-диспластических процессов. Указанные изменения эпителия служат скорее реактивным состоянием, связанным с хроническим воспалением, нежели этапом канцерогенеза и предшественником ПИН тяжелой степени. Вероятно, они развиваются на фоне воспаления и могут считаться обратимыми при восстановлении нормальной функции ткани после купирования воспалительного процесса.

ПИН тяжелой степени была представлена четырьмя основными формами: микропапиллярной, пучковидной, подушкообразной и криброзной. Чаше мы наблюдали микропапиллярный вариант (в 45,9% случаев), реже -пучковидный и подушкообразный варианты (23,0 и 16,4% соответственно) (р<0,01). В изолированном виде названые морфологические варианты обнаруживались редко. В подавляющем большинстве случаев - 63,9% (р<0,01) был отмечен смешанный вариант строения ПИН тяжелой степени, включающий в себя разной степени выраженности те или иные элементы от существующих морфологических форм.

Клинические, лабораторные и инструментальные исследования при простатической интргдпителиальной неоплазии.

В I группе средний возраст больных с ПИН легкой степени составил 65,6±1,00 года (44 - 85 лет), у больных с ПИН тяжелой степени - 69,03±1,17 года (48 - 83 года) соответственно (р<0,05). В группе прооперированных пациентов по поводу ДГПЖ средний возраст мужчин с ПИН легкой и тяжелой степени составил 65,9±1,06 и 70,2±1,70года соответственно (р<0,05). Разница в возрасте позволила бы предположить роль неоплазии легкой степени как предшественника ПИН тяжелой степени. Однако неоплазия легкой степени чаще была выявлена на фоне стромальной и мышечной форм гиперплазии, при которых по данным литературы отмечается повышенное содержание а-адренорецепторов. Это в свою очередь вызывало более выраженную ирритативную симптоматику и раннее обращение за медицинской помощью, что вероятно и обусловливало более молодой средний возраст пациентов с ПИН легкой степени. Суммарный балл симптоматики (I-PSS) у пациентов I и II групп составил в среднем 15,9±0,83 и 15,8+1,30 для ПИН легкой степени и 15,5±0,93 и 16,3±1,60 балла для ПИН тяжелой степени соответственно, что не имело статистически значимой разницы (р>0,05). Качество жизни больные с ПИН легкой и тяжелой степени оценили в среднем в 3,5±0,14 и 3,4±0,16 балла в первой группе и в 3,5±0,20 и 3,8±О,35 балла во второй группе (р>0,05).

У пациентов с ПИН легкой и тяжелой степени подозрительные на рак пальпаторные изменения предстательной железы отмечались в 21,9% и 29,5% соответственно. При этом в случае выявления ПИН легкой степени в предстательной железе чаще (68,4%) пальпировались ограниченные либо диффузные умеренно болезненные инфильтраты. Реже, в 31,6% случаев,

определялись ограниченные безболезненные очаги хряшевидной плотности. При ПИИ тяжелой степени изменения в простате были в основном представлены узловыми уплотнениями каменистой плотности. В меньшей степени (38.8%) наблюдались инфильтративные уплотнения с нечеткими контурами Причины отличий в пальцевом ректальном исследовании связаны с сопутствующим воспалением, которое имело место в препаратах больных с ПИН легкой степени - в 71,3%. Редкое сочетание ПИН тяжелой степени с воспалительными изменениями (31,1%) и частое выявление рака при повторных биопсиях позволяет предположить, что подозрительные на рак изменения по данным ПРИ вызваны наличием не выявленной злокачественной опухоли.

Концентрация общего ПСА сыворотки крови в группе больных, которым проводилась биопсия, была значительно выше, чем у пациентов, которым выполнялись операции по поводу ДГПЖ. Средние уровни общего ПСА у пациентов с ПИН легкой и тяжелой степени оказались выше нормальных значений. Уровень общего ПСА сыворотки крови при ПИН легкой степени в среднем был несколько выше, чем у больных с ПИН тяжелой степени, хотя эта разница оказалась статистически не достоверной (р>0,05) (табл. 3).

Таблица 3.

Концентрация общего ПСА (нг/мл) и плотность ПСА (нг/мл-см3) у мужчин с различными результатами морфологического исследования

предстательной железы.

