Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Производные платины в химиотерапии рака желудка

На правах рукописи

МАРКОВИЧ Алла Анатольевна

ПРОИЗВОДНЫЕ ПЛАТИНЫ В ХИМИОТЕРАПИИ РАКА ЖЕЛУДКА

14.00.14. - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗ168661

Москва — 2008

003168661

Работа выполнена в отделении амбулаторных методов диагностики и лечения и отделении химиотерапии НИИ клинической онкологии ГУ Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Горбунова Вера Андреевна Доктор медицинских наук, профессор Брюзгин Владимир Васильеви

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Гарин Август Михайлович Доктор медицинских наук, профессор Борисов Василий Иванович

Ведущая организация:

ФГУ Российский научный центр рентгенрадиологии Росмедтехнологий

Защита диссертации состоится «_»_2008 года

в_часов на заседании диссертационного совета (Д.001.017.01) ГУ

Российского онкологического научного центра им. Н Н Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН.

Автореферат разослан «_»_2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета / V

доктор медицинских наук, профессор /Кя л у//¿»^Ю.В. Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Проблема лечения злокачественных опухолей желудка остается весьма актуальной, так как общее число ежегодно заболевших остается значительным и в мировой структуре смертности рак желудка (РЖ) уступает свое лидирующее место только раку легкого В последние три десятилетия в большинстве развитых стран отмечена тенденция к снижению заболеваемости, темпы которой весьма варьируют Снижение частоты РЖ наиболее быстрое в США, Австралии, Канаде, в странах Западной Европы, медленное - в России, Японии, Китае, странах Восточной Европы и Южной Америки

В структуре онкологической заболеваемости России РЖ занимает второе ранговое место и имеет устойчивую тенденцию к снижению во всех экономически развитых районах С 1990 по 2005 год отмечено снижение заболеваемости на 5,3% у мужчин и на 5,8% у женщин Среди всех злокачественных заболеваний в 2005 году РЖ составил 11,3% у мужчин (второе место после рака легкого) и 7,5% у женщин (третье место после рака молочной железы, рака ободочной и прямой кишки) Средний возраст заболевших - 65,7, медиана - 66,8 лет. Наиболее часто данный вид злокачественных опухолей выявляется в возрасте старше 50 лет, основной пик заболеваемости приходится на возрастную группу 70-74 года, в которой РЖ у мужчин занимает второе место и составляет 13,1%, у женщин - третье место и составляет 10,3%

В структуре смертности населения России от злокачественных заболеваний в 2005 году рак желудка составил 14,3% у мужчин (второе место после рака легкого) и 12,5% у женщин (третье место после рака молочной железы, ободочной и прямой кишки) Всего умерших 38429 человек

Особенностью проявления заболевания является бессимптомность раннего рака, отсутствие адекватных скрининговых программ, поздняя выявляемость, агрессивное течение и, как

следствие, - невозможность радикального лечения К моменту установления диагноза радикальная операция возможна лишь у 3035% пациентов, но даже в этих случаях довольно высок процент рецидива заболевания Пятилетняя выживаемость зависит от стадии и составляет 65% при I стадии рака желудка, 20% - при II стадии, 10% -при III стадии и менее 1% - при IV стадии

Химиотерапию первой линии следует начинать как можно раньше после выявления нерезектабельного рака желудка или диссеминации процесса после первичного хирургического лечения, не ожидая появления клинических симптомов Показано, что начало химиотерапии в ранние сроки еще до появления симптомов заболевания увеличивает медиану выживаемости больных с 6,5 месяцев до 10,5 месяцев. Общее состояние больного на момент начала химиотерапии, оцениваемое по шкале ВОЗ как 0-1, улучшает прогноз лечения Наиболее частыми компонентами противоопухолевых схем при диссеминированном раке желудка являются цисплатин (СОБР) - комплексное соединение платины I поколения и фторпроизводное 5-фторурацил (5-ФУ) К сожалению, использование стандартных комбинаций, включающих данные препараты, не приносит удовлетворения в связи с низкой частотой полных регрессий и короткой продолжительностью эффекта от лечения Имеет значение и выраженная токсичность химиотерапии, которая сопровождается комплексом нежелательных симптомов, ухудшающих общее самочувствие больных, что предполагает их длительное пребывание в условиях стационара и негативно влияет на качество жизни Данные обстоятельства приводят к физической и психологической усталости пациентов и, в некоторых случаях, даже отказу от лечения

Учитывая, что у больных диссеминированным раком желудка нет альтернативного лечения кроме системной химиотерапии, достаточно важным является разработка новых эффективных и хорошо переносимых комбинаций За последние десятилетия разработаны новые производные платины (оксалиплатин, циклоплатам), обладающие более низкой токсичностью и отсутствием перекрестной резистентности к цисплатину Появились более удобные для использования формы фторпиримидинов (в частности, капецитабин) Созданы ингибиторы топоизомераз (КАМПТО), таксаны (доцетаксел, паклитаксел), которые показали

высокую эффективность при различных видах злокачественных опухолей, в том числе и желудочно-кишечного тракта. Представляется чрезвычайно перспективным исследование эффективности и переносимости комбинаций цисплатина с капецитабином, доцетакселом, КАМПТО, а также оксалиплатина с фторпроизводными при диссеминированном раке желудка

Актуальным является расширение возможностей амбулаторной химиотерапии путем создания малотоксичных режимов с включением пероральных форм препаратов, обеспечивающих безопасность, эффективность и комфортность терапии

Цель работы

Улучшение результатов лечения диссеминированного рака желудка и обеспечение удовлетворительного качества жизни больных путем применения новых комбинированных схем химиотерапии

Задачи исследования

1 Оценить непосредственные результаты комбинированной химиотерапии препаратами платины в сочетании с фторпроизводными и таксанами при диссеминированном раке желудка

2 Проанализировать частоту, характер и степень тяжести побочных реакций и осложнений новых комбинированных режимов химиотерапии

3 Оценить общую и безрецидивную выживаемость больных

4 Проанализировать эффективность, токсичность и выживаемость при применении новых комбинированных режимов у пожилых пациентов (от 65 лет и старше)

5 Изучить возможности амбулаторной химиотерапии с использованием новых схем лечения

6. Оценить возможности 2-ой и последующих линий химиотерапии у больных, чувствительных к терапии препаратами платины

Научно-практическая значимость

В работе представлены современные возможности химиотерапии с использованием комбинированных режимов, включающих препараты платины, фторпроизводные и таксаны

Предложены эффективные и малотоксичные схемы химиотерапии, которые дают возможность улучшить отдаленные результаты лечения диссеминированного и местнораспространенного рака желудка

При анализе комбинированных схем химиотерапии определены режимы оптимальные для лечения пожилых пациентов, в частности, цисплатин + капецитабин, оксалиплатин + капецитабин

Проанализированы возможности проведения химиотерапии в амбулаторных условиях

Все это позволяет рекомендовать исследованные режимы для практического здравоохранения.

Научная новизна

На базе отделений амбулаторных методов диагностики и лечения и химиотерапии РОНЦ им Н Н Блохина РАМН оценено 4 комбинированных режима химиотерапии, включающих препараты платины Разработан новый комбинированный режим химиотерапии с использованием цисплатина, доцетаксела и 5-фторурацила Установлена эффективность и переносимость капецитабина, как альтернативы длительным внутривенным инфузиям 5-фторурацила в комбинации с препаратами платины Проведен сравнительный анализ переносимости и эффективности комбинированной химиотерапии с использованием препаратов платины у различных возрастных групп больных, в частности, у лиц моложе и старше 65 лет Полученные данные открывают новые возможности для дальнейшего изучения препаратов платины при опухолях желудка в неоадъювантных и адъювантных режимах в составе комбинированного и комплексного лечения.

