Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Простагландины серии Е при раке яичников и их клиническое значение

На правах рукописи

2 4 МАР 1397

ПОДИСТОВ Юрий Игоревич

ПРОСТАГЛАНДИНЫ СЕРИИ Е ПРИ РАКЕ ЯИЧНИКОВ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

( 14.00.14 - онкология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена в Онкологическом научном центре им. H.H. Блохина Российской Академии медицинских наук ( директор -академик РАМН H.H. Трапезников )

Научные руководители:

доктор медицинских наук К.ПЛАКТИОНОВ

доктор медицинских наук, профессор Н.Е.КУШЛИНСКИЙ

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Г.И.ПОТАПОВА доктор медицинских наук, профессор В.Г.БРЕУСЕНКО

Ведущее учреждение Научно-исследовательский институт

онкологии им.H.H.Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург.

Защита состоится « 1997 года в 14.00 часов

на заседании специализированного совета К.001.17.01 при Онкологическом научном центре им. H.H. Блохина Российской Академии медицинских наук ( 115478, Москва, Каширское шоссе, 24 ).

Автореферат разослан « 997 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

B.C. Турусов

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Неослабевающий интерес отечественных и зарубежных исследователей к проблеме рака яичников обусловлен малоутешительными результатами лечения, отсутствием улучшения отдаленных результатов, наихудшим прогнозом и высокой летальностью ( В.М.Мерабишвили и соавт., 1992; В.С.Свинцицкий, 1992; О.К.Долматова, 1995; А.Г.Блюменберг, 1995 ).

Рак яичников в структуре онкологических заболеваний репродуктивной системы составляет свыше 20% всех новообразований женской половой сферы (И.Д.Нечаева, 1979). К тому же в Европе отмечен рост заболеваемости от 0,4% до 1,6% в год. В США с 1970 по 1985 гг. заболеваемость возросла на 15-20% и в 1993 г. составила 12,5% « а!.. 1993). К этому следует добавить, что смертность от злокачественных новообразований яичников ко всем формам гинекологического рака достигает 45-57% (И.Д.Нечаева, 1987).

Такая высокая летальность обусловлена не только степенью злокачественности течения болезни, но и скрытым, бессимптомным развитием рака яичников (А.Г.Блюменберг, 1995). К моменту установления диагноза у 60-80% больных отмечается обширное метастазирование, что переводит процесс в 111-1V стадии (И.Д.Нечаева и Д.П.Березкин,1987). В связи с этим, результаты лечения весьма неутешительны - в течение 5 лет выживает менее 20% больных. В то же время, у больных раком яичников III стадии пятилетняя выживаемость достигает 60-70% (Аюака е1 а1.,1995).

Повышенное внимание к процессам бластомогенеза в яичниках в последние годы привело исследователей данной проблемы к шобходимости углубленного изучения роли простагландинов при этих ювообразованиях. Иростагландины (ПГ), сравнительно недавно открытый :ласс биологически активных веществ, принимают участие практически ю всех жизненно важных процессах организма. Широкое поле для

3

исследования их активности открыто в онкологии, поскольку обнаружено участие ПГ в канцерогенезе. Доказательством этому служит серия опубликованных в последние годы специальных исследований (Х.М.Марков, 1980; В.В.Корхов и соавт., 1994; Schulman et al.,1981; Hardy et al., 1984; Clive et al.,1984; Ambrossioni,1993; Quiroga.1993; Clewell.1994; Hanson, 1996).

Есть основания полагать, что ПГ принимают участие в механизмах действия некоторых промоторов канцерогенеза (Marnett et al., 1977; Boutwel,1982). Промотор усиливает процесс высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, и это приводит к повышению в клетках опухоли уровня ПГЕт (Л.С.Бассалык и соавт., 1982).

Кроме того, показана связь ПГ серии Е с механизмами регуляции роста, развития и метастазирования опухолей (Т.Е.Ключарева и соавт.,1987; Н.Е.Кушлинский и соавт., 1988; 1993).

Большинство исследователей полагают, что в основе регуляции простагландинами клеточного роста как нормальных, так и трансформированных клеток лежит способность ПГ изменять содержание цАМФ (Heinonen et Metsa-Ketela,1988).

Противоречивость клинических и экспериментальных данных но этой проблеме, возможно, объясняется тем, что конечный результат воздействия ПГ зависит от ряда факторов, к числу которых относятся: особенности гистологического строения опухоли и степень ее дифференцировки, разные условия проведения опытов in vitro и in vivo, а также вид экспериментальных животных.

В специальной литературе представлены единичные сообщения, посвященные обмену арахидоновой кислоты и, в частности. ПГ серии Е в опухоли больных раком яичников. Вместе с тем, предварительные данные, полученные исследователями Онкологическою научного центра РАМН, свидетельствуют об особенностях синтеза ПГЕ в зависимости or степени дифференцировки рака яичников и способности опухоли к метастазированию.