Группы ДГПЖ ПИН легкой степепи ПИН тяжелой степени Рак

ПСА ППСА ПСА ППСА ПСА ППСА ПСА ППСА

I 11,9± 0,76 0,17± 0.005 13,2± 0,83 0,23± 0,016 12,5± 1,13 0,19± 0,014 18,9± 1,25 1,52± 1,17

II 6,59± 0,53 0,11± 0,01 6,05± 0,41 0,15± 0,03 6,44± 0,9 0,09± 0,01 11,9± 1,74 0,24± 0,04

У больных с ПИН тяжелой степени плотность ПСА была ниже, чем у больных с ПИН легкой степени в 1,3 раза, составляя 0,19+0,014 и 0,23+0,016 соответственно, однако разница получилась статистически недостоверной (р>0,05). Влияние ПИН легкой и тяжелой степени на концентрацию общего ПСА сыворотки крови мы анализировали в сравнительном аспекте с другими морфологическими находками. Более высокие показатели ПСА в группе больных с ПИН легкой степени вероятно связаны с более выраженным и чаще встречающимся воспалительным процессом.

Средний уровень плотности и концентрации общего ПСА сыворотки крови в группе больных с ПИИ тяжелой степени все же были значительно выше нормы, что трудно объяснить влиянием только воспаления, которое

выявлялось в этой группе больных достаточно редко. Большой объем предстательной железы, а также не выраженное повышение концентрации общего ПСА у больных с ПИН тяжелой степени позволяло полагать, что опухоль была пропущена в ходе первичной биопсии, поскольку имела небольшие размеры.

Отсутствие значимых различий в уровне концентрации общего ПСА сыворотки крови у больных с ПИН легкой и тяжелой степени и у больных с отсутствием ПИН подтверждает предположение об отсутствии влияния неоплазии на уровень концентрации ПСА. Повышение ПСА в сыворотке крови можно объяснить наличием не выявленного рака простаты, объемом железы, а также конкурентным воспалением простаты, чем наличием ПИН.

Трехстаканная проба мочи и исследование секрета предстательной железы были выполнены у 31 пациента с ПИН легкой степени и у 20 пациентов с ПИН тяжелой степени. В группе пациентов с ПИН легкой степени достоверно выше определялось содержание лейкоцитов, слизи и бактерий, наблюдалось уменьшение концентрации лецитиновых зерен, что свидетельствовало об угнетении секреторной функции железистого эпителия. Таким образом, более чем у 60% пациентов с ПИН легкой степени имела место лабораторная картина хронического простатита (р<0,05), Воспалительные признаки в анализах мочи и секрета предстательной железы у пациентов с ПИН тяжелой степени отмечались лишь в пяти (25,0%) наблюдениях.

В большей части случаев ПИН легкой и тяжелой степени отсутствовали какие-либо эхографические признаки, характерные для опухоли. Так, у 73,5% больных с ПИН легкой степени и 72,1% мужчин с ПИН тяжелой степени в результатах ТРУЗИ не было выявлено подозрительных на рак изменений. Тем не менее, позитивные данные ТРУЗИ при ПИН легкой и тяжелой степени определялись в 28 (26,5%) и 20 (27,9%) наблюдениях соответственно. Ультразвуковая характеристика ПИН легкой и тяжелой степени и аденокарциномы приведена в таблице 4.

Таблица 4.

Распределение пациентов с ПИН легкой и тяжелой степени и раком в _зависимости от ультразвуковой картины опухоли._

ПИН легкой ПИН тяжелой Рак

Ультразвуковая картина степени степени

абс. % абс. % абс. %

Гипоэхогенное образование 27 31,0 17 27,8 23 27,0

Изоэхогенное образование 11 12,6 10 16,4 20 23,5

Гиперэхогенное образование 19 21.8 5 8,2 4 4,7

Гетероэхогенное образование 5 5,7 0 0 5 5,9

Не видна при ТРУЗИ 25 28,7 29 47,6 33 38,8

В большей части случаев ПИН легкой и тяжелой степени не визуализировались, либо выглядели изоэхогенно, т.е. имели такую же

процесс вызывал появление ультразвуковых признаков, считающихся характерными для рака, которые проявлялись как очагами гипоэхогенности, за счет отека ткани и кистами предстательной железы, так и областями гиперэхогенности, за счет фиброза, на фоне которого неизмененная ткань воспринималась как очаги гипоэхогенности. Более редкое сочетание ПИН тяжелой степени с воспалительными изменениями с одной стороны и частое выявление рака предстательной железы у этих больных при повторных биопсиях позволяет предположить, что подозрительные на рак изменения данных ТРУЗИ в этой группе вызваны наличием не выявленной при первичной биопсии злокачественной опухоли.

Низкая специфика гипоэхогенных образований периферической зоны и отсутствие каких-либо характерных эхографических признаков делают этот способ неинформативным для выявления ПИН. Тем не менее, ультразвуковое наведение существенно улучшает проведение прицельной игольчатой биопсии у пациентов с предполагаемой карциномой и позволяет точно измерить размеры и объем простаты.