База проведения научного исследования.

Отделение амбулаторных методов диагностики и лечения и отделение химиотерапии Российского Онкологического Научного Центра им Н Н. Блохина РАМН

Апробация диссертации

Диссертация апробирована 2 октября 2007 года на совместной конференции отделений амбулаторных методов диагностики и лечения, химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, клинической фармакологии и химиотерапии, изучения новых противоопухолевых лекарств, хирургического абдоминального, эндоскопии НИИ КО РОНЦ им НН Блохина РАМН.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ

Структура и объем работы

Работа изложена на 187 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и указателя литературы Диссертация содержит 78 таблиц, 4 рисунка Список литературы представлен 13 отечественными и 153 зарубежными публикациями

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ

В исследование включено 123 больных диссеминированной и местнораспространенной формой рака желудка, находившихся на лечении в Российском Онкологическом Научном Центре им. Н. Н. Блохина РАМН с 1998 по 2007 гг. В нашей работе объектом изучения были комбинированные режимы химиотерапии. Выделены 4 группы пациентов В каждой группе больные получали комбинированную химиотерапию с включением препаратов платины: 1, 2, 3 группы -двухкомпонентные режимы, 4 группа - трехкомпонентный режим В свою очередь, в 1, 3 и 4 группе были выделены подгруппы пациентов от 65 лет и старше для сравнительного анализа эффективности и токсичности лечения у различных возрастных групп больных Общая характеристика больных представлена в таблице 1

Таблица 1

Характеристика больных

Показатель Количество пациентов, (%)

Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

Схемы лечения Цисплатин + кселода Цисплатин + 5-фторурацил Оксапиплатин + кселода Цисплатин + 5-фторурацил + доцетаксел

Число больных 47(100%) 12(100%) 33 (100%) 31 (100%)

мужчин женщин 24 (51,1%) 23 (48,9%) 6 (50%) 6 (50%) 20(60,6%) 13(39,4%) 17(54,8%) 14 (45,2%)

Возраст диапазон медиана (лет) 29-74 57 25-70 55,6 30-83 58 29-77 61,5

Статус ВОЗ: 0 1 2 3 22 (46,8%) 19 (40,4%) 6 (12,8 %) 3 (25%) 9 (75%) 12 (36,4%) 15 (45,4%) 6(18,2%) 2 (6,4%) 8 (25,8%) 14 (45,2%) 7 (22,6%)

Хирургичес кое лечение 28 (59,6%) 6 (50%) 23 (69,7%) 15(48,4%)

Поражено органов 1 2 3 более 3 8(17,0%) 14 (29,8%) 12 (25,5%) 13 (27,7%) 6 (50%) 1 (8,3%) 5 (41,7%) 12 (36,4%) 7(21,2%) 8 (24,2%) 6(18,2%) 6 (19,4%) 12(38,7%) 6(19,4%) 7 (22,5%)

Характеристика больных от 65 лет и старше представлена в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика пожилых больных

Показатель Количество пациентов, (%)

Группа 1 Группа 3 Группа 4

Схемы лечения Цисплатин+ капецитабин Оксалиплатин+ капецитабин Цисплатин+ 5-фторурацил +доцетаксел

Число больных 12(100%) 11 (100%) 11 (100%)

Пол мужской женский 6 (50%) 6 (50%) 8(72,7%) 3(27,3%) 6 (54,6%) 5 (45,4%)

Возраст диапазон 65-74 65-83 65-77

медиана (лет) 67 72 69

Статус ВОЗ: 0 1 2 3 3 (25%) 5 (41,7%) 4 (33,3%) 2(18,2%) 6 (54,5%) 3 (27,3%) 1 (9,1%) 3 (27,3%) 4 (36,4%) 3 (27,3%)

Хирургическое 6 (50%) 7 (63,6%) 5 (45,5%)

лечение

Поражено

органов 1 2 3 более 3 2(16,7%) 5 (41,7%) 1 (8,3%) 4 (33,3%) 3 (27,3 %) 3 (27,3 %) 3 (27,3 %) 2(18,1%) 1 (9,1%) 5 (45,4%) 2(18,2%) 3 (27,3%)

По распространенности процесса все пациенты были с диссеминированной формой заболевания Диагноз верифицирован морфологически в 100% случаев

Данные по локализации опухолевого поражения представлены в таблице 3

Таблица 3

Локализация опухолевого поражения

Локализация Количество пациентов, (°/ 'о)

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Первичная опухоль 24X51,1%) 7 (58,3 %) 16(48,5 %) 16(51,6%)

Регионарные л/у, из них забрюшинные 28 (59,6 %) 15(31,9%) 5 (46,4 %) 3 (25%) 19(57,6 %) 14 (42,4%) 17(54,8%)

Периферические л/у 11(23,4%) 2(16,7%) 4 (12,1 %) 7(22,6%)

Большой сальник 9 (19,2 %) 3 (25 %) 2 (6,1 %) 6(19,4%)

Брюшина 11(23,4%) 3 (25%) 11(33,3%) 8(25,8%)

Асцит 13 (27,7 %) 1 (8,3%) 11(33,3%) 7(22,6%)

Печень 21 (44,7 %) 7 (58,3%) 15(45,5 %) 11(35,5%)

Поджелудочная ж-за 1 (2,1%) - - -

Органы малого таза 6 (12,8 %) 4 (33,3%) 2 (6,1 %) 4(12,9%)

Легкие 8(17,0%) 2(16,7%) 3 (9,1 %) 4(12,9%)

Плеврит 3 (6,4 %) - 2(6,1 %) 3(9,67%)

Кости 3 (6,4 %) 1 (8,3%) 2 (6,1 %) -

Мягкие ткани 2 (4,3%) - 1 (3,0 %) 3(9,7%)

Надпочечники 1 (2,1%) - - -

Селезенка 1 (2,1%) - - -

Основными критериями включения пациентов в группы химиотерапии являлись: морфологически доказанный рак желудка, наличие хотя бы одного измеряемого очага поражения, возраст старше 18 лет, общее состояние < 3 по шкале ВОЗ, предполагаемая продолжительность жизни более 3 месяцев, адекватная функция костного мозга, удовлетворительная функция печени и почек.

Оценка эффективности лечения производилась в соответствии с критериями ВОЗ после каждых двух курсов химиотерапии по результатам KT, УЗТ, рентгенографии и ЭГДС Полная и частичная регрессия требовали инструментального подтверждения через 4 недели

Оценка токсичности химиотерапии проводилась согласно общим критериям токсичности (Common of Toxicity Criteria) предложенным National Cancer Institute (CTC-NCI) (версия 2) перед каждым курсом лечения

Методики химиотерапии.