Поэтому проведение исследований, посвященных изучению особенностей содержания ПГ в различных морфологических вариантах злокачественных опухолей яичников, является своевременным и актуальным.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель настоящего исследования - изучение содержания ПГ серии Е з злокачественных новообразованиях яичников с учетом основных шинико-морфологических особенностей заболевания в сравнении с юброкачественными опухолями, опухолевидными процессами и «измененной тканью яичников, оценка их роли в клиническом течении (аболевания, а также патогенетически аргументированное обоснование юзможных способов коррекции их сщггеза для повышения |ффективности комбинированной терапии заболевания.

Достижение указанной цели требовало решения следующих задач:

1. Изучшъ содержание ПГ серии Е в злокачественных овообразованиях яичников с учетом возраста больных, стадии аболевания, морфологического варианта строения опухоли, степени ее локачественности и дифференцировки, а также длительности периода остменопаузы.

2. Провести сравнительную оценку уровня ПГЕ в опухоли яичников, етастазах и асцитической жидкости.

3. Провести сравнительный анализ содержания ПГЕ в злокачественных доброкачественных новообразованиях, при опухолевидных процессах и в гизмененной ткани яичников.

4. Изучить влияние различных схем неоадьювантной химиотерапии на ювень ПГ серии Е в опухоли и метастазах.

5. Выявить возможные варианты рака яичников, отличающиеся по держанию простагландинов серии Е, и обосновать теоретически роятные способы коррекции синтеза ПГ в опухоли с целью улучшения >фективности терапии этого заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые показано, что у больных раком яичников содержание Г1Г серии Е достоверно выше в ткани опухоли, чем в метастазах и асцитической жидкости.

На основании лабораторных и клинических исследований доказана связь между содержанием ПГЕ в карциноме яичников и основными клшшко-морфологическими характеристиками опухоли. Обнаружена зависимость синтеза ПГЕ в опухоли яичников от степени ее дифференцировки и гистологического строения, длительности периода поел менопаузы.

Наиболее высокие показатели ПГ серии Е были выявлены в опухоли больных раком яичников в возрасте от 51 до 60 лет, находящихся в периоде постменопаузы более 10 лет.

Обнаружены более высокие значения ПГЕ в злокачественных новообразованиях и при опухолевидных процессах яичников, по сравнению с доброкачественными опухолями и неизмененной тканью яичников.

Выявлено снижение уровня ПГЕ в опухоли и асцитической жидкости больных раком яичников III и IV стадий после неоадъювантной химиотерапии по схеме СР (платидиам+циклофосфан).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Исследование уровня простагландинов серии Е в злокачественных новообразованиях яичников может служить одним из критериев при оценке биологических характеристик опухоли.

Выявлена связь между содержанием ПГЕ в опухоли и асцитическог жидкости и основными клинико-морфологическими характеристикам! заболевания, такими как стадия опухолевого процесса, степеш дифференцировки и злокачественности опухоли, что может бьт использовано в тактике лечения этих больных.

Изучение роли ПГЕ в механизмах роста, развития и метастазирования рака яичников свидетельствует о возможном использовании в клинике препаратов, влияющих на синтез простагландинов клетками опухоли. Применение этих препаратов в схемах комплексной терапии заболевания, вероятно, может улучшить эффективность лечения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции отделения хирургии опухолей женской репродуктивной системы, отделения гинекологии, лаборатории клинической биохимии Онкологического научного центра РАМН, кафедры онкологии Российской Медицинской Академии последипломного образования 11 октября 1996 года.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация включает введение, обзор литературы, собственные данные, обсуждение полученных результатов, выводы и список литературы (186 наименований). Работа изложена на 102 страницах машинописи, содержит 12 таблиц и 22 рисунка.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 128 женщин, которые проходили лечение в ОНЦ РАМН с 1990 по 1994 гг.

Всех обследованных пациенток разделили на четыре группы.

I группа - 78 больных раком яичников в возрасте от 32 до 76 лет в различных стадиях заболевания. В возрасте до 40 лет было 10 больных; 41-50 лет-25; 51-60 лет-20; 60 и старше-23 больных.

II группа - 30 женщин. Из них - 19 больных опухолевидными процессами яичников в возрасте от 22 до 63 лет (в интервале до 40 лет - 8 больных; 41-50 лет - 7; 51 и старше - 4 больных), II больных доброкачественными новообразованиями яичников в возрасте от 23 до 66 лет (до 50 лет - 5, от 51 и старше - 6 ). Больным этой группы были произведены следующие виды хирургических пособий: надвлагалищная ампутация матки с придатками и резекция большого сальника (14), экстирпация матки с придатками (2), удаление придатков матки с одной стороны и резекция большого сальника (10), удаление придатков матки с одной стороны (4).

III группа - 9 женщин в возрасте 40-52 лет, которым по поводу миомы матки была произведена экстирпация матки с придатками. Для исследования забирали образцы ткани неизмененных яичников.

IV группа - 11 больных раком яичников в возрасте от 37 до 63 лет, которым в предоперационном периоде была проведена химиотерапия.

Сопутствующие гинекологические заболевания выявлены у 25 (32%) из обследованных женщин первой группы. Из них воспаление придатков матки имело место у 12 (15,4%) больных, миома матки - у 3 (3,8%), полип шейки матки - у 2 (2,6%), эрозия шейки матки - у 6 (7,6%), аденомиоз - у 2 (2,6%).

