Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Прогностическая значимость исходных значений сывороточного тестостерона и индекса свободных андрогенов у больных раком предстательной железы.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.23
Автореферат диссертации по медицине на тему Прогностическая значимость исходных значений сывороточного тестостерона и индекса свободных андрогенов у больных раком предстательной железы.
На правах рукописи
ЕРМИШЕВА ОЛЬГА МИХАЙЛОВНА
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИСХОДНЫХ ЗНАЧЕНИЙ СЫВОРОТОЧНОГО ТЕСТОСТЕРОНА И ИНДЕКСА СВОБОДНЫХ АНДРОГЕНОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ
14.01.23-Урология 14.01.12 — Онкология
Автореферат диссертациина соискание ученой степени кандидата медицинских наук
I 9 АВГ 2012
Москва -2012
005046621
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России
Научные руководители:
доктор медицинских наук, Григорьев Максим Эдуардович
профессор
доктор медицинских наук, Русаков Игорь Георгиевич
профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Винаров Андрей Зиновьевич
профессор кафедры урологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России
доктор медицинских наук, профессор Бухаркнн Борис Викторович
ведущий научный сотрудник НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН
Ведущая организация:
ГБУЗ МО "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского"
Защита диссертации состоится "_"_2012 года в_часов на
заседании Диссертационного Совета Д 208.072.12 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 1 17997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1
Автореферат разослан "_"_2012г.
Ученый секретарь Диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Аснят Зульчнфовна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Проблема рака предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день приобрела особую актуальность вследствие неуклонного роста заболеваемости и смертности, а так же в связи с трудностями ранней диагностики заболевания [Матвеев Б.П. и соавт., 2000; Аксель Е. М„ 2005].
РПЖ является наиболее распространенным злокачественным новообразованием мужчин старше 40 лет. В ряде стран РПЖ по темпам прироста заболеваемости вышел на первое место [FrattaroliJ et. al., 2008].В России стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ в 2009 году составил 29,35 на 100 тысяч мужского населения.Летальность больных РПЖ в течение года после установления диагноза составила 12,3%. Ежегодно число больных РПЖ продолжает расти. Темпы прироста заболеваемости ежегодно составляет 9,7%, что соответствует 153% за 10 лет [Чиссов В.И., 2009]. Выявляемость РПЖ среди здоровых мужчин зависит от возраста и уровня простатспецифического антигена (ПСА) и колеблется от 1,5% до 5,8% [Лоран О. Б., 2007; Леонов О.В. и соавт., 2008].
РПЖ является гормонозависимой опухолью, характеризующейся медленным прогрессированием, скрытым течением, низким потенциалом метастазирования. Среди эндогенных факторов канцерогенеза большое внимание уделяется половым гормонам.
На протяжении ряда лет отстаивается «гипотеза двойного гормонального эффекта», в соответствии с которой андрогены действуют в паре с эстрогенами. При этом андрогенам отводят роль промоторов, а эстрогенам - инициаторов канцерогенеза. Ряд исследователей отмечают у больных с карциномой простаты повышение уровня эстрогенов и величины соотношения эстрадиол/тестостерон [Матвеев Б.П., 2000; Переверзев A.C. и соавт., 2004; GriffithsK., 2003].
Таким образом, только сочетанное воздействие тестостерона (Т) и эстрадиола (Э2) приводит к повреждению регуляториых механизмов в ткани простаты с последующим развитием новообразования.
Большинство исследователей в течение последних 10 лет не обнаружили значительных отличий концентраций Т в крови у больных с РПЖ относительно здоровых мужчин того же возраста, лишь отмечена тенденция между' увеличением концентрации Т и соотношением дегидротестостерон/тестостерон (ДГТ/Т) крови и риском развития РПЖ [Матвеев Б.П., 2003; ОиауА. Т. е1 а1., 2000]. С другой стороны, есть данные о связи низкого уровня свободного Т в крови и наиболее агрессивных проявлений РПЖ (большая злокачественность и местная распространенность процесса при первичном обращении, менее благоприятный прогноз) [ЗсЬЬеггО.З. е1. а1., 2003; 21оиаАЯе1. а1., 2005].
В последние годы для раннего выявления РПЖ в практическом здравоохранении исследуется уровень ПСА как наиболее ценного опухолевого маркера, имеющего прогностическую значимость. Однако он не обладает строгой специфичностью для РПЖ, а его низкие и пороговые значения не позволяют полностью исключить новообразование простаты: в 20% наблюдений РПЖ болеют мужчины с нормальными значениями ПСА [Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2003].
Несмотря на несомненный прогресс в исследованиях по данной проблеме, вопрос о «достаточности» роли андрогенов для процесса гормонального канцерогенеза в простате все еще остается открытым.Анализ данных литературы позволил предположить возможность применения исследования уровня концентрации сывороточного Т у пациентов с низким уровнем ПСА в ранней диагностике и прогнозе РПЖ.
Цель исследования Улучшить диагностику и дифференциальную диагностику рака простаты у пациентов с подозрением на рак простаты и нормальным уровнем
концентрации простатспецифического антигена путем определения уровня концентрации сывороточного тестостерона и индекса свободных андрогенов.
Задачи исследования
1. Провести анализ прогностической ценности определения уровня сывороточного тестостерона у мужчин старше 50 лет с подозрением на рак простаты.
2. Оценить корреляционную связь уровня концентрации сывороточного тестостерона со степенью дифференцировки клеток рака простаты по шкале Глисона при различных значениях простатспецифического антигена.
3. Установить наличие корреляционной связи соотношения тестостерона к простатспецифическому антигену (Т/ПСА) со степенью дифференцировки клеток рака простаты по шкале Глисона при различных значениях простатспецифического антигена.
4. Оценить степень андрогенного дефицита по индексу свободных андрогенов (ИСА) в группах пациентов с верифицированным раком простаты и без рака простаты.
5. Выявить корреляционную связь между уровнями концентрации сывороточного тестостерона, сексгормонсвязывающего глобулина (СГСГ), индекса свободных андрогенов и степенью дифференцировки клеток рака простаты по шкале Глисона.
6. Разработать алгоритм ранней диагностики рака простаты с определением значений сывороточного тестостерона, индекса свободных андрогенов и соотношения тестостерона к простатспецифическому антигену.
Научная новизна исследования Впервые доказана диагностическая значимость сывороточных показателей тестостерона у пациентов с нормальным уровнем простатспецифического антигена на этапе ранней диагностики рака простаты.
Установлено, что в 92,2% наблюдений у пациентов старше 50 лет с подозрением на рак простаты (по уровню простатспецифического антигена,
5
трансректального ультразвукового (ТРУЗИ) и пальцевого ректального (ПРИ) исследований) значения общего сывороточного тестостерона соответствовали пределам допустимой нормы, тогда как значения индекса свободных андрогенов (в 94,2% наблюдений) указывали на наличие у пациентов андрогенного дефицита.
Выявлено, что в 18,1% наблюдений у пациентов с раком простаты значения сывороточного тестостерона были ниже 12 нмоль/л, тогда как низкие значения индекса свободных андрогенов были отмечены в 97,4% всех случаев рака простаты.
Определено, что у больных раком простаты низкие значения сывороточного тестостерона (или индекса свободных андрогенов) при нормальных показателях простатспецифического антигена являются прогностическим фактором выявления форм рака простаты с низкой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона более 7 баллов).
Нами установлено, что низкие значения соотношения концентраций тестостерона к простатспецифическому антигену свидетельствуют о высокой вероятности находок рака простаты при биопсии (при соотношении Т/ПСА менее 2,1, вероятность выявления рака простаты увеличивается в 3 раза).
Установленадостоверная обратная зависимость между низкими значениями индекса свободных андрогенов (менее 40%) и степенью дифференцировки клеток рака простаты (индекс Глисона более 7 баллов).
Доказано, что высокие значения концентрации
сексгормонсвязывающего глобулина не коррелируют с морфологическими особенностями заболеваний предстательной железы, а опосредованно приводят к снижению уровня простатспецифического антигена крови.
Практическая значимость работы
Показана целесообразность определения сывороточных значений
тестостерона, индекса свободных андрогенов и соотношения тестостерона к
простатспецифическому антигену в ранней диагностике рака простаты у
мужчин старше 50 лет с нормальными значениями простатспецифического 6
антигена. Низкие значения сывороточного тестостерона у больных РПЖ с исходно нормальными значениями простатспецифического антигена указывают на низкую степень дифференцировки клеток рака простаты. Выявлена обратная корреляционная связь между низкими значениями индекса свободных андрогенов и высокими баллами по шкале Глисона при исходно нормальных значениях сывороточного тестостерона и простатспецифического антигена у больных РПЖ.
Положения, выносимые на защиту
1. Определение уровня сывороточного тестостерона показано всем мужчинам старше 50 лет с исходно нормальными значениями простатспецифического антигена.
2. Низкие значения сывороточного тестостерона при исходно нормальных показателях простатспецифического антигена у пациентов с подозрением на рак простаты (по данным ТРУЗИ и пальцевого ректального исследования) прогнозируют опухоли высокой степени дифференцировки по шкале Глисона.
3. Снижение значенийиндекса свободных андрогенов при исходно нормальных показателях сывороточного тестостерона и простатспецифического антигена у пациентов с подозрением на рак простаты (по данным ТРУЗИ и пальцевого ректального исследования) прогнозируют опухоли низкой степени дифференцировки.
4. Низкие показатели соотношения концентраций тестостерона к простатспецифическому антигену прогнозируют высокую вероятность выявления рака простаты при биопсии, не коррелируя со степенью дифференцировки клеток рака простаты.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы
урологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова ДЗ г. Москвы, ГБУЗ
РМ «Республиканская клиническая больница №3» г. Саранска, в учебный
процесс кафедры урологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский
7
национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России.
Апробация работы
Основные результаты работы доложены и обсуждены на II Республиканской научно-практической конференции урологов и нефрологов Мордовии (Саранск, 25-26 ноября 2010 г.) и заседании кафедры факультетской хирургии с курсом урологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (Саранск, 13 июня 2012 г.)
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры урологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России и сотрудников урологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы 17 ноября 2011 г, протокол № 15/1/2011.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Личное участие автора
Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию тематических больных, анализу клинико-лабораторных и инструментальных исследований; статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследований.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Работа изложена на 111 страницах компьютерноготекста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), характеристики клинических наблюдений и методов исследования (глава 2), результатов собственных исследований (глава 3), заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы, состоящего из 214 источников, из них 89 - отечественных и 125 - зарубежных авторов. Диссертация
иллюстрирована 6 таблицами и 16рисунками.
8
ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Данное исследование проведено на клинической базе кафедры урологиилечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор Даренков С.П.) в урологических отделениях ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы (главный врач - д.м.н., профессор A.B. Шабунин), МУЗ «Городская больница №13» г. Саранска (главный врач - Кондратьев А.И.) и НУЗ «Узловая больница на станции Рузаевка» ОАО «РЖД» г. Рузаевка (главный врач - Устьянцева В.Г.) за период с 2008 по 2011 годы.