В таблице 4 представлены режимы химиотерапии и тактика ведения пациентов

Таблица 4

Режимы химиотерапии и тактика ведения пациентов

Режим введения Причины прекращения лечения Дальнейшая тактика

1 гр (п=47)

Цисплатин 80мг/м2 в/в в 1 день Капецитабин внутрь 2г/м2/сутки, с вечера 1-го дня по утро 15 ДНЯ Каждые 3 недели Длительная стабилизация (после 4-6 курсов) или токсичность Прогрессирование Отмена цисплатина и продолжение лечения капецитабином внутрь по 2г/м2/сутки с 1 по 14 день, перерыв 1 неделя, либо симптоматическая терапия II линия химиотерапии, либо симптоматическая терапия

2 гр (п=12)

Цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1 день, 5-ФУ 1г/м2/сутки х 24-х часовая непрерывная в/в инфузия в 1,2,3,4,5 дни Повторение курса каждые 28 дней До 6 курсов полихимиотерапии или токсичность Прогрессирование Отмена цисплатина и продолжение лечения 5-ФУ 1г/м2/сутки х 24-х часовая непрерывная в/в инфузия в 1-5 дни, каждые 28 дней, до прогрес-сирования, либо симптоматическая терапия II линия химиотерапии, либо симптоматическая терапия

3 гр (п=33)

Оксалиплатин 85120 мг/м2 в/в 2 часа, в 1 день Капецитабин внутрь 2г/м2/сутки, с вечера 1-го дня по утро 15 дня Каждые 3 недели Длительная стабилизация (после 4-6 курсов) или токсичность Прогрессирование Отмена оксалиплатина и продолжение лечения капецитабином внутрь по 2г/м2/сутки с1 по 14 день, перерыв 1 неделя, либо симптоматическая терапия II линия химиотерапии, либо симптоматическая терапия

4 гр. (п=31)

Доцетаксел 75мг/м2 в/в 1 час, затем цисплатин 75мг/м2 в/в - во 2-ой день 5-ФУ по 500мг/м2 в/в 3 часа в 1,2,3 дни Каждые 3 недели Токсичность Прогрессирование Симптоматическая терапия II линия химиотерапии, либо симптоматическая терапия

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность химиотерапии

Данные по непосредственной эффективности химиотерапии представлены в таблице 5

Таблица 5

Эффективность комбинированной химиотерапии с включением препаратов платины

Режим лечения (число оцененных больных) Эффект (число больных, %)

Полный Частичный Стабилизация Прогрес-сирование

Цисплатин+капецитабин (п=47) 2 (4,3%) 21(44,7%) 17(36,2%) 7(14,9%)

Цисплатин+5-ФУ (п=12) - 5(41,7%) 5(41,7%) 2(16,7%)

Оксалиплатин+капецитабин (п=33) 1(3,0%) 15(45,5%) 15(45,5%) 2(6,1%)

Цисплатин+Таксотер+5-ФУ(п=27)* 1(3,7%) 12(44,4%) 7(25,9%) 7(25,9%)

* 4 пациентам из 31 был проведен только 1 курс лечения, в связи с чем они не были включены в число оцененных больных

Общая эффективность химиотерапии с платиновыми производными составила 47,9%, полные регрессии были достигнуты у 4 (3,3%) больных, частичные - у 53 (43,1%) больных

Эффективность при лечении комбинированными режимами составила

цисплатин+капецитабин - 48,9%, при медиане длительности эффекта 3,9 [1,6-19,9] месяцев,

цисплатин+5-фторурацил - 41,7%, при медиане длительности эффекта 7 [1,8-12] месяцев;

оксалиплатин+капецитабин - 48,5%, при медиане длительности эффекта 5,9 [1,5-30] месяцев,

цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил - 48,1%, при медиане длительности эффекта 4,5 [1,1-9,9]месяца.

Нами проведен статистический анализ эффективности в группах больных от 65 лет и старше Результаты представлены в таблице 6

Таблица 6

Эффективность комбинированной химиотерапии у пожилых больных

(п=32)

Режим лечения (число оцененных больных) Эс )фект (число больных, %)

Полный Частичный Стабилизация Прогрес-сирование

Цисплатин+капецитабин (п=12) 1(8,3%) 7(58,3%) 4(33,3%) 0

Оксалиплатин+капецитабин(п=11) 0 5 (45,5%) 5(45,5%) 1(9,0%)

Цисплатин+Таксотер+5-ФУ(п=9) * 0 5(55,6%) 3(33,3%) 1(11,1%)

* 2 пациента из 11 получили только 1 курс лечения, в связи с

чем, они не были включены в число ог^ненных больных

Общая эффективность химиотерапии с платиновыми производными у пожилых больных составила 56,3%, полная регрессия достигнута у 1 (3,1%) больного, частичная - у 17 (53,1%) больных.

Для больных моложе 65 лет эффективность комбинаций с производными платины достигла 45,3%.

Эффективность комбинированных режимов у пожилых больных составила

цисплатин+капецитабин - 66,7%, при медиане длительности эффекта 4,9 [2,3-17,2] месяца,

оксалиплатин+капецитабин - 45,5%, при медиане длительности эффекта 4,1 [1,5-11,5] месяца,

цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил - 55,6%, при медиане длительности эффекта 3,1 [1,1-6,5] месяца

Статистически достоверного различия по эффективности химиотерапии между группами до 65 лет и от 65 лет и старше не выявлено

Отдаленные результаты комбинированной химиотерапии

Данные по выживаемости во всех возрастных группах и в группах пожилых больных представлены в таблицах 7 и 8.

Таблица 7

Режим лечения (число оцененных больных) Медиана выживаемости (месяцы)

Общая Без признаков прогрессирования

Цисплатин+капецитабин (п=47) 9,6 4,6

Цисплатин+5-ФУ (п=12) 5,9 4,7

Оксалиплатин+капецитабин (п=33) 11,7 6,4

Цисплатин+доцетаксел+5-ФУ (п=31) 11,5 5,5

Таблица 8

Выживаемость пожилых больных в зависимости от режима лечения

Режим лечения (число оцененных больных) Медиана выживаемости (месяцы)

Общая Без признаков прогрессирования

Цисплатин+капецитабин (п=12) 10,8 4,8

Оксалиплатин+капецитабин (п=11) 8,6 5,3

Цисплатин+доцетаксел+5-ФУ (п=11) 7,1 4,6

Достоверных различий по общей и безрецидивной выживаемости между группами пациентов до 65 лет и от 65 лет и старше не выявлено

Данные по общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от эффекта представлены в таблице 9.

Таблица 9

Медиана продолжительности жизни в зависимости от режима

лечения и достигнутого эффекта

Режим лечения (число оцененных больных) Медиана выживаемости (месяцы)

Общая Без прогрессирования

ОЭ СТ ПР ОЭ СТ ПР

Цисплатин+капецитабин (п=47) 10,9 6,4 4,6 6,7 3,6 1,5

Цисплатин+5-ФУ (п=12) 11,2 .* 9,2

Оксалиплатин+капецитабин (п=33) 18,1 8,6 8,3 4,8

Дисплатин+доцетаксел+5-ФУ (п=31) 14,5 15,2 3,6 6,9 5,6 1,8

* медиана не вычисляется из-за малого числа больных

ОЭ - общая эффективность СТ - стабилизация ПР - прогрессирование

При анализе выживаемости в зависимости от эффекта мы получили достоверно лучший результат (р=0,04) у больных, лечившихся с эффектом, при использовании режима оксалиплатин+капецитабин по сравнению с режимом цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил (по общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования). Медиана общей выживаемости составила 18,1 месяц в группе с оксалиплатином против 14,5 месяцев в группе с доцетакселом Медиана выживаемости без признаков прогрессирования - 8,3 месяца против 6,9 месяцев соответственно.

Статистически значимо (р=0,04) различие по выживаемости без признаков прогрессирования больных, лечившихся с эффектом, в группах цисплатин+доцегаксел+5-фторурацил и цисплатин+5-фторурацил (медианы 6,9 и 9,2 месяца соответственно).

