Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Химиотерапия второй линии у больных диссеминированным раком желудка

На правах рукописи

□03402579

Канагавел Дхипак

ХИМИОТЕРАПИЯ ВТОРОЙ ЛИНИИ У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

14.00.14 -онкология

5 [-'СП "Щ

АВТОРЕФЕРАТ ^

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003482579

Работа выполнена в учреждении Российской академии медицинских наук Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор С.А. Тюляндин

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

С.Б. Петерсон Е.В. Артамонова

Ведущая организация:

ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава

Защита состоится «'Ы» РсЖе&'рХ 2009 года в часов на заседании

диссертационного совета в Российском Онкологическом Научном Центре им. Н.Н.Блохина РАМН (115478; г. Москва, Каширское шоссе 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан «_»_2009 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Ю.А. Барсуков

Актуальность проблемы

Несмотря на снижение заболеваемости раком желудка в России на протяжении последних двух десятков лет, он продолжает уверенно занимать второе место как по показателям заболеваемости, так и смертности среди всех злокачественных новообразований. В большинстве случаев рак желудка диагностируется уже в поздних стадиях. В России в 2006г лишь у 23,3% больных заболевание было выявлено на I-II стадиях, 5-летняя популяционная выживаемость не превысила 13% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008).

Без лечения медиана выживаемости больных диссеминированным раком желудка составляет всего 3-4 месяца. Четыре рандомизированных исследования, в которых сравнивались результаты химиотерапии и симптоматической терапии, убедительно продемонстрировали, что лекарственная терапия позволяет увеличить продолжительность жизни этих больных с 3 до 10 месяцев. Одними из наиболее эффективных режимов первой линии являются комбинации ECF (эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил) и DCF (доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил), непосредственная эффективность которых в исследованиях III фазы составляла 42% и 37% соответственно (Ross Р et al, 2002; Van Custem E, et al, 2006). Однако если больные не отвечают или прогрессируют после первой 4 линии лекарственной терапии, не существует стандартов второй линии химиотерапии.

В настоящее время известны результаты 15 исследований II фазы, в которых изучались эффективность и переносимость химиотерапии второй линии. Использовались производные платины, таксаны, ингибиторы топоизомеразы, антиметаболиты и противоопухолевые антибиотики. Средняя частота объективных эффектов и медиана продолжительности жизни (МПЖ) составила 21% и 5,6 мес. соответственно (Wilson D et al, 2005). Факторами, предсказывающими ответ на вторую линию химиотерапии, являлись: статус ECOG 0-1, применение препаратов платины у больных,

ранее их не получавших (Ohutsu et al, 1991), ранняя стабилизация или ответ на первую линию химиотерапии (Wilke Н et al, 1991), длительное (>7 мес.) время до прогрессирования после первой линии химиотерапии (Stahl М et al, 2005), а также местно-распространенный процесс по сравнению с метастатическим (Stathopoulos GP et al, 2002). Интерпретация роли химиотерапии второй линии рака желудка по результатам вышеупомянутых исследований крайне сложна. Это обусловлено большим разнообразием применявшихся режимов химиотерапии, критериев отбора пациентов и оценки прогностических факторов. Частота объективных эффектов сильно разнилась (0-52%). Кроме того, недостаточное отражение в данных исследованиях получил паллиативный эффект терапии.

Очевидно, что современная химиотерапия второй линии способна принести пользу лишь меньшинству пациентов. Проведение же ее «всем» больным приведет к ухудшению их качества жизни. Все это делает крайне актуальным поиск факторов, позволяющих предсказывать эффект химиотерапии второй линии. Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных диссеминированным раком желудка с прогрессированием после химиотерапии первой линии. Задачи исследования

1. Оценка эффективности различных режимов химиотерапии второй линии.

2. Изучение прогностических факторов и факторов, предсказывающих эффективность второй линии химиотерапии.

3. Оценка токсичности химиотерапии второй линии. Научная новизна и практическая значимость

В настоящей работе изучена непосредственная и отдаленная эффективность и токсичность различных режимов химиотерапии второй линии метастатического рака желудка (митомицин С и иринотекан; цисплатин и инфузии 5-фторурацила; доцетаксел, цисплатин и капецитабин).