В исследование были включены 90 пациентов с подозрением на РПЖ, отобранные в результате скринингового обследования 1020 мужчин старше 50 лет. Всем пациентам проведено комплексное обследование с использованием современных методов диагностики, которое включало в себя: сбор анамнеза, физикальный осмотр, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, анализ сывороточных уровней ПСА, Т, Эг, лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, сексгормонсвязывающего глобулина (СГСГ),
ультрасонографическое обследование, мультифокальную биопсию простаты под контролем трансректального УЗИ, гистоморфологический анализ полученного при биопсии материала с оценкой по шкале Глисона.
Анализ значений ПСА, Т и СГСГ в сыворотке крови проводили иммуноферментным методом, используя наборы реагентов «ОнкоИФА — общий ПСА», «ОнкоИФА - свободный ПСА», «стероид ИФА - тестостерон» и «ИФА - ССГ» компании «Алкор-Био». По полученным данным концентраций сывороточногоТ и СГСГ рассчитывался ИСА, как отношение Т к СГСГ, умноженного на 100%.
С целью оценки анатомических характеристик почек, мочевого пузыря и простаты применяли ультрасонографическое исследование на аппарате
9
фирмы «Aloka prosound ссб» с использованием функций энергетического и цветового допплеров. У всех больных проводили оценку формы, размеров, целостности капсулы, внутренней структуры и эхогенности простаты. Ультразвуковое исследование простаты выполняли в поперечном и продольном направлениях. После мочеиспускания проводили трансабдоминальное ультрасонографическое определение объема остаточной мочи.
Мультифокальная биопсия предстательной железы (трансректальная или трансперинеальная) проводилась по расширенной методике из 12 точек с помощью автоматической биопсийной системы Bard Magnum и специальных одноразовых биопсийных игл 18 размера.
При гистоморфологическом анализе полученного при биопсии материала оценивали тип опухоли и суммарный балл по шкале Глисона.
Результаты гистоморфологического исследования позволили подразделить 90 больных на две группы [рис. 1].
Рис. 1.Распределение больных по группам
Первую (основную) группу составили 39 больных РПЖ в возрасте от 56 до 80 (средний возраст составил64,2+7,1 года). В зависимости от уровня ПСА были выделены две подгруппы. Первая подгруппа сформирована из 8 ю
больных с уровнем ПСА менее 4 нг/мл, вторая представлена 31 больным с уровнем ПСА выше 4 нг/мл.
Следует отметить, что диагноз РПЖ при первичной биопсии верифицирован в 65,4% наблюдений, тогда как в 35,3% - потребовалось проведение повторной биопсии: в 22,1% - биопсия простаты проводилась дважды, в 13,3% - трижды).
Вторая (контрольная) группа представлена 51 пациентом с неподтвержденным диагнозом РПЖ в возрасте от 54 до 84 (средний возраст составил 63,3+8,2 года). Вконтрольной группе, в зависимости от уровня ПСА, нами выделено две подгруппы. В первую подгруппу вошли 15 пациентов со значениями ПСА менее 4 нг/мл, во вторую - 36 пациентов с уровнем ПСА выше 4 нг/мл.
Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета программ 51а^81юа версия 7.0. Для непрерывных переменных представлена описательная статистика с расчетом средних значений, медианы и стандартной ошибки среднего. Для определения достоверности различий между показателями в изучаемых выборках использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. При р<0,05 различия между сравниваемыми величинами признавали статистически достоверными. Определение степени зависимости между исследуемыми показателями проводилось при помощи коррекции Спирмена, при коэффициенте корреляции >0,2 связь считалась значимой.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В основу настоящего исследования положены результаты комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследований, проведенных у пациентов с подозрением на РПЖ.
Нами выполненанапиз результатов ПРИ и ТРУЗИ простаты, гистоморфологической картины в полученном при биопсии материале,
уровней концентрации сывороточного Т, Э2, ЛГ, ФСГ, СГСГи ИСА у больных основной и контрольной групп.
По данным ПРИ в I группе пациентов в 56,2% наблюдений были выявлены очаги повышенной плотности в одной или обеих долях простаты, а в 44,1 %- изменения, характерные для РПЖ отсутствовали или трактовались как признаки хронического простатита и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).
Сравнительный анализ данных ПРИ в 1 и 2 подгруппах пациентов основной группы не выявил существенной разницы в характере и локализации пальпируемых плотных очагов.
Результаты ТРУЗИ простаты в I группе пациентов показали, что в 27,1% наблюдений выявлены гипоэхогенные зоны по периферии, наиболее характерные для РПЖ. В подавляющем большинстве (60,3%) эхографическая картина была неоднородной: гиперэхогенные, изоэхогенные очаги и кальцинаты. В 13,2% наблюдений патологические изменения нами необнаружены.
Сравнительный анализ данных ТРУЗИ по подгруппам среди пациентовосновной группы показал, что в подгруппе пациентов с уровнем ПСА выше 4 нг/мл в большинстве наблюдений (40,2%) выявлены неспецифические изменения предстательной железы (ПЖ) и только в 10,1% - гипоэхогенные очаги, наиболее характерные для РПЖ. В подгруппе пациентов с уровнем ПСА менее 4 нг/мл в 17,3% наблюдений обнаружены гипоэхогенные зоны по периферии простаты, а в 20,1% — ультразвуковая картина была неспецифической.
В подавляющем большинстве наблюдений (97,4%) РПЖ был представлен аденокарциномой, в 3,1% — мелкоклеточным недифференцированным раком простаты.
Светлоклеточная мелкоацинарная аденокарцинома выявлена у 79,4% пациентов, темноклеточная мелкоацинарная аденокарцинома - у 13,4 %
больных, светлоклеточная крупноацинарная аденокарцинома - у 7,2% мужчин.
По степени дифференцировки преобладал (62,1%) умереннодифференцированный РПЖ (6-7 баллов),
высокодифференцированный вариант (4-5 баллов) выявлен в 33,1% случаев, а низкодифференцированный (8-9 баллов) - в 5,1% случаев.
В последующем у пациентов обеих групп исследовался уровень половых и гонадотропных гормонов. В основной и контрольной группах средние значения ЛГ, ФСГ и Э2 соответствовали пределам допустимой нормы. Затем нами был проведен сравнительный анализ значений сывороточного Т, ПСА и индекса Глисона у больных I группы.
У пациентов с уровнем ПСА менее 4 нг/мл отмечено более низкое среднее значение концентрации сывороточного Т, что коррелировало с высоким значением соотношения Т/ПСА и индексом Глисона (в среднем 6 баллов), тогда как у пациентов с уровнем ПСА более 4 нг/мл - среднее значение концентрации сывороточного Т было достоверно выше, а показатель соотношения Т/ПСА и индекс Глисона ниже (в среднем 4,1 балла) [рис.2].
Так же нами было отмечено, что высокий уровень концентрации ПСА и низкий показатель соотношения Т/ПСА выявлен во второй, наиболее многочисленной, подгруппе пациентов РПЖ. Мы считаем, что чем выше уровень концентрации ПСА и ниже показатель соотношения Т/ПСА, тем выше вероятность выявления РПЖ при биопсии простаты (при соотношении Т/ПСА менее 2,1 вероятность выявления РПЖ увеличивается в 3 раза). Для проведения сравнительного анализа значений сывороточного Т и ПСА в группе пациентов РПЖ с позиции дифференцировки клеток по шкале Глисона были сформированы 3 подгруппы.
Первая подгруппа была представлена 13 пациентами с высокодифференцированной аденокарциномой (4—5 баллов по шкале Глисона). Вторая подгруппа сформирована из 24 пациентов с
13
умереннодифференцированным РПЖ (6 7 баллов по шкале Глисона). В третью подгруппу включены два пациента с низкодифференцированным РПЖ (8-9 баллов по шкале Глисона).
Рис. 2. Сравнительный анализ значений сывороточного Т, ПСА, Т/ПСА
с индексами Глисона у пациентов I группы
Проведенный анализ значений концентрации сывороточного Т и ПСА в подгруппах пациентов РПЖ с различной степенью дифференцировки клеток по шкале Глисона не выявил корреляционной зависимости значений сывороточного Т и ПСА с индексом Глисона.
Более детальное изучение уровня концентрации сывороточного Т среди пациентов I группы показал, что значения Т ниже 12 нмоль/л были отмечены у 7 пациентов (18,1%).
У пациента с самым низким значением ПСА (1,4 нг/мл) и уровнем концентрации сывороточного Т, равным 7,8 нмоль/л, имели место самые высокие показатели соотношения Т/ПСА (5,6) и индекса Глисона (8-9 баллов). Анализ этого клинического наблюдения выявил ряд особенностей в течении заболевания: наблюдались отдаленные метастазы в кости, 14
отсутствие эффекта от полной андрогенной блокады с прогрессированием опухолевого роста, молниеносное течение (через 5 месяцев от начала лечения) с летальным исходом.
У остальных пациентов при увеличении значений ПСА (от 4,2 до 100 нг/мл) и уменьшении соотношений Т/ПСА (от 2,7 до 0,1) отмечались более низкие индексы по шкале Глисона (снижение от 7 до 4 баллов), что может указывать на обратную корреляционную связь.
Сравнение индексов Глисона у пациентов1 группы где значения концентрации Т были идентичными, в случаях с более низким уровнем концентрации ПСА (4,5 нг/мл) - индекс Глисона был достоверно выше (6 баллов против 4) [рис.3].
Вместе с тем, чем выше значения ПСА и уровня концентрации Т у пациентов РПЖ с абсолютным андрогенным дефицитом, тем ниже степень градации опухоли по шкале Глисона и менее клинически агрессивны формы течения заболевания (локализация опухоли в пределах одной доли простаты, без выхода за пределы капсулы, отсутствие регионарных и отдаленных метастазов, возможность проведения радикальных методов лечения с длительным безрецидивным периодом).
На основании этого нами был сделан вывод, что у больных РПЖ низкие значения сывороточного Т при значениях ПСА менее 4 нг/мл являются прогностическим фактором наличия РПЖ с низкой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона более 7 баллов). Тогда как у пациентов с РПЖ со значениями ПСА более 4 нг/мл нами были отмечены более высокие уровни концентраций сывороточного Т, а гистоморфологически выявлялись формы РПЖ с высокой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона равнялся 4,1 балла).
Рис. 3. Сравнительный анализ ПСА, Т/ПСА и индексов по шкале
Глисона у больных РПЖ с низкими значениями Т
Анализ результатов комплексного обследования пациентов II группы (в том числе полифокальной биопсии простаты) не выявил у них РПЖ.
Результаты гистоморфологического исследования у большинства (66,3%) пациентов контрольной группы показали наличие признаков ДГПЖ, в 25,4% - склероз простаты и хронический простатит, а в 8,3% -простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН) высокой степени.