Прослеживается тенденция к достоверности (р=0,06) в различии по общей выживаемости у больных, лечившихся с эффектом, между группами оксалиплатин+капецитабин (медиана 18,1 месяцев) и цисплатин+капецитабин (медиана 10,9 месяцев)

У больных со стабилизацией процесса достоверно отличалась общая выживаемость в группах цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил (медиана 15,2 месяца) и цисплатин+капецитабин (медиана 6,4 месяца)

При неэффективности проводимой химиотерапии достоверных различий выживаемости не найдено

Таким образом, наилучшие результаты по выживаемости больных при эффективном лечении были получены в группе оксалиплатин+капецитабин, а при стабилизации - в группе цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил

Показатели общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования в группе больных, получавших комбинацию с доцетакселом, оказались примерно одинаковыми в случае объективного эффекта и стабилизации болезни- общая выживаемость - 14,5 и 15,2 месяцев, соответственно, выживаемость без признаков прогрессирования - 6,9 и 5,6 месяцев, соответственно

Данные свидетельствуют об оригинальном действии доцетаксела, как препарата с пролонгированным эффектом, схожим с механизмом действия таргетных препаратов

Однолетняя выживаемость составила

38% в группе цисплатин+капецитабин,

41,7% в группе цисплатин+5-фторурацил,

49% в группе оксалиплатин+капецитабин,

46,7% в группе цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил

Переносимость химиотерапии

Одной из поставленных задач исследования было выявление и анализ частоты, характера, степени тяжести осложнений химиотерапии при применении комбинированных схем Токсичность оценена у 123 больных, получивших 557 курсов химиотерапии В таблицах 10 и 11 представлены данные по гематологической токсичности III- IV степени, полученные при различных схемах химиотерапии

Таблица 10

Гематологическая токсичность химиотерапии в зависимости от

числа больных

Вид и степень Число пациентов, (%)

токсичности ЦК ЦФ ОК ЦДФ

(п=47) (п=12) (п=33) (п=31)

Лейкопения III 4 (8,5%) 0 0 9 (29%)

IV 0 0 0 1 (3,23%)

Нейтропения III 6 (12,8%) 3 (25%) 1 (3,0%) 7 (22,6%)

IV 1 (2,1%) 0 0 11 (35,5%)

Тромбоците III 1 (2,1%) 0 2 (6,1%)

-пения IV 0 0 0

ЦК - цисплатин+капецитабин

ЦФ - цисплатин+5-фторурацил

ОК - оксалиплатин+капецитабин

ЦДФ - цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил

п - число пациентов в группе

* - не оценивалась

Таблица 11

Гематологическая токсичность химиотерапии в зависимости от _ числа курсов_

Вид и степень Число курсов, (%)

токсичности ЦК ЦФ ОК ЦЦФ

(п=210) (п=74) (п=153) (п=138)

Лейкопения III 7 (3,3%) 0 0 12 (8,7%)

IV 0 0 0 2 (1,5%)

Нейтропения III 9 (4,3%) 3 (4,1%) 1 (0,7%) 26(18,8%)

IV 1 (0,5%) 0 0 15 (10,9%)

Тромбоците III 1 (0,5%) 0 2(1,3%) .*

пения IV 0 0 0

п - число курсов, проведенных в группе *- не оценивалась

При использовании двухкомпонентных режимов токсическое воздействие на кроветворение было незначительным и контролируемым В основном наблюдалась токсичность 1-П степени, которая не требовала какой-либо коррекции и увеличения интервалов между курсами терапии для восстановления показателей крови

Химиотерапия цисплатином+капецитабином вызвала нейтропению III степени у 6 (12,8%) больных на 9 (4,3%) курсах лечения У четырех (8,5%) пациентов после 5 (2,4%) курсов лечения нейтропения III степени была причиной отсрочки очередного курса Одному (2,1%) пациенту понадобилась редукция доз препаратов Отмечены эпизоды нейтропении IV степени и тромбоцитопении III степени на фоне прогрессирования опухолевого процесса, дальнейшее специфическое лечение данным пациентам было прекращено.

В группе оксалиплатин+капецитабин 2 (6,1%) пациентам проведена редукция доз препаратов в связи нейтропенией III степени и тромбоцитопенией III степени Отложено 4 (2,6%) курса лечения до восстановления показателей крови Одному (3,0%) пациенту прекращено лечение по причине тромбоцитопении III степени

При сравнительном анализе гематологической токсичности схем с капецитабином имеется достоверное различие по наличию лейкопении II степени - 19,2% в группе с цисплатином против 3,0% в группе с элоксатином (р=0,003).

В группе цисплатин+5-фторурацил III степень нейтропении зафиксирована у 3 (25%) пациентов на 3 (4,1%) курсах лечения, показатели нормализовались в установленные сроки (до начала очередного курса) Фебрильной нейтропении ни в одной из вышеперечисленных групп не отмечено.

При лечении трехкомпонентной схемой ЦДФ гематологическая токсичность, в частности нейтропения, явилась дозолимитирующим видом токсичности. Нейтропения III-IV степени была у 18 (58,1%) больных на 41 (29,7%) курсе химиотерапии. Фебрильная нейтропения зафиксирована на 5 (3,6%) курсах химиотерапии у 3 (9,7%) больных, что потребовало дополнительной симптоматической терапии и отсрочки очередного курса Редукция доз цитостатиков вследствие гематологической токсичности произведена у 4 (12,9%) больных 3 случая фебрильной нейтропении и 1 случай нейтропении IV степени, продолжающейся более 7 дней

При использовании у пожилых больных двухкомпонентных режимов, включающих препараты платины и капецитабин, гематологическая токсичность не превышала I-II степени и не влияла на ход лечения. В группе ЦК нейтропения III степени была у 2 (12,7%) пожилых пациентов на 2 (3,2%) курсах химиотерапии, в связи с чем, одному (2,1%) пациенту проведена редукция доз препаратов и однократно отложен очередной курс В группе OK токсичности III-IV степени не выявлено

Нейтропения III-IV степени у пожилых больных была отмечена только при использовании цисплатина с доцетакселом и 5-фторурацилом, а именно, у 4 (36,4%) пожилых пациентов на 11 (20,4%) курсах химиотерапии. Фебрильная нейтропения имела место у одного (9,1%) больного на 1 (1,9%) курсе лечения, что потребовало редукции доз препаратов

Достоверных различий по степени и количеству эпизодов гематологической токсичности между различными возрастными группами не выявлено

В нашем исследовании из проявлений гематологической токсичности отдельным пунктом выделена анемия. На момент начала химиотерапии часть пациентов имела анемию не ниже III степени без признаков кровотечения Поэтому степень токсичности в отношении эритропоэза являлась не абсолютным показателем, а скорее параметром, отражающим колебания уровня гемоглобина в процессе

химиотерапии в зависимости от воздействия химиопрепаратов на костный мозг или имеющегося объективного эффекта

В различных группах, до начала лечения, анемия 1-Ш степени отмечалась у 36-42% больных. Наибольшее число больных с анемией II степени, 12 (25,5%), было в группе цисплатин+капецитабин

В процессе химиотерапии колебания значений уровня гемоглобина от I до III степени анемии отмечены: у 74,5% больных на 57,1% курсах в группе ЦК; у 91,7% больных на 52,7% курсах в группе ЦФ, у 45,5% больных на 28,1% курсах в группе ОК; у 77,4% больных на 67,4% курсах в группе ЦДФ. Причем по развитию анемии III степени лидирует схема цисплатин+капецитабин 12 (25,5%) больных на 18 (8,6%) курсах, а по анемии II степени - схема цисплатин+5-фторурацил 5 (41,7%) больных на 20 (27,0%) курсах лечения, что, скорее всего, связано с высокой дозой цисплатина

Наименее токсичным показал себя режим оксалиплатин +капецитабин, где токсичности III степени не было, а II степень анемии отмечена всего у 5 (15,2%) больных на 13 (8,5%) курсах Единичный случай анемии IV степени был связан с прогрессированием процесса.