Средний объем предстательной железы больных с ПИН тяжелой степени, выявленной при биопсии, оказался значительно больше, чем в группе с выявленным раком и составил 70,54Л3,87 и 52,23Л2,52 см1 соответственно (р<0,05). Различия в объемах предстательных желез в группах больных с ПИН тяжелой степени и раком можно объяснить тем, что вероятность выявления рака в железе большого объема ниже, чем в железе меньшего объема. И использование методик биопсии с получением одинакового числа образцов ткани становится неадекватным у больных со значительно различающимися объемами предстательной железы.

В большей части случаев ПИН легкой (79,0%) и тяжелой (56,1%) степени отсутствовали какие-либо допплерографические признаки, характерные для опухоли. Тем не менее, признаки нарушения сосудистой архитектоники при ПИН легкой и тяжелой степени определялись в 21,0% и 43,9% наблюдений соответственно. Локальные изменения интенсивности васкуляризации были представлены гиперваскулярными, гиповаскулярными и аваскулярными участками паренхимы простаты. Комбинация допплеровского картирования и серошкального исследования не повышает точность диагностики ПИН, но может использоваться для выполнения прицельной биопсии.

У 16 (84,2%) пациентов с ПИН легкой степени и у 6 (42,9%) пациентов с ПИН тяжелой степени при проведении магнитно-резонансного исследования отсутствовали какие-либо МР-признаки, характерные для опухоли. При ПИН легкой и тяжелой степени они определялись в 15,8% и 57,1% наблюдений соответственно. Тем не менее, у 5 (26,3%) пациентов с ПИН легкой и 3 (21,4%) пациентов с ПИН тяжелой степени неоплазия при магнитно-резонансном исследовании не определялась, а предстательная железа имела нормальную структуру.

На результаты гистологического исследования существенное влияние оказываю количество получаемых биоптатов и соответствие их объему предстательной железы (табл. 5).

Таблица 5.

Частота выявления ПИН легкой и тяжелой степени и рака предстательной _железы при разных методиках биопсии._

Методика биопсии (число биоптатов)

ПИН легкой степени

ПИН тяжелой степени

абс. % абс. % абс. %

6 16 18,4 18 29,5 11 12,9

8 13 14,9 13 21,3 12 14,1

10 15 17 ,2 10 16,4 13 15,3

12 13 14,9 10 16,4 14 16,4

14 13 14,9 7 11,4 15 17,6 .

16 17 19,5 3 4,9 20 23,5

Статистически значимого различия в частоте диагностики ПИН легкой степени при использовании разных методик биопсии получено не было (р>0,05). Это говорит о том, что ПИН легкой степени была представлена достаточно крупными и мультицентрично расположенными участками ткани, которые, не являясь облигатным предраковым поражением, чаще сопутствовали воспалению предстательной железы и равномерно занимали всю ее паренхиму. По мере внедрения в практику многопольных методик биопсии было отмечено снижение частоты обнаружения изолированной ПИН тяжелой степени и возрастание рака. Отмечено нарастание сочетания в одном биоптате аденокарциномы и ПИН тяжелой степени, что говорит об очевидной связи этих процессов. Уменьшение выявления изолированной ПИН тяжелой степени и наоборот увеличение частоты выявления опухоли свидетельствует о том, что у пациентов с ПИН тяжелой степени в ходе выполнения биопсии, вероятно, был пропущен существующий на тот момент рак предстательной железы. Таким образом, с клинической точки зрения ПИН тяжелой степени у больных с подозрением на рак следует рассматривать скорее как своего рода «гистологический маркер» наличия злокачественной опухоли в предстательной железе, нежели как предраковое поражение.

Мы наблюдали 61 пациента с ПИН тяжелой степени. 54 (89,0%) больным выполнена одна повторная биопсия, рак был обнаружен у 21(38,9%) пациентов, 7 пациентов отказались от выполнения им биопсии. Третья биопсия выполнена 28 мужчинам, рак идентифицирован у 8 (28,6%), воздержались от выполнения биопсии 8 человек. И четвертая биопсия была выполнена 14 пациентам, рак диагностирован у трех (21,4%), отказались от биопсии 6 человек. Таким образом, у пациентов с ПИН тяжелой степени в

результате динамического наблюдения и выполнения серии повторных биопсий рак предстательной железы был диагностирован у 32 пациентов из 54, что составило 59,3%. У 17 пациентов с ПИН тяжелой степени, диагностированной при гистологическом исследовании материала ТУР и череспузырной аденомэктомии аденокарцинома была выявлена у четырех пациентов, что составило 23,5%. От проведения дальнейших повторных биопсий оставшиеся (13) пациентов отказались.