Выполнен анализ клинических факторов, позволяющих определять прогноз пациента и ответ опухоли на химиотерапию второй линии. На основе выполненного многофакторного анализа создана прогностическая модель, позволяющая определять эффективность химиотерапии второй линии.

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в практике лечения больных с диссеминированными формами рака желудка и позволят выбрать группу больных, которым целесообразно проводить дальнейшую химиотерапию при прогрессировании после химиотерапии первой линии.

Апробация диссертации..

Материалы диссертации были доложены 01 июля 2009 года на совместной научной конференции отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения комбинированного лечения и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств, отделения абдоминальной онкологии, кафедра онкологии московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и кафедра российской медицинской академии последипломного образования.

Основные положения работы были изложены на международном \ конгрессе (World Gastrointestinal Cancer Congress, Барселона, 2009г).

По материалам диссертации опубликовано 4 печатные научные работы. Структура диссертации.

Диссертация написана в форме монографии, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и списка литературы.

Материалы диссертации изложены на 73 страницах машинописного текста, иллюстрированы 13 таблицами, 7 графиками, 1 рисунком.

Библиография включает 76 источников литературы, из которых 3 отечественных и 73 зарубежных.

Материалы н методы.

В нашей работе анализу было подвергнуто 238 истории болезни пациентов с диссеминированным раком желудка, которые получали лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина РАМН в период с 1995 г. по 2008 г.

Всем 238 больным проведена химиотерапия первой линии. 126 (53%) из них получили химиотерапию первой и второй линии. В нашей работе проведен анализ всех больных, которые получали химиотерапию второй линии. В анализ включались больные, отвечающие следующим критериям:

1. Морфологически верифицированный диагноз рак желудка.

2. Пациенты, получавшие химиотерапию первой линии.

3. Наличие оцениваемых проявлений болезни.

4. Продолжительность химиотерапии второй линии более 6 недель. Эффективность лечения была оценена по критериям ВОЗ.

Все 238 больных были разделены на две группы. 1 группа включала 112 пациентов, которым проводилась только химиотерапия первой линии; 2 группа — 126 больных, получавших химиотерапию первой и второй линии.

На первом этапе была оценена общая выживаемость для обеих групп. Далее проведен сравнительный анализ между этими группами больных. Сравнительный анализ проводился с помощью метода х с поправкой Йейтса. Для сравнения двух групп взяты следующие показатели: возраст, пол, статус ECOG в момент начала химиотерапии первой линии, анемия, локализация первичной опухоли, гистологический тип опухоли, степень дифференцировки опухоли, наличие метастазов в печень, по брюшине, в лимфатических узлах, время до прогрессирования с момента начала первой линии химиотерапии, исходный уровень опухолевых маркеров РЭА и СА 19.9, потеря веса, наличие асцита и проведение паллиативных хирургических вмешательств. Проведенный анализ позволил нам судить о наличии исходных различий в характеристике двух групп больных вне зависимости от

проводимого лечения. В дальнейшем были изучены эффективность и токсичность различных режимов, использованных при второй линии химиотерапии. Особое внимание было уделено режиму IriMMC (иринотекан + митомицин С), который был использован в качестве второй линии химиотерапии. Проведен сравнительный анализ между группами больных, которые получали (п=29) и не получали (п=97) иринотекан + митомицин С во время химиотерапии второй линии. ..

Во второй линии химиотерапии были использованы следующие режимы. Режим с пероральными фторпиримидинами:

- Фторафур 400 мг х 2 раза в день, внутрь в течение 3 недели, затем двух недельный перерыв и возобновление подобных курсов;

— капецитабин 1000 мг/м2 х 2 раза в день, внутрь 1-14 дни; курс повторяют каждые 3 недели.

" Режим ELF: Этопозид 120 мг/м2 в/в кап. 1-3 дни + Лейковорин 50 мг/м2 в/в стр. 1 -3 дни + 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в стр. 1-3 дни, курс повторяют каждые 3 недели.