Во И группе больных сопутствующие заболевания выявлены у 21 пациентки (70%). Из них хроническое воспаление придатков матки было у

10 больных (33,3%), миома матки - у 5 (16,7%), эрозия шейки матки - у 6 (20%).

В III группе у 5 женщин имело место сочетание хронического аднексита и миомы матки (55,6%).

В IV группе у 7 (63,6%) пациенток были выявлены сопутствующие гинекологические заболевания: хроническое воспаление придатков матки -у 2 (18,2%), миома матки - у 5 больных (45,4%).

Из 78 женщин I группы в периоде постменопаузы было 46 (59%), из них до 5 лет - 14 больных, от 6 до 10 лет -12, более 10 лет - 20 больных. На момент обследования менструальная функция была сохранена у 32 женщин (41%), из них в возрасте до 50 лет - 20, от 51 до 55 лет - 12 .

Следует отметить, что из 78 обследованных нами больных раком яичников, в семьях 17 (22%) из них были случаи выявления рака различной локализации.

Из 30 пациенток II группы в периоде постменопаузы было 9 (30%). Менструальная функция была сохранена у 21 женщины (70%), из них в возрасте до 50 лет - 17, от 51 до 55 лет - 4 больных.

У всех 9 женщин III группы менструальная функция была сохранена.

Из 11 пациенток IV группы в периоде постменопаузы было 9 женщин (81,8%), у двоих (18,2%) менструальная функция была сохранена.

В предоперационном периоде всем больным раком яичников проводилась соответствующая терапия с учетом их общего состояния и сопутствующих заболеваний. После обследования больным проведены следующие виды оперативных вмешательств: экстирпация матки с придатками и резекция большого сальника - 31; надвлагалищная ампутация матки с придатками и резекция большого сальника - 37; удаление придатков матки и резекция большого сальника - 8; резекция большого сальника - 1.

После морфологического исследования удаленного препарата у 78 больных раком яичников выявлены следующие гистологические варианты

аденокарциномы: серозная (58), светлоклеточная (5), эндометриоидная (6), муцинозная (9).

Анализ степени дифференцировки аденокарциномы выявил, что высокодифференцированная опухоль обнаружена в 11, умеренно- и иизкодифференцированная - в 11 и 17 наблюдениях, соответственно. У 39 больных (50%) не представлялось возможным определить степень дифференцировки опухоли.

I степень злокачественности выявлена у 5 больных (7%), 11 - у 22 (29%), III - у 33 (43%), IV - у 16 (21%) больных. В 2 наблюдениях степень злокачественности не была определена.

Для исследования простагландинов после хирургического вмешательства забирали образцы из опухолей и неизмененной ткани яичников, асцитической жидкости, метастазов рака яичников в большой сальник. Часть материала направлялась для морфологического исследования, а другая - тотчас замораживалась в жидком азоте и в последующем использовалась для определения ПГ.

Концентрацию ПГ серии Е определяли в образцах тканей и асцитической жидкости после предварительной их экстракции этилацетатом в кислой среде (рН - 3-4) с использованием наборов реактивов, выпускаемых фирмой "Clinical Assays" (США), и выражали в нанограммах на 1,0 грамм исследуемого образца ткани или 1,0 мл асцитической жидкости.

Математический анализ полученных результатов проводили с использованием программ статистической обработки данных медицинского исследования, а их достоверность оценивали по t-критерию.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ СЕРИИ Е В ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ, МЕТАСТАЗАХ И АСЦИТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ

При обследовании больных раком яичников обнаружено, что в 1а стадии заболевания было 8 (10%), в 1с - 4 (5%), во 11с - 10(13%), в 111 - 38 (49%) и в IV - 18 (23%) больных.

Данные средних значений ПГЕ в злокачественной опухоли яичников, метастазах в большой сальник и асцитической жидкости представлены в табл. 1.

Таблица 1

СОДЕРЖАНИЕ ПГЕ В ОПУХОЛЯХ ЯИЧНИКОВ, МЕТАСТАЗАХ И АСЦИТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ С УЧЕТОМ СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Стадия заболевания Средине значения ПГЕ, нг/г(мл)

опухоль яичника метастазы в сальник асцитическая жидкость

1а 60,3+4,9 -

1с 70,8+4,3 - 1,7±0,4

II с 71,9±5,3 - 3,3+0,4

III 62,5±5,8 37,7+4,7 3,5+0,4

IV 61,1+5,2 38,0+4,5 3,7+0,3

Средняя концентрация ПГЕ в опухоли яичников при 1а стадии заболевания составила 60,3+4,9 нг/r ткани и недостоверно отличалась (Р>0,05) от таковой при 1с (70,8+4,3 нг/г ткани) и Не стадии (71,97+5,Знг/г ткани). Средняя концентрация ПГЕ в опухолях при 1с и Не стадиях оказалась недостоверно (Р>0,05) выше, чем при III (62,5±5,8 нг/г ткани) и IV (61,1+5,2 нг/г ткани) стадиях заболевания.

Показатели ПГЕ в метастазах рака яичников в большой сальник при III и IV стадиях заболевания существенно не отличались.

Следует отметить, что нами не обнаружено достоверных различий между средними уровнями ПГЕ в опухоли яичников и метастазах в зависимости от стадии заболевания.