Редукция доз химиопрепаратов по уровню гемоглобина проведена 2 (4,3%) пациентам в группе ЦК и одному (2,1%) пациенту в этой же группе потребовалась задержка очередного курса В основном данный вид токсичности корректировался препаратами железа.

Более половины пациентов, включенных в протокол с изначальной анемией, на фоне лечения имели положительную динамику изменений уровня гемоглобина (при 32 курсах химиотерапии)

Основным фактором, влияющим на ход лечения, явилась негематологическая токсичность, в частности нейротоксичность, ладонно-подошвенный синдром, нефротоксичность, диарея и общая астенизация больных.

В таблице 12 собраны данные по значимой негематологической токсичности I—IV степени

Таблица 12

Негематологическая токсичность в зависимости от режима лечения

Вид и степень токсичности Количество пациентов, % Число курсов, %

ЦК (п=47) (п=210) ЦФ (п=12) (п=74) ОК (п=33) (п=153) ЦД (п=31) (п=138)

Тошнота II 9 (19,2%) 14 (6,7%) 6 (50%) 13 (17,6%) 5 (5,2%) 9 (5,9%) 9 (29,0%) 14 (10,1%)

III 8(17,0%) 8 (3,8%) 0 0 0

Рвота II 5 (10,6%) 8 (3,8%) 2(16,7%) 7 (9,5%) 0 5(16,1%) 10(7,3%)

III 0 0 0 1 (3,2%) 1 (0,7%)

Стоматит II 0 1 (8,3%) 1 (1,4%) 1 (3,0%) 1 (0,7%) 3 (9,7%) 3 (2,2%)

Эзофагит IV 0 0 0 1 (3,2%) 1 (0,7%)

Диарея II 3 (6,4%) 3 (1,4%) 1 (8,3%) 1 (1,4%) 2 (6,1%) 3 (2,0%) 3 (9,7%) 3 (2,2%)

IV 1 (2,1%) 1 (0,5%) 0 0 0

Слабость III 7 (14,9%) 7 (3,3%) 1 (8,3%) 1 (1,4%) 1 (3,0%) 1 (0,7%) 1 (3,2%) 1 (0,7%)

Гепатотоксичность II 7 (14,9%) 8 (3,8%) 1 (8,3%) 1 (1,4%) 5(15,2%) 11 (7,2%) 0

III 1 (2,1%) 1 (0,5%) 0 2 (6,1%) 3 (2,0%) 0

Нефротоксичность I 6(12,8%) 6 (2,9%) 4 (33,3%) 16(21,3%) 0 4(12,9%) 12(8,7%)

II 0 2(16,7%) 2 (2,7%) 0 1 (3,2%) 3 (2,1%)

III 1 (2,1%) 1 (0,5%) 0 0 0

Нейротоксичность II 4 (8,5%) 6 (2,9%) 1 (8,3%) 1 (1,4%) 3 (9,1%) 3 (2,0%) 5 (16,1%) 9 (6,5%)

III 1 (2,1%) 1 (0,5%) 0 0 0

Ладонно-подошвенный синдром II 4 (8,5%) 6 (2,9%) 0 2 (6,1%) 2(1,3%) 0

III 2 (4,3%) 2(1,0%) 0 0 0

В группе цисплатин+капецитабин редукции доз препаратов по негематологической токсичности проведены 17 (36,2%) пациентам Причины редукции: 3 (6,4%) больных - тошнота III степени; 2 (4,3%) - диарея II степени; 2 (4,3%) - гепатотоксичность II-III степени, 5(10,6%) - нефротоксичность I степени и снижение клиренса креатинина, 4 (8,5%) - ладонно-подошвенный синдром II-III степени, один (2,1%) больной - слабость III степени Прекращено лечение вследствие токсичности у 5 (10,6%) пациентов по причине диареи IV степени, нефротоксичности III степени, нейротоксичности III степени, ладонно-подошвенного синдрома III степени, ототоксичности III степени

В группе оксалиплатин+капецитабин редуцированные дозы получили 2 (6,1%) больных, один (3%) пациент имел нейро-токсичность и ладонно-подошвенный синдром II степени, один (3%) пациент - слабость III степени Прекращено лечение одному (3%) пациенту в связи с диареей II степени и слабостью II степени

При сравнении негематологической токсичности всех степеней в схемах с капецитабином достоверные различия получены по нефротоксичности (у 15% больных в группе с цисплатином при отсутствии в группе с оксалиплатином, р=0,02); по наличию тошноты (84,5% больных в группе с цисплатином и 36,4% в группе с оксалиплатином р=0,0007), по наличию рвоты (38,3% против 9,1% соответственно, р=0,003).

Редукция доз препаратов в группе цисплатин+5-фторурацил проведена 3 (25%) больным 2 (16,7%) пациентам в связи с нефротоксичностью I-II степени, одному (8,3%) больному из-за стоматита II степени

При лечении цисплатином, доцетакселом и 5-фторурацилом редукция доз препаратов, вследствие возникшей нефротоксичности, проведена у 2 (6,5%), а нейротоксичности - у одного (3,2%) больного Двум (6,5%) пожилым больным в процессе лечения была произведена повторная редукция доз одному (3,2%) - вследствие повторяющейся неконтролируемой диареи II степени, потребовавшей в конечном итоге отмены 5-фторурацила, и одному (3,2%) - вследствие нейротоксичности. Одному (3,2%) больному понадобилась повторная редукция доз и изменение режима введения препаратов из-за нарастающего по тяжести эзофагита и повторной фебрильной

нейтропении, потребовавшей поддержки КСФ Именно у этого пациента была достигнута полная ремиссия

По всем видам токсичности наибольшее число редукций доз препаратов (у 42% больных) проведено в группе цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил, наименьшее (у 21,2% больных) - в группе оксалиплатин+капецитабин

Следует отметить, что редукции доз препаратов чаще проводились пожилым пациентам на трехкомпонентной схеме (63,6% у пожилых против 30% у больных младше 65 лет, р=0,07) и на схеме цисплатин+капецитабин (50% у пожилых больных против 37,1% у больных младше 65 лет), однако, эти различия, как и различия по интенсивности дозы и средней курсовой дозе, в данных группах недостоверны.

Достоверно ниже (р=0,04) у пожилых пациентов оказалась средняя курсовая доза оксалиплатина, так как, ориентируясь на сниженный уровень креатинина, им исходно проводили снижение дозы препарата. При этом мы предполагали, что эффективная доза у людей старшего возраста практически не страдала, потому что низкий уровень клиренса креатинина обеспечивал увеличение времени экспозиции лекарственного вещества

При анализе доз вводимых препаратов обращает на себя внимание, что медианы средних курсовых доз лекарственных веществ соответствуют дозам стандартным. Это означает, что более половины пациентов полностью получили запланированное лечение

Позитивным моментом для больных является возможность амбулаторного лечения, когда, благодаря управляемой токсичности, кардинально не страдает привычный образ жизни В нашем исследовании при использовании схемы цисплатин+капецитабин амбулаторно проведено 143 (67,1%) курса, причем у пожилых пациентов - 45 (72,6%) курсов, при использовании схемы цисплатин+5-фторурацил амбулаторно проведено 22 (29,7%) курса, при использовании схемы элоксатин+капецитабин амбулаторно проведено 105 (68,6%) курсов, у пожилых пациентов - 33 (63,5%) курса. Нам известно, что 18 (38,3%) пациентов из группы цисплатин+капецитабин и 9 (27,3%) из группы элоксатин+ капецитабин продолжали работать на фоне лечения

Большой процент больных получили амбулаторно 2-ю и последующие линии лечения В нашем исследовании нам удалось

провести 2-ю линию химиотерапии 44,6% больных (40 из 92 пациентов), 3-ю линию химиотерапии - 14,1% больных (12 из 92 пациентов). Приводятся данные без учета группы с трехкомпонентной схемой, для которой последующие линии не прослежены. Всего проведено 103 курса химиотерапии во 2-ю линию лечения и 26 курсов в 3-ю линию лечения Данные по схемам лечения представлены в таблице 15.