По данным ПРИ во II группе пациентов в 16,1%) наблюдений были обнаружены очаги повышенной плотности в пределах одной доли простаты, в 27,1%) - очаги повышенной плотности локализовались в обеих долях, а в 57,1%) наблюдений выявлены изменения, характерные для хронического простатита и ДГПЖ.
Результаты ТРУЗИ простаты в контрольной группе пациентов выявили: в 19,4%) наблюдений - гипоэхогенные зоны по периферии, характерные для РПЖ, тогда как в подавляющем большинстве (80,6%)
16
эхографическая картина была неоднородной (гиперэхогенные, изоэхогенные очаги и кальцинаты).
Анализ исходных значений сывороточного Т и уровня ПСА у пациентов контрольной группы не выявил существенной разницы показателей сывороточного Т в подгруппах с различным уровнем ПСА.
В подгруппе с высоким уровнем ПСА в подавляющем большинстве (80,2%) преобладали пациенты с ДГПЖ, чем и объяснялись высокие значения уровня общего ПСА. Однако низкие показатели соотношения Т/ПСА в этой группе пациентов, скорее всего, могут указывать на необходимость повторной биопсии с целью исключения РПЖ.
Наличие тесной взаимосвязи возраста пациента с андрогенным дефицитом и РПЖ, послужило поводом для проведения анализа степени андрогенного дефицита по ИСА в исследуемых группах пациентов.
Анализ степени андрогенного дефицита в группе пациентов РПЖ показал, что ИСА зависит от уровня концентрации сывороточного Т и СГСГ: чем выше уровень СГСГ и ниже значения концентрации Т, тем ниже ИСА.
Высокие значения уровня СГСГ были отмечены в подгруппе пациентов с уровнем ПСА менее 4 нг/мл, одновременно в этой подгруппе зафиксированы более низкие средние значения концентрации сывороточного Т и ИСА.
В случаях, когда уровень концентрации сывороточного Т находился в рамках допустимой нормы, ИСА также был низким (ниже 40,1%), что следует расценивать как «скрытый» андрогенный дефицит, наблюдаемый у больных РПЖ [рис. 4].
Нами выявлена отрицательная корреляционная связь ИСА с гистоморфологическими изменениями в ткани простаты у пациентов с РПЖ. Чем ниже был ИСА (в 94,2% наблюдений), тем выше был индекс по шкале Глисона. Значения сывороточного Т ниже 12 нмоль/л (абсолютный андрогенный дефицит) были выявлены у 18,1% пациентов основной группы.
В 1 подгруппе пациентов с РПЖ был отмечен самый высокий суммарный балл по шкале Глисона (9 баллов).
Рис. 4. Сравнительный анализ уровня Т, ИСА с индексомГлисона в группе пациентов с РПЖ
Анализ значений СГСГ и ИСА в контрольной группе показал, что высокие значения уровня СГСГ были также, как и в I группе, отмечены только в подгруппе пациентов с уровнем ПСА менее 4 нг/мл. Однако при уровне концентрации сывороточного Т выше 12 нмоль/л значения ИСА были достоверно низкими, что также указывает на наличие относительного андрогенного дефицита у пациентов контрольной группы. Выявленные низкие значения ИСА могут указывать на необходимость проведения повторной биопсии для исключения РПЖ [рис.5].
Рис. 5. Сравнительный анализ уровняТ, СГСГ и ИСА в контрольной группе
В заключение нами проведен сравнительный анализ значений сывороточного Т, ПСА, СГСГ, ИСА, соотношения Т/ПСА и индекса Глисона у больных РПЖ и мужчин контрольной группы [таблица 1], который установил, что у большинства (92,2%) пациентов старше 50 лет с подозрением на РПЖ значения общего сывороточного Т находились в рамках допустимой нормы, тогда как значения ИСА в 94,2% наблюдений указывали на наличие у пациентов «скрытого» андрогенного дефицита. Значения сывороточного Т ниже 12 нмоль/л, как и более низкие значения ИСА, выявлены только у пациентов РПЖ.
Высокие значения концентраций СГСГ были установлены в подгруппах пациентов с уровнем ПСА менее 4 нг/мл, как в основной, так и контрольной группе, что отрицает наличие корреляционной связи СГСГ с морфологическими особенностями заболеваний ПЖ.
Таблица 1
Сравнительный анализ значений сывороточного Т, ПСА, СГСГ, ИСА, соотношения Т/ПСА и индекса Глисона у обследованных пациентов
Изученные показатели Группы обследованных (п=90)
I группа (п =39) II группа (п =51)
1 подгруппа (п =8) 2 подгруппа (п =31) 1 подгруппа (п =15) 2 подгруппа (п =36)
ПСА, нг/мл 1,4-3,1 ' (2,1+0,6)* 4,2-100,0 (22,5+8,1) 0,4 - 3,8 (1,6±_0,3)** 5,0-11,8 (8,4+0,7)***
т, нмоль/л 7,8-20,2 (15,6+1,3)* 9,0 - 27,2 (18,6+0,7) 15,0-21,0 (19,0+0,8)** 14,0-24,0 (19,3+0,3)***
СГСГ, нмоль/л 40,0 - 80,0 (55+3,2)* 10,0-74,0 (40,6+1,4) 45,0-88,0 (51,8+3,3)** 27,0-32,0 (29,5+2,2)***
ИСА,% 10,0-51,0 (35+0,21)* 26,0 - 90,0 (43+0,11) 17,0-46,0 (36±0.10)** 52,0 - 76,0 (64+0,25)***
Т/ПСА 7,9+0,9* 2,1±0,4 9,3+1,1** 1,8+0,04***
Индекс Глисона 6 баллов* 4,1 балла -
Примечание: * - р<0,05 при сравнении данных 1 и 2 подгрупп I группы ** _ р<0,05 при сравнении данных 1 подгрупп I и II групп *** -р<0,05 при сравнении данных 2 подгрупп I и II групп
Нами установлено, что высокий уровень концентрации СГСГ приводит к низким значениям ПСА за счет снижения концентраций общего и/или биодоступного Т.
выводы
1. В 92,2% наблюдений у пациентов старше 50 лет с подозрением на рак простаты (по уровню простатспецифического антигена, по даннымтрансректального ультразвукового исследования и пальцевого ректальногоисследования) значения общего сывороточного тестостерона соответствовали пределам допустимой нормы, тогда как значения индекса свободных апдрогенов (в 94,2% наблюдений) указывали на наличие у пациентов андрогенного дефицита.
2. В 18,1% наблюдений у пациентов с раком простаты значения сывороточного тестостерона были менее 12 нмоль/л, тогда как низкие значения индекса свободных андрогенов были отмечены в 97,4% всех наблюдений рака простаты.
3. У больных раком простаты низкие значения сывороточного тестостерона при значениях простатспецифического антигена менее 4 нг/мл являются прогностическим фактором наличия рака простаты с низкой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона более 7 баллов).
4. У больных раком простаты низкие значения индекса свободных андрогенов (менее 40%) при нормальных показателях сывороточного тестостерона и простатспецифического антигена менее 4 нг/мл являются прогностическим фактором наличия рака простаты с низкой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона более 7 баллов).
5. У пациентов с раком предстательной железыи значениями простатспецифического антигена более 4 нг/мл выявлены более высокие уровни концентраций сывороточного тестостерона и индекса свободных андрогенов (более 40%) в сравнении с больным раком простаты и значениями простатспецифического антигена менее 4 нг/мл. При этом гистоморфологически выявлялись формы рака простаты с высокой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона равнялся 4,1 балла).
6. Низкие значения соотношения концентраций тестостерона к простатспецифическому антигену свидетельствуют о высокой вероятности рака простаты при биопсии (при соотношении тестостерона к простатспецифическому антигену менее 2,1 вероятность выявления рака простаты увеличивается в 3 раза), но не коррелируют со степенью дифференцировки клеток рака предстательной железы.
7. Высокие значения концентрации сексгормонсвязывающего глобулина не коррелируют с морфологическими особенностями заболеваний предстательной железы, однако, посредством снижения концентраций общего и/или биодоступного тестостерона, приводят к низким уровням концентрации простатспецифического антигена крови.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью ранней диагностики рака простаты у пациентов созначениями простатспецифического антигена ниже 4 нг/мл необходимо определять уровень сывороточного тестостерона, индекса свободных андрогенов и соотношения концентраций тестостерона к простатспецифическому антигену. В случае их низких значений, при отрицательных данных трансректального ультразвукового исследования и пальцевого ректального исследования простаты, необходимо выполнять биопсию предстательной железы.
2. С целью ранней диагностики рака простаты у пациентов со значениями простатспецифического антигена ниже 4 нг/мл и отрицательными результатами первичной биопсии, необходимо определять уровень сывороточного тестостерона, индекс свободных андрогенов и соотношение концентраций тестостерона к простатспецифическому антигену. В случае их низких значений, следует выполнять повторную биопсию предстательной железы.
3. Целесообразно для ранней диагностики рака простаты у пациентов
старше 50 лет при значениях простатспецифического антигена менее 4 нг/мл
использовать алгоритм с определением значений сывороточного 22
тестостерона, индекса свободных андрогенов и соотношения тестостерона к простатспецифическому антигену.
Рис. 6. Алгоритм ранней диагностики РПЖ у пациентов старше 50 лет при значениях ПСА менее 4 нг/мл с определением значений сывороточного Т, ИСА и соотношения Т/ПСА
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Ермишева О.М. Биохимические маркеры костного метаболизма в диагностике метастазов рака предстательной железы /М.Э. Григорьев, В.А. Конорев, О.М. Ермишева // Фарматека. - 2007. -№16. - С. 8 -15.
2. Ермишева О.М. Дефицит андрогенов у мужчин и его коррекция в аспекте патогенеза рака предстательной железы / М.Э. Григорьев, О.М. Ермишева // Урология. - 2008. - № 3. - С. 57 - 62.
3. Ермишева О.М. Полифокальная тонкоигольная биопсия в диагностике рака предстательной железы /О.М. Ермишева, Е.В. Рязанцев, A.B. Черапкин // Материалы II Республиканской научно-практической конференции урологов и нефрологов Мордовии. Саранск 25-26 ноября 2010,- С. 150.
4. Ермишева О.М. Оценка прогностической значимости исходных значений сывороточного тестостерона с ПСА у больных с раком предстательной железы / О.М. Ермишева // Материалы VI Конгресса Российского Общества онкоурологов. Москва 5-7 сентября 2011,- С. 78-
5. Ермишева О.М. Сравнительная оценка исходных значений сывороточного тестостерона с ПСА в группе больных с подозрением на рак предстательной железы, но отрицательными результатами биопсии /О.М. Ермишева // Материалы VI Конгресса Российского Общества онкоурологов. Москва 5-7 сентября 2011.-С. 90-91.
6. Ермишева О.М. Сравнительная оценка исходных значений сывороточного тестостерона с ПСА у больных с подозрением на рак предстательной железы /М.Э. Григорьев, О.М. Ермишева //Онкоурология. - 2012. - № 1. - С. 66 - 71.