Из 36 пациентов с диагностированным раком после серии повторных биопсий пациентов с ПИН тяжелой степени степень распространения первичной опухоли (Т) Tic была у 7 человек (19,5%), Т2а - у 10 (27,7%), Т2в - у 13 (36,2%), ТЗа - у 4 (11,1%) и ТЗв - у 2 (5,5%) пациентов соответственно. Таким образом, у 34 (94,5%) из 36 пациентов с раком, диагностированным у пациентов с ПИН тяжелой степени опухоль была органлокализованной и в последующем была успешно удалена при радикальной простатэктомии.

В результате динамического наблюдения пациентов с ПИН легкой степени рак предстательной железы был диагностирован у 20 пациентов из 141, что составило 14,2%. У 28 пациентов с ПИН легкой степени и повышением уровнем более 4 нг/мл одновременно отмечалась клиническая, лабораторная и гистологическая картина хронического простатита. В связи с этим указанные пациенты получали комплексное лечение, включающее антибактериальные и противовоспалительные средства и физиотерапию. На фоне проводимой терапии отмечалось снижение уровня ПСА до нормальных показателей у 21 (75,0%) пациента. При повторных биопсиях рак у них обнаружен не был. Поэтому для снижения числа неоправданных биопсий у пациентов с повышенным уровнем ПСА, необходимо исключить возможное 'влияние на этот показатель хронического воспаления в предстательной железе.

Для прогноза диагностики рака предстательной железы у пациентов с ПИН легкой и тяжелой степени, обнаруженных при гистологическом исследовании биопсийного и операционного материалов на основании данных литературы и собственных наблюдений нами были отобраны 4 гистологических и 11 клинических признаков, которые могли бы способствовать прогнозированию аденокарциномы.

После разделения пациентов на группы и введения в вычислительную машину данных о них (обучающая выборка), происходит процесс построения и выбора оптимальной математической модели, связывающей значение каждого признака с одним из исходов после повторной биопсии: наличием или отсутствием рака. Проверка полученной модели проводилась на контрольной группе пациентов (экзаменационная выборка).

По итогам расчетов с помощью модуля Logistic Regression ППП Statistica v. 5.5 в разработанный алгоритм прогнозирования рака вошли следующие 5 признаков: ПИН, уровень ПСА, плотность ПСА, изменения при МРТ-ЭК и число биопсийных столбиков с ПИН.

Полученная статистически значимая по критерию (р<0,00005) молель имеет вид:

у=ехр(х|+1.03х1 +2,16х1+5,46х^0.42х5 -17)/ (1+ ехр (х,+ 1,03х:+2,16x3+5,46x4+0,42х5 -17)),

где при у>0,5 прогнозируется рак при повторном обследовании, при у<0,5 прогнозируется отсутствие рака;

ехр - экспонента (основание натурального логарифма),

1х|— ПИН, отсутствует-1, легкой степени -2, тяжелой -3

Х2~уровень ПСА, нг/мл

Хз — плотность ПСА, нг/мл-см3

Х4— изменения при магнитно-резонансном исследовании, нет-1, есть-2 Х5— количество биопсийных столбиков с ПИН, от 1.

В группе больных с раком предстательной железы исследуемая математическая модель правильно прогнозировала рак у 16 больных, обеспечивая совпадение прогнозируемого результата с реальным в 88,9% случаев; в группе больных без рака совпадение прогнозируемых и реальных исходов отмечалось в 100% случаев (37 из 37 пациентов) (табл. 6).

Таблица 6.

Совпадение прогнозируемых и наблюдаемых исходов повторной биопсии _при использовании логистической регрессионной модели_

Обучающая Экзаменационная Все

Прогноз выборка выборка наблюдения

повторной всего правильно всего правильно итого правильно

биопсии распознано распознано распознано

рак 18 16(88,9%) 9 7(77,8%) 27 23 (85,2%)

отсутствие рака 37 37(100%) 15(93,7%) 53 52(98,1%)

итого 55 53 (96,3%) 25 22(88,8%) 80 75 (93,7%)

При проверке на экзаменационной выборке больных модель допускала две ошибки в группе больных с раком (правильно прогнозирует рак у 7 из 9 пациентов); в группе больных без рака совпадение прогнозируемых и реальных исходов отмечалось в 93,7% случаев. Таким образом, чувствительность этого метода составляет 95.8%, специфичность - 92,8%, безошибочность- 93,8%.

Созданная математическая модель определила группу пациентов с высоким риском рака при повторной биопсии. На основании приведенных данных нами была предложена тактика динамического наблюдения пациентов с ПИН (рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм динамического наблюдения пациентов с ПИН.

ВЫВОДЫ

1. ПИН выявляется при гистологическом исследовании материала биопсии, чреспузырной аденомэктомии и трансуретральной резекции предстательной железы в 8.9%. Обнаружение ПИН легкой степени по материалам биопсии составляет 4,4%, трансуретральной резекции и чреспузырной аденомэктомии - 11,6% ПИН тяжелой степени определяется в 3,1%. и 3,6% случаев соответственно.