Таблица 15

Схемы лечения, применяемые во вторую и третью линию _химиотерапии_

2 линия 3линия

Схема лечения п* Схема лечения п*

Митомицин+ 11 Митомицин+ 5

доксорубицин доксорубицин

С включением 9 С включением 2

паклитаксела таксанов

С включением 6 Элоксатин+ 1

доцетаксела капецитабин

Элоксатин+ 5 Томудекс+ 1

капецитабин тенипозид

ELF 1 ELF 2

Капецитабин в 9 5-фторурацил+ 1

монорежиме леиковорин

п - число пациентов

При использовании в первой линии химиотерапии цисплатина во второй предпочтительней назначение таксанов или элоксатина с фторпроизводными либо доксорубицином Перспективной является разработка и применение схемы, состоящей из таксанов + элоксатин ± 5-фторурацил При использовании в первой линии элоксатина в резерве остается трехкомпонентная схема лечения, состоящая из таксанов (паклитаксел или доцетаксел)+цисплатин+5-фторурацил При вышеизложенных последовательностях в 3-й линии лечения оправдано использование митомицина, доксорубицина, этопозида, томудекса

Медиана выживаемости пациентов, получивших одну линию химиотерапии, составила 8,3 месяцев: 1 год пережили 36% больных, 2 года пережили 9% больных, 3 года не пережил никто

Медиана выживаемости пациентов, получивших две или три линии химиотерапии, составила 13,3 месяцев (достоверно выше, чем у использовавших только одну линию лечения, р=0,01). 1 год пережили 55% больных, 2 года пережили 16% больных, 3 года пережили 3% больных

Суммируя данные исследования, мы получили, что эффективность лечения комбинированными режимами, включающими препараты платины, составила 47,9% Контроль роста опухоли наблюдался у 84,9% больных.

Отдельно анализируя данные по эффективности лечения и продолжительности жизни пожилых больных, достоверных различий по сравнению с пациентами до 65 лет не выявлено

Полученные результаты сопоставимы с данными литературы и намечают положительные тенденции в лечении резистентной категории опухолей, к которым до последнего времени принадлежал и рак желудка

В свете современного состояния химиотерапии, когда на первое место все чаще выходит проблема качества жизни больных, схемы цисплатин+капецитабин и оксалиплатин+капецитабин, как равноэффективные комбинации, могут быть рекомендованы для широкого применения в практическом здравоохранении в амбулаторных условиях, учитывая их управляемую токсичность

Высокая эффективность схемы оксалиплатин+капецитабин в сочетании с низкой токсичностью, удобство и безопасность применения в амбулаторных условиях позволяют нам в первую очередь рекомендовать ее для ослабленных и пожилых пациентов

Высокоэффективный режим цисплатин+доцетаксел+5-фтор-урацил может с успехом использоваться в стационарной практике для лечения диссеминированных больных всех возрастных категорий

ВЫВОДЫ

1. Комбинированные режимы с производными платины показали высокую эффективность при распространенном раке желудка Средняя эффективность лечения составила 47,9%, контроль роста опухоли - 84,9%

2 Режим цисплатин+капецитабин эффективен у 48,9% больных, с контролем роста опухоли у 85,1% больных и медианой выживаемости 9,6 месяцев

3. Режим оксалиплатин+капецитабин эффективен у 48,5% больных с контролем роста опухоли у 93,5% больных и медианой выживаемости 11,7 месяцев

4 Режим цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил эффективен у 48,1% больных с контролем роста опухоли у 74% больных и медианой выживаемости 11,5 месяцев

В группе цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил медиана продолжительности жизни больных, лечившихся со стабилизацией процесса, оказалась достоверно выше, чем при прогрессировании, и составила 15,2 месяца.

5. Наилучшие результаты по выживаемости больных при эффективном лечении были получены при использовании режима оксалиплатин+капецитабин. Медиана общей выживаемости составила 18,1 месяцев, медиана выживаемости без признаков прогрессирования - 8,3 месяца

6 Непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также переносимость химиотерапии у пациентов до 65 лет и от 65 лет и старше одинаковы

7 Медиана выживаемости пациентов, получивших 2 или 3 линии химиотерапии, достоверно выше, чем у больных, использовавших только одну линию лечения 13,3 мес по сравнению с 8,3 мес (Р=0,01)

8 Режимы цисплатин+капецитабин и элоксатин+капецитабин могут быть рекомендованы для применения в амбулаторной практике

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Cisplatin in Combined Chemotherapy of Advanced Gastric Cancer / V. Gorbounova, V Bruzgin, L Manziyuk, N Orel, N Besova, T Borisova, A. Markovich // 16th International Congress on Anti-Cancer Treatment-France -Pans -2005 - Poster session -p 238

2 Применение комбинации препаратов паклитаксела, цисплатина и фторурацила в амбулаторной химиотерапии злокачественных опухолей / Л В Платинский, В В Брюзгин, А.А. Маркович // Академический журнал Западной Сибири -2005 - №2 -стр 4-7

3 Capecitabine with platinum-compounds in first-line chemotherapy of advanced gastric cancer (preliminary results) / A. Markovich, V Gorbounova, N Orel, N Besova, V Bruzgin // Annals of Oncology -Vol 17 (suppl 6), abstr P-083, s 10 1093 Abstracts of the 2006 World Congress on Gastrointestinal Cancer 28 June-July 1, 2006 Barcelona, Spain

4 Изучение эффективности и токсичности нового комбинированного режима таксотер + 5-фторурацил при диссеминированном и местнораспространенном раке желудка Сравнительный анализ переносимости и эффективности у лиц моложе и старше 65 лет /НС Бесова, Н Ф Орел, Т А Борисова, А.А. Маркович, Н Н Загузина, В А Горбунова // Успехи геронтологии - 2006 - выпуск 18 - С 76-85

5 Клинические перспективы капецитабина / А.А. Маркович, В А Горбунова // Русский медицинский журнал - 2006-том 14, №14 (266) -С 1016-1019

6 Химиотерапия диссеминированного рака желудка / А.А. Маркович, Н С. Бесова, В А Горбунова, Н Ф Орел, В В Брюзгин, Л В Платинский // Эффективная Фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии -2006 - №3 - С 12-18

7. Platinum-compounds in combination with capecitabine in first-line chemotherapy of advanced gastric cancer / A. Markovich, V Gorbounova, V Bruzgin, N Orel, N Besova // Annals of Oncology -Vol 18, (suppl 7), abstr P-0091, s 10 1093 Abstracts of the 2007 World Congress on Gastrointestinal Cancer 28 June-July 1, 2007 Barcelona, Spain

8 Лечение диссеминированного рака желудка у пожилых больных / А.А. Маркович, Н С Бесова, Н Н Загузина, Н Ф Орел, В А Горбунова, В В Брюзгин // Эффективная Фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии -2007 -№3 - С 12-20

Подписано в печать 09.04.08 Формат 60x84/16 Бумага офсетная

_Тираж 100 экз Заказ № 2 9 б_

печатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш , 24

Актуальность темы

Проблема лечения злокачественных опухолей желудка остается весьма актуальной, так как общее число ежегодно заболевших остается значительным и в мировой структуре смертности рак желудка (РЖ) уступает свое лидирующее место только раку легкого [6]. В последние три десятилетия в большинстве развитых стран отмечена тенденция к снижению заболеваемости, темпы которой сильно варьируют. Снижение частоты РЖ наиболее быстрое в США, Австралии, Канаде, в странах Западной Европы, медленное - в России, Японии, Китае, странах Восточной Европы и Южной Америки.