Режим PF: Цисплатин 75 мг/м2 в/в кап 1 день + 5-фторурацил 1000 мг/м2 в день в/в инфузия 1-5 дни, курс повторяют каждые 4 недели. " Режим DCF: Цисплатин 75 мг/м2 в/в кап. 1 день + Доцетаксел 75 мг/м2 в/в ^ кап. 1 день + Капецитабин 750 мг/м2 х 2 раза в день, внутрь 1-14 дни, курс повторяют каждые 3 недели. . Режим MVP: Митомицин С - 5 мг/м21 и 7 дни + Тенипозид 60 мг/м2 4-6 дни + Цисплатин 60 мг/м2 2 и 8 дни, курс повторяют каждые 4 недели. Режим IriMMC: Иринотекан 150 мг/м2 в/в кап. 1, 8, 22, 29 дни + Митомицин С 8 мг/м2 в/в стр. 1 день, курс повторяют каждые 6 недели.

Оценка эффективности лечения проводилась каждые 6 недель с помощью ультразвукового исследования, эзофагогастродуоденоскопии,

рентгенографического исследования органов грудной клетки. Компьютерная томография не была использована в рутинной практике.

Оценена токсичность режима 1НММС и обоснована целесообразность его применения в качестве химиотерапии второй линии. Токсичность была оценена с помощью критериев токсичности Национального Института Рака, США (версия 3.0).

Далее отдельно изучена группа больных (п=126), которым проводилась вторая линия химиотерапии. Проведен однофакторный анализ выживаемости по следующим показателям: возраст, пол, статус ЕСОв на момент начала второй линии, анемия на момент начала второй линии, локализация первичной опухоли, гистологический тип опухоли, степень дифференцировки опухоли, наличие метастазов в печень, по брюшине, режимы использованные в первой линии химиотерапии, применение фторпиримидинов, митомицина С, таксанов и препаратов платины в первой линии химиотерапии, время до прогрессирования с момента начала первой линии химиотерапии, объективный ответ на первой линии химиотерапии, потеря веса и асцит. Данный анализ позволил нам выделить отдельные факторы, достоверно влияющие на общую выживаемость.

С целью выделения факторов, имеющих независимо влияющих на продолжительность жизни больных, был проведен многофакторный регрессионный анализ Кокса. В этот анализ включены факторы, показавшие достоверное влияние на выживаемость при однофакторном анализе.

В дальнейшем из выделенных независимых факторов была создана прогностическая модель. Каждому фактору были присвоены баллы в зависимости от степени его влияния на общую выживаемость (|3 коэффициент). По сумме баллов выделены 3 группы - благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза.

Данные всех больных, получивших химиотерапию второй линии, были проанализированы по прогностической шкале и сортированы в соответствующие прогностические группы. Полученные результаты были сравнены между группами риска.

Результаты исследования.

Характеристика больных, в зависимости от числа проведенных им линий химиотерапии, представлена в таблице 1.

Таблица I. Характеристика больных, получивших одну или две линии химиотерапии (в обеих группах представлена по состоянию перед началом

первой линии химиотерапии).

Показатель ..одна линия химиотерапии (п = 112) две линии химиотерапии (п = 126) Р

Кол-во, % Кол-во, %

Возраст <50 >50 49 (43,8%) 63 (56,2%) 40 (31,7%) 86 (68,3%) 0,07

Пол муж жен 79 (70,5%) 33 (29,5%) 76 (60,3%) 50 (39,7%) 0.12

Статус ЕСОв 0-1 2 93 (83,0%) 19(17,0%) 115(91,3%) 11 (8.7%) 0.08

Локализация первичной опухоли Проксимальный отдел Тело желудка Антральный отдел Тотальное поражение 35 (31,2%) 41 (36,6%) 19(17,0%) 17(15,2%) 50 (39,7%) 38 (30,1%) 15 (11,9%) 23 (18,3%) 0,34

Гистологический тип опухоли аденокарцинома перстневидноклеточный рак недифференцированный рак 75 (67,0%) 30 (26,8%) 7 (6,2%) 100 (79,4%) 26 (20,6%) 0,02