2. ПИН легкой степени редко (13,4%) сочетается с раком, имеет повсеместное зональное распространение на фоне хронического воспаления и атрофических изменений в предстательной железе. ПИН тяжелой степени встречается в частой (30,4%) ассоциации с аденокарциномой, имеет сходное с ней мультифокальное распределение и смешанный вариант морфологического строения.

3. Степень ПИН является информативным признаком для прогнозирования рака предстательной железы Присутствие ПИН тяжелой степени в материале первичной биопсин позволяет прогнозировать выявление рака при повторном обследовании в 59,3%, а в материале ТУР и чреспузырной аденомэктомии - в 23.5% случаев соответственно. Обнаружение в биопсийном и операционном материале ПИН легкой степени не имеет прогностического значения.

4. Изменения в результатах клинико-лабораторных и инструментальных обследований пациентов с ПИН зависят от сопутствующего хронического воспаления, доброкачественной гиперплазии и аденокарциномы предстательной железы. Для прогнозирования рака у пациентов с ПИН кроме степени неоплазии наиболее информативными являются следующие признаки: уровень ПСА, плотность ПСА, изменения при магнитно-резонансном исследовании и количество биопсийных столбиков с ПИН.

5. Динамическое наблюдение пациентов с ПИН предполагает их дифференцированное обследование в зависимости от степени неоплазии, метода ее диагностики, а также данных клинических, лабораторных и инструментальных исследований, что дает возможность повысить выявление локализованных форм рака предстательной железы и своевременно выполнить радикальное лечение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения числа неоправданных биопсий у пациентов с повышенным уровнем ПСА, необходимо исключить возможное влияние на этот показатель воспалительного процесса в ткани предстательной железы, путем исследования секрета и/или назначения противовоспалительной терапии ех ]ыуапНЬш с повторным исследованием концентрации онкомаркера в сыворотке крови.

2. Включение пациентов с ПИН легкой степени в группу высокого риска заболеваемости раком предстательной железы нецелесообразно. Им рекомендуется выполнять ежегодное скрининговое обследование, включающее определение уровня ПСА, пальцевое ректальное и трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы.

3. Пациентов с ПИН тяжелой степени, установленной при морфологическом исследовании материала первичной биопсии, трансуретральной резекции и чреспузырной аденомэктомии, необходимо относить к группе высокого риска и динамически наблюдать с выполнением повторных биопсий, что позволит выявить злокачественную опухоль на максимально ранней стадии.

4. Для достижения адекватного исследования предстательной железы у пациентов с ПИН тяжелой степени при повторной пункционной биопсии целесообразно использование расширенной схемы, включающей получение не менее 3-х биоптатов из крайних латеральных отделов периферической зоны каждой доли и участков с ранее выявленной

неоплазией. Получение биоптатов из переходной зоны предстательной железы при первичной пункции нецелесообразно, поскольку это не повышает частоту выявления ПИН тяжелой степени и рака.

5. Прогнозирование рака предстательной железы при повторном обследовании пациента с ПИН целесообразно проводить с помощью следующей формулы:

у=ехр(х |+1,03х2 +2,16х}+5,46х|+0,42х5 -17)/ (1+ ехр (х|+1,03х2+2,16хз+5,46х,+0,42х5 -17))

где при у>0,5 прогнозируется рак при повторном обследовании, при у<0,5 прогнозируется отсутствие рака;

ехр - экспонента (основание натурального логарифма),

Х| - степень ПИН, отсутствует -1, легкой степени - 2, тяжелой - 3

*Г" уровень ПСА, нг/\и

Хз -плотность ПСА, нг/умхсм1

X«- изменения при магаитно-резонансном исследовании, нет-1, есть-2 Хз - количество биопсийных столбиков с ПИН, от 1.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕДИССЕРТАЦИИ

1. Распространение интраэпителиальной неоплазии и рака в топографических зонах предстательной железы // «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)»: материалы конференции, Москва, 2-4 декабря 2004 года. - Москва: МНИОИ им. П.А Герцена, 2004. - 178 с. (С.79-80) (соавт. Петров СБ., Шпиленя Е.С., Рагимов И.Г.).

2. К вопросу о распространенности простатической интраэпителиальной неоплазии и рака предстательной железы // Там же, (С.80) (соавт. Петров СБ., Елоев РА, Паршин А.Г., Рагимов И.Г.).

3. Магнитно-резонансная томография эндоректальной катушкой в диагностике интраэпителиальной неоплазии и ранних форм рака предстательной железы. // Там же, (С94) (соавт. Шпиленя Е.С., Петров СБ., Мищенко А.В., Рагимов И.Г. Кубин Н.Д.).