В структуре онкологической заболеваемости России РЖ стабильно занимает второе ранговое место для лиц обоего пола и имеет устойчивую тенденцию к снижению во всех экономически развитых районах. С 1990 по 2005 год отмечено снижение его доли в структуре заболеваемости: на 5,3% у мужчин и на 5,8% у женщин [9].

В структуре заболеваемости мужского населения России в 2005 году РЖ занимает второе место после рака легкого и составляет 11,3%. У женщин занимает третье место после рака молочной железы, ободочной и прямой кишки (исключая немеланомные новообразования кожи) и составляет 7,5% [9].

В структуре смертности населения России от злокачественных заболеваний в 2005 году рак желудка составил 14,3% у мужчин (второе место после рака легкого) и 12,5% у женщин (третье место после рака молочной железы, ободочной и прямой кишки). Всего умерших от РЖ 38429 человек [9].

Трагедией для большинства больных является бессимптомность раннего рака, отсутствие адекватных скрининговых программ, поздняя выявляемость, агрессивное течение заболевания и, как следствие, — невозможность радикального лечения. Доля больных с IV стадией заболевания в 2005 году достигла 41,8%. (доля впервые выявленных больных с IV стадией рака желудка колеблется от 28,9% до 66,7% в различных областях России) [9].

К моменту установления диагноза у большинства больных раком желудка заболевание является распространенным, радикальная операция возможна лишь у 30-35%) пациентов, но даже в этих случаях довольно высок процент рецидива заболевания. Пятилетняя выживаемость зависит от стадии и составляет 65% при I стадии рака желудка, 20% при II стадии, 10% при III стадии и менее 1% при IV стадии.

Этап диссеминации является наиболее сложным для пациентов и врачей. До сих пор существует мнение, что применение химиопрепаратов в этой фазе заболевания неоправданно. Однако целесообразность лекарственного лечения доказана в нескольких рандомизированных исследованиях, которые показали, что комбинированная химиотерапия достоверно увеличивает выживаемость по сравнению с адекватной симптоматической терапией (ACT) (табл. 1).

Таблица 1

Рандомизированные исследования по сравнению комбинированной химиотерапии и адекватной симптоматической терапии

Лечение Число Медиана 1 -летняя 2-летняя больных выживаемости, выживаемость, выживаемость, мес.) (%) (%)

ФАМТКС 30 10 40 6

ACT 10 3 10 0

ФЭМТКС 17 12 -

ACT 19 3 -

ЭЛФ* 10 10 -

ACT 8 4 -

ЭЛФ* 52 10,2 34,6 9^6

ACT 51 5 7,8 0 различия статистически значимы, р < 0,05

•у

ФАМТКС - метотрексат 1500мг/м" в/в инфузия в течение 30 минут в 1й день + 5фторурацил 1500мг/м" в/в инфузия в течение 4 часов через I час после введения метотрексата в 1й день + лейковорин 15мг/м" внутривенно или внутрь через 24 часа после введения метотрексата и затем каждые б часов внутрь на протяэюении Зх суток + доксорубщин 30мг/м2 в/в струйно на 15й день. Повторение курса каждые 4 недели. ЭЛФ - этопозид 120мг/м2 в/в капельно в 1й,2й,3й дни + 5-фторурацил 500мг/м2 в/в струйно в 1й,2й,3 дни + лейковорин 300 мг/м" в/в струйно в 1й,2й,3й дни после 5-ФУ Повторение курса каждые 4 недели.

Поддерживающее лечение включало в себя парэнтеральное питание, обезболивание, уход и т. д. Медиана выживаемости в этой группе составила 4-5 месяцев, а в химиотерапевтических группах, где использовался фторурацил, лейковорин, метотрексат и адриабластин медиана выживаемости была вдвое больше [3].

Химиотерапию первой линии следует начинать как можно раньше после выявления нерезектабельного рака желудка или диссеминации процесса после первичного хирургического лечения, не ожидая появления клинических симптомов. Показано, что начало химиотерапии в ранние сроки еще до появления, симптомов заболевания увеличивает медиану выживаемости больных с 6,5 месяцев до 10,5 месяцев. Общее состояние больного на момент начала химиотерапии, оцениваемое по шкале ВОЗ как 0-1, улучшает прогноз.

Наиболее частыми компонентами; противоопухолевых ' схем при диссеминированном раке желудка является Цисплатин (ДДП) - комплексное соединение платины I поколения и фторпроизводное 5-Фторурацил (5-ФУ). К сожалению, использование стандартных комбинаций, включающих данные препараты, не приносит удовлетворения в связи с низкой частотой полных регрессий и короткой продолжительностью эффекта лечения.

Так же имеет значение и выраженная токсичность химиотерапии, которая сопровождается комплексом нежелательных симптомов, связанных с ухудшением общего самочувствия, и предполагает длительное пребывание в условиях стационара, что значительно влияет на качество жизни больных. Данные обстоятельства приводят к физической и психологической усталости пациентов и в некоторых случаях даже к отказу от лечения.

Учитывая, что у больных с диссеминированным раком желудка нет альтернативы кроме системной химиотерапии, достаточно важным направлением является разработка новых эффективных и хорошо переносимых комбинаций. За последнее десятилетие разработаны препараты платины III поколения (Оксалиплатин, Циклоплатам), обладающие более низкой токсичностью и отсутствием перекрестной резистентности к Цисплатину. Появились более удобные для использования формы фторпиримидинов (в частности Капецитабин). Созданы ингибиторы топоизомеразы (Иринотекан) и таксаны (Паклитаксел, Доцетаксел), которые показали высокую эффективность при различных видах злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта.

Чрезвычайно перспективным при диссеминированном. раке желудка представляется исследование эффективности и переносимости комбинаций Цисплатина с Капецитабином, Доцетакселом, Иринотеканом; Оксалиплатина с фторпроизводными.

С возрастом частота онкологических- заболеваний повышается - три четверти случаев смерти от злокачественных заболеваний приходится на людей старше 65 лет.

Одной из немаловажных проблем современной медицины является старение населения Европы и других стран мира. Совершенствование общественного здравоохранения привело к значительному снижению доли смертельных исходов, приходящихся на детей и лиц молодого возраста. Люди стали жить дольше, благодаря чему доля населения старше 60 лет повысилась, и будет продолжать расти в течение ближайших 20 лет. Например, в Японии, к 2020 году более четверти всего населения будет старше 65 лет, в США — каждый шестой [19]. При переходе за рубеж 65-летнего возраста люди продолжают жить в среднем еще 12-22 года. Наиболее высокая доля людей старше 80 лет характерна для Франции и Японии, приближаются, к ним Германия, Италия и Англия, где люди старше 80 лет составляют 4% населения [154]. Прогнозируется, что, и остальные страны мира последуют поэтому же пути.