Степень дифференцировки 01-02 03-04 нет данных 16(14,3%) 39(34,8%) 57 (50,9%) 30 (23,8%) 42 (33,3%) 54 (42.9%) 0,20

Наличие метастазов в печень есть нет 48 (42,9%) 64 (57,1%) 57 (45,2%) 69 (54,8%) 0,81

Наличие метастазов по брюшине есть нет 40 (35,7%) 72 (64,3%) 43 (34,1%) 83 (65.1%) 0,71

Наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы есть нет 32 (28,6%) 80 (71,4%) 35 (27,8%) 91 (72,2%) 0,98

Наличие метастазов в лимфатические узлы брюшной полости есть нет 20(17,9%) 92 (82,1%) 29 (23,0%) 97 (77.0%) 0,41

Показатель одна линия химиотерапии (П = 112) две линии химиотерапии (л = 126) Р

Кол-во, % Кол-во, %

Наличие асцита нет есть 76 (67,9%) 36(32,1%) 85 (67,5%) 41 (32.5%) 0,94

Наличие метастазов в надключичные лимфатические узлы есть нет 20(17,9%) 92 (82,1%) 19(15,1%) 107 (84,9%) 0,68

уровень РЭА, иг/мл <2,5 >2,5 нет данных 22(19,7%) 24 (21,4%) 66 (58,9%) 22(17,5%) 49 (38,9%) 55 (43,7%) 0,10

уровень CAI9-9, мЕД/мл <37 >37 нет данных 30 (26,8%) 16(14,3%) 66 (58,9%) 36 (28,6%) 37 (29,4%) 53 (42,1%) 0,13

Гемоглобин, г/дл >10 <10 78 (69,6%) 32 (28,6%) 102 (81,0%) 24 (19,0%) 0,06

Наличие асцита нет есть 76 (67,9%) 36(32,1%) 85 (67,5%) 41 (32,5%) 0,94

Потеря веса (за 3 мес. до начала химиотерапии) <10% >10% 102 (91,1%) 10(8,9%) 92 (73,0%) 34 (27,0%) 0,0006

Режимы I линии химиотерапии ELF PF PELF MVP DCF PSI 27(24,1%) 28 (25,0%) 4 (3,6%) 14(12,5%) 24 (21,4%) 15(13,4%) 33 (26,2%) 21 (16,7%) 17(13,5%) 12(9,5%) 30 (23,8%) 13(10,3%) 0,0001

GI-G2 - высоко- и умереннодифференцированная опухоль; G3-G4 - низко- и недифференцированная опухоль; РЭА - раковоэмбриональный антиген; СА 19,9 — раковый антиген 19,9; ELF - 5-фторурацил струйно + этопозид + лейковорин; PF - 5-фторурацил инфузия + цисплатин; MVP — митомицин С + тенипозид + цисплатин; DCF - доцетаксел + цисплатин + капецитабин; PS1- цисплатин + S-1.

112 больных получили только одну линию химиотерапии, тогда как 126 больных - две линии. Обе группы оказались достаточно сбаланисированными по основным прогностическим признакам, за исключением потери веса, гистологического типа опухоли и режимов первой линии химиотерапии. Все эти отличия между группами можно объяснить ретроспективным характером нашей работы.

В таблице 2 представлены непосредственные и отдаленные результаты лечения больных, получивших одну или две линии химиотерапии.

_Таблица 2

I линия ХТ (п=112) II линии ХТ (п=126) Р

Объективный ответ на первую линию ХТ 23,2% 27,0% 0.88

Стабилизация болезни 52,7% 49,2% 0,68

Медиана времени до прогрессирования* 5,7 мес. 5,7 мес. 0,55

1-летняя безрецидивная выживаемость* 10,6% 18,4%

Медиана продолжительности жизни 8,5 мес. 11,1 мес. 0,0018

1-летняя общая выживаемость 31,0% 46,1%

* В обеих группах рассчитывались от начала первой линии химиотерапии до прогрессирования. ХТ - химиотерапия.

время, мес

Рисунок 1. Продолжительность жизни больных, получивших только одну или две линии химиотерапии.

Из представленных данных видно, что эффективность первой линии химиотерапии в обеих группах не различалась как по частоте объективных эффектов (49-52%), так и по медиане времени до прогрессирования (5,7 мес.).