Анализ полученных данных показал, что у больных раком яичников средние показатели ПГЕ в ткани опухоли (63,6+4,8 нг/г ткани) были достоверно выше, чем в метастазах (37,9+4,6 нг/г ткани) и асцитической жидкости (1,9+0,4 нг/мл).

Достоверные различия (Р<0,05) между показателями ПГЕ в асцитической жидкости отмечались только в 1с (1,7+0,4 нг/мл) и IV (3,7±0,3 нг/мл) стадиях. Несмотря на это имела место тенденция к увеличению "уровня ПГЕ в асцитической жидкости по мере прогрессирования заболевания, тогда как в опухоли уровень ПГЕ, наоборот, имел тенденцию к снижению.

Все обследованные нами больные раком яичников были разделены на 4 подгруппы с учетом возраста. Больных в возрасте до 40 лет было 10, от 41 до 50 лет - 25, от 51 до 60 лет - 20, старше 61 года - 23.

Результаты анализа ПГЕ в опухолях, метастазах и асцитической жидкости представлены в табл. 2.

Таблица 2

СОДЕРЖАНИЕ ПГЕ В ОПУХОЛЯХ ЯИЧНИКОВ, МЕТАСТАЗАХ И

АСЦИТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ С УЧЕТОМ ВОЗРАСТА БОЛЬНЫХ

Возраст Средние значения ПГЕ, нг/г(мл)

опухоль яичника метастазы в сальник асцитическая жидкость

до 40 лет 53,8+4,2 37,6+4,2 3,6+1,61

от 41 до 50 лет 53,1+3,9 32,6+4,3 1,6+0,4

от 51 до 60 лет 80,1+6,2 43,3+5,1 1,9±0,4

старше 61 года 65,4+5,1 38,4+4,3 2,1+1,6

Средний уровень ПГЕ в опухолях яичников у больных в возрасте до 40 лет и от 41 до 50 лет оказался достоверно ниже (Р<0,05), чем у больных в возрасте от 51 до 60 лет. Показатели ПГЕ в опухоли у больных в возрасте старше 61 года недостоверно отличались от значений ПГЕ у больных в возрасте до 60 лет (Р>0,05).

Средние показатели ПГЕ в метастазах опухолей яичников в большой сальник и асцитической жидкости недостоверно отличались в зависимости от возраста больных.

Следует отметить, что максимальные показатели уровня ПГЕ в опухоли и метастазах выявлены в группе больных в возрасте от 51 до 60 лет (80,1+6,2 и 43,3+5,1 нг/г ткани, соответственно).

При исследовании нами отмечена отрицательная корреляционная зависимость между уровнем ПГЕ в метастазах опухоли и асцитической жидкости в группе больных до 40 лет.

Положительная корреляционная зависимость между средними показателями ПГЕ в опухолях яичников и метастазах отмечена в группе больных старше 61 года.

Проведено исследование ПГЕ в опухолях яичников, метастазах и асцитической жидкости с учетом степени злокачественности новообразования (число наблюдений - 76).

Степень злокачественности определяли по общепринятой методике, предложенной Broders, в некоторой модификации для злокачественных новообразований яичников, и заключающейся в учете количества анаплазированных клеток в опухоли. Так, I степени злокачественности соответствует от 0 до 25% анаплазированных клеток, II степени - от 25 до 50%, III степени - от 50 до 75%, IV степени - от 75 до 100% (Broders, 1926; Russell, 1979).

Полученные данные представлены в табл. 3.

Таблица 3

СОДЕРЖАНИЕ ПГЕ В ОПУХОЛЯХ ЯИЧНИКОВ, МЕТАСТАЗАХ И АСЦИТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ С УЧЕТОМ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ НОВООБРАЗОВАНИЯ

Степень злокачественности Средние значения ПГЕ, нг/г(мл)

опухоль яичннка метастазы в сальник асцитическая жидкость

I 43,9+4,9 31,0+3,4 1,6±0,7

11 70,6+8,6 40,8+4,6 1,8+2,9

III 61,6±3,6 34,7+3,9 2,0+0,3

IV 61,1+4,7 40,3+5,2 5,3+0,6

Средний уровень ПГЕ в опухоли яичников при I степени злокачественности (п=5) составил 43,9+4,9 нг/г ткани и был достоверно ниже показателей ПГЕ при II (Р<0,05), Ш(Р<0,05)и IV (Р<0,05) степенях злокачественности.

Средний уровень ПГЕ в опухолях II степени злокачественности (п=22) составил 70,6+8,6 нг/г ткани и недостоверно отличался от соответствующих показателей при III и IV степенях злокачественности (Р>0,05).

Концентрация ПГЕ в опухолях яичников при III (п=33) и IV (п=16) степени злокачественности существенно не отличалась.

Средние значения ПГЕ в метастазах опухоли яичников в большой сальник недостоверно отличались в зависимости от степени злокачественности (Р>0,05).

Следует отметить, что максимальные средние значения ПГЕ в опухолях и метастазах выявлены при II степени злокачественности.