РЖ наиболее часто выявляется в возрасте старше 50 лет. Средний возраст заболевших составляет 65,7 лет, медиана — 66,8 лет. Основной пик заболеваемости приходится на возрастную группу 70-74 года, где у мужчин РЖ занимает второе место и составляет 13,1%, у женщин - третье место и составляет 10,3% [9].

Приведенные статистические выкладки наглядно показывают актуальность совершенствования лечения пожилых пациентов, страдающих опухолевой патологией и зачастую не получающих специализированную помощь в силу медицинских и парамедицинских обстоятельств.

За 2005 год в России более 22000 онкологических больных (5 на 100 новых больных) отказались от лечения, большую часть из них составляют пожилые пациенты [9].

Основной проблемой при лечении пожилых больных являются сопутствующие заболевания различной степени тяжести, кумулятивный эффект которых, как правило, ведет к более значительным нарушениям- функций различных органов. Эпидемиологические исследования показывают, что с возрастом резко повышается выраженность следующих симптомов: нарушение функции мочевого пузыря и кишечника, ослабление зрения и слуха, головокружение, а также психологическая дезориентация - все это затрудняет проведение специализированного лечения [138].

В настоящее время Всемирная организация здравоохранения уделяет большое внимание оказанию своевременной паллиативной помощи пожилым онкологическим больным, которая предполагает комплексный подход, включающий диагностические мероприятия и лечение, направленное на продление жизни больного (химиотерапия, лучевая терапия), купирование симптомов сердечной недостаточности, адекватное обезболивание, психологическую поддержку пациентов [110, 139].

Актуальной проблемой является изучение возможностей химиотерапии у пожилых пациентов при использовании малотоксичных режимов и пероральных форм препаратов, обеспечивающих безопасность, эффективность и комфортность лечения. К этому относится и разработка методик амбулаторной химиотерапии, которая наиболее благоприятна v в плане психосоциальной адаптации пациента к своему заболеванию.

В последние годы появляется все больше объективных научных данных о том, какого вида помощь люди хотели бы получить в финальном периоде своей жизни. В большинстве исследований обнаружено, что около 75% опрошенных предпочли бы закончить жизнь в домашней обстановке [69]. Поэтому особенно важным для диссеминированных больных является возможность реального выбора вариантов оказания медицинской помощи.

К сожалению, вторая линия химиотерапии обладает более низкой активностью по сравнению с первой. Больные после второй линии живут 4-5 месяцев и некоторые онкологи полагают, что вторая линия терапии может серьезно ухудшить качество оставшейся короткой жизни [4]. Поэтому интересным является исследование возможностей второй и последующих линий химиотерапии, продолжительности и качества жизни у платиночувствительных больных по сравнению с пациентами, которым подобное лечение не проводилось.

Цель исследования:

Улучшение результатов лечения диссеминированного рака желудка и обеспечение удовлетворительного качества жизни больных путем применения новых комбинированных схем химиотерапии.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность комбинированной химиотерапии с использованием режимов: а) Цисплатин + Капецитабин; б) Цисплатин + 5-Фторурацил; в) Оксалиплатин + Капецитабин; г) Цисплатин + Доцетаксел + 5-Фторурацил.

2. Проанализировать частоту, характер и степень тяжести, побочных реакций и осложнений комбинированных режимов химиотерапии.

3. Оценить общую и безрецидивную выживаемость больных.

4. Проанализировать эффективность, токсичность, выживаемость при I применении данных режимов у пожилых пациентов (от 65 лет и старше).

5. Изучить возможности амбулаторной химиотерапии с использованием комбинированных режимов.

6. Проанализировать возможности второй и последующих линий химиотерапии у больных, чувствительных к терапии препаратами платины.

Научная новизна

Разработан новый комбинированный режим химиотерапии с использованием Цисплатина, Доцетаксела и 5-Фторурацила при диссеминированном и местно распространенном раке желудка.

Изучена эффективность и токсичность комбинированных режимов, включающих препараты платины и фторпроизводные.

Установлена эффективность и переносимость лечения Капецитабина как альтернативы длительным внутривенным инфузиям 5-Фторурацила в комбинации с препаратами платины.

Проведен сравнительный анализ переносимости и эффективности комбинированной химиотерапии с использованием препаратов платины у различных возрастных групп больных, в частности у лиц моложе и старше 65 лет.

Оценены возможности амбулаторной химиотерапии комбинированными режимами, включающими препараты платины.

Научно-практическая значимость

На основании полученных данных даны рекомендации для практического здравоохранения.

Предложены эффективные и малотоксичные схемы лечения диссеминированного и местнораспространенного рака желудка.

Анализ комбинированных схем химиотерапии позволил рекомендовать оптимальные режимы для применения у пожилых пациентов, в частности Цисплатин + Капецитабин, Оксалиплатин + Капецитабин.

Проанализированы возможности проведения амбулаторной химиотерапии.

Применение производных платины в составе полихимиотерапии дает возможность значительно улучшить отдаленные результаты лечения диссеминированных форм рака желудка.

Полученные данные открывают новые возможности для дальнейшего изучения препаратов платины при опухолях желудка в неоадьювантных и адьювантных режимах в составе комбинированного и комплексного лечения.

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 5 - в отечественной литературе и 3 - в зарубежной печати.

Внедрение

Введены в практику амбулаторные режимы химиотерапии:

Цисплатин+Капецитабин,

Элоксатин+Капецитабин.

Стационарный режим Цисплатин+Доцетаксел+5-Фторурацил.

Апробация диссертации

Диссертация апробирована 2 октября 2007 года на совместной конференции отделений: амбулаторных методов диагностики и лечения, химиотерапии, изучения новых противоопухолевых лекарств, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, клинической фармакологии и химиотерапии, хирургического абдоминального, эндоскопии НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Объем и структура диссертации

Диссертация представлена на 189 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и списка литературы. Содержит 78 таблиц и 4 рисунка.

ВЫВОДЫ

1. Комбинированные режимы с производными платины показали высокую эффективность при распространенном раке желудка: средняя эффективность лечения составила 47,9%, контроль роста опухоли - 84,9%.

2. Режим цисплатин+капецитабин эффективен у 48,9% больных, с контролем роста опухоли у 85,1%) больных и медианой выживаемости 9,6 месяцев.

3. Режим оксалиплатин+капецитабин эффективен у 48,5%) больных, с контролем роста опухоли у 93,5% больных и медианой выживаемости 11,7 месяцев.

4. Режим цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил эффективен у 48,1% больных, с контролем роста опухоли у 74% больных и медианой выживаемости 11,5 месяцев.

В группе цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил медиана продолжительности жизни больных, лечившихся со стабилизацией процесса, оказалась достоверно , выше, чем при прогрессировании и составила 15,2 месяца.

5. Наилучшие результаты по выживаемости больных при эффективном лечении были получены при использовании режима оксалиплатин+капецитабин, где медиана общей выживаемости составила 18,1 месяцев, медиана выживаемости без признаков прогрессирования — 8,3 месяца.

6. Непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также переносимость химиотерапии у пациентов до 65 лет и от 65 лет и старше — одинаковы.

7. Медиана выживаемости пациентов, получивших 2 или 3 линии химиотерапии, достоверно выше, чем у больных, использовавших только одну линию лечения: 13,3 мес. по сравнению с 8,3 мес. (р=0,01).

8. Режимы цисплатин+капецитабин и элоксатин+капецитабин могут быть рекомендованы для применения в амбулаторной практике.