4. Клиническое значение редких патоморфологических находок при биопсии предстательной железы // Амбулаторная хирургия», № 4, 2003. - С. 18-23 (соавт. Петров СБ., Живов А.В., Румакин В.П.).

5. Тактика диспансерного динамического наблюдения пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией. // VII Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные

вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении», материалы конференции, Санкт-Петербург, 20-21 апреля 2005 года - Санкт-Петербург: Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова, 2005. - 417 с. (С.279) (соавт. Петров СБ., Шестаев А.Ю., Галимов Р.Д.).

6. Зональное распространение интраэпителиальной неоплазии и рака в предстательной железе. // Там же, (С280) (соавт. Петров СБ., Шпиленя Е.С, Шестаев А.Ю., Галимов Р.Д.).

7. Допплерография предстательной железы в диагностике аденокарциномы и простатической интраэпителиальной неоплазии. // Там же, (С283) (соавт. Рагимов И.Г., Петров СБ., Шестаев АЛО., Шпиленя Е.С).

8. Рак предстательной железы и простатическая интраэпителиальная неоплазия у больных с ранее диагностированным хроническим проститиом. // Там же, (СЗ14) (соавт. Петров СБ., Шестаев А.Ю.).

9. Способ выявления микрометастазов рака простаты в периферической крови // Сборник изобретений и рационализаторских предложений. Выпуск 35. СПб.: ВМедА, 2004, С 87 (соавт. Петров СБ.).

10.Способ диспансерного наблюдения пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией // Там же, С. 125 (соавт. Петров СБ.).

11.Простат-специфический антиген при хроническом простатите и простатической интраэпителиальной неоплазии тяжелой степени // Материалы Пленума правления Российского общества урологов (Сборник тезисов XII съезда российского общества урологов.) Саратов, 2004, С. 146-147 (соавт. Петров СБ., Живов А.В., Елоев РА).

12.Хронический простатит и простат-специфический антиген у пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией легкой степени // Там же, С 126 (соавт. Елоев РА, Петров СБ., Живов А.В.).

13.Биопсия или магнитно-резонансная томография предстательной железы эндоректальной катушкой есть ли альтернатива?// Материалы Пленума правления Российского общества урологов (Сборник тезисов XXII съезда российского общества урологов.) Тюмень, 2005, С 477 (соавт. Петров СБ., Шпиленя Е.С, Труфанов Г.Е., Мищенко А.В.).

Подписано в печать * Формат 60x84 '/16.

Объем 1'/ч пл._Тираж <00 экз_Заказ

Типография ВМедА, 194044, СПб, ул. Академика Лебедева, 6

] íaíj(»jtts* J

15 И ЮЛ 2CGS V ¿^^Î?«

700

Актуальность исследования

Проводимые скрининговые урологические обследования мужского населения старше 50 лет позволяют выявить аденокарциному простаты на ранних стадиях, что дает возможность успешно выполнить радикальное лечение, снизить летальность и увеличить продолжительность жизни. Более того, ранняя морфологическая диагностика изменений в предстательной железе позволила выделить простатическую интраэпителиальную неоплазию (ПИН), под которой понимают пролиферацию секреторного эпителия простаты с клеточной атипией и измененной гистоархитектоникой, наивысшая выраженность которых неотличима от аденокарциномы. Распространенность ПИН в популяции по данным биопсии колеблется от 0,7 до 25%, а при исследовании удаленных тканей после трансуретральной резекции (ТУР) от 2,8% до 33,% (Мазо Е.Б., 2001; Pacelli A., Bostwick D.G., 1997; Hoedemaeker R.F. et al., 1999; Bostwick D.G. et al., 2004). Во многих исследованиях была обнаружена высокая частота диагностики рака (45-100%) при повторной биопсии предстательной железы пациентов с ПИН (Степанов В.Н. et al., 1999; Feneley MR. et al., 1997; Gokden N. et al., 2003).

Несмотря на широкую распространенность, ПИН как категория отсутствует в Международной гистологической классификации опухолей предстательной железы (ВОЗ, 1983) и в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем десятого пересмотра (ВОЗ, 1995), а также в Международной классификации онкологических болезней второго пересмотра (ВОЗ, 1995). Следует лишь предполагать, что понятие ПИН тяжелой степени может соответствовать категории карцинома in situ предстательной железы с кодом D07.5.