79.
Подписано п печать 18.07.12. Объем 1,5 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 923. Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24
Оглавление диссертации Ермишева, Ольга Михайловна :: 2012 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Эпидемиология РПЖ.
1.2. Гормональная регуляция функций предстательной железы.
1.3. Теории канцерогенеза в предстательной железе.
1.4. Маркеры и прогностические факторы РПЖ.
Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКИ КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ
И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Организация исследования и характеристика групп больных.
2.2. Клинические и лабораторные методы исследования.
2.3. Инструментальные и инвазивные методы исследования.
2.4. Гистоморфологические исследования.
2.5. Методика анализа результатов исследования.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Анализ исходных значений сывороточного Т, уровня
ПСА и индексов Глисона в группе пациентов с РПЖ.
3.2. Сравнительный анализ значений сывороточного Т и ПСА в группе пациентов РПЖ с позиции дифференцировки клеток по шкале Глисона.
3.3. Сравнительный анализ ПСА, соотношения Т/ПСА, индексов по шкале Глисона у больных РПЖ с низкими значениями сывороточного Т.
3.4. Анализ исходных значений сывороточного Т и уровня ПСА в контрольной группе пациентов.
3.5. Анализ уровней концентрации СГСГ, ИСА и индексов Глисона в группе пациентов с РПЖ.
3.6. Анализ значений СГСГ и ИСА в контрольной группе пациентов.
3.7. Сравнительный анализ значений сывороточного Т, ПСА, СГСГ, ИСА, соотношения Т/ПСА и индекса Глисона у больных РПЖ и мужчин контрольной группы.
Введение диссертации по теме "Урология", Ермишева, Ольга Михайловна, автореферат
Актуальность темы
Проблема рака предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день приобрела особую актуальность вследствие неуклонного роста заболеваемости и смертности, а также в связи с трудностями ранней диагностики заболевания [1, 43].
РПЖ является наиболее распространенным злокачественным новообразованием мужчин старше 40 лет. В некоторых странах РПЖ по темпам прироста заболеваемости вышел на первое место [12, 74].
В России стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ в 2009 году составил 29,35 на 100 тысяч мужского населения. Летальность больных РПЖ в течение года после установления диагноза составила 12,3%. Ежегодно число больных РПЖ продолжает расти. Темп прироста заболеваемости ежегодно составляет 9,74%, что соответствует 153% за 10 лет. Это связано с всеобщим старением населения, внедрением современных скрининговых методов обследования, улучшением качества диагностики и уровня жизни, но и устойчивой тенденцией роста заболеваемости РПЖ, что ставит проблемы здоровья нации и долголетия на первое место. Выявляемость РПЖ среди здоровых мужчин зависит от возраста и уровня простатического специфического антигена (ПСА), и, по некоторым данным [36], колеблется в пределах от 1,5 до 5,8 % [38].
РПЖ является гормонозависимой опухолью, характеризующейся медленным прогрессированием, скрытым течением, низким потенциалом метастазирования. Среди эндогенных факторов канцерогенеза большое внимание уделяется половым гормонам.
На протяжении ряда лет отстаивается «гипотеза двойного гормонального эффекта», в соответствии с которой андрогены действуют в паре с эстрогенами. При этом андрогенам отводят роль промоторов, а эстрогенам - инициаторов канцерогенеза. Ряд исследователей отмечают у больных с карциномой предстательной железы (ПЖ) повышение уровня эстрогенемии и величины соотношения эстрадиол / тестостерон. Таким образом, только сочетанное воздействие тестостерона (Т) и эстрадиола приводит к повреждению регуляторных механизмов в ткани простаты с последующим развитием новообразования [32, 48, 126].
Большинство исследователей последних лет не обнаружили значительных отличий концентраций Т в крови у больных с РПЖ относительно здоровых мужчин того же возраста, лишь немногие выявили тенденцию между увеличением концентрации Т и соотношением дигидротестостерон (ДГТ) / Т крови и риском развития РПЖ. С другой стороны, есть данные о связи низкого уровня свободного Т в крови и наиболее агрессивных проявлений РПЖ: большая злокачественность, более высокая стадия при первичном обращении и менее благоприятный прогноз [194,214].
В настоящий момент для раннего выявления РПЖ в практическом здравоохранении исследуется анализ уровня простатического специфического антигена (ПСА) как наиболее ценного опухолевого маркера, имеющего прогностическую значимость. Однако он не обладает строгой специфичностью для РПЖ и его низкие и пороговые значения не позволяют полностью исключить новообразования простаты. В 20 % случаев РПЖ болеют мужчины с нормальными значениями ПСА [67].
Ряд исследователей [92] считают значимым для диагностики РПЖ отношение Т к уровню ПСА крови. В ходе исследования мужчин среднего возраста с гипогонадизмом (все мужчины имели уровень тестостерона ниже
300 нг/дл) и уровнем ПСА менее 4 нг/мл было установлено, что при отношении Т к ПСА меньше 1,8 вероятность развития РПЖ возрастает в б
3,17 раза. Таким образом, низкий уровень Т при нормальном и низком значении ПСА может указывать на повышенный риск развития РПЖ. Это свидетельствует о существовании биологических механизмов РПЖ, способствующих росту и развитию опухоли при низком уровне Т [58, 199].
Несмотря на несомненный прогресс в исследованиях по этой проблеме, вопрос о «достаточности» роли андрогенов для процесса гормонального канцерогенеза в простате все еще остается открытым. Анализ данных литературы позволил предположить возможность применения анализа уровня концентрации сывороточного Т у пациентов с низким уровнем ПСА в ранней диагностике и прогнозе РПЖ.
Цель работы
Улучшить диагностику и дифференциальную диагностику РПЖ на основе включения в стандарты урологического обследования определения уровня концентрации сывороточного тестостерона и индекса свободных андрогенов у пациентов с подозрением на рак предстательной железы и нормальным уровнем концентрации простатического специфического антигена.
Задачи исследования
1. Провести анализ прогностической ценности определения уровня концентрации сывороточного тестостерона у мужчин старше 50 лет с подозрением на рак предстательной железы.
2. Оценить корреляционную связь уровня концентрации сывороточного тестостерона со степенью дифференцировки клеток рака простаты по шкале Глисона при различных значениях простатического специфического антигена.
3. Установить наличие корреляционной связи отношения тестостерона к простатическому специфическому антигену со степенью дифференцировки клеток рака простаты по шкале Глисона при различных значениях простатического специфического антигена.
4. Оценить степень андрогенного дефицита по индексу свободных андрогенов в группах пациентов с верифицированным раком простаты и без него.
5. Выявить корреляционную связь между уровнями концентрации сывороточного тестостерона, секс-гормонсвязывающего глобулина (СГСГ), индекса свободных андрогенов и степенью дифференцировки клеток рака простаты по шкале Глисона.
6. Разработать алгоритм ранней диагностики рака простаты с определением значений сывороточного тестостерона, индекса свободных андрогенов и соотношения тестостерона к уровню простатического специфического антигена.
Новизна полученных результатов
1. Доказана диагностическая значимость сывороточных значений тестостерона у пациентов с нормальным уровнем простатического специфического антигена на этапе ранней диагностики рака простаты.
2. Установлено, что в 92 % случаев у пациентов старше 50 лет с подозрением на рак простаты (по простатическому специфическому антигену, трансректальному ультразвуковому исследованию - ТРУЗИ, пальцевому ректальному исследованию - ПРИ) значения общего сывороточного тестостерона соответствовали пределам допустимой нормы, тогда как значения индекса свободных андрогенов в 94 % случаев указывали на наличие у пациентов андрогенного дефицита.
3. Установлено, что в 18 % случаев у пациентов с раком простаты значения сывороточного тестостерона были ниже 12 нмоль/л, тогда как низкие значения индекса свободных андрогенов были отмечены в 97 % всех случаев рака простаты.
4. Установлено, что у больных раком простаты низкие значения сывороточного тестостерона (или индекса свободных андрогенов) при нормальных показателях простатического специфического антигена являются прогностическим фактором выявления форм рака простаты с низкой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона > 7 баллов).
5. Установлено, что низкие значения соотношения концентраций тестостерона к простатическому специфическому антигену свидетельствуют о высокой вероятности находок рака простаты при биопсии (при соотношении Т / ПСА <2,1 вероятность выявления рака простаты увеличивается в 3 раза).
6. Установлена обратная зависимость между низкими значениями индекса свободных андрогенов (< 40 %) и степенью дифференцировки клеток рака простаты (индекс Глисона > 7 баллов).
7. Установлено, что высокие значения концентрации секс-гормонсвязывающего антигена не коррелируют с морфологическими особенностями заболеваний предстательной железы, а опосредованно приводят к снижению уровня простатического специфического антигена крови.
Практическая значимость
1. Доказана необходимость определения сывороточных значений тестостерона, индекса свободных андрогенов и соотношения тестостерона к простатическому специфическому антигену в ранней диагностике рака простаты у мужчин старше 50 лет с нормальными значениями простатического специфического антигена.
2. Установлена взаимосвязь между низкими значениями сывороточного тестостерона и низкой степенью дифференцировки клеток рака простаты у пациентов с исходно нормальными значениями простатического специфического антигена.
3. Установлена обратная корреляционная связь между низкими значениями индекса свободных андрогенов и высокими баллами по шкале Глисона при исходно нормальных значениях сывороточного тестостерона и простатического специфического антигена у больных раком простаты.
Положения, выносимые на защиту
1. Определение значений концентрации сывороточного тестостерона показано всем мужчинам старше 50 лет с исходно нормальными значениями простатического специфического антигена.
2. Низкие значения концентрации сывороточного тестостерона при исходно нормальных значениях простатического специфического антигена у пациентов с подозрением на рак простаты (по данным ТРУЗИ и пальцевого ректального исследования) прогнозируют опухоли высокой градации по шкале Глисона.
3. Низкие значения индекса свободных андрогенов при исходно нормальных значениях сывороточного тестостерона и простатического специфического антигена у пациентов с подозрением на рак простаты (по данным ТРУЗИ и ПРИ) прогнозируют опухоли низкой степени дифференцировки.
4. Низкие значения соотношения концентраций тестостерона к простатическому специфическому антигену прогнозируют высокую вероятность выявления рака простаты при биопсии, не коррелируя со степенью дифференцировки клеток рака простаты.
Заключение диссертационного исследования на тему "Прогностическая значимость исходных значений сывороточного тестостерона и индекса свободных андрогенов у больных раком предстательной железы."
выводы
1. В 92 % случаев у пациентов старше 50 лет с подозрением на рак простаты (по уровню простатического специфического антигена, по данным трансректального ультразвукового исследования и пальцевого ректального исследования) значения общего сывороточного тестостерона соответствовали пределам допустимой нормы, тогда как значения индекса свободных андрогенов в 94 % случаев указывали на наличие у пациентов андрогенного дефицита.