При этом медиана продолжительности жизни у больных, получивших вторую линию химиотерапии, была достоверно выше (11,1 мес. и 8,5 мес., р=0,0018) (рисунок 1). Таким образом, увеличение продолжительности жизни больных может быть объяснено фактом проведения химиотерапии второй линии.

Характеристика больных на момент начала второй линии химиотерапии

126 (53%) из 236 больных получили дальнейшее лекарственное лечения после прогрессирования на первой линии химиотерапии. Их большую часть (68,3%) составили больные в возрасте >50 лет. 18 из 40 больных с возрастом <50 лет имели статус ЕССЮ 2. Большинство пациентов находились в удовлетворительном состоянии: статус ЕССЮ 0-1 имели 89 (70,6%) пациентов, уровень гемоглобина > 10 г/дл имел место у 70 (55,6%) больных, а потеря веса >10% в последние 3 месяца была отмечена у 55 (42,6%) больных. У 15 (37,5%) из 40 женщин определялись метастазы в яичниках.

Эффективность режимов химиотерапии второй линии

В таблице 3 показана эффективность режимов химиотерапии, применявшихся во второй линии.

Таблица 3

Режимы II линии ХТ Количество больных мПЖ*, мес I-летняя ПЖ*. мВДП*, мес ОЭ СТ

Псроральиыс Р11 38 (30,2%) 3,3 12,5% 3,1 7,9% 31,6%

ЕЬР 15(11,9%) 4,8 13,4% 3,2 6,7% 46,7%

РР 8 (6,3%) 6,9 22,2% 5,4 12,5% 25,0%

ЭСР 7 (5,6%) 4,6 0 2,9 14,3% 42,9%

МУР 29 (23,0%) 4,3 18,6% 2,7 6,9% 41,4%

1пММС 29 (23,0%) Н,9 47,3% 8,4 20,7% 44,8%

Ри - Фторпиримидины; ЕЬР - 5-фторурацил струйно + этопозид + лейковорин; РР - 5-фторурацил инфузия + цисплатин; МУР - митомицнн С + этопозид/тенипозид + цисплатин; 1ЭСР - доцетаксел + цисплатин + капецитабин; мПЖ- медиана продолжительности жизни; мВДП - медиана времени до прогрессирования; ХТ — Химиотерапия; ОЭ - Объективный эффект; СТ -Стабилизация болезни.

* Рассчитывались от начала второй линии химиотерапии.

Изучение режима 1п'ММС во второй линии химиотерапии

Больные, которым проводилась химиотерапия второй линии, были разделены на две подгруппы в зависимости от режима химиотерапии: с 1пММС и без 1пММС. В таблице 4 представлены основные показатели эффективности химиотерапии второй линии в подгруппах с и без 1пММС. Таблица 4. Основные показатели эффективности химиотерапии второй линии в подгруппах с и без 1пММС.

Таблица 4

с 1НММС (п=29) без 1НММС (п=97) Р

медиана продолжительности жизни 11,9 мес. 4,6 мес. 0,002

1-летняя выживаемость 47,3% 15,1%

Медиана времени до прогрессирования* 8,4 мес. 3,2 мес. 0.0008

1-летняя безрециднвная выживаемость* 46,6% 7,8%

Объективный ответ (ОЭ) 20,7% 8,2% 0,04

Стабилизация болезни (СТ) 44,8% 37,1% 0,59

Контроль болезни (ОЭ + СТ) 65,5% 45,3% 0,04

* рассчитывались от начала второй линии химиотерапии.

ХТ - химиотерапия

По сравнению с другими режимами, комбинация 1пММС позволила значительно повысить эффективность второй линии химиотерапии по всем-показателям: частота объективных ответов возросла с 8,2% до 20,7% (р=0,04), медиана времени до прогрессирования - с 3,2 мес. до 8,4 мес. (р=0,0008), а медиана продолжительности жизни - с 4,6 мес. до 11,9 мес. (р=0,002).

Таким образом, режим 1НММС продемонстрировал высокую непосредственную эффективность и более длительную продолжительность жизни