Эта проблема является, в том числе, и важной социально-экономической, поскольку ПИН многими авторами расценивается как предраковое состояние и чаще встречается у мужчин трудоспособного возраста. Многие аспекты клинического значения ПИН остаются пока недостаточно изученными, а в ряде случаев спорными и противоречивыми. Вопросы частоты встречаемости, объема обследования, а также оптимальной тактики наблюдения пациентов не нашли еще достаточного освещения в отечественной литературе. По-прежнему не решен вопрос о необходимости разделения ПИН легкой и тяжелой степени. Не исследованы возможности лабораторных и инструментальных методов обследования в диагностике рака у пациентов с неоплазией простаты. До сих пор является актуальной задачей поиск оптимальной методики и сроков выполнения повторной биопсии предстательной железы у больных с ПИН.

Таким образом, остается ряд проблем, ответы на которые до настоящего времени окончательно не сформулированы. Недостаточное освещение в отечественной и зарубежной литературе, а также отсутствие единого научно обоснованного представления о тактике наблюдения пациентов с ПИН послужили основанием для проведения данного клинического исследования.

Цель исследования

Улучшить раннюю диагностику рака предстательной железы путем определения прогностической значимости простатической интраэпителиальной неоплазии и выработки тактики динамического наблюдения пациентов.

Задачи исследования

1. Определить частоту выявления ПИН легкой и тяжелой степени по материалам биопсии, чреспузырной аденомэктомии и трансуретральной резекции предстательной железы.

2. Исследовать зональное распространение ПИН и ее сочетание с другой патологией предстательной железы в зависимости от метода получения исследуемого гистологического материала.

3. Оценить значение клинических, лабораторных, лучевых и инструментальных исследований в прогнозировании рака предстательной железы у пациентов с ПИН.

4. Установить прогностическую значимость ПИН легкой и тяжелой степени в выявлении рака предстательной железы.

5. Разработать оптимальную тактику динамического наблюдения пациентов с изолированной ПИН.

Научная новизна исследования

В данной работе впервые в России установлена частота встречаемости ПИН легкой и тяжелой степени по материалам биопсии, ТУР и чреспузырной аденомэктомии. Изучены качество жизни пациентов с ПИН и выраженность нарушения мочеиспускания с помощью Международной шкалы суммарной оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы (I-PSS).

Исследованы закономерности взаимосвязей ПИН легкой и тяжелой степени с сопутствующим раком, доброкачественной гиперплазией и воспалением предстательной железы. Проведен статистический анализ сопоставимости клинических, лабораторных и инструментальных исследований с ПИН легкой и тяжелой степени. Определено диагностическое значение физикальных, лабораторных и инструментальных методов исследования пациентов с ПИН, предложены методики их использования для динамического наблюдения.

Доказана более высокая частота обнаружения рака предстательной железы (РПЖ) в группах больных с ранее выявленной ПИН тяжелой степени. Предложена оптимальная тактика и обоснована необходимость динамического наблюдения пациентов с ПИН.

Практическая значимость исследования

Установлена группа высокого риска заболеваемости раком простаты среди больных, перенесших биопсию, ТУР и чреспузырную аденомэктомию, которая требует диспансерного динамического наблюдения с целью выявления злокачественного процесса в начальной стадии.

Предложена расширенная методика пункционной биопсии предстательной железы, значительно повышающая эффективность этой операции, как в выявлении аденокарциномы, так и ПИН. Определена прогностическая значимость ПИН легкой и тяжелой степени, объём и сроки повторного обследования пациентов. Это способствует не только раннему выявлению РПЖ, но и позволяет выполнить радикальное лечение и снизить летальность от этого заболевания. Разработана и предложена оптимальная тактика динамического наблюдения пациентов с ПИН.

Положения, выносимые на защиту:

1. ПИН легкой степени чаще является реактивным обратимым состоянием, связанным с хроническим воспалением, и проявляется дистрофически-пролиферативными или регенераторно-диспластическими процессами в эпителии предстательной железы. Обнаружение ПИН легкой степени не имеет клинического значения в выявлении рака предстательной железы при динамическом наблюдении.

2. ПИН тяжелой степени является чувствительным «морфологическим маркером» сопутствующей опухоли и имеет высокую прогностическую значимость в диагностике аденокарциномы предстательной железы при повторном обследовании.

3. Созданный алгоритм введения больных с ПИН позволяет дифференцированно проводить обследование пациентов в зависимости от степени неоплазии, метода ее диагностики, а также данных клинических, лабораторных и инструментальных исследований. Предложенная тактика динамического наблюдения пациентов с ПИН значительно повышает выявление локализованных форм рака предстательной железы и позволяет своевременно проводить радикальное лечение.

Апробация и реализация работы

Материалы диссертации доложены на заседании Санкт-Петербургского научного общества урологов им. С.П. Федорова: заседание №877 (2005). Работы по теме диссертации заслушивались на конференциях Военно-научного общества курсантов и слушателей Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова и совместных урологических конференциях слушателей и студентов медицинских ВУЗов Санкт-Петербурга (1999, 2000, 2001, 2002), конференции «Сексуальное здоровье мужчин в XXI веке», г.Кисловодск (2004), на 36-ом Международном конгрессе по военной медицине, г.Санкт-Петербург (2005).

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ. Практические рекомендации диссертации успешно применяются в клинике урологии Военно-медицинской академии и в урологических центрах и отделениях госпиталей МО РФ при обследовании и наблюдении пациентов с ПИН.

Структура и объем и работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, их анализа, общего заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 160 страницах, машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 20 рисунками. Библиографический указатель включает 195 работ, из них 42 отечественных и 153 зарубежных публикаций.

134 ВЫВОДЫ

1. ПИН выявляется при гистологическом исследовании материала биопсии, чреспузырной аденомэктомии и трансуретральной резекции предстательной железы в 8,9%. Обнаружение ПИН легкой степени по материалам биопсии составляет 4,4%, трансуретральной резекции и чреспузырной аденомэктомии - 11,6%. ПИН тяжелой степени определяется в 3,1%), и 3,6% случаев соответственно.

2. ПИН легкой степени редко (13,4%) сочетается с раком, имеет повсеместное зональное распространение на фоне хронического воспаления и атрофических изменений в предстательной железе. ПИН тяжелой степени встречается в частой (30,4%) ассоциации с аденокарциномой, имеет сходное с ней мультифокальное распределение и смешанный вариант морфологического строения.

3. Степень ПИН является информативным признаком для прогнозирования рака предстательной железы. Присутствие ПИН тяжелой степени в материале первичной биопсии позволяет прогнозировать выявление рака при повторном обследовании в 59,3%, а в материале ТУР и чреспузырной аденомэктомии - в 23,5% случаев соответственно. Обнаружение в биопсийном и операционном материале ПИН легкой степени не имеет прогностического значения.

4. Изменения в результатах клинико-лабораторных и инструментальных обследований пациентов с ПИН зависят от сопутствующего хронического воспаления, доброкачественной гиперплазии и аденокарциномы предстательной железы. Для прогнозирования рака у пациентов с ПИН кроме степени неоплазии наиболее информативными являются следующие признаки: уровень ПСА, плотность ПСА, изменения при магнитно-резонансном исследовании и количество биопсийных столбиков с ПИН.

5. Динамическое наблюдение пациентов с ПИН предполагает их дифференцированное обследование в зависимости от степени неоплазии, метода ее диагностики, а также данных клинических, лабораторных и инструментальных исследований, что дает возможность повысить выявление локализованных форм рака предстательной железы и своевременно выполнить радикальное лечение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения числа неоправданных биопсий у пациентов с повышенным уровнем ПСА, необходимо исключить возможное влияние на этот показатель воспалительного процесса в ткани предстательной железы, путем исследования секрета и/или назначения противовоспалительной терапии ex juvantibus с повторным исследованием концентрации онкомаркера в сыворотке крови.

2. Включение пациентов с ПИН легкой степени в группу высокого риска заболеваемости раком предстательной железы нецелесообразно. Им рекомендуется выполнять ежегодное скрининговое обследование, включающее определение уровня ПСА, пальцевое ректальное и трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы.

3. Пациентов с ПИН тяжелой степени, установленной при морфологическом исследовании материала первичной биопсии, трансуретральной резекции и чреспузырной аденомэктомии, необходимо относить к группе высокого риска и динамически наблюдать с выполнением повторных биопсий, что позволит выявить злокачественную опухоль на максимально ранней стадии.

4. Для достижения адекватного исследования предстательной железы у пациентов с ПИН тяжелой степени при повторной пункционной биопсии целесообразно использование расширенной схемы, включающей получение не менее 3-х биоптатов из крайних латеральных отделов периферической зоны каждой доли и участков с ранее выявленной неоплазией. Получение биоптатов из переходной зоны предстательной железы при первичной пункции нецелесообразно, поскольку это не повышает частоту выявления ПИН тяжелой степени и рака.

5. Прогнозирование рака предстательной железы при повторном обследовании пациента с ПИН целесообразно проводить с помощью следующей формулы: y=exp(xi+l,03x2 +2,16хз+5,46х4+0,42х5 -17)/ (1+ ехр (x!+1,03x2+2,16хз+5,46х4+0,42х5 -17)) где при у>0,5 прогнозируется рак при повторном обследовании, при у<0,5 прогнозируется отсутствие рака; ехр — экспонента (основание натурального логарифма), xi-ПИН, х2- уровень ПСА, хз -плотность ПСА,

Х4-изменения при магнитно-резонансном исследовании, Х5 - количество биопсийных столбиков с ПИН.

138