2. В 18 % случаев у пациентов с раком простаты значения сывороточного тестостерона были ниже 12 нмоль/л, тогда как низкие значения индекса свободных андрогенов были отмечены в 97 % всех случаев рака простаты.
3. У больных раком простаты низкие значения сывороточного тестостерона при значениях простатического специфического антигена менее 4 нг/мл являются прогностическим фактором наличия рака простаты с низкой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона > 7 баллов).
4. У больных раком простаты низкие значения индекса свободных андрогенов (< 40 %) при нормальных показателях сывороточного тестостерона и простатического специфического антигена менее 4 нг/мл являются прогностическим фактором наличия рака простаты с низкой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона > 7 баллов).
5. У пациентов с раком предстательной железы и значениями простатического специфического антигена более 4 нг/мл были отмечены более высокие уровни концентраций сывороточного тестостерона и индекса свободных андрогенов (>40 %) в сравнении с больными раком простаты и значениями простатического специфического антигена менее 4 нг/мл. При этом гистоморфологически выявлялись формы рака простаты с высокой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона 4,1 балла).
6. Низкие значения соотношения концентраций тестостерона к простатическому специфическому антигену свидетельствуют о высокой вероятности рака простаты при биопсии (при соотношении тестостерона к простатическому антигену < 2,1 вероятность выявления рака простаты увеличивается в 3 раза), но не коррелируют со степенью дифференцировки клеток рака предстательной железы.
7. Высокие значения концентрации секс-гормонсвязывающего глобулина не коррелируют с морфологическими особенностями заболеваний предстательной железы, однако посредством снижения концентраций общего и / или биодоступного тестостерона приводят к низким уровням концентрации простатического специфического антигена крови.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью ранней диагностики рака простаты у пациентов со значениями простатического специфического антигена ниже 4 нг/мл считаем необходимым определять уровень концентрации сывороточного тестостерона, индекса свободных андрогенов и соотношения концентраций тестостерона к простатическому специфическому антигену. В случае их низких значений, при отрицательных данных трансректального ультразвукового исследования и пальцевого ректального исследования простаты, выполнять биопсию предстательной железы.
2. С целью ранней диагностики рака простаты у пациентов со значениями простатического специфического антигена ниже 4 нг/мл и отрицательными результатами первичной биопсии считаем необходимым определять уровень сывороточного тестостерона, индекса свободных андрогенов и соотношения концентраций тестостерона к простатическому специфическому антигену. В случае их низких значений - выполнять повторную биопсию предстательной железы.
3. Рекомендуем использовать для ранней диагностики рака простаты у пациентов старше 50 лет при значениях простатического специфического антигена менее 4 нг/мл алгоритм (рис. 16) с определением значений сывороточного тестостерона, индекса свободных андрогенов и соотношения тестостерона к простатическому специфическому антигену.
Рис. 1 6. Алгоритм ранней диагностики РПЖ у пациентов старше 50 лет при значениях ПСА < 4 нг/мл с определением значений сывороточного Т, ПСА и соотношения Т / ПСА
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1. Биохимические маркеры костного метаболизма в диагностике метастазов рака предстательной железы / М. Э. Григорьев, В. А. Конорев, О. М. Ермишева // Фарматека. - 2007. - № 16. - С. 150.
2. Дефицит андрогенов у мужчин и его коррекция в аспекте патогенеза рака предстательной железы / М. Э. Григорьев, О. М. Ермишева // Урология. - 2008.- № 3. - С. 74.
3. Полифокальная тонкоигольная биопсия в диагностике рака предстательной железы / О. М. Ермишева, Е. В. Рязанцев, А. В. Черапкин // II Республиканская научно-практическая конференция урологов и нефрологов Мордовии. Саранск, 25-26 ноября 2010 года: тез. докл. -Саранск, 2010.-С. 150.
4. Оценка прогностической значимости исходных значений сывороточного тестостерона с ПСА у больных с раком предстательной железы / О. М. Ермишева // VI Конгресс Российского Общества Онкоурологов. Москва 5-7 сентября 2011 года: тез. докл. - М., 2011. - С. 7879.
5. Сравнительная оценка исходных значений сывороточного тестостерона с ПСА в группе больных с подозрением на рак предстательной железы, но отрицательными результатами биопсии / О. М. Ермишева // VI Конгресс Российского общества онкоурологов. Москва, 5-7 сентября 2011 года: тез. докл. -М., 2011. - С. 90-91.
6. Сравнительная оценка исходных значений сывороточного тестостерона с ПСА у больных с подозрением на рак предстательной железы / М. Э. Григорьев, О. М. Ермишева // Онкорология. - 2012. - № 1. - С. 66 - 71.
7. Оценка прогностической значимости индекса свободных андрогенов у больных с подозрением на рак предстательной железы при разных значениях ПСА / М. Э. Григорьев, О. М. Ермишева // Отправлена на публикацию в журнал «Практическая онкология».
8. Прогностическая значимость исходных значений сывороточного тестостерона и индекса свободных андрогенов у больных раком предстательной железы / М. Э. Григорьев, О. М. Ермишева // Отправлена на публикацию в журнал «Онкоурология».
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Ермишева, Ольга Михайловна
1. Аксель Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России // Онкоурология. -2005. № 1. - С. 6-9.
2. Аляев Ю. Г., Безруков Е. А., Шестиперов П. А. Выбор лечебной тактики при выявлении простатической интраэпителиальной неоплазии в биоптатах предстательной железы // Материалы XI съезда урологов России. -М., 2007.-С. 97, 98.
3. Аляев Ю. Г., Винаров А. 3., Безруков Е. А. Рак предстательной железы // Врач. 2003. - № 10. - С. 24-29.
4. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы: пер. с англ. / отв. ред. Э. Нишлаг. М.: ООО «Мед. информ. агентство», 2005. - 554 с.
5. Антонов В. Г., Козлов В. К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы // Цитокины и воспаление. 2004. - № 3. - С. 8-19.
6. Берштейн Л. М. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука, 2000. - 199 с.
7. Бирюков В. А., Корякин О. Б., Свиридова Т. В. Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы // Рос. онкол. журн. -2005,-№4.-С. 46-50.
8. Борисов В. В., Калиниченко С. Ю., Титова Ю. А. Возрастной андрогенный дефицит: реальность и перспективы // Врач. 2007. - № 2. -С. 10-13.
9. Бормотин А. В., Говоров А. В., Пушкарь Д. Ю. Алгоритм ранней диагностики рака предстательной железы // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, №8.-С. 483-486.
10. Братчиков О. И., Шумакова Е. А, Ильченко В. А. Инцидентальный рак простаты в материале аденомэктомий // Материалы XI съезда Российского общества урологов. М., 2007. - С. 111, 112.
11. Бутнару Д. В. Возможности профилактики рака предстательной железы: дис. . канд. мед. наук: 14.00.40 / Бутнару Денис Викторович. М., 2008.
12. Велиев Е. И., Богданов А. Б. Современные возможности терапии андрогенного дефицита у мужчин // Фарматека. 2007. - № 10. - С. 24.
13. Велиев Е. И., Живов А. В., Плеханов А. Ю. и др.. Современная стратегия биопсии предстательной железы: от шеститочечной к сатурационной биопсии // Материалы XI съезда урологов России. М., 2007. - С. 76-79.
14. Глыбочко П. В., Понукалин А. Н., Попова Т. Н. Прогностические факторы у больных инцидентальным раком предстательной железы // Онкоурология. 2008. - № 1. - С. 41-44.
15. Гончаров Н. П. Информация о конгрессе по андрологии (Сеул, 12-16 июня 2005 г.) // Проблемы эндокринологии. 2006. - Т. 52, № 1. -С. 51-53.
16. Гориловский JI. М., Доброхотов М. А. Морфологические исследования при раке предстательной железы // Клин, геронтология. 2003. -№ 11.-С. 8-11.
17. Гориловский JI. М., Зингеренко М. Б., Ефименко Н. А. Роль процессов апоптоза в патогенезе рака предстательной железы // Врачеб. сословие. 2006. - № 4. - С. 6-10.
18. Григорьев М. Э., Степенский А. Б., Лебедев Д. JI. Специфические антигены в скрининге и мониторинге больных раком предстательной железы // Урология. 2002. - № 2. - С. 50-54.
19. Гундорова JI. В. К вопросу о предраковых состояниях предстательной железы (гистологическое и морфометрическое исследование) // Вопр. онкологии. 2003. - № 6. - С. 738-742.
20. Дегтярь В. Г., Кушлинский Н. Е. Андрогены и канцерогенез // Рос. хим. журн.- 2005.- № 1.-С. 104-111.
21. Дегтярь В. Г., Кушлинский Н. Е. Специфические свойства рецепторов андрогенов человека // Сиб. онкол. журн. 2005. - № 3. - С. 5867.
22. Дедов И. И., Калинченко С. Ю. Возрастной андрогенный дефицит. М.: Практ. медицина, 2006. - 240 с.
23. Дифференциальная диагностика опухолей предстательной железы с помощью определения уровня простатспецифического антигена сыворотки крови: пособие для врачей / О. Б. Лоран и др.. М.: Media Medica, 2000.- 123 с.
24. Дулькин Л. М. Комплексное обследование пациентов группы риска по раку предстательной железы // Рос. мед. журн. 2002. - № 2. -С. 26-28.
25. Зазеров В. Г., Северин Е. С. Молекулярные механизмы онкогенеза предстательной железы // Вестн. РАМН. 1998. - № 5. - С. 29-35.
26. Зилов А. В., Шейлор И. М., Гусова А. А. Возрастнойгипогонадизм, особенности диагностики, клиники и лечения // Фарматека. -2007.-№ 11.-С. 30-37.
27. Зубков А. Ю., Ситдыкова М. Э. Эхосимеотика рака предстательной железы на этапах диагностики и лечения // Материалы XI съезда урологов России. М., 2007. - С. 160-161.
28. Калиниченко С. Ю. Роль андрогенов в лечении ожирения и метаболического синдрома у мужчин // Врач. 2006. - № 11. - С. 15-18.
29. Каразанашвили Г. Г., Манагадзе JI. Г. Модель скрининга рака предстательной железы у мужчин с умеренно повышенной концентрацией простатспецифического антигена (4-10 нг/мл) в крови // Урология. 2000. -№6. -С. 37^11.
30. Кеттайл В. М., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. СПб.: Бином: Нев. диалект, 2001. - 336 с.
31. Клиническая онкоурология / под ред. Б. П. Матвеева. М.: АБВ-пресс, 2003. -427 с.
32. Ковылина М. В. Опухолевые заболевания мочеполовых органов. Современные возможности гистоморфологической оценки биоптатов предстательной железы: актуальность проблемы // Consilium medicum. -2004.-Т. 6, №7.-С. 75-78.
33. Корякин О. Б. Стандарты в лечении различных стадий рака предстательной железы // Практ. онкология. 2001. - № 2. - С. 24-27.
34. Кушлинский Н. Е., Гориловский Л. М., Трапезникова М. Ф. Рак предстательной железы. Молекулярно-клеточные маркеры дифференцировки и метастазирования // Клин, геронтология. 2002. - № 11. - С. 26-33.
35. Леонов О. В., Долгих В. Т., Копыльцов Е. И. и др.. Заболеваемость раком предстательной железы, почки и мочевого пузыря в России и Омской области // Онкоурология. 2008. - № 1. - С. 63-67.
36. Лопаткин Н. А. Руководство по урологии: в 3 т. М.: Медицина, 1998.-Т. 3.-304 с.
37. Лоран О. Б. Рак простаты: современный взгляд на проблему // Материалы XI съезда урологов России. М., 2007. - С. 5-13.
38. Мазо Е. Б., Григорьев М. Э., Соловьева Е. В. Время удвоения концентрации простатического специфического антигена в прогнозе развития рака предстательной железы // Онкоурология. 2007. - № 2. - С. 42.
39. Мазо Е. Б., Мешков В. В. Простатическая интраэпителиальная неоплазия. М.: Геотар-Мед, 2001. - 76 с.
40. Максимов В. А., Трачук И. И., Борисик В. И. и др.. Диагностическая ценность простатспецифического антигена при заболеваниях предстательной железы // Мужское здоровье: материалы III Всерос. конф. М., 2006. - С 148-149.
41. Матвеев Б. П. Химиотерапия гормонорезистентных форм рака предстательной железы // Практ. онкология. 2001. - № 6. - С. 42-49.
42. Матвеев Б. П., Бухаркин Б. В., Матвеев В. Б. Рак предстательной железы. М.: Медицина, 2000. - 153 с.
43. Медведев В. Л. К вопросу о патоморфологических вариантах рака предстательной железы // Воен.-мед. журн. 2003. - № 12. - С. 51-53.
44. Медведев В. Л., Мационис А. Э., Медведева Л. А. Клиническое значение гистологических типов рака предстательной железы // Урология. -2003.-№6.-С. 10-14.
45. Михайличенко В. В., Александров В. П., Федосенко В. Н. и др.. Особенности клинического течения и лечения возрастного андрогенного дефицита // Медлайн-Экспресс. 2006. - № 5. - С. 88-90.
46. Новиков Р. В., Ракул С. А. Математическая модель прогнозирования хирургического края при радикальной простатэктомии надооперационном этапе // Материалы II Российского онкологического конгресса. М., 2007. - С. 46.
47. Переверзев А. С., Коган М. И. Рак простаты. Харьков: Факт, 2004.-231 с.
48. Петров С. Б. Значение скрининговых исследований в диагностике рака предстательной железы // Амбулатор. хирургия. 2003. - № 4. - С. 1214.
49. Петров С. Б., Велиев Е. И., Елоев Р. А. Повышение частоты выявления локализованного рака предстательной железы при мультифокальной биопсии // Вестн. С.-Петерб. гос. мед. акад. 2002. - № 3. - С. 80-82.
50. Петров С. Б., Елоев Р. А., Рагимов И. Г. Роль цветового допплеровского картирования в диагностике рака предстательной железы // Амбулатор. хирургия. 2003. - № 4. - С. 26-27.
51. Петров С. Б., Живов А. В., Румакин В. П и др.. Клиническое значение редких патоморфологических находок при биопсии предстательной железы // Там же. С. 18-23.
52. Петров С. Б., Ракул С. А. Рак предстательной железы и качество жизни // Онкоурология. 2006. - № 4. - С. 9-14.
53. Петров С. Б., Харченко П. В. Диагностика локализованного рака предстательной железы // Урология. 2005. - № 1. - С. 19-22.
54. Печерский А. В. Внегонадная продукция тестостерона у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом // Лаб. диагностика. -2007.-№3.-С. 22-24.
55. Печерский А. В., Лоран О. Б., Печерский В. И. и др.. Роль тестостерона в регуляции экспрессии генов некоторых факторов пролиферации // Цитология. 2006. - Т. 48, № 10. - С. 856-861.
56. Печерский А. В., Семиглазов В. Ф., Комяков Б.К. и др.. Изменение экспрессии рецепторов стероидных гормонов при развитии частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM) // Цитология. -2005. Т. 47, № 4. - С. 311-317.
57. Печерский А. В., Семиглазов В. Ф., Комяков Б. К. и др.. Продукция тестостерона опухолевой тканью у больных с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) // Урология. 2005. - № 5. -С. 35-39.
58. Печерский А. В., Семиглазов В. Ф., Лоран О. Б. и др.. Влияние изменения уровня тестостерона на развитие рака предстательной железы // Онкоурология. 2005. - Т. 8470, № 3. - С. 31-38.
59. Печерский А. В., Семиглазов В. Ф., Лоран О.Б. и др.. Влияние орхиэктомии на регуляцию иммунной системы, клеточной пролиферации и апоптоза // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. 2004. - № 2. - С. 108-113.
60. Печерский А. В., Семиглазов В. Ф., Лоран О. Б. и др.. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM) на импульсный режим инкреции некоторых гормонов и митотическую активность // Цитология. 2006. - Т. 48, № 10. - С. 862-866.
61. Печерский А. В., Семиглазов В. Ф., Удинцев А. В. и др.. Возрастной андрогенный дефицит и способы его коррекции // TERRA MEDICA nova. 2000. - № 1. - С. 16-18.
62. Плеханов А. Ю., Живов А. В., Велиев Е. И. и др.. Возможности применения новых диагностических индексов при выявлении рака предстательной железы // Онкоурология. 2007. - № 3. - С. 46-51.
63. Пушкарь Д. Ю. Осложнения трансректальной биопсии предстательной железы // Урология. 2005. - № 2. - С. 40—42.
64. Пушкарь Д. Ю. Простат-специфический антиген и биопсия предстательной железы. М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 159 с.
65. Пушкарь Д. Ю. Радикальная простатэктомия. М.: Медиапресс-информ, 2002. - 167 с.
66. Пушкарь Д. Ю., Говоров А. В., Бормотин А. В. Скрининг рака предстательной железы // Урология. 2003. - № 1. - С. 10-15.
67. Пушкарь Д. Ю., Раснер П. И. Медикаментозная профилактика рака предстательной железы. Исследование РСРТ. Анализ отдаленных результатов // Онкоурология. 2008. - № 2. - С. 73-77.
68. Пьяных П. П., Воробьев Н. В., Нюшко К. М. Мониторинг динамики ПСА и оценка диагностической ценности скорости прироста ПСА у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии // Онкоурология. 2007. - № 3. - С. 68-72.
69. Рак предстательной железы / под ред. H. Е. Кушлинского, Ю. Н. Соловьева, М.Ф. Трапезниковой. М.: Изд-во РАМН. 2002. - 432 с.
70. Ракул С. А., Елоев Р. А. Роль пальцевого ректального исследования в клиническом стадировании рака предстательной железы // Онкоурология: материалы III конгресса Российского общества онкоурологов. -М., 2008.-С. 66-67.
71. Светозарский Н. В. Транспорт белками крови и рецепция андрогенов в опухоли больных раком предстательной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук. Н. Новгород. - 1997. - 37 с.
72. Сивков А. В., Ощепков В. Н., Бухаркин Б. В. и др.. Применение бусерелина-депо-агониста гонадотропин-релизинг гормона у больных раком предстательной железы // CONSILIUM-MEDICUM. 2005. - Т. 7, № 7. -С. 591-595.
73. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году / под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой / Моск. науч.-исслед. онкол. ин-т им. П. А. Герцена Минздравсоцразвития России. -2011.- 188 с.
74. Старкова Н. Т. Клиническая эндокринология. СПб: Питер, 2002. С. 448-456.
75. Сычов М. Д, Киселев И. Л., Ильченко В. А. и др.. Гормональная терапия и паллиативные хирургические вмешательства в лечении распространенного рака предстательной железы // Рос. онкол. журн. 2008. -№6.-С. 32-36.
76. Тереза И. Ч. Повторное исследование после обнаружения при игловой биопсии простаты признаков атипии, подозрительных на рак // Междунар. мед. журн. 2000. - № 2. - С. 134-138.
77. Трапезников Н. Н., Кушлинский Н. Е. Потенциальный убийца номер один // Вестн. Рос. акад. наук. 2001. - Т. 71, № 6. - С. 503-509.
78. Трапезникова М. Ф., Шибаев А. Н., Казанцева И. А. и др.. Факторы роста эндотелия сосудов у больных раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Вестн. РАМН. 2005. - № 5. -С. 1416.
79. Федосенко К. В. Некоторые особенности биосинтетических и пролиферативных процессов в эпителии и строме предстательной железы при нодозной гиперплазии, раке и в перитуморозной зоне // Вопр. онкологии. 2002. - Т. 48, № 1. - С. 47^19.
80. Федосенко К. В., Печерский А. В., Карпищенко А. И. Некоторые особенности эпителиально-стромальных взаимоотношений в перитуморозной зоне рака предстательной железы // Цитология. 2004. -Т. 46, № 8.-С. 710-713.
81. Фейтнер Д. У. Скрининговая диагностика рака предстательной железы // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2004. - № 6. -С. 3-9.
82. Чернышев И. В., Самсонов Ю. В, Осипов О. В. и др.. Рак предстательной железы в амбулаторной практике // Онкоурология: материалы III конгресса Рос. о-ва онкоурологов. М., 2008. - С. 76-77.
83. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность) / Моск. науч.-исслед. онкол. ин-т им. П. А. Герцена Минздравсоцразвития России. -М., 2011.-260 с.
84. Чуприк-Малиновская Т. П. Новые возможности ультразвукового метода в диагностике рака предстательной железы // Кремлев. медицина. -2000. № 4. - С. 75-78.
85. Шевченко А. Н. Усовершенствование методов диагностики и лечения рака предстательной железы: дис. . д-ра мед. наук: 14.00.14 / Шевченко Алексей Николаевич. М., 2005. - 143 с.
86. Шершнёв С. П. Сравнительная оценка результатов лечения локализованного рака предстательной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.27, 14.00.40. М., 2003. - 32 с.
87. Шолохов В. Н., Бухаркин Б. В., Чебан H. Н. и др. Современные возможности ультразвуковой диагностики рака предстательной железы // III съезд Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине: тез. докл. М., 1999. - С. 130.
88. Algarte-Genin M., Cussenot О., Costa P. Prevention of prostate cancer by androgens: experimental paradox or clinical reality // Eur Urol. 2004. - N 46. -P. 95-285.
89. Andriole G., Bostwick D., Brawley O. et al.. Chemoprevention ofprostate cancer in men at high risk: rationale and design of the reduction by97dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) trial // J. of Urology. 2004. -N 172.-P. 1314-1317.
90. Andriole G., Bruchovsky N., Leland W.K. et al.. Dihydrotestosterone and the prostate: The scientific rationale for 5a-reductase inhibitors in the treatment of benign prostatic hyperplasia // J. of Urology. 2004. -N 172.-P. 1399-1403.
91. Andriole G., Roehrborn C., Schulman C. et al.. Effect of dutasteride on the detection of prostate cancer in men with benign prostatic hyperplasia // J. of Urology.-2004.-N64.-P. 537-541.
92. Antenor J. V., Roehl K. A., Eggener S. E. et al.. Preoperative PSA and progression-free survival after radical prostatectomy for stage Tic disease // J/ of Urology. 2005. - N 66. - P. 156-160.
93. Argyropoulos A., Doumas K., Farmakis A. et al.. Characteristics of patients with stage Tib incidental prostate cancer // Scand J. Urol. Nephrol. -2005.-N39.-P. 93-289.
94. Ashley T. Recurrent PSA after prostatectomy for prostate cancer: implications of PSA doubling time // J. Insur. Med. 2003. - Vol. 35. - P. 3-4.
95. Bantis A. et al.. Expression of pi20, Ki-67 and PCNA as proliferation biomarkers in imprint smears of prostate carcinoma and their prognostic value // Cystopathology. 2004. - Vol. 15 (1). - P. 25-31.
96. Beebe-Dimmer J. L., Dunn R. L., Sarma A. V. et al.. Features of the metabolic syndrome and prostate cancer in African-American men // Cancer. -2007.-N 109.-P. 81-875.
97. Beebe-Dimmer J. L., Nock N. L., Neslund-Dudas C. et al.. Racial differences in risk of prostate cancer associated with metabolic syndrome // Urology. 2009. - N 74. - P. 90-185.
98. Bektic J., Berger A. P., Pfeil K. et al.. Androgen receptor regulation by physiological concentratins of the isoflavnoid genistein in androgen-dependent
99. CaP cells is mediated by estrogen receptor fi // Eur. Urol. 2004. - N 45. -P. 245-251.
100. Bhasin S., Woodhouse L., Casaburi R. et al.. Testosterone dose-response relationships in healthy young men // Am J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2001.-N281.-P. 81-1172.
101. Bonkhoff H., Fixemer T., Hunsicker I. et al.. Estrogen receptor expression in prostatic cancer and premalignant prostatic lesions // Am J. Pathol. -1999.-N 155.-P. 641-647.
102. Brawer M. K. Testosterone replacement therapy for a man with prostate cancer // Rev. Urol. 2004. - N 6. - P. 35-37.
103. Burnet F. M. Immunological aspects of malignant disease // Lancet. -1967. -N l.-P. 1171.
104. Carter H. B., Pearson J. D., Metter E. J. et al.. Longitudinal evaluation of serum androgen levels in men with and without prostate cancer // Prostate. 1995. - N 27. - P. 25-31.
105. Chrisofos M., Papatsoris A. G., Lazaris A. et al.. Precursor lesions of prostate cancer // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2007. - Vol. 44, N 3. - P. 243-270.
106. Clark R. V., Hermann D. J., Cunningham G. R. et al.. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5 alpha-reductase inhibitor // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2004. N 89. - P. 2179-2184.
107. Coffey D. S. Similarities of prostate and breast cancer: Evolution, diet and estrogens // Urology. 2001. - N 57. - P. 31-38.
108. Cunha G. R., Hayward S. W., Wang Y. et al.. Role of the stromal microenvironment in carcinogenesis of the prostate // Int. J. Cancer. 2003. N 107. -P. 1-10.
109. D'Amico A. V., Manola J., Loffredo M. et al.. Six-month androgen suppression plus radiation therapy vs. radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer // JAMA. 2004. - N 292. - P. 821-827.
110. De Marzo A. M., Nelson W. G., Isaacs W. B. et al.. Pathological and molecular aspects of prostate cancer // Lancet. 2003. N 361. - P. 955-964.
111. Deutsch E., Maggiorella L., Eschwege P. et al.. Environmental, genetic and molecular features of prostate cancer // Lancet Oncol. 2004. - N 5. -P. 303-313.
112. Ding V. N., Moller D. E., Feeney W. P. et al.. Sex hormone-binding globulin mediates prostate androgen receptor action via a novel signaling pathway // Endocrinology. 1998. - Vol. 139. - P. 213-218.
113. El-Alfy M., Pelletier G., Hermo L. S. et al.. Unique features of the basal cells of human prostate epithelium // Microsc Res Tech. 2000. - N 51. -P. 436.
114. Farnsworth W. E. Roles of estrogen and SHBG in prostate physiology // The Prostate. 1996. - Vol. 28. - P. 17-23.
115. Feneley M. R., Carruthers M. PSA monitoring during testosterone replacement therapy: low long-term risk of prostate cancer with improved opportunity for cure // Andrologia. 2004. - N 36. - P. 212.
116. Frattaroli J., Weidner G., Dnistrian A. et al.. Clinical events in prostate cancer lifestyle trial: results from two years of follow-up // Urology. -2008.-N 72. P. 23-1319.
117. Fulmer B. R., Turner T. T. A blood-prostate barrier restricts cell and molecular movement across the rat ventral prostate epithelium // J. of Urology. -2000. -N 163.-P. 1591.
118. Gade-Andavolu R., Cone L., Shu S. et al.. Molecular interactions of leptin and prostate cancer // Cancer. 2006. - N 12. - P. 6-201.
119. Gaylis F. D., Lin D. W., Ignatoff J. M. et al.. Prostate cancer in men using testosterone supplementation // J. of Urology. 2005. - N 174. - P. 534538.
120. Gerstenbluth R. E., Maniam P. N., Corty E. W. et al.. Prostate specific antigen changes in hypogonadal men treated with testosterone replacement // J. Androl. 2002. - N 23. - P. 922-926.
121. Gleason D. F., Mellinger G. T. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging // J. of Urology. 1974. — N 111(1). - P. 58-64.
122. Gong Z., Neuhouser M. L., Goodman P. J., et al.. Obesity, diabetes, and risk of prostate cancer: results from the prostate cancer prevention trial // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. - N 15. - P. 83-1977.
123. Gould D. C., Kirby R. S. Testosterone replacement therapy for late onset hypogonadism: what is the risk of inducing prostate cancer? // Prostate cancer and prostate diseases. 2006. - N 9. - P. 14-18.
124. Griffith R., Morton M. S., Nicholson R. I. Androgens, androgen receptors, antiandrogens and the treatment of prostate cancer// Eur. Urology. -1997. Vol. 32, suppl. 3. - P. 24-40.
125. Griffiths K. 8 The Internatonal Prostate Health Council Study Group Estrogens and prostatic disease (review) // Prostate. 2000. - N 45. - P. 87-100.
126. Griffiths K., Denis L. J., Turkes A. Estrogens, Phyto-estrogens and the pathogenesis of prostatic disease. L.: Martin Dunitz, 2002. - 165 p.
127. Groskopf J., Aubin S. M., Deras I. L. et al.. APTIMA PCA3 molecular urine test: development of a method to aid in the diagnosis of prostate cancer // Clin. Chem. 2006. - N 52. - P. 1089-1095.
128. Guay A. T., Perez J. B., Fitaihi W. A. et al.. Testosterone treatment in hypogonadal men: prostate specific antigen level and risk of prostate cancer // Endocrin. Pract. 2000. - N 6. - P. 132-138.
129. Habid F. K., Ross M., Bayne C. W. et al.. The loss of 5a-reductase type 1 and type 2 mRNA expression in metastatic prostate cancer to bone and lymph node metastasis // Clin Cancer Res. 2003. - N 9. - P. 1815.
130. Hanks G. E., Hanlon A. Post-treatment PSA Nadir Predicts Prostate Cancer Outcome // Oncology. 2002. - Vol. 11, N 1. - P. 142-151.
131. Hedlund T. E., Johannes W. U., Miller G. I. Soy isoflavonoid equol modulates the growth of benign and malignant prostatic epithelial cells in vitro // Prostate. 2003. - N 54. - P. 68-78.
132. Heikkila R., Aho K., Heliovaara M. et al. Serum testosterone and sex hormone binding globulin concentrations and the risk of prostate carcinoma: a longitudinal study // Cancer. 1999. - N 86. - P. 312-315.
133. Hoden E., Morgentaler A. Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring // N. Engl. J. Med. 2004. - N 350. -P. 482-492.
134. Hoffman M., DeWolf W. C., Morgentaler A. Is low serum free testosterone a marker for high grade prostate cancer? // J. of Urology. 2000. -N 163. - P. 824-827.
135. Hong Bang Shim, Sang Eun Lee, Hyoung Keun Park, et al.. Significance of suspicious lesions at transrectal ultrasonography in men with serum prostate-specific antigen levels of < 20 ng/ml // Tumori. 2007. - Vol. 93, N 2. -P. 178-181.
136. Hsing A. W. Hormones and prostate cancer: what's next? // Epidemiol. Rev. 2001. -N 23. - P. 42-58.
137. Hsing A. W., Chokkalingam A. P. Prostate cancer epidemiology // Front Biosci.-2006.-N 11.-P. 1388-1413.
138. Hsing A. W., Sakoda L. C., Chua S. Metabolic syndrome, and prostate cancer // Am. J. Clin. Nutr. 2007. - N 86. - P. 843-857.
139. Huang Z. Q., Li J., Wong J. AR possesses an intrinsi hormone -independent transcriptional activity // Mol. Endocrinol. 2002. - Vol. 16. -P. 924-937.
140. Huang J., Yao J., Zhang L. et al.. Differential expression of interleukin-8 and its receptors in the neuroendocrine and non-neuroendocrine compartments of prostate cancer//J. Pathol. -2005. Vol. 166.-P. 1807-1815.
141. Hyoung Keun Park, Eun Young Choi, Byong Chang Jeong. et al.. Localizations and expressions of alpha-1 A, alpha-IB and alpha-ID adrenoceptors in human ureter // Urological research. 2007.- Vol. 35, nr. 6. - P. 325-329.
142. Iehle C., Radvanyi F., Gil Diez de Medina et al.. Differences in steroid 5alphareductase iso-enzyme expression between normal and pathological human prostate tissue // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999. -N68.-P. 189.
143. Isom-Batz G., Bianco F. J., Kattan M. W. et al.. Testosterone as a predictor of pathological stage in clinically localized prostate cancer // J. of Urology. 2005. - N 173. - P. 1935-1937.
144. Kenny A. M., Prestwood K. M., Gruman C. A. et al.. Effects of transdermal testosterone on bone and muscle in older men with low bioavailable testosterone levels // J. Gerentol. A Biol. Sei. Med. Sei. 2001. - N 56. - P. 266272.
145. Kjellman A., Akre O., Norming U. et al.. Dihydrotestosterone levels and survival in screening-detected prostate cancer: a 15-yr follow-up study // Europ. Urology. 2008. - Vol. 53. - P. 106-111.
146. Krege J. H., Hodgin J. B., Couse J. F. et al.. Generation and reproductive phenotypes of mice lacking estrogen receptor beta // Proc. Natl. Acad. ScL. 1998. - N 95. - P. 15677-15682.
147. Kuban D. A., Thames H. D., Shipley W. U. Defining recurrence after radiation for prostate cancer // J. of Urology. 2005. - N 173. - P. 1871-1878.
148. Kuiper G. G., Enmark E., Pelto-Huikko M. et al.. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary // Proc. Natl. Acad. Sei. 1996. -N93.-P. 5925-5930.
149. Kuiper G. G., Carlsson B., Grandien K. et al.. Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors alpha and beta // Endocrinology. 1997. -N 138. - P. 863-870.
150. Kumar V., Cotran R. S., Robbins S. L. Neoplasia // Basic Pathology. -6th ed. Philadelphia, 1997. - P. 167-169.
151. Larre S., Cancel-Tassin G., Azzouzi A. R. et al.. Influence of obesity on PSA levels on a screened population // Eur. Urol. Suppl. 2007. - N 6. -P. 177.
152. Leibovitz A., Baumoehl Y., Segal R. Increased incidence of pathological and clinical prostate cancer with age: age related alterations of local immune surveillance // J. of Urology. 2004. -N 172. - P. 435^137.
153. Leonard S., Marks M. D., Norman A. et al.. Effect of testosterone replacement hterapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial // JAMA. 2006. — N 296. - P. 2351-2361.
154. Liverman C. T, Blazer D. G (eds). Testosterone and Aging: Clinical Research Directions. Institute of Medicine of the National Academies Press: Washington DC; 2004.
155. Macinnis R. J., English D. R. Body size and composition and prostate cancer risk: systematic review and meta-regression analysis // Cancer Causes Control. -2006.-N 17.-P. 989-1003.
156. Maderbacher S., Schalzl G., Bieglmayer C. et al.. Impact of radical prostatectomy and TURP on the hypothalamo-pituitary-gonadal hormone axis // Urology. 2002. - N 60. - P. 869-874.
157. Makinen T., Tammela T.L., Stenman U. H. et al. Second round results of the Finnish opulationbased prostate cancer screening trial // Clin. Cancer Res.- 2004. -N 10.-P. 2231-2236.
158. Markiewicz M. A., Gajewski T. F. The immune system as anti-turnor sentinel: molecular requirements for an anti-tumor immune response // Crit. Rev. Oncog. 1999. - N 10. - P. 247.
159. Massengill J. C., Sun L., Moul J. W. et al.. Pretreatment total testosterone level predicts pathological stage in patients with localized prostate cancer treated with radical prostatectomy // J. of Urology. 2003. - N 169.1051. P.1670-1675.
160. Miller L. R., Partin A. W., Chan D. W. et al. Influence of radical prostatectomy on serum hormone levels // J. of Urology. 1998. - N 160. -P. 449-453.
161. Mora G. R., Tindall D. J. Activation of androgen receptor // Prostate cancer. Humana Press, 2000. P. 219-239.
162. Morales A., Lunenfeld B. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism // The Aging Male. 2002. - N 5. - P. 74-86.
163. Morgentaler A., Brüning C. O., Wolf W. C. Incidence of occult prostate cancer among men with low total or free serum testosterone // JAMA. -1996. N 276. - P. 1904-1906.
164. Morley J. E., Charlton E., Patrick P. et al. Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males // Metabolism. 2000. -N49.-P. 1239.
165. Morote J., Ramirez C., Gömez E. et al.. The relationship between total and free serum testosterone and the risk of prostate cancer and tumour aggressiveness // BJU Intern. 2009. - Vol. 104, N 4. - P. 486-489.
166. Muller M., Tonkelaar I., Thijssen J. H. et al.. Endogenous sex hormones in men aged 40-80 years // Eur. J. Endocrinol. 2003. - N 149. -P. 583-589.
167. Olumi A. F., Grossfeld G. D., Hayward S. W. et al.. Carcinoma-associated fibroblasts direct tumor progression of initiated human prostatic epithelium // Cancer Res. 1999. - N 59. - P. 5002-5011.
168. Paech K., Webb P., Kuiper G. et al.. Differential ligand activation of estrogen receptors ERalpha and ERbeta at AP-1 sites // Science. 1997. - N 277. -P. 1508-1510.
169. Partin A. W. et al.. Prostate-Specific Antigen as a Marker of Disease Activity in Prostate Cancer // Oncology. 2002. - Vol. 16, N 8. -P. 1024-1051.
170. Pechersky A., Semiglazov V., Loran O. et al.. The effects of testosterone level on the development of cytokines among patients with prostate cancer // BJU Intern. 2004. - Vol. 94, Suppl. 2. - P. 191.
171. Phillips J. Qualitative and qualitative psamrna detection in prostate cancer a useful tool for the clinician? // Eur. Urol. Suppl. - 2007. - Vol. 6, N 2. -P. 909.
172. Prehn R. T. On the prevention and therapy of prostate cancer by androgen administration // Cancer Res. 1999. - N 59. - P. 4161^1164.
173. Pummer K. The Role of Urologist in the Menegment of Hormone-Refractory Prostate Cancer // Europ. Urology Suppl. 2002. - Vol. 2. - P. 24-28.
174. Quinn M., Babb P. Patterns and trend in prostate cancer incidence, survival, prevalence and mortality. Pt. I: international comparisons // BJU Intern. 2002.-Vol. 90, N2.-P. 162-173.
175. Raynaud J. P. Testosterone deficiency syndrome: treatment and cancer risk // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2009. - N 114. - P. 96-105.
176. Revelos K., Petraki C., Gregorakis A. et al.. P27 (kipl) and ki-67 (MIB1) immunohistochemical expression in radical prostatectomy specimens of patients with clinically localized prostate cancer // J. In Vivo. 2005. - Vol. 19. -P. 911-920.
177. Rhoden E. L., Morgentaler A. Testosterone replacement therapy inhypogonadal men at high risk of prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia // J. of Urology. 2003. - N 170. -P. 2348-2351.
178. Rhoden E. L., Morgentaler A. Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring // N. Engl. J. Med. 2004. - N 350. - P. 482-492.
179. Ribeiro M., Ruff P., Falkson G. Low serum testosterone and a younger age predict for a poor outcome in metastatic prostate cancer // Am J. Clin. Oncol. 1997. - N 20. - P. 605-608.
180. Risbridger G., Wang H., Frydenberg M. et al.. The metplastic effects of estrogen on prostate epithelium proliferation of cells with basal cell phenotype // Endocrinology. 2001. - N 42. - P. 2443-2450.
181. Roden E. L., Morgentaler A. Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate cancer: result of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia // J. of Urology. 2003. - Vol. 170, N 1. - P. 2348-2351.
182. Rodriguez C., Freedland S. J., Deka A. et al.. Body mass index, weight change, and risk of prostate cancer in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2007. - N 16. - P. 6369.
183. Ross P. L., Scardino P. T., Kattan M. W. A catalog of prostate cancer nomograms//J. of Urology. 2001. - Vol. 165.-P. 1562-1580.
184. Roy A. K., Tyagi R. K., Song C. S. et al.. Androgen receptors: structural domains and function; dynamics after ligand-receptor interaction // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. - Vol. 949. - P. 44-57.
185. Sandler H. M. Optimizing hormone therapy in localized prostate cancer: focus on external beam radiotherapy // J. of Urology. 2004. - N 172. -P. 38-41.
186. Schalken J. A. The androgen Cascade in the Ageing Men: Blessing or Curse? // Europ. Urology. 2003. - N 2. - P. 8-12.
187. Schherr D. S., Reid Pitts W. The nonsteroidal effects of diethylstilboestrol: The rationale for androgen deprivation therapy without estrogen deprivation in the treatment of prostate cancer // J. of Urology. 2003. -N 170.-P. 1703-1708.
188. Slater S., Oliver R. T. Testosterone: its role in the development of prostate cancer and potential risk from use as hormone eplacement therapy // Drugs Aging. -2000. -N 17. -P. 431^439.
189. Snyder P. J., Peachey H., Berlin J. A. et al.. Effets of testosterone replacement in hypogonadal men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - N 85. -P. 2670-2677.
190. Snyder P. J., Peachey H., Hannoush P. et al.. Effect of testosterone on bone mineral density in men over 65 years of age // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1999. N 84. - P. 1966-1972.
191. Spiteller G. Lignans interfering with 5a-dihydrotestosterone binding to human sex hormone- binding globulin matthias schottner // J. of Natural Products.- 1998.-Vol. 61, N 1. P. 234-237.
192. Stamey T. A., Caldwell M. C., Fan Z. et al.. Genetic profiling of Gleason grade 4/5 prostate cancer: which is the best prostatic control tissue? // J. of Urology. 2003. - Vol. 170. - P. 2263-2268.
193. Stephans F. O. Phytoestrogens and prostate cancer: Possible preventative role // MJA. 1997. - Vol. 167. - P. 4.
194. Thomas L. N. Discussion of cellular and humoral aspects of the hypersensitive states // Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive States / ed. H. S. Lawrence. -N.-Y., 1959. P. 529-532.
195. Thomas L. N., Douglas R. C., Vessey J. P. et al.. 5a-Reductase type 1 immunostaining is enhanced in some prostate cancers compared with benign prostatic hyperplasia epithelium // J. of Urology. 2003. -N 170. - P. 2019.
196. Thompson I. M., Goodman P. J., Yangen C. M. The influence of finasteride on the development of prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2003. -N349.-P. 21-24.
197. Tsujimoto Y. et al.. Elevated expression of valosin-containing protein (p97) is associated with poor prognosis of prostate cancer // II Clin. Cancer Res. 2004. - Vol. 10. - P. 12-3007.
198. Twiss C., Slova D., Lepor H. Outcomes for Men Younger than 50 Years undergoing Radical Prostatectomy // Urology. 2005. -N 66. - P. 141-146.
199. Vicini F. A., Vargas C., Abner A. et al.. Limitations in the use of serum prostate specific antigen levels to monitor patients after treatment for prostate cancer // J. of Urology. 2005. -N 173. - P. 1455-1482.
200. Wang Y. Z., Hayward S. W., Cao M. et al.. Role of estrogen signalling in prostatic hormonal carcinogenesis // J. of Urology. 2001. -N 165.1. P. 320.
201. Wang C., Swerdloff R. S., Iranmanesh A. et al.. Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength and body composition parameters in hypogonadal men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. -N85.-P. 2839-2853.
202. Wilson J. D. The role of 5a-reductase in steroid hormone physiology // Reprod. Fertil. Dev. 2001. - N 13. - P. 673.
203. Wiren S., Stocks T., Rinaldi S. et al.. Androgens and prostate cancer risk: a prospective study // Prostate. 2007. - Vol. 67, N 11. - P. 1230-1237.
204. Zlotta A. R., Debruyne M. J. Expert Opinion on Optimal Testosterone Control in Prostate Cancer // Eur. Urol. Suppl. 2005. - N 4. - P. 37-41.