Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Ведение пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени, выявленной при хирургических вмешательствах на предстательной железе
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.17
Автореферат диссертации по медицине на тему Ведение пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени, выявленной при хирургических вмешательствах на предстательной железе
На правах рукописи
004668295
Гордеев Василий Владимирович
ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ПРОСТАТИЧЕСКОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ, ВЫЯВЛЕННОЙ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ НА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЕ
14.01.17 - хирургия, 14.01.23 - урология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Хабаровск-2010
004608205
Работа выполнена на кафедре урологии и нефрологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава).
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук Антонов Александр Геннадьевич
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
профессор Кропачёва Елена Ивановна
Доктор медицинских наук,
профессор Еркович Андрей Анатольевич
Ведущая организация:
ФГУ "Научно - исследовательский институт урологии Росмедтехнологий"
Защита состоится «24» июня 2010 г. в _ часов на заседании
Диссертационного совета Д.208.026.01 при Дальневосточном государственном медицинском университете по адресу: 680000, Хабаровск, ул. Муравьёва-Амурского, 35; конференц-зал.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного
государственного медицшадшса университета.
" * "....._
Автореферат разослан « т Р» ц: - ~_2010 г.
Учёный секретарь Диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Добрых Вячеслав Анатольевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее частых злокачественных новообразований у мужчин. В 2007 г. встречаемость РПЖ в России составила 23,9 на 100 ООО мужчин. РПЖ занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения в России {Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2009). В США встречаемость РПЖ в 2006 году составила 159,3 на 100 000 мужчин (NCI, 2009). Увеличение выявляемое™ РПЖ связано с широким внедрением новых методов диагностики, таких как исследование уровня сывороточного простатического специфического антигена (ПСА), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) . а так же совершенствованием технологии биопсии предстательной железы (БПЖ).
С позиции диагностики РПЖ на ранних стадиях и разработки методов его профилактики, важное значение имеет выделение особой формы патологии предстательной железы, которая носит характер предрака. В настоящее время большинством учёных признана модель ступенчатого канцерогенеза, предложенная в 1987 году D. G. Bostwick и М. К. Brawer, на которой показан переход от нормального эпителия через три степени простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) к аденокарциноме.
Предположение о том, что ПИН высокой степени является прямым предшественником РПЖ, было высказано на основании частого их сочетания, а так же результатов исследований генотипа и фенотипа, установивших её сходство с аденокарциномой (Brawer М. К., 2005; Montironi К, Mazzucchelli R. et al., 2007). Установлено, что ПИН высокой степени является одним из главных факторов риска выявления РПЖ при повторной БПЖ (.Brawer М. К., 2005; ZyngerD. L, YangX., 2009).
Ежегодно в мире выполняется более 1 миллиона БПЖ (Brawer М. К., 2005). Одновременно с этим, несмотря на существенные успехи, достигнутые в области медикаментозного лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), потребность в хирургических методах лечения данной патологии по-прежнему остается высокой. Так, по данным Kidney and Urology Foundation of America (2002) в США ежегодно выполняется до 400, 000 подобных вмешательств. С этими фактами связано не только улучшение диагностики РПЖ, но и увеличение выявляемое™ предраковых процессов, к которым в настоящее время относится ПИН высокой степени.
Ведение пациентов, после обнаружения у них ПИН высокой степени, в настоящее время по-прежнему остается спорным вопросом. Обсуждаются кратность, сроки выполнения и техника повторных биопсий, длительность наблюдения и необходимость лечения этой группы пациентов, ведется поиск дополнительных факторов риска.
ПИН высокой степени считается наиболее подходящим объектом для исследования эффективности химиопрофилактики РПЖ (Sakr W. A., Lucia М. S., 2004; Zhigang Z, Wenlu S., 2008). В ряде исследований, с использованием этой модели, установлена профилактическая эффективность антиандрогенов, антиэстрогенов, селена, витамина Д и катехинов зеленого чая (Pames Н. L., House М. G. et al., 2004; Sakr W. A., Lucia M. S., 2004). Так же была показана эффективность синтетических блокаторов 5-а-редуктазы (Wilt Т. J., MacDonald R. et al., 2008; Thompson I. M, Tangen С. М. et al., 2009), однако профилактическое значение блокаторов 5-а-редуктазы растительного происхождения ещё не изучено.
Таким образом, несмотря на значительные успехи в области изучения ПИН высокой степени, достигнутые в настоящее время, сохраняется множество дискуссионных вопросов. Поиск оптимального алгоритма ведения пациентов с данной патологией по-прежнему актуален.
Цель исследования - оптимизация тактики ведения пациентов с ПИН высокой степени, выявленной при диагностических и лечебных хирургических вмешательствах на предстательной железе.
Для достижения цели были поставлены и решались следующие задачи:
1. Изучить частоту выявления ПИН высокой степени при различных хирургических вмешательствах на предстательной железе.
2. Провести комплексную оценку влияния ПИН высокой степени на результаты клинико-лабораторных и инструментальных методов диагностики заболеваний предстательной железы.
3. Определить факторы риска, позволяющие прогнозировать выявление РПЖ у пациентов с ПИН высокой степени при повторных биопсиях.
4. Оценить возможность профилактики злокачественной трансформации ПИН высокой степени блокатором 5-а-редуктазы растительного происхождения.
5. Разработать оптимальный алгоритм диспансерного ведения пациентов с ПИН высокой степени, выявленной при диагностических и лечебных хирургических вмешательствах на предстательной железе.
Научная новизна исследования
1. Дана комплексная оценка влияния ПИН высокой степени на результаты методов диагностики заболеваний предстательной железы;
2. Определены клинико - лабораторные и морфометрические факторы повышенного риска выявления РПЖ при повторной биопсии у пациентов с ПИН высокой степени, позволяющие проводить его стратификацию;
3. Впервые выявлена неоднородность ПИН высокой степени по активности зон ядрышкового организатора рибосом (ЗЯОР) и оценена прогностическая значимость данного фактора в отношении риска развития РПЖ;
4. Показано снижение частоты злокачественной трансформации ПИН высокой степени под воздействием блокаторов 5-а-редуктазы растительного происхождения;
5. Впервые разработан алгоритм клинического ведения пациентов с ПИН высокой степени, основанный на принципах стратификации риска РПЖ в сочетании с его химиопрофилактикой.
Практическая значимость результатов работы Определены и внедрены в клиническую практику принципы стратификации риска РПЖ у пациентов с ПИН высокой степени, основанные на выявлении клинико - лабораторных и морфометрических факторов.
Разработан и апробирован алгоритм диспансерного ведения пациентов с ПИН высокой степени, основанный на принципах стратификации риска, позволяющий оптимизировать диагностическую и лечебную тактику.
Предложен метод профилактики развития РПЖ у пациентов с ПИН высокой степени.
Обосновано наличие противопоказаний к выполнению хирургических вмешательств по поводу ДГПЖ у ряда пациентов с ПИН высокой степени.
Внедрение результатов исследования Результаты исследования используются в учебном процессе при подготовке студентов и последипломном обучении на кафедре урологии и нефрологии ГОУ ВПО ДВГМУ, а так же в практической клинической работе
урологических отделений НУЗ "Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск - 1 ОАО "РЖД" и МУЗ "Городская клиническая больница № 10 г. Хабаровска".
Апробация работы. Основные научные результаты диссертации доложены на научно-практической конференции "Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона" (Хабаровск, 9-11 июня 2008), на VII региональной Дальневосточной урологической конференции "Актуальные вопросы урологии" (Владивосток, 18-19 сентября 2008), на научно-практическом семинаре "Новые возможности применения "Простамола Уно" в лечении и профилактике заболеваний предстательной железы" (Хабаровск, 2 декабря 2008), на VIII научно-практическая конференция урологов Дальнего Востока "Современные технологии в урологии" (Благовещенск, 14-16 сентября 2009), на научно-практической конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний" (Хабаровск, 25 сентября 2009), на научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы онкологии в Дальневосточном регионе", (Хабаровск, 29-30 сентября 2009), на IV конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 1-2 октября 2009), а так же на межкафедральном заседании кафедр урологии и нефрологии, госпитальной хирургии, факультетской хирургии, хирургии с курсом эндоскопической и пластической хирургии ФПК и ППС, общей и факультетской хирургии педиатрического и стоматологического факультетов, патологической анатомии, онкологии с курсом радиологии ГОУ ВПО ДВГМУ (Хабаровск, 12 апреля 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 в изданиях рекомендованных ВАК. Получено 2 удостоверения на рационализаторское предложение (№ 2612 от 09.03.09 и № 2645 от 16.10.09).
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 37 русскоязычный и 125 иностранный источник. Текст изложен на 130 страницах. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 12 рисунками.
Положения выносимые на защиту
1. ПИН высокой степени является широко распространенной патологией предстательной железы, которая тесно связана с низко- и умеренно дифференцированной аденокарциномой.
2. Установленные в ходе исследования клинико - лабораторные и морфометрические факторы, позволяют стратифицировать пациентов с ПИН высокой степени на группы риска, вероятность выявления РПЖ в которых при повторной биопсии различна.
3. Определение класса активности зон ядрышкового организатора рибосом, путем компьютерной морфометрии, является эффективным методом прогнозирования злокачественной трансформации ПИН высокой степени.
4. Применение блокаторов 5-а-редуктазы растительного происхождения приводит к снижению частоты развития РПЖ у пациентов с ПИН высокой степени.