Показатели ПГЕ в асцитической жидкости при I степени злокачественности аденокарциномы яичников составили в среднем 1,6+0,7 нг/г ткани и были достоверно ниже (Р<0,01), чем при IV степени, где средний уровень ПГЕ равнялся 5,3+0,6 нг/г ткани. Концентрация ПГЕ в асцитической жидкости при III степени злокачественности составила в среднем 2,0+0,3 нг/г ткани и была также достоверно ниже (Р<0,01) соответствующих показателей при IV степени злокачественности опухоли.

Проведенный анализ средних значений ПГЕ показал, что имеется тенденция к росту уровня ПГЕ в асцитической жидкости с увеличением степени злокачественности опухоли яичников.

Таким образом, учитывая рост уровня ПГЕ в асцитической жидкости по мере прогрессирования заболевания и увеличения степени злокачественности новообразования, можно заключить, что значения ПГЕ в асцитической жидкости могут служить прогностическим маркером течения заболевания при раке яичников.

В ходе исследования выявлена положительная корреляционная зависимость между уровнем ПГЕ в опухоли I степени злокачественности, метастазах в сальник и асцитической жидкости. Коэффициент корреляции при этом составил г=0,5 при числе наблюдений п=4 (Р>95%).

Отмечена также положительная корреляционная зависимость между показателями ПГЕ в опухоли и метастазах в сальник при IV степени злокачественности. Коэффициент корреляции составил г=0,6, число наблюдений п=7 (Р>95). Никакой корреляционной зависимости не выявлено при анализе данных о ПГЕ в исследуемых тканях при II и III степенях злокачественности рака яичников.

У 39 больных раком яичников проведено исследование ПГЕ в ткани яичников, метастазах в большой сальник и асцитической жидкости с учетом степени дифференцировки опухоли (табл.4).

Таблица 4

СОДЕРЖАНИЕ ПГЕ В ОПУХОЛЯХ ЯИЧНИКОВ, МЕТАСТАЗАХ И АСЦИТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ С УЧЕТОМ СТЕПЕНИ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ ОПУХОЛИ

Степень дифференцировки опухоли Средние значения ПГЕ, нг/г(мл)

опухоль яичника Meraciaibi в сальник асцитическая жидкость

высокодифференцированная 56,8+4,6 42,9+5,3 1,8+0,3

умереннодифференцированная 61,3+4,6 36,2+4,4 1,8+0,2

низкодифференцированная 75,5+7,1 31,8+3,3 1,9+0,4

Средний уровень 11ГЕ в высокодифференцированных опухолях (п=9) составил 56,8+4,6 нг/г ткани. Этот показатель был достоверно ниже (р<0,05) среднего уровня ПГЕ при низкодифференцированных аденокарциномах яичников, который составил 75,5+7,1 нг/г ткани (п=17).

Концентрация ПГЕ в умереннодифференцированных опухолях яичников (n=l 1) составила 61.3+4,6 нг/г ткани и недостоверно отличалась от такового показателя при высоко- и низкодифференцированных

1Г>

новообразованиях. Однако отмечена тенденция к увеличению уровня ПГЕ в аденокарциномах яичников по мере уменьшения степени их дифференцировки.

При исследовании содержания ПГЕ в метастазах рака яичников в большой сальник отмечена зависимость уровня ПГЕ от степени дифференцировки опухоли. Максимальные средние значения ПГЕ (42,9+5,3 нг/г ткани) обнаружены в метастазах в сальник высокодифференцированных опухолей, минимальные значения ПГЕ (31,8+3,3 нг/г ткани) - при низкодифференцированных аденокарциномах. При умереннодифференцированных опухолях средние показатели ПГЕ в метастазах составили 36,2+4,4 нг/г ткани. Данные результаты отличались недостоверно (р>0,05).

Концентрация ПГЕ в асцитической жидкости не зависела от степени дифференцировки рака яичников.

11ри исследовании обнаружена положительная корреляционная зависимость (при высокодифференцированных опухолях яичников) между уровнем ПГЕ в опухоли и метастазах (г=0,7 при числе наблюдений п=9, Р>95%); между уровнем ПГЕ в опухоли яичников и асцитической жидкости (г=0,8 при числе наблюдений п=8, Р>95%); между уровнем ПГЕ в асцитической жидкости и метастазах опухоли яичников в большой сальник (г=0,5 при числе наблюдений п=7, Р>95%).

При умереннодифференцированных опухолях яичников выявлена положительная корреляция между средними значениями ПГЕ в аденокарциноме и асцитической жидкости (г=0,5 при числе наблюдений п=5. Р>95%).

При низкодифференцированных опухолях положительная корреляция обнаружена между средними значениями ПГЕ в опухоли и в метастазах в большой сальник (г=!,0 при числе наблюдений п=8, Р>95%), а также в опухоли к асцитической жидкости (г=0,5 при числе наблюдений п=6, Р>95%)

У 78 больных раком яичников было проведено морфологическое исследование удаленного препарата, в результате которого выявлены следующие варианты аденокарциномы: серозная - 58 наблюдений, муцинозная - 9, эндометриоидная - 6, светлоклеточная - 5. Данные средних значений ПГЕ в опухоли яичников, метастазах в большой сальник и асцитической жидкости с учетом гистологического варианта опухоли представлены в табл.5.

Таблица 5

СОДЕРЖАНИЕ ПГЕ В ОПУХОЛЯХ ЯИЧНИКОВ, МЕТАСТАЗАХ И АСЦИТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ С УЧЕТОМ МОРФОЛОГИЧЕСКОГО

ВАРИАНТА ОПУХОЛИ

Морфологический вариант аденокарциномы Средине значения ПГЕ, нг/г(мл)

опухоль яичника метастазы в сальник асцитическая жидкость

светлоклеточная 49,7+3,7 30,6+2,5 2,6+0,1

серозная 63,5+5,6 38,0+4,6 1,7+0,4

эндометриоидная 68,2+5,1 38,3+4,2 1,8+0,3

муцинозная 76,7+3,8 46,6+4,1 2,3+0,4

Минимальный уровень ПГЕ был выявлен в светлоклеточных аденокарциномах яичников и составил 49,7+3,7 нг/г ткани (пределы колебания ПГЕ: от 19,5 до 76,9 нг/г ткани). Этот показатель был достоверно ниже (р<0,05) средних концентраций 11ГН в опухоли яичников при серозной (63,5+5,6 нг/г ткани, пределы колебания: 11,5-208,3 нг/г ткани), •ждометриоидной (68,2+5,1 нг/г ткани, пределы колебания: 12,995,2 нг/г ткани) и муцинозной аденокарциномах (76,7+3,8 нг/г ткани, пределы колебания: 39,3-96,3 нг/г ткани). Наиболее высокие средние уровни ПГЕ отмечены при муцинозных аденокарциномах. Следует отметить, что самый высокий уровень ПГЕ был выявлен нами в одном наблюдении при серозной аденокарциноме (208,3 нг/г ткани).

Максимальная средняя концентрация ПГЕ отмечена в метастазах муцинозной аденокарциномы (46,6+4,1 нг/г ткани), которая была достоверно выше среднего уровня ПГЕ 5 метастазах светлоклеточной опухоли (р<0,05). Средние значения ПГЕ в метастазах серозной и эндометриоидной аденокарцином практически не отличались и были недостоверно ниже (р>0,05) среднего уровня ПГЕ в метастазах муцинозной аденокарциномы.

Не отмечено достоверных различий между средними показателями ПГЕ в асцитической жидкости при разных морфологических вариантах аденокарциномы яичников.

При серозной аденокарциноме выявлена положительная корреляция между средними уровнями ПГЕ в опухоли и метастазах (г=0,5, при числе наблюдений п=7, Р>95%).

Таким образом, представленные данные указывают на имеющие место различия в содержании простагландинов серии Е в разных гистологических вариантах рака яичников.

Из 78 обследованных нами больных раком яичников 46 пациенток находились в периоде постменопаузы: до 5 лет - 14 больных, от 6 до 10 лет - 12, более 10 лет - 20. У 32 пациенток менструальная функция была сохранена.

Средние значения ПГЕ в опухоли яичников, метастазах и асцитической жидкости с учетом длительности постменопаузы представлены в табл.6.

Средняя концентрация ПГЕ в опухоли яичников у женщин, находившихся в периоде постменопаузы до 5 лет, равнялась 65,5+4,5 нг/г ткани и недостоверно отличалась от соответствующих показателей в опухоли яичников у пациенток, находившихся в иостменопаузе от 6 до 10 лет (67,3+5,3 нг/г ткани) и более 10 лет (70,3+6,4 нг/г ткани).

СОДЕРЖАНИЕ ПГЕ В ОПУХОЛЯХ ЯИЧНИКОВ, МЕТАСТАЗАХ И АСЦИТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ С УЧЕТОМ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ПОСТМЕНОПАУЗЫ

Длительность постменопаузы Средине значения ПГЕ, нг/г(мл)

опухоль яичника метастазы в сальник асцитическая жидкость

менее 5 лет 65,5+4,5 39,3+5,1 1,7+0,9

от 6 до 10 лет 67,3+5,3 39,3+4,7 1,4+0,4

более 10 лет 70,3+6,4 38,4+4,7 2,6+0,3

Средние значения ПГЕ в метастазах в большой сальник практически не различались между группами пациенток с различной длительностью постменопаузы.

Средний уровень ПГЕ в асцитической жидкости у больных в периоде постменопаузы больше 10 лет (2,6+0,3 нг/г ткани) был достоверно выше, чем у пациенток, находившихся в постменопаузе до 5 лет (1,7+0,9 нг/г ткани) и от 6 до 10 лет (1,4+0,4 нг/г ткани).

Анализ уровня исследуемых простагландинов показал тенденцию к росту ПГЕ в ткани опухоли яичников и асцитической жидкости с увеличением длительности периода постменопаузы.

Нами выявлена положительная корреляционная зависимость между средними значениями ПГЕ в опухоли яичников и в асцитической жидкости (г=0,7, число наблюдений п=6, Р>95%), между ПГЕ в опухоли и метастазах (г=0,6, число наблюдений п=4, Р>95%) у пациенток, находившихся в периоде постменопаузы от 6 до 10 лет.

Также отмечена положительная корреляция между средними значениями ПГЕ в опухоли яичников и метастазах (г=0,5, п=7, Р>95%) и отрицательная корреляция между ПГЕ в асцитической жидкости и метастазах (г=0.5, п=5. Р<95%) в группе больных с длительностью постменопаузы более И) лет.

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОСТАГЛАНДИНОВ СЕРИИ Е В ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ, ПРИ ОПУХОЛЕВИДНЫХ ПРОЦЕССАХ И В НЕИЗМЕНЕННОЙ ТКАНИ ЯИЧНИКОВ

Проведено сравнительное исследование уровня простагландинов серии Е в 78 злокачественных опухолях яичников, при 19 опухолевидных процессах, в 11 доброкачественных опухолях, а также в 9 образцах неизмененной ткани яичников.

В число опухолевидных процессов яичников включены следующие морфологические варианты: киста желтого тела (6), киста простая (4), киста фолликулярная (4), киста эндометриоидная (5).

Среди обследованных доброкачественных опухолей яичников были: тератома зрелая (6), цистаденофиброма (5).

Неизмененная ткань яичников была получена от больных миомой матки после экстирпации матки с придатками.

Уровень ПГЕ в злокачественных опухолях яичников колебался в пределах от 11,5 до 208,3 нг/г ткани и в среднем составил 63,6+4,8 нг/г ткани. Колебания показателей ПГЕ в опухолевидных процессах отмечены в пределах от 6,6 до 105,5 нг/г ткани, при среднем значении ПГЕ 50,3+5,2 нг/г ткани. Следует отметить, что уровень ПГЕ в этой подгруппе оказался наиболее высоким при кистах желтого тела и эндометриоидных кистах (72,9 и 63,8 нг/г ткани, соответственно). В образцах ткани доброкачественных опухолей яичников показатели ПГЕ колебались в пределах от 9,5 до 50,1 нг/г ткани и в среднем составили 19,9+3,4 нг/г ткани. Колебания значений ПГЕ в неизмененной ткани яичников были в пределах 2,2 - 5,3 нг/г ткани, в среднем составили 3,64+0,31 нг/г ткани (табл.7).

СОДЕРЖАНИЕ ПГЕ В ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ, ПРИ ОПУХОЛЕВИДНЫХ ПРОЦЕССАХ И В НЕИЗМЕНЕННОЙ ТКАНИ ЯИЧНИКОВ

Морфологические варианты Средние значения Г1ГЕ, н г/г гкан н

рак яичников 63,6+4,8

опухолевидные процессы 50,3+5,2

доброкачественные опухоли 19,9+3,4

неизмененная ткань яичников 3,6+0,3

Анализ полученных результатов показал, что средние уровни ПГЕ в злокачественных новообразованиях и опухолевидных процессах яичников не различались между собой (р>0,05), но были достоверно выше (р<0,05). чем в доброкачественных опухолях и неизмененной ткани яичников.

Более высокие средние значения ПГЕ в ткани злокачественных новообразований, опухолевидных процессах, доброкачественных опухолях яичников но сравнению с соответствующим показателем в неизмененной ткани яичников указывают на то, что опухоль, возможно, возникает из клеток, наиболее активно синтезирующих проетагландины. Это предположение высказывает и J.Neuion (1988).

ВЛИЯНИЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ НА УРОВЕНЬ ПРОСТАГЛАНДИНОВ СЕРИИ Е В ОПУХОЛЯХ ЯИЧНИКОВ И МЕТАСТАЗАХ

Проведено сравнительное исследование влияния псоадъювашной химиоюрании на уровень ПГЕ в опухоли и асшпическои жидкоеiи у 11 больных раком яичников. 4 больным было проведено до операции по 2

курса химиотерапии по схеме платидиам+циклофосфан (СР), а 7 пациенткам - по 2 курса стандартной схемы СМР.

Возраст больных изучаемой группы колебался от 37 до 63 лет.

В табл. 8 представлены данные о средних значениях ПГЕ в опухоли, метастазах и асцитической жидкости у больных раком яичников в зависимости от схемы предоперационной химиотерапии.

Таблица 8

СОДЕРЖАНИЕ ПГЕ В ОПУХОЛЯХ ЯИЧНИКОВ, МЕТАСТАЗАХ И АСЦИТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СХЕМЫ НЕОАДЫОВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Схема химиотерапии Средине значения ПГЕ, нг/г(мл)

опухоль яичника метастазы в сальник асцитическая жидкость

1. платидиам + циклофосфан 42,4 ± 3,7 33,2 + 4,3 0,4 ±0,03

2. СМР 54,9 ± 4,7 31,4 + 3,6 2,5 ± 0,04

3. без лечения 63,7 ±4,8 37,9 ± 4,6 2,0 ± 0,40

Показатели средних значений ПГЕ в опухоли яичников после проведения химиотерапии платидиамом и циклофосфаном (СР) (42,4+3,7 нг/г ткани) оказались достоверно ниже (р<0,05) соответствующих показателей у больных, которым не проводилась химиотерапия (63,7+4,8 нг/г ткани). Средний уровень ПГЕ в асцитической жидкости после использования тгой схемы химиотерапии (0,4+0,03 нг/мл жидкости) был также достоверно ниже (р<0,05) среднего уровня ПГЕ в асцитической жидкости пациенток, которым предоперационную химиотерапию не проводили (2.0+0,4 нг/мл).

Средние значения ПГЕ в опухоли яичников, метастазах и асцитической жидкости у больных после проведения химиотерапии по стандартной схеме СМР недостоверно отличались (р>0,05) от

соответствующих показателей у больных после проведения химиотерапии по схеме СР и без лечения.

Следует' отметить, что показатели ПГЕ в метастазах рака яичников в большой сальник во всех случаях незначительно различались между собой.

При анализе данных в группе больных, которым в предоперационном периоде проводили химиотерапию по схеме СР, выявлена положительная корреляционная зависимость между уровнями ПГЕ в опухоли и метастазах (г=0,7; п=5; Р>95%). В группе больных, которым в предоперационном периоде проводили химиотерапию по схеме СМР, обнаружена положительная корреляционная связь между средними значениями ПГЕ в опухоли и метастазах (г=0,9; п=6; Р>95%).

Анализ вышеуказанных данных показал, что средние значения ПГЕ в опухоли и асцитической жидкости у больных раком яичников, которым проводили химиотерапию платидиамом н циклофосфаном, оказались ниже, чем у больных, леченных по схеме СМР, и у пациенток без лечения.

Учитывая это, данная группа больных заслуживает внимания в дальнейших наблюдениях для ретроспективной оценки изученных показателей в прогнозе рецидивов и метастазов рака яичников. Поэтому достоверно оценить роль простагландинов серии Е в клиническом течении и прогнозе заболевания возможно только при анализе отдаленных результатов.

Представленные в этой работе данные могут служить основанием для изучения вопроса о возможном применении в клинике препаратов, влияющих на синтез клетками опухоли простагландинов серии Е в комплексной терапии больных раком яичников.

В последнее время опубликован ряд работ, посвященных предварительным результатам лечения блокаторами синтеза Г1Г больных злокачественными новообразованиями различной локализации. При этом некоторыми авторами этих работ отмечен положительный объективный и субъективный эффект (Сог^апиш « а1.,!988; Рагаопс 1П а!., 1989).

Актуальным вопросом остается разработка соединений, которые избирательно подавляют биосинтез отдельных групп ПГ и могут быть пригодными для применения в клинической онкологии.

ВЫВОДЫ

1. В злокачественных опухолях яичников, метастазах и асцитической жидкости обнаружены простагландины серии Е, уровень которых колебался в широких пределах:

в опухоли - от 11,5 до 208,3 нг/г ткани,

в метастазах в большой сальник - от 2,5 до 97,7 нг/г ткани,

в асцитической жидкости - от 0,2 до 7,2 нг/мл.

2. Достоверно высокие значения простагландинов серии Е выявлены в ткани опухоли яичников (63,6±4,8 нг/г ткани) по сравнению с метастазами (37,9+4,6 нг/г ткани), а самые низкие - в асцитической жидкости (1,9+0,4 нг/мл).

3. Показатели ПГЕ в злокачественных новообразованиях яичников не зависели от возраста пациентов и стадии заболевания. Однако, выявлена связь уровня ПГЕ с гистологическим вариантом строения опухоли, степенью ее дифференцировки, а также длительностью периода постменопаузы.

4. Уровень ПГЕ в асцитической жидкости может служить прогностическим маркером течения заболевания, так как с увеличением степени злокачественности рака яичников обнаружено достоверное повышение уровня ПГЕ в асцитической жидкости этих больных.

5. Сравнительное исследование выявило наиболее высокие уровни ПГЕ в злокачественных новообразованиях (63,6+4,8 нг/г ткани) и при опухолевидных процессах яичников (50,3+5,2 нг/г ткани) по сравнению с доброкачественными опухолями (19,9+3,4 нг/г ткани) и неизмененной тканью яичников (3,6+0,3 нг/г ткани).

6. У больных раком яичников, которым проводили неоадъювантную химиотерапию по схеме СР, значения ПГЕ в опухоли (42,4+3,7 нг/г ткани) были ниже, чем в опухолях больных, леченных по схеме CMF (54,9+4,7 нг/г ткани) и без неоадъювантной химиотерапии (63,7+4,8 нг/г ткани).

7. Связь основных клинико-морфологических характеристик рака яичников с содержанием ПГЕ в опухоли может служить основанием для возможного использования в схемах комплексной терапии препаратов, влияющих на синтез простагландинов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Kozyreva Е., Zhordania К., Podistov Y. Lyzosomal proteolytic enzymes and Prostaglandines series E in human ovarian cancer // Abstracts main lectures debates special lectures.- International meeting of gynaecological oncology.- Barselona.- 1993.-p. 152.

2. Zhordania K„ Podistov Y. Cathepsines D and I. and Prostaglandines H in human ovarian cancer // 19 Congress of the european society for medical oncology.- Lisbon. Portugal.- 18-22 Nov. 1994 - p. 528.

3. Кушлинский H.H., Подистов Ю.И., Лактионов K.I I., Карселадзе A.M.. ЬабкинаИ.В.. Керимова Г.И. 11ростагландины серии Ii в первичной опухоли, метастазах и асцитической жидкости больных раком яичников // Ьюлл. чксиер. биол. мед. - 1997. - № I - С. 83-86.

«/73 Зак 5Z тираж 10с