Автор выражает благодарность: центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО ДВГМУ (заведующему ЦНИЛ профессору, д.м.н. С. С. Тимошину, старшим научным сотрудникам, к.м.н. [в] И. Цыганкову| и к.м.н. С. Ю. Крыжановской); кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО ДВГМУ (заведующему кафедрой, доценту, к.м.н. А. Н. Евсееву); НУЗ "Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск - 1 ОАО "РЖД" (директору, к.м.н., доценту С. Н. Качалову, заведующему урологическим отделением, к.м.н. С. В. Маршеву, врачам и сотрудникам отделений урологии, ультразвуковой диагностики и патологической анатомии) за участие и большую помощь в работе над диссертацией.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования
Материалом для исследования послужили данные обследования 820 пациентов в возрасте старше 40 лет, перенесших различные диагностические и лечебные хирургические вмешательства на предстательной железе, а также данные 100 аутопсий. При этом, было выделено три клинически разнородные группы обследуемых. В первую группу включено 100 мужчин, умерших от причин, не связанных с урологической патологией, которым проведена аутопсия. Возраст умерших находился в пределах от 40 до 87 лет, медиана 63
года. Во вторую группу включены 617 пациентов, которым была выполнена первичная полифокальная БПЖ с целью верификации или исключения у них РПЖ. Показания к выполнению полифокальной биопсии были: увеличение уровня сывороточного ПСА выше возраст - специфического дискриминационного уровня {OsterlingJ. Е. et al., 1993; Пушкарь Д. Ю., 2003), выявление подозрительных на РПЖ изменений по данным пальцевого ректального исследования (ПРИ) или ТРУЗИ. Возраст пациентов этой группы варьировал от 41 до 92 лет, медиана 66 лет. В третью группу включено 203 пациента, перенесших хирургическое лечение по поводу ДГПЖ, из них 130 больным была выполнена чрезпузырная аденомэктомия, а 74 трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы. Показаниями к хирургическому лечению ДГПЖ являлось наличие признаков выраженной инфравезикальной обструкции (Пушкарь Д. Ю., Раснер П. И., 2007). Пациенты данной группы исходно не имели подозрения на РПЖ по данным выполненных им методов обследования. Возраст пациентов в этой группе колебался от 47 до 86 лет, медиана 66 лет.
Обследование и лечение пациентов выполнялось в условиях урологического отделения НУЗ "Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск - 1 ОАО "РЖД" и урологического кабинета Клиники семейном медицины ГОУ ВПО ДВГМУ.
Выполнялось: выяснении жалоб и сбор анамнеза, заполнение анкеты для определения международного индекса симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS), исследование уровня ПСА сыворотки крови, ПРИ и ТРУЗИ предстательной железы. Вычисляли показатель плотности ПСА (D ПСА) и критерий вероятности рака (КВР) (Сапожников Ю. А., Даненков А. А. и соавт., 2003).
Подозрительными на РПЖ изменениями, при пальцевом ректальном исследовании считали: наличие плотных узловых образований или диффузное уплотнение предстательной железы, неровность её контуров, асимметрию долей. В ходе ТРУЗИ оценивали форму, размеры предстательной железы и её объём, контуры органа, эхогенность и однородность структуры паренхимы, наличие дополнительных образований.
С целью получения материала для морфологического исследования использовалась полифокальная БПЖ с трансректальным ультразвуковым наведением. Забор материала проводился автоматическим биопсийным пистолетом, с использованием срезающей иглы размера 16G. Выполнялся
систематический забор биоптатов по радиальной схеме, при этом получалось от двух до четырех образцов из транзиторной зоны и восьми образцов из периферической зоны. Коррекция точек забора биоптата выполнялась с учетом локализации выявленных при ТРУЗИ изменений.
Проводили патоморфологическое исследование биоптатов предстательной железы, ткани узлов, удаленных при чрезпузырных аденомэктомиях, срезов, полученных при ТУР, а так же ткани предстательных желез, полученных при аутопсиях. Компьютерный морфометрический анализ ядерно-ядрышкового аппарата проводили, на препаратах окрашенных 50 % раствором AgN03, с помощью анализатора изображений "Мекос - Ц" (совместно с ЦНИЛ ДВГМУ). Анализ изображений заключался в выделении ядер и ядрышек, измерении их площадей, с последующей статистической обработкой материала и определением гистотипа эпителия {Цыганков В. И., Мельникова Н. П. и соавт., 2001).
Статистическую обработку материала исследований проводили с использованием средств анализа, входящих в состав программ Microsoft Excel 2003, БИОСТАТИСТИКА для Windows 4.03 (Glantz S. А.) и STATISTICA 6.0 (Statsoft). Для оценки различий двух групп по количественным признакам применялся критерий Манна - Уитни, множественные сравнения выполнялись с помощью метода Крускала - Уоллиса, сравнение данных, полученных при повторных измерениях, выполнялось с помощью критерия Уилкоксона. Для сравнения групп по качественным признакам использовали критерий хи -квадрат Пирсона и точный критерий Фишера.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В результате проведенных исследований установлена встречаемость ПИН высокой степени в аутопсийном, биопсийном и операционном материале (табл. 1). При анализе полученных данных, не выявлено статистически значимых различий по встречаемости ПИН высокой степени в материале, полученном при аутопсиях, первичных полифокальных БПЖ и чрезпузырных аденомэктомиях (р = 0,922). В то же время, встречаемость ПИН высокой степени в материале, полученном при ТУР, была ниже, чем при полифокальных БПЖ (р = 0,056). При сравнении групп по возрасту различий между ними не выявлено (р = 0,562).
Таблица 1
Встречаемость ПИН высокой степени и возраст больных при исследовании аутопсийного, биопсийного и операционного материала
Первичные биопсии предстательной железы (п = 617) Хирургические вмешательства по поводу
Показатель Аутопсии ДГПЖ
(п = 100) Чрезпузырные аденомэктомии (п= 128) ТУР (п = 74)
Встречаемость, % 15 16 14,8 6,8
Возраст, годы 64 64 65
Ме (25%; 75%) (61; 76) (59; 71) (60,5; 71,3)
Примечание. Ме (25%; 75%) - медиана и кваритили.
По данным исследования биопсийного материала, у больных с высоко- и умеренно дифференцированной аденокарциномой ПИН высокой степени была выявлена в 34,4 %, а у пациентов без РПЖ в 23,7 % случаев (р = 0,014). Сочетания ПИН высокой степени с низкодифференцированным РПЖ не выявлено. Возраст больных РПЖ был старше, чем пациентов с другими морфологическими диагнозами в среднем на шесть лет.
Отсутствие различий по частоте встречаемости ПИН высокой степени в материале, полученном при вмешательствах, выполненных по различным показаниям, отражает распространенность данной патологии в популяции, а так же является эпидемиологическим свидетельством отсутствия обусловленных ею специфических клинико - лабораторных проявлений, влияющих на диагностическую и лечебную тактику у пациентов с заболеваниями предстательной железы. Отсутствие различий по возрасту между подгруппами пациентов с ДГПЖ и ПИН высокой степени, свидетельствует об их синхронном развитии. Полученные данные, так же свидетельствуют об ассоциации ПИН высокой степени с высоко- и умеренно дифференцированным РПЖ.
В сравнении с данными, полученными у больных с ДГПЖ, ПИН низкой степени и РПЖ, выполнен анализ результатов клинических,
лабораторных и ультразвуковых методов диагностики у 99 пациентов с ПИН высокой степени, диагностированной при полифокальной БПЖ.
При этом, не выявлено статистически значимых различий между подгруппами пациентов с ПИН высокой степени и ДГПЖ по частоте встречаемости дизурии (р = 0,635), по уровню IPSS (р = 0,373), по частоте выявления увеличения предстательной железы путём ПРИ (р = 0,282), по частоте обнаружения подозрительных на РПЖ изменений (р = 0,951), по уровню сывороточного ПСА (р = 0,915), по значению D ПСА (р = 0,181), по значению КВР (р = 0,817), по объёму предстательной железы (р = 0,501). В то же время, у больных РПЖ статистически значимо чаще, чем у пациентов с ПИН высокой степени определялись подозрительные на РПЖ изменения путём ПРИ (р < 0,001), являлись значимыми различия по уровню сывороточного ПСА (р < 0,001), D ПСА (р < 0,001) и значению КВР (р < 0,001), при помощи ТРУЗИ чаще определялись подозрительные на РПЖ изменения (р < 0,001).
На основании анализа, полученных результатов, можно прийти к заключению о том, что появление очагов ПИН высокой степени в предстательной железе не имеет каких либо специфических клинических и ультразвуковых проявлений, не влияет на выраженность инфравезикальной обструкции, уровень сывороточного ПСА и его производные показатели. Из этого следует, что особенности клинической картины обусловлены другими заболеваниями, на фоне которых развивается ПИН высокой степени. Прежде всего, это ДГПЖ, хронический простатит и РПЖ.
Повторные полифокальные БПЖ были выполнены у 69 пациентов, с выявленной ранее ПИН высокой степени. Возраст пациентов был в пределах от 52 до 84 лет, медиана 64 года, интерквартильный размах 59 - 71,5 лет. Повторные биопсии выполнялись в сроки от 0 до 85 месяцев, медиана - 8 месяцев, интерквартильный размах 6 - 20,7 месяцев.
При морфологическом исследовании, полученного биопсийного материала, только ДГПЖ была выявлена у 13 пациентов (19 %), ПИН низкой степени выявлена в 10 случаях (14 %), ПИН высокой степени сохранялась у 30 больных (43 %), в том числе в сочетании с атипичной мелкоацинарной пролиферацией (ASAP) в двух случаях. У одного больного были выявлены очаги ASAP без сочетания с ПИН или РПЖ. РПЖ был диагностирован у 15 пациентов (21 %), при этом у трёх из них в сочетании с ПИН высокой степени. В зависимости от результатов повторной БПЖ пациенты были разделены на
две подгруппы: в первую вошли больные с диагностированным по её результатам РПЖ, а во вторую пациенты у которых РПЖ выявлен не был.
При сравнительном анализе, среди результатов диагностических методов, определенных исходно и перед выполнением повторных биопсий, удалось выявить некоторые из них, по которым между подгруппами имелись различия, оцененные как значимые (табл. 2).
Таблица 2
Результаты прогностически значимых методов диагностики
Параметр Результат повторной биопсии Р
РПЖ выявлен РПЖ не выявлен
Объём железы, измеренный перед повторной биопсией, см3 Ме (25%; 75%) 28,6 (19,6; 34,6) 45,0 (30,0; 58,0) 0,022
Исходный уровень ПСА, нг/мл Ме (25%; 75%) 16,5 (8,6; 26,8) 10,0 (5,1; 15,5) 0,049
Исходная Б ПСА, нг/мл*см3 Ме (25%; 75%) 0,24 (0,19; 0,47) 0,15(0,09; 0,37) 0,038
Б ПСА, определенная перед повторной биопсией, нг/мл*см3 Ме (25%; 75%) 0,22 (0,12; 0,84) 0,08 (0,04; 0,16) 0,004
Примечание, р - вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы. Ме (25%; 75%) - медиана и кваритщш.
При сравнении подгрупп по числу ПИН позитивных биоптатов, выявленных при первичной биопсии, у пациентов с диагностированным впоследствии РПЖ, наблюдалось преобладание полифокальной ПИН высокой степени. Однако, данные различия не являлись статистически значимыми (р = 0,485).
Наряду с этим, не было выявлено статистически значимых различий между подгруппами по возрасту на момент первичной и повторной биопсии, частоте дизурии и степени её выраженности по данным шкалы ¡РББ, длительности анамнеза, частоте обнаружения изменений железы путем ПРИ и ТРУЗИ перед первичной и перед повторной биопсией, срокам выполнения повторных биопсий, исходному объёму предстательной железы, уровню
сывороточного ПСА, определенного перед повторной биопсией, встречаемости роста уровня ПСА в динамике, КВР, рассчитанному как перед первичной, так и перед повторной биопсиями.
Для оценки значения выделенных параметров, как факторов риска выявления РПЖ при повторной полифокальной биопсии, были рассчитаны основные операционные характеристики этих диагностических тестов и определены их дискриминационные значения (табл. 3). Данные показатели, были определены для количества ПИН позитивных биоптатов при первичной БПЖ, с учетом важности этого параметра по данным литературы (Говоров А. В., Пушкарь Д. Ю. и соавт., 2006; Netto G. J„ Epstein J. /., 2006).
Таблица 3
Операционные характеристики диагностических тестов
Диагностический критерий Значение ДЧ, % ДС, % ДЭ, % ДТ, % ПЦПР, % ПЦОР, % Р
Исходный уровень ПСА 16 нг/мл 57,1 76,0 66,6 71,9 40,0 86,4 0,025
Исходная Б ПСА 0,14 нг/мл/см3 91,7 46,0 68,8 55,0 29,7 95,7 0,02
О ПСА перед повторной БПЖ 0,1 нг/мл/см3 81,8 64,0 72,9 56,5 33,3 94,1 0,008
Объём железы перед повторной БПЖ менее 35 см3 66,8 69,6 68,2 68,9 36,4 88,9 0,042
Число ПИН ВС позитивных биоптатов 2 и более 70,0 47,8 58,9 51,8 22,6 88,0 0,485
Примечание. ДЧ - диагностическая чувствительность; ДС - диагностическая специфичность; ДЭ - диагностическая эффективность; ДТ - диагностическая точность; ПЦПР - прогностическая ценность положительного результата; ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата; р -вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы.
Учитывая недостаточно высокую диагностическую эффективность выявленных показателей, какой либо из них невозможно использовать для надежного предсказания результата повторной биопсии. Тем не менее, при комплексном анализе установлено, что по мере увеличения количества факторов риска выявленных у пациента, диагностическая специфичность возрастала с 22,2 до 100 %, так же с 23,3 до 100 % возрастала прогностическая ценность положительного результата.
С целью изучения возможности применения компьютерной морфометрии зон ядрышкового организатора рибосом (ЗЯОР) в прогнозировании выявления РПЖ при повторных биопсиях у пациентов с ПИН высокой степени, данное исследование выполнено 36 пациентам. Результаты измерений основных параметров ЗЯОР (табл. 4) указывают на наличие значительной неоднородности очагов ПИН высокой степени по значениям суммарной площади ЗЯОР, их дисперсии и отношению дисперсии к суммарной площади ЗЯОР.
Таблица 4
Результаты измерений основных параметров ЗЯОР у пациентов с морфологическим диагнозом ПИН высокой степени
Параметр , Диапазон М + ш СКО Су
Суммарная площадь ЗЯОР, мкм2 0,91-3,68 2,27+0,16 0,79 34,8
Дисперсия площади ЗЯОР 0,15-2,22 0,85 ±0,13 0,63 74,1
Площадь ядра, мкм2 14,69-32,35 22,98 ± 1,00 5,03 21,9
Дисперсия/ суммарная площадь ЗЯОР 0,14-0,66 0,33 ±0,03 0,16 48,5
ЗЯОР/площадь ядра 0,059-0,139 0,1 ±0,003 0,023 23,0
Примечание. М - среднее арифметическое; ш - ошибка среднего арифметического; СКО - среднеквадратическое отклонение; Су -коэффициент вариации.
На основании полученных морфометрических данных определены значения гистотипов эпителия предстательной железы, которые были в пределах от 1 до 5. При этом, у пациентов с 1 и 2 гистотипами эпителия, РПЖ
при повторной биопсии не выявлен ни в одном случае. У больных с 3 гистотипом эпителия, РПЖ был выявлен в 2 из 11 случаев, а с 4 и более гистотипом в 5 из 10 случаев. Операционные характеристики диагностического теста для 3 и 4 гистотипов эпителия предстательной железы (табл. 5) говорят о значении 4 гистотипа эпителия, как фактора риска.
Таблица 5
Операционные характеристики диагностического теста для 3 и 4 гистотипов эпителия предстательной железы
Гистотипы эпителия Операционная характеристика, % Р
дч ДС ДЭ ДТ ПЦПР ПЦОР
3 100,0 51,7 75,9 61,1 33,3 100,0 0,027
4 71,4 82,7 77,1 80,6 50,0 92,3 0,01
Примечание. ДЧ - диагностическая чувствительность, ДС - диагностическая специфичность, ДЭ - диагностическая эффективность, ДТ - диагностическая точность, ПЦПР - прогностическая ценность положительного результата, ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного положительного результата; р - вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы.
Неоднородность по активности ЗЯОР очагов, которые были диагностированы при световой микроскопии как ПИН высокой степени, может расцениваться, как результат субъективности описательных методов патоморфологической диагностики, что говорит о необходимости применения количественных методов для уточнения степени ПИН. Так же, исследование активности ЗЯОР у пациентов с ПИН высокой степени позволяет оценить риск выявления РПЖ при повторной биопсии.
С целью проверки гипотезы о возможности использования блокаторов 5-а-редуктазы растительного происхождения для профилактики злокачественной трансформации ПИН высокой степени, в данный раздел исследования включено 66 пациентов с ПИН высокой степени, которые были распределены на две группы. Пациенты первой группы (п = 36) получали курс лечения препаратом экстракта пальмы Сабаля Простамол® уно и препаратом из группы а - адреноблокаторов. Пациенты второй группы (п = 30) получали лечение только препаратом из группы а - адреноблокаторов. При сравнении результатов исходного обследования установлено, что обе исследуемые
группы были сопоставимы по основным клиническим проявлениям заболевания, результатам ультразвуковых и лабораторных методов исследования. В сроки от 6 до 12 месяцев выполнялось повторное обследование, включавшее ПРИ, ТРУЗИ, определение уровня сывороточного ПСА и повторную биопсию простаты. Для сравнения результатов повторных полифокальных биопсий, в исследуемых группах, составлена сопряженная таблица (табл. 6).
Таблица 6
Результаты повторных полифокальных БПЖ у пациентов с ПИН высокой степени
Исследуемая группа РПЖ выявлен РПЖ не выявлен
Простамол® уно получали 4 32
Простамол® уно не получали 10 20
Полученные исходы в исследуемых группах отличались статистически значимо (р = 0,037). При анализе результатов повторных полифокальных биопсий в группе пациентов, получавших блокатор 5-а-редуктазы растительного происхождения (Простамол® уно) снижение абсолютного риска злокачественной трансформации ПИН высокой степени составило 22 %, отношение шансов - 0,25, а число больных, которых необходимо лечить исследуемым методом, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного - 4,5.
Таким образом, полученные нами данные, позволяют сделать вывод о возможности применение блокаторов 5-а-редуктазы растительного происхождения (Простамол® уно) у пациентов с ПИН высокой степени для профилактики развития РПЖ.
С целью оптимизации клинического ведения пациентов с ПИН высокой степени, диагностированной при патоморфологическом исследовании биопсийного и операционного материала, нами разработан алгоритм (рационализаторское предложение № 2645 от 16.10.09), основанный на стратификации пациентов на группы низкого, умеренного и высокого риска, путём выявления клинико - лабораторных и морфометрических факторов риска (рис. 2).
Рис. 2. Алгоритм диспансерного ведения пациентов с ПИН высокой степени. Факторы риска: 1. Исходный уровень ПСА более 16 нг/мл; 2. Б ПСА, рассчитанную перед первичной БПЖ, более 0,14 нг/мл/см3; 3. Количество ПИН ВС позитивных биоптатов 2 и более; 4. Б ПСА, рассчитанную перед повторной БПЖ, более 0,1 нг/мл/см3; 5. Объёмом предстательной железы, определенным перед повторной БПЖ, менее 35 см3.
В группу низкого риска предлагается относить пациентов, у которых на момент выполнения первичной биопсии простаты не выявлено ни одного фактора риска. В группу умеренного риска включают пациентов, у которых при первичном обследовании выявлен 1 или 2 фактора риска. В группу высокого риска стратифицируют больных, у которых было выявлено три фактора риска и/или при компьютерной морфометрии ЗЯОР определен 4-й либо более высокий гистотип эпителия предстательной железы.
Повторную биопсию в группе умеренного риска выполняют через 6 месяцев, а в группе высокого риска повторная биопсия выполняется в ближайшие сроки (до 3 мес.), в т.ч. по расширенной сатурационной (Говоров А. В., Пушкарь Д. Ю. и др., 2006) схеме (из 18 - 30 точек). В группе низкого риска через 6 месяцем проводится контрольное обследование, повторная биопсия выполняется в случае выявления факторов риска.
Предложенный алгоритм ретроспективно апробирован у 71 пациента с ПИН высокой степени. При этом, РПЖ при повторных биопсиях в группе низкого риска (п = 23) выявлен в 5 %, в группе умеренного риска (п = 29) в 32 %, а в группе высокого риска (п = 19) у 58 % пациентов. Различия между группами по частоте выявления РПЖ при повторном обследовании были статистически значимыми (р = 0,032).
ВЫВОДЫ
1. Частота выявления ПИН высокой степени при хирургических вмешательствах на предстательной железе составляет 14,8 - 16 %. При этом, ПИН ВС тесно ассоциирована с низко- и умеренно дифференцированной аденокарциномой. Пациенты с данной патологией составляют группу риска по развитию РПЖ.
2. Развитие ПИН высокой степени не имеет специфических клинических проявлений и не влияет на результаты клинических, лабораторных и ультразвуковых методов диагностики заболеваний предстательной железы.
3. Факторами риска, позволяющими прогнозировать выявление РПЖ при повторной биопсии простаты, являются: уровень сывороточного ПСА, определенный перед первичной биопсией, более 16 нг/мл; плотность ПСА, рассчитанная перед первичной биопсией, более 0,14 нг/мл/см3, плотность ПСА, рассчитанная перед повторной биопсией, более 0,1 нг/мл/см3; количество ПИН позитивных биоптатов, полученных при первичной биопсии, более одного; объём предстательной железы, измеренный перед повторной биопсией, менее 35 см3; уровень активности зон ядрышкового организатора рибосом, соответствующий 4 или более высокому гистотипу эпителия.
4. Применение блокатора 5-а-редуктазы растительного происхождения (Простамол® уно) у пациентов с ПИН высокой степени снижает риск её злокачественной трансформации в течении первого года наблюдения на 22 % (р = 0,037).
5. Разработанный алгоритм ведения пациентов с ПИН высокой степени, позволяет выполнить адекватную стратификацию на группы низкого, умеренного и высокого риска, оптимизировать диагностическую тактику и в том числе отказаться от выполнения повторных биопсий в сроки до одного года у 17 % пациентов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В случае выявления ПИН высокой степени при патоморфологическом исследовании, его следует дополнять компьютерной морфометрией с целью определения класса активности зон ядрышкового организатора рибосом и прогнозирования развития аденокарциномы.
2. С целью проведения стратификации риска, при обследовании пациентов с ПИН высокой степени, выявленной в биопсийном и операционном материале, необходима оценка наличия клинико -лабораторных факторов риска.
3. Определение показаний к выполнению повторной полифокальной биопсии и сроков её выполнения целесообразно проводить согласно результатам стратификации риска, по разработанному алгоритму. У больных с высоким риском повторную биопсию следует выполнять в сроки до 3 месяцев, в том числе по сатурационной схеме, у пациентов с умеренным риском через 6 месяцев, а у пациентов с низким риском, выполнение повторной биопсии в сроки до года, не является необходимым.
4. Пациентам, стратифицированным в группу высокого риска, противопоказано выполнение хирургического лечения ДГПЖ до выполнения повторной биопсии с целью исключения не диагностированного РПЖ.
5. Пациентам с диагностированной при морфологическом исследовании ПИН высокой степени показано назначение препарата растительного экстракта Serenoa repens (Простамол® уно) с целью снижения риска развития РПЖ.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Особенности клинических, ультразвуковых и лабораторных методов обследования у пациентов с простатический интраэпителиальной неоплазией высокой степени выявленной при трансректальной биопсии предстательной железы: материалы конференции
Российского общества онкоурологов 7 - 8 июня 2007 г., Нижний Новгород (Приволжский федеральный округ): / В. В. Гордеев, Д. В. Федотов // Онкоурология. - 2007. - № 3. - С. 102.
2. Улучшение ранней диагностики рака предстательной железы при увеличении количества точек биопсии / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов,
A. Н. Евсеев, Е. В. Карпенко, С. В. Маршев // Материалы IV конгресса Российского общества онкоурологов: приложение к журналу Онкоурология. Москва, 2009. - С. 37-38.
3. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени как тканевой маркер выявления рака предстательной железы /
B. В. Гордеев, А. Г. Антонов // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 49-51.
4. Влияние блокаторов 5-альфа редуктазы растительного происхождения на развитие простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов, А. Н. Евсеев, Е. В. Карпенко,
C. В. Маршев // Современные технологии в урологии: материалы VIII научно-практической конференции урологов Дальнего Востока. -Благовещенск, 2009. - С. 56-59.
5. Влияние простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени на результаты методов диагностики заболеваний предстательной железы / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов, А. Н. Евсеев, Е. В. Карпенко, С. В. Маршев // Современные технологии в урологии: материалы VIII научно-практической конференции урологов Дальнего Востока. - Благовещенск, 2009. - С. 59-62.
6. Результаты повторной полифокальной биопсии у больных с факторами риска рака предстательной железы / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов, А. Н. Евсеев, Е. В. Карпенко, С. В. Маршев, Н. А. Масальцева // Современные технологии в урологии: материалы VIII научно-практической конференции урологов Дальнего Востока. -Благовещенск, 2009. - С. 62-67.
7. Эпидемиология простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов, А. Н. Евсеев, Е. В. Карпенко, С. В. Маршев // Современные технологии в урологии: Материалы VIII научно-практической конференции урологов Дальнего Востока. - Благовещенск, 2009. - С. 67-72.
Сочетание простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени с раком и другими заболеваниями предстательной железы /
B. В. Гордеев, А. Г. Антонов, А. Н. Евсеев, Е. В. Карпенко,
C. В. Маршев // Материалы IV конгресса Российского общества онкоурологов: приложение к журналу Онкоурология. Москва, 2009. -С. 37-38.
Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени: эпидемиология, диагностика и тактика ведения / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов // Сборник трудов Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии на Дальнем Востоке». - Хабаровск, 2009. - С. 23-26.
Формат 60x84/16. Бумага писчая. Тираж 130 экз. Заказ № 0890 ОАО «Типография», 680000, г. Хабаровск, ул. Шеронова, 64
Оглавление диссертации Гордеев, Василий Владимирович :: 2010 :: Хабаровск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ТАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОСТАТИЧЕСКОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ
НЕОГШАЗИИ, КАК ФАКТОРА РИСКА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Эпидемиология простатической интраэпителиальной неоплазии.
1.2. Морфологические и молекулярно - генетические особенности простатической интраэгштелиальной неоплазии.
1.3. Влияние простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени на результаты методов диагностики заболевания предстательной железы и её клиническое значение.
1.4. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени и разработка методов профилактики РПЖ.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений.
2.2. Клинические, лабораторные, инструментальные и ультразвуковые методы исследования.
2.3. Биопсия предстательной железы.
2.4. Морфологические методы исследования.
2.5. Статистические методы исследования.
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ
ПРОСТАТИЧЕСКОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ
НЕОПЛАЗИИ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ.
3.1. Частота простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени при исследовании аутопсийного материала.
3.2. Выявляемость простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени при биопсиях предстательной железы, выполненных в связи с подозрением на рак.
3.3. Распространенность простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени при хирургических вмешательствах по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
3.4. Комплексный анализ распространенности простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени.
ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ПРОСТАТИЧЕСКОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ НА РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
4.1. Результаты клинических, лабораторных и ультразвуковых методов диагностики у пациентов, перенесших биопсии предстательной железы.
4.2. Результаты клинических, лабораторных и ультразвуковых методов диагностики у пациентов, перенесших хирургическое лечение по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
ГЛАВА 5. ВЫЯВЛЕНИЕ ФАКТОРОВ РИСКА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ПОВТОРНЫХ БИОПСИЯХ У ПАЦИЕНТОВ С ПРОСТАТИЧЕСКОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ.
5.1. Результаты повторных полифокальных биопсий предстательной железы.
5.2. Клинико — лабораторные факторы риска.
5.3. Морфометрические факторы риска.
ГЛАВА 6. ОПТИМИЗАЦИЯ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПРОСТАТИЧЕСКОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕО-ПЛАЗИЕЙ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ.
6.1. 11сследование возможности химиопрофилактики рака предстательной железы блокатором 5-а-рсдуктазы растительного происхождения.
6.2. Синтез алгоритма диспансерного ведения пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени
Введение диссертации по теме "Хирургия", Гордеев, Василий Владимирович, автореферат
Актуальность проблемы
Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее частых злокачественных новообразований у мужчин. В 2007 г. в России зарегистрировано 20 223 впервые выявленных больных РПЖ. С 2002 по 2007 г. прирост этого показателя составил 60 %. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения в России РПЖ занимает четвертое место (8,9%) [9]. В США в структуре заболеваемости злокачественными образованиями РПЖ занимает первое место. Встречаемость РПЖ в США в 2006 году составила 159,3 на 100 000 мужчин [138]. В 2008 году в США выявлено 186 320 новых случаев РПЖ [53].
Увеличение выявляемое™ РПЖ связано с широким внедрением новых методов диагностики, таких как исследование уровня сывороточного простатического специфического антигена (ПСА), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) и совершенствованием технологии биопсии предстательной железы (БПЖ).
С позиции диагностики РПЖ на ранних стадиях и разработки методов его профилактики, важное значение имеет выделение особой формы патологии предстательной железы, которая носит характер предрака. В настоящее время большинством учёных признана модель ступенчатого канцерогенеза, предложенная в 1987 году D. G. Rosiwlck и М. К. Brawer, на которой показан переход от нормального эпителия через три степени простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) к аденокарциноме [49].
Предположение о том, что ПИН высокой степени (ВС) является прямым предшественником РПЖ, было высказано на основании частого их сочетания [102], а также результатов исследований генотипа и фенотипа, установивших её сходство с аденокарциномой [52, 104]. Большинство проведенных исследований показало, что ПИН ВС является одним из главных факторов риска выявления РПЖ при повторной биопсии [52, 104,
КГ,].
Ежегодно в мире выполняется более 1 миллиона Б11Ж [52J. Одновременно с этим, несмотря на существенные успехи, достигнутые в области медикаментозного лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), потребность в хирургических методах лечения данной патологии по-прежнему остается высокой. Так, по данным Kidney and Urology Foundation of America (2002) в США ежегодно выполняется до 400 000 подобных вмешательств. С этими фактами связано не только улучшение диагностики РПЖ, но и увеличение выявляемости предраковых процессов, к которым в настоящее время относится ПИН ВС.
Ведение пациентов, после обнаружения у них ПИН ВС в настоящее время, по-прежнему остается спорным вопросом. Обсуждаются кратность, сроки выполнения и техника повторных БПЖ, длительность наблюдения и необходимость лечения этой группы пациентов, ведется поиск дополнительных факторов риска.
ПИН ВС считается наиболее подходящим объектом для исследования эффективности химиопрофилактики РПЖ [160]. В ряде исследований, с использованием этой модели, установлена профилактическая эффективность антнандрогенов, антпэстрогенов, селена, витамина Д и катехинов зеленого чая для профилактики РПЖ [100, 124, 136J. Так же, была показана эффективность использования для профилактики РПЖ синтетических блокаторов 5-а-редуктазы [70, 71, 56, 160], однако профилактическое значение блокаторов 5-а-редуктазы растительного происхождения ещё не изучено.
Таким образом, несмотря на значительные успехи в области изучения ПИН ВС, достигнутые в настоящее время, сохраняется множество дискуссионных вопросов. Поиск оптимального алгоритма ведения пациентов с данной патологией по-прежнему актуален.
Цель исследования - оптимизация тактики ведения пациентов с ПИН высокой степени, выявленной при диагностических и лечебных хирургических вмешательствах на предстательной железе.
Для достижения цели были поставлены и решались следующие задачи:
1. Изучить частоту выявления ПИН высокой степени при различных х пру pi пческих вмешательствах на предстательной железе.
2. Провести комплексную оценку влияния ПИН высокой степени на результаты клпнико-лабораторных и инструментальных методов диагностики заболеваний предстательной железы.
3. Определиib факторы риска, позволяющие прогнозировать выявление РПЖ у пациентов с ПИН высокой степени при повторных биопсиях.
4. Оценить возможность профилактики злокачественной трансформации ПИН высокой степени блокатором 5-а-редуктазы растительного происхождения.
5. Разработать оптимальный алгоритм диспансерного ведения пациентов с ПИН высокой степени, выявленной при диагностических и лечебных хирургических вмешательствах на предстательной железе.
Научная новизна исследования Дана комплексная оценка влияния ПИН высокой степени на результаты методов диагностики заболеваний предстательной железы;
2. Определены клпнико — лабораторные и морфометрические факторы повышенного риска выявления РПЖ при повторной биопсии у пациентов с ПИН высокой степени, позволяющие проводить его стратификацию;
3. Впервые выявлена неоднородность ПИН высокой степени по активности зон ядрышкового организатора рибосом (ЗЯОР) и оценена прогностическая значимость данного фактора в отношении риска развития РПЖ;
4. ! [оказано снижение частоты злокачественной трансформации ПИН высокой степени под воздействием блокаторов 5-«-ред>ктазы р а с'т и ■т е л ы ю г о и р о и с \ о ж д е н и я;
5. Впервые ра;работан алгоритм клинического ведения пациентов с ПИН высокой степени, основанный на принципах стратификации риска РПЖ в сочетании с его химиопрофилактикой.
Практическая значимость результатов работы
Определены и внедрены в клиническую практику принципы :'! ра: пфпкацпи риска РПЖ у пациентов с ПИН высокой степени, основанные на выявлении клинико - лабораторных и морфометрических факторов.
Разработан и апробирован алгоритм диспансерного ведения пациентов с ПИН высокой степени, основанный на принципах стратификации риска, го ;воля1ощий оптимизировать диагностическую и лечебную тактику.
Предложен метод профилактики развития РПЖ у пациентов с ПИН высокой степени.
Обосновано наличие противопоказаний к выполнению хирургических :;меша к\1ьств по поводу ДГГ1Ж у ряда пациентов с ПИН высокой степени.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования используются в учебном процессе при подготовке студентов и последипломном обучении на кафедре урологии и нефрологии ГОУ ВПО ДВГМУ, а так же в практической клинической работе урологических отделений НУЗ "Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск - 1 ОАО "РЖД" и МУЗ "Городская клиническая больница № 10 г. Хабаровска''.
Апробация материалов диссертации
Основные положения работы доложены:
1. 11а научно - практической конференции "Современные факторы ('■ армирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья па территории Дальневосточного региона" (Хабаровск, 9-10 июня 2008).
2. Па VII региональной Дальневосточной урологической конференции "Актуальные вопросы урологии" (Владивосток, 18-19 сентября 2008).
3. На на) чтю-практическом семинаре "Новые возможности применения "Просгачола У но'' в лечении и профилактике заболеваний предстательной А'еле;ы" (Хабаровск, 2 декабря 2008).
4. Па VII научно-практическая конференция уролоюв Дальнего Вое Iока "Современные технологии в урологии" (Благовещенск, 14 - 16 сентября 2009).
5. На научно-практической конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний" (Хабаровск, 25 сентября 2009).
6. На научно-практической конференции с международным участием ' \к i \ альпые вопросы онкологии в Дальневосточном регионе" (Хабаровск, 29 - 30 сентября 200е)).
7. На IV конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 1 - 2 октября 2009).
8. На межкафедральном заседании кафедр урологии и нефрологии, госпитальной хирургии, факультетской хирургии, хирурши с курсом эндоскопической и пластической хирургии ФПК и ГТГТС, общей и фак'улыетскои хирургии педиатрического и стоматологического факулыетов, патологической анатомии, онкологии с курсом радиологии ГОУ BI10 ДВГМУ (Хабаровск, 12 апреля 2010).
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе сытей и тезисов в изданиях рекомендованных ВАК - 2, в региональной и местной печати - 7. Получено два удостоверения на рационализаторское предложение (№ 2612 от 09.03.09 и № 2645 от 16.10.09).
Положения выносимые на защиту ПИН высокой степени является широко распространенной патологией предстательной железы, которая тесно связана с низко- и умеренно дифференцированной аденокарциномой.
2. Установленные в ходе исследования клинпко - лабораторные и морфометрические факторы, позволяют стратифицировать пациентов с ПИН высокой степени на группы риска, вероятность выявления РПЖ в которых при повторной биопсии различна.
3. Определение класса активности зон ядрышкового организатора рибосом, путем компьютерной! морфометрии, является эффективным методом прогнозирования злокачественной трансформации ПИН высокой степени.
4. Применение блокаторов 5-а-редуктазы растительного происхождения приводит к снижению частоты развития РПЖ у пациентов с ПИН высокой степени.
Заключение диссертационного исследования на тему "Ведение пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени, выявленной при хирургических вмешательствах на предстательной железе"
выводы
1. Частота выявления ПИН высокой степени при хирургических вмешательствах на предстательной железе составляет 14,8 - 16 %. При этом, ПИН ВС тесно ассоциирована с низко- и умеренно дифференцированной аденокарциномой. Пациенты с данной патологией составляют группу риска по развитию РПЖ.
2. Развитие ПИН высокой степени не имеет специфических клинических проявлений и не влияет на результаты клинических, лабораторных и ультразвуковых методов диагностики заболеваний предстательной железы.
3. Факторами риска, позволяющими прогнозировать выявление РПЖ при повторной биопсии простаты, являются: уровень сывороточного ПСА, определенный перед первичной биопсией, более 16 нг/мл; плотность ПСА, рассчитанная перед первичной биопсией, более 0,14 нг/мл*см", плотность ПСА, рассчитанная перед повторной биопсией, более 0,1 нг/мл*см ; количество ПИН позитивных биоптатов, полученных при первичной биопсии, более одного; объём предстательной железы, измеренный перед повторной биопсией, менее 35 см"'; уровень активности зон ядрышкового организатора рибосом, соответствующий 4 или более высокому гистотипу эпителия.
4. Применение блокатора 5-а-редуктазы растительного происхождения (Простамол® уно) у пациентов с ПИН высокой степени снижает риск её злокачественной трансформации в течении первого года наблюдения на 22 % (р = 0,037).
5. Разработанный алгоритм ведения пациентов с ПИН высокой степени, позволяет выполнить адекватную стратификацию на группы низкого, умеренного и высокого риска, оптимизировать диагностическую тактику и в том числе отказаться от выполнения повторных биопсий в сроки до одного года у 17 % пациентов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В случае выявления ПИН высокой степени при патоморфологическом исследовании, его следует дополнять компьютерной морфометрией с целью определения класса активности зон ядрышкового организатора рибосом и прогнозирования развития аденокарциномы.
2. С целью проведения стратификации риска, при обследовании пациентов с ПИН высокой степени, выявленной в биопсийном и операционном материале, необходима оценка наличия клинико - лабораторных факторов риска.
3. Определение показаний к выполнению повторной полифокальной биопсии и сроков её выполнения целесообразно проводить согласно результатам стратификации риска, по разработанному алгоритму. У больных с высоким риском повторную биопсию следует выполнять в сроки до 3 месяцев, в том числе по сатурационной схеме, у пациентов с умеренным риском через 6 месяцев, а у пациентов с низким риском, выполнение повторной биопсии в сроки до года, не является необходимым.
4. Пациентам, стратифицированным в группу высокого риска, противопоказано выполнение хирургического лечения ДГПЖ до выполнения повторной биопсии с целью исключения не диагностированного РПЖ.
5. Пациентам с диагностированной при морфологическом исследовании ПИН высокой степени показано назначение препарата растительного экстракта Screnoa repens (Простамол® уно) с целью снижения риска развития РПЖ.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Гордеев, Василий Владимирович
1. Автандилов, Г. Г. Перспективы развития компьютерной цито-гистопатологии Текст. / Г. Г. Автандилов // Архив патологии. 1993. - Т. 55, №2. - С. 3-5.
2. Автандилов, Г. Г. Дифференциально-диагностическое значение изменений плоидности ядер эпителиальных клеток предстательной железы в процессе канцерогенеза Текст. / Г. Г. Автандилов, Л. В. Гундорова, К. Б. Саниев//Урология.-2002. -№3. С. 8-11.
3. Автандилов, Г. Г. Плоидометрическое обоснование и практическое применение закона ступенчатой стадийности канцерогенеза Текст. / Г. Г. Автандилов // Вопросы онкологии. 2004. - Т. 50, № 6. - С. 672-677.
4. Автандилов, Г. Г. Диагностическая медицинская плоидометрия Текст. / Г. Г. Автандилов. М.: ОАО "Издательство медицина", 2006. - 192 с.
5. Антонов, А. Г. Диагностика рака простаты у больных с симптомами нарушения мочеиспускания Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук /
6. A. Г. Антонов. — Хабаровск, 2002. 21 с.
7. Власов, В. В. Эпидемиология: учебное пособие для вузов /
8. B. В. Власов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 464 с.
9. Выделение гистотипов эпителия предстательной железы на основе компьютерной морфометрии ядрышковых организаторов Текст. / В. И. Цыганков, Н. П. Мельникова, М. И. Петричко [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. 2001. - № 3. - С. 14-17.
10. Клинические рекомендации. Урология Текст. / под ред. Н. А. Лопаткина. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. - 368 с.
11. Клиническое значение редких патоморфологических находок при биопсии предстательной железы Текст. / С. Б. Петров [и др.] // Амбулаторная хирургия // Стационарзамещающие технологии. 2003. - № 12. - С. 18-23.
12. Коган, М. И. Радикальная хирургия рака предстательной железы Текст. / М. И. Коган, О. Б. Лоран, С. Б. Петров. М.: ГЭОТАР-Мрдиа, 2006. -352 с.
13. Мазо, Е. Б. Простатическая интраэпителиальная неоплазия Текст. : пособие'для врачей / Е. Б. Мазо, В. В. Мешков. М.: ГЭОТАР-Мед, 2001. - 80 с.
14. Мешков, В. В. Клинические, лабораторные и морфологические особенности простатической интраэпителиальной неоплазии Текст. : автореферат дис. . канд. мед. наук/В. В. Мешков. М., 2001. - 33 с.
15. Морфологические изменения в ткани предстательной железы больных с доброкачественной гиперплазии предстательной железы при лечении пермиксоном® Текст. / А.В. Сивков [и др.] // Урология. 2004. - № 5. -С. 10-15.
16. Морфометрические параметры злокачественных клеток при нслейкемических гемобластозах с первичным поражением лимфатических узлов Текст. / В. М. Погорелов. С. А. Байдурин, И. Б. Капланская [и др.] // Гематология и трансфузиология. 1992. - № 3. - С. 5-10.
17. Морфологические эффекты финастерида при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и сопутствующей простатической интраэпителиальной неоплазии Текст. / А.В. Сивков [и др.] // Consilium medicum. -2008.-том 10. № 4. - С. 120-126.
18. Опыт выполнения повторной сатурационной трансректальной биопсии предстательной железы Текст. / А. В. Говоров. Д. Ю. Пушкарь, Д. Коско [и др.] // Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов. -М., 2006. -С. 31-32.
19. Оценка активности ядрышковых организаторов опухолевых клеток у больных раком пищевода и желудка Текст. / Н. Н. Мамаев, Н. М. Бебия, С. Е. Мамаева [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1985.-№4.-С. 477-478.
20. Пальцев, М. А. Атлас патологии опухолей человека Текст. / М. А. Пальцев, Н. М. Аничков. М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. -424 с.
21. Пат. РФ на изобретение № 2245549 20.08.2003. Способ диагностики рака предстательной железы Текст. / Ю. А. Сапожников, А. А. Даненков, М. И. Петричко, А. Г. Антонов. Хабаровск, 2003.
22. Пожарисский, К.М. Патоморфологическая характеристика и особенности карциномы предстательной железы. Значение простатическойинтраэпителиалъной неоплазии Текст. / К.М. Пожарисский, А. В. Воробьев // Практическая онкология. 2001. - № 2(6). - С. 17-23.
23. Практическая онкоурология Текст. : избранные лекции / под ред.
24. A. В. Воробьева, С. А. Тюляндина, В. М. Моисеенко. СПб.: Центр ТОММ, 2008. - 3*68 с.
25. Пушкарь, Д. Ю. Простат-специфический антиген и биопсия предстательной железы Текст. / Д. Ю. Пушкарь. М.: МЕДпресс-информ, 2003.- 160 с.
26. Пушкарь, Д. Ю. Современный алгоритм обследования и лечения больных аденомой предстательной железы Текст. / Д. Ю. Пушкарь, П. И. Раснер // Урология. 2007. - № 3. - С. 87-94.
27. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STAT1STICA Текст. / О. Ю. Реброва. М., МедиаСфера, 2006. - 312 с.
28. Сабанеева, Е. В. Специфичность окрашивания ядрышковых организаторов азотнокислым серебром Текст. / Е. В. Сабанеева // Цитология. -1989. -№31 (1).-С. 5-15.
29. Самсонов, В. А. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека Текст. : руководство / В. А. Самсонов; под ред. Н. А. Краевского [и др.]. 4-е изд. - М.: Медицина, 1993. - Т. 2. - С. 338 - 348.
30. Степанов, В. Н. Интраэпителиальная неоплазия простаты Текст. /
31. B. Н. Степанов, Г. А. Франк, Р. Р. Джиоев // Урология и нефрология. 1999. -№ 1. — С-: 16-19.
32. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины Текст. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.: Медиа Сфера, 1998.-352 с.
33. Цепелев, К. А. Критерии оценки эффективности при различных видах лучения у больных с распространенным раком предстательной железы в ранние сроки Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук / К. А. Цепелев. -Хабаровск, 2004. 25 с.
34. Adnt, J. J. Nucleolar organizers: value in pathologic anatomy and in clinical cytology Text. / J. J. Adnt // Ann. Pathol. 1989. - Vol. 9, № 1. - P. 3-6.
35. Allelic loss on chromosome 8p 12-21 in microdissected prostatic intraepithelial neoplasia Text. / M. R. Emmert-Buck, C. D. Vocke, R. O. Pozzatti [et al.] // Cancer Res. 1995. - Vol. 55. - P. 2959-2962.
36. Alpha-methyl асу 1-Co A racemase; a new molecular marker for prostate cancer Text. / J. Luo, S. Zha, W. R. Gage [et al.] // Concer Res. 2002. - Vol. 62. -P. 2220-2226.
37. Apolipoprotein-D: a novel cellular marker for HGPIN and prostate cancer Text. / R. E. Hall, D. J. Horsfall, J. Stahl [et al.] // Prostate. 2004. - Vol. 58. -P. 103-108.
38. Bostwick, D. G. The incidence of high grade prostatic intraepithelial neoplasia in needle biopsies Text. / D. G.Bostwick, J. Qian, K. Frankel // J Urol — 1995.-Vol. 154 (5).-P. 1791-1794.
39. Bostwick, D. G. Progression of prostatic intraepithelial neoplasia to early invasive adenocarcinoma Text. / D. G. Bostwick // Eur Urol. — 1996. № 30. - P. 145-152.
40. Bostwick, D. G. Effect of androgen deprivation therapy on prostatic intraepithelial neoplasia Text. / D. G. Bostwick, J. Qian // Urology. 2001. - Vol. 58 (2). - Suppl 1.-P. 91-93.
41. Brawer, M. K. Prostatic intraepithelial neoplasia: An overview Text. / M. K. Brawer // Rev Urol. 2005. - № 9. - Suppl 3. - P. 1 1-18.
42. Cancer Facts & Figures 2008, American cancer society Electronic resource. http:// www.cancer.org/downloads/STT/2008CAFFfinalsecured.pdf
43. Can the number of cores with high-grade prostate intraepithelial neoplasia predict cancer in men who undergo repeat biopsy? Text. / Y. Naya [et al.] // Urology. 2004. - Vol. 63 (3). - P. 503-508.
44. Chemoprevention of prostate cancer Text. / I. M. Thompson, С. M. Tangen, P. J. Goodman [et al.] // J Urol. 2009. - Vol. 182 (2). - P. 499-507.
45. Chu, L. W. Androgens and the molecular epidemiology of prostate cancer Text. / L. W. Chu, J. K. Reichardt, A. W. Hsing // Curr Opin Endocrinal Diabetes Obes. 2008. - Vol. 15. - P. 261 -270.
46. Clinical management of prostatic intraepithelial neoplasia as diagnosed by extended needle biopsie Text. / I. F. San Francisco, A. F. Olumi, J. Kao [ et al.] //BJU Int.-2003.-Vol. 91(4).-P. 350-354.
47. Djavan, B. When to biopsy and when to stop biopsying. Text. / B. Djavan, M. Remzi, M. Marberger // Urol Clin North Am. 2003. - Vol. 30 (2). -P. 253-262.
48. Does high grade prostatic intraepithelial neoplasia result in elevated serum prostate specific antigen levels? Text. / В. M. Ronnett [et al.] // J. Urol. 1993 -Vol. 150 (2 Pt 1).- P. 386-389.
49. Drado, J. R. Introductory remarks and workshop summary Text. / J. R. Drado, F. K. Mostofi, F. Lee // Urology. 1989. - № 34. Suppl 2-3.
50. Dysregulation of annaxin I protein expression in high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer Text. / J. S. Kang, B. F. Calvo, S. J. Maygarden [et al.] // Clin Cancer Res. 2002. - Vol. 8. - P. 117-123.
51. Effect of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on total and percent free serum prostatic-specific antigen Text. / J. Morote, С. X. Raventos, G. Encabo [et al.] // Eur Urol. 2000. - Vol. 37 (4). - P. 456-459.
52. Electron micposcopic localization of silver staining NOR-proteins in rat liver nucleoli upon D-galactosamine block of transcription Text. / R. N. Dimova, D. V. Markov, К. C. Gajdardjieva [et al.] //Eur. J. Cell Biol. 1982. - Vol. 28. - P. 272-277.
53. Ellis, W. J. Repeat prostate needle biopsy: who needs it? Text. / W. J. Ellis, M. K. Brawer //J Urol. 1995.-Vol. 153 (5). - P. 1496-1498.
54. Evans, B. A. J. Inhibition of 5a reductase and 17b hydroxisteroid dehydrogenase in genital skin fibroblasts by dietary ligands and isoflavonoids Text. / B. A. J. Evans, К Griffiths, M. Morton // J. Endocrinol. 1995. - Vol. 147. - P. 295302.
55. Evidence of multifocality of telomere eposion in high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (HPIN) and concurrent carcinoma Text. / B. Vukovic, P. C. Park, J. Al-Magharabi [et al.] // Oncogene. 2003. - Vol. 22. - P. 1978-1987.
56. Fibroblast growth factor 8 isoform В overexpression in prostate epithelium: a new mouse model for prostatic intraepithelial neoplasia Text. / Z. Song [et al.] // Cancer Res. 2002. - № 62. - P. 5096-5105.
57. Finasteride decreases the risk of prostatic intraepithelial neoplasia Text. / 1. M. Thompson, iYl. S. Lucia, M. W. Redman [et al.] // J Urol. 2007. - Vol. 178 (1).-P. 107-109.
58. Five-alpha-reductase Inhibitors for prostate cancer prevention Electronic resource. / T. J. Wilt, R. MacDonald, K. Hagerty [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. 2008. - Vol. 16 (2). - CD 007091.
59. Flutamide in men with prostatic intraepithelial neoplasia: a randomized, placebo-controlled chemoprevention trial Text. / S. R. Alberts, P. J. Novotny, J. A. Sloan [et al.] // Am J Ther. 2006. - Vol. 13 (4). - P. 291-297.
60. Gleason, D. F. Pathology of the Prostate Text. / D. F. Gleason, D.G. Bostwick. New York, 1990. - P. 83-93.
61. Glycoprotein A-80 in the human prostate: immunolocalization in prostatic intraepithelial neoplasia, carcinoma, radiation failure and after neoadjuvant hormonal therapy Text. / C. L. Coogan [et al.] //Urology. 2003. - Vol. 61. - P. 248-252.
62. Goetzl, M. A. Finasteride as chemopreventive agent in prostate cancer: impact of the PCPT on urologic practice Text. / M. A. Goetzl, J. M. Holzbeierlein // Nat Clin Pract. 2006. - № 3. - P. 422-429.
63. Guidelines on benign prostatic hyperplasia Text. / J. de la Rosette, G. Alivizatos, S. Madersbacher [et al.] // European Association of Urology. 2006. - P. 59.
64. Guedelines on prostare cancer Text. / F. Hidenrich, G. Aus, С. C. Abbou [et al.] // European Association of Urology. 2007. - P. 114.
65. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia Text. / D. G. Bostwick [et al.] / Rev Urol. 2004. - Vol. 6 (4). - P. 171-179.
66. High grade prostatic intraepithelial neoplasia(HGPIN) and prostatic adenocarcinoma between the agrs of 20- 69: an autopsy study of 249 cases Text. / W. A. Sakr, D. G.Grignon, J. D. Crissman [et al.] // In Vivo. 1994. - № 8. - P. 439444.
67. High grade prostatic intraepithelial neoplasia in military working dogs with and without prostate cancer Text. / J. W. Aquilina [et al.] // Prostate. 1998. -№36.-P. 189-193.
68. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia in needle biopsy as risk factor for detection of adenocarcinoma: current level of risk in screening population Text. / N. Gokden [et al.] // Urology. 2005. - Vol. 65 (3). - P. 538-542.
69. High grade prostatic intraepithelial neoplasia in patients with prostate cancer: MR and MR spectroscopic imaging features — initial experience Text. / J.J. Horn, F. V. Coakley, J. P. Simko [et al.] // Radiology. 2007. - Vol. 242 (2). - P. 483 -489.
70. Van Houten, M. E. Differences in reproductive endocrinology between Asian mm and Caucasian men: a Literature review Text. / M. E. van Houten, L. J. Gopjren // Asian J. Androl. 2000. - Vol. 2 (1). - P. 13-20.
71. Improvement in the staining and in the visualization of the argyrophilic proteins of the nucleolar organizer region at the optical level Text. / D. Ploton, M. Menager, P. Jeannesson [et al.] // J. Histochem. 1986. - Vol. 18. - P. 5-14.
72. Incidence and clinical significance of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in TURP specimens Text. / P. B. Gaudin, L. A. Sesterhenn, K. J. Wojno [et al.] // Urology. 1997. - Vol. 49 (4). - P. 558-563.
73. Incidence of high grade prostatic intraepithelial neoplasm in transrectal biopsy of the prostate. Text. / F. Herranz Amo, E. Alvarez Fernandez, J. M. Diez Cordero [et al.] // Arch Esp Urol. 2001. - Vol. 54 (4). - P. 321-326.
74. Incidence of impalpable carcinoma of the prostate and of non-malignant and precarcinomatous lesions in Greek male population: an autopsy study Text. / K. Stamatiou [et al.] //Prostate. 2006. - Vol. 66 (12).-P. 1319-1328.
75. Incidental prostatic adenocarcinoma in patients undergoing radical cystoprostatectomy for bladder cancer Text. / F. Abbas [et al.] // Eur Urol. 1996. -Vol. 30(3).-P. 322-326.
76. Inhibition of 5alpha-reductase in rat prostate reveals differential regulation of androgen-response gene expression by testosterone and dihydrotestosterone Text. / S. S. Dadras, X. Cai, L. Abasolo [et al.] // Gene Expr. -2001,-№9.-P. 183-194.
77. Is high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on needle biopsy different in an Asian population: a clinicopathologic study performed in Singapore
78. Text. / P. H. Tan. H. W. Tan, Y. Tan et al.J // Urology. 2006. - Vol. 68 (4). - P. 800-803.
79. Klein, E. A. Selenium: epidemiology and basic science Text. / E. A. Klein//J Urol. 2004. - Vol. 171 (2 Pt 2).-P. 50-53.
80. Klein, E. A. Update on chemoprevention of prostate cancer Text. / E. A. Klein, I. M. Thompson//Curr Opin Urol. 2004. - Vol. 14,- P. 143-149.
81. Van der Kwast, Т. H. Intermediate biomarkers for chemoprevention of prostate cancer Text. / Т. H. van der Kwast // IARC Sci Publ. 2001. -Vol. 154. -P. 199-205.
82. McNeal, J. E. Origin and development of carcinoma in the prostate Text. / J. E. McNeal // Cancer. 1969 - Vol. 23. - P. 24-34.
83. McNeal, J. E. Intraductal dysplasia: A premalignant lesion of the prostate Text. / J. E. McNeal, D. G. Bostwick, J. I. Epstein // Hum Patol. 1986. -№ 17.-P. 64-71.
84. Measurement of cellular proliferation in human prostate by AgNOR, PCNA, and SPF Text. / W. A. Sakr, F. H. Sarkar, P. Sreepathi [et al.] // Prostate. -1993.-Vol. 22 (2).-P. 147-154.
85. Morphometric analysis and clinical followup of isolated prostatic intraepithelial neoplasia in needle biopsy of the prostate Text. / D. W. Keetch, P. Humphrey, D. Stahl [et al.] // J Urol. 1995. - Vol. 154 (2 Pt 1). - P. 347-351.
86. Nakashiro, K. Immunohistochemical expression of hepatocyte growth factor and c-Met/HGF receptor in benign and malignant human prostate tissue Text. / K. Nakashiro, Y. Hayashi, R. Oyasu // Oncol Rep. 2003. - № 10. - P. 1 149-1153.
87. Nutrion and cancer Text. / K. Griffiths, H. Adlercreuts, P. Boyl [et al.] // Isis Med. Media. 1996. - P. 105.
88. Origins of prostate cancer Text. / R. Montirini [et al.] // Cancer. 1996. - № 78.-P. 362-365.
89. Oesterling, J. E. Age-specific reference ranges for serum PSA Text. / J. E. Oesterling // New Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - P. 345-346.
90. Pacelli, A. Clinical significance of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in transurethral resection specimens Text. / A. Pacelli, D. G. Bostwick // Urology. 1997. - Vol. 50 (3). - P. 355-359.
91. Pathological changes of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer after monotherapy with bicalutamide 150 mg. Text. / V. Scattoni, R. Montironi, R.Mazzucchelli [et al.] // BJU Int. 2006. - Vol. 98 (1). -P. 54-58.
92. Predicting cancer following a diagnosis of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on needle biopsy: data on men with more than one follow-up biopsy Text. / J. D. Kronz [et al.] // Am J Surg Pathol. 2001. - Vol. 25 (8). - P. 1079-1085.
93. Prevalence of prostate cancer and prostatic intraepithelial neoplasia in Caucasian Mediterranean males: an autopsy study Text. / M. Sanchez-Chapado, G. Olmedilla, M. Cabeza [et al.] // Prostate. 2003. - Vol. 54 (3). - P. 238-247.
94. Prevalence of prostatic intraepithelial (PIN) in surgical resections Text. / M. V. de Silva, M. S. Fernando, A. M. Abeygunasekera [et al.] // Indian J Cancer. -1998,- Vol. 35 (4).-P. 137-141.
95. Production of serum-free and total prostate-specific antigen due to prostatic intraepithelial neoplasia Text. / D. Minardi, A. B. Galosi, L. Dell'Atti [et al.] // Scand J Urol Nephrol. 2002. - Vol. 36 (5). - P. 323-329.
96. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotine incidence and mortality in a controlled trial Text. / O. P. Heinonen, D. Albanes, J. Virtamo [et al.] // Natl Cancer Lnst. - 1998. - Vol. 90. - P. 440-446.
97. Prostate cancer chemoprevention agent development: the National Cancer Institute, Division of Cancer Prevention portfolio Text. / H. L. Parnes, M. G. House, J. Kagan [et al.] // J Urol. 2004. - Vol. 171 (2 Pt 2). - P 68-74; discussion. 75.
98. Prostatic intraepithelial neoplasia: a lesion that may be confused with cancer on prostatic ultrasound Text. / M. K. Brawer, M. A. Rennels, R. B. Nagle [et al.]//J Urol. 1989.-Vol. 142.-P. 1510-1512.
99. Prostatic intraepithelial neoplasia does not appear to raise serum prostate-specific antigen concentration Text. / E. F. Alexander, J. Qian, P. C. Wollan [et al.] //'Urology. 1996. - Vol. 47 (5). - P. 693-698.
100. Prostatic intraepithelial neoplasia is a risk factor for adenocarcinoma: predictive accuracy in needle biopsies Text. / D. Davidson, D. G. Bostwick, J. Qian [et al.] // J Urol. 1995. - Vol. 154 (4). - P. 1295-1299.
101. Qian, J. The extent and multicentricity of high grade prostatic intraepithelial neoplasia in clinically localized prostatic adenocarcinoma Text. / J. Qian, P. Wolan, D. G. Bostwick// Hum Pathol. 1997. - № 28 (2). - P. 143-148.
102. Repeat biopsy strategy in men with isolated prostatic intraepithelial neoplasia on prostate needle biopsy Text. / D. Shepherd, D. W. Keetch, P. A. Humphrey [et al.] // J Urol. 1996. - Vol. 156 (2 Pt 1). - P. 460-462; discussion. - P. 462-463.
103. Repeat biopsy strategy in patients with atypical small acinar proliferation or high grade prostatic intraepithelial neoplasia on initial prostate needle biopsy Text. / P. G. Borboroglu [et al.] // J Urol. 2001. - Vol. 166 (3). - P. 866-870.
104. Report of the committee on staging and pathology Text. / S. D. Graham [et al.] // Cancer. 1992. - № 70. - P. 359-361.
105. Risk of prostate cancer on first re-biopsy within 1 year following a diagnosis of high grade prostatic intraepithelial neoplasia is related to the number of cores sampled Text. / M. Herawi [et al] // J Urol. 2006. - Vol. 175 (1). - P. 16-17.
106. Roehl, K. A. Serial biopsy results in prostate cancer screening study Text. / K. A. Roehl. J. A. Antenor, W. J. Catalona // J Urol. 2002. - Vol. 167 (6). -P. 2435-2439.
107. Sakr, W. A. Prostatic intraepithelial neoplasia: A marker for high-risk groups and a potential target for chemoprevention Text. / W. A. Sakr // Eur Urol. -1999. Vol. 35, № 5-6. - P. 474-478.
108. Sakr, W. A. Potential pathologic markers for prostate chemoprevention studies Text. / W. A. Sakr, M. S. Lucia // Urol Clin North Am. 2004. - Vol. 31 (2). -P. 227-235.
109. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2006, National Cancer Institute. Bethesda, MD Electronic resource. http://seer.cancer.gov/csr/19752006/, based on November 2008 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2009.
110. Serum prostate-specific antigen and prostate pathology in men having simple prostatectomy Text. / M. K. Brawer, M. A. Rennels, R. B. Nagle [et al.] // Am J Clin Pathol. 1989. - Vol. 92 (6). - P. 760-764.
111. Should high-grade prostatic intraepithelial neoplasia change our approach to infravesical obstruction? Text. / M. Tunc, O. Sanli, E. Ivandirali [et al.] // Urol Int. 2005. - Vol. 74 (4). - P. 332-336.
112. Siegal, J. A. Topography of neovascularity in human prostate carcinoma Text. / J. A. Siegal, E. Yu, M. K. Brawer // Cancer. 1995. - Vol. 75. - P. 25452551.
113. Significance of prostatic intraepithelial neoplasia on prostate needle biopsy Text. / M. K. Brawer, S. A. Bigler, О. E. Sohlberg [et al.] // Urology. 1991. -Vol. 38-(2).-P. 103-107.
114. Specific silver staining of experimentally undercondensed chromosome regions Text. / T. Haaf [et al.] // Chromosoma. 1984. - Vol. 90 (2). - P. 149-155.
115. Stoner, E. Three year safety and efficacy data on the use of finasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia Text. / E. Stoner // Urology. 1994. -Vol. 43. - P. 284-292.
116. The frequency of carcinoma and intraepithelial neoplasia of the prostate in young man patients Text. / W. A. Sakr, G. P. Haas, B. F. Cassin [et al.] // J Urol. 1993. - Vol. 150. - P. 379-385.
117. The prevalence of prostate carcinoma and its precursor in Hungary: an autopsy study Text. / G. Soos, I. Tsakiris. J. Szanto [et al.] // J. Eur Urol. 2005. -Vol. 48 (5).-P. 739-744.
118. The REDUCE trial: chemoprcvention in prostate cancer using a dual 5alpha-reductase inhibitor: dutasteride Text. / M. Musquera [et al.] // Expert Rev Anticancer Ther. 2008. - Vol. 8 (7). - P. 1073-1079.
119. The role of 5-alpha reductase inhibitors in prostate pathophysiology: Is there an additional advantage to inhibition of type 1 isoenzyme? Text. / L. Goldenberg, A. So, N. Fleshlier [et al.] // J.Can Urol Assoc. 2009. - Vol. 3 (3 Suppl. 2).-P. 109-114.
120. Transrectal sonographic features of prostatic intraepithelial neoplasia: correlation with pathologic findings Text. / E. Ozden, C. Gogti§, T. Karamursel [et al.] // J Clin Ultrasound. 2005. - Vol. 33 (1). - P. 5-9.
121. Type 1 and type 2 5alpha-reductasc expression in the development and progression of prostate cancer Text. / L. N. Thomas, R. S. Douglas, С: B. Lazier [et al.] // Eur Urol. 2008. - Vol. 53. - P. 244-252.
122. Use of prostate-specific antigen velocity to follow up patients with isolated high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on prostate biopsy Text. / S. Loeb, K. A. Roehl, X. Yu [et al.] // Urology. 2007. - Vol. 69 (1). - P. 108-112.
123. Vitamin D inhibits the formation of prostatic intraepithelial neoplasia in Nkx3.1;Pten mutant mice Text. / W. Banach-Petrosky, X. Ouyang, H. Gao [et al.] // Clin Cancer Res. -2006. Vol. 12 (19). - P. 5895-5901.
124. Wcinstein, M. H. Significance of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on needle biopsy Text. / M. H. Weinstein, J. I. Epstein // Hum Pathol. -1993. Vol. 24 (6). - P. 624-629.
125. Zhigang, Z. Flutamide reduced prostate cancer development and prostate stem cell antigen mRNA expression in high grade prostatic intraepithelial neoplasia Text. / Z. Zhigang, S.Wenlu // Int J Cancer. 2008. - Vol. 122 (4). - P. 864-870.
126. Zlotta, A. R. Clinical prognostic criteria for later diagnosis of prostate carcinoma in patient with initial isolated prostatic intraepithelial neoplasia Text. / A. R. Zlotta, G. Raviv, С. C. Schulman // Eur Urol. 1996. - Vol. 30. - P. 249-255.
127. Zynger, D. L. High-grade prostatic intpaepithelial neoplasia of the prostate: The precursor lesion of prostate cancer Text. / D. L. Zynger, X. Yang // Int J Clin Exp Pathol. 2009. - № 2. - P. 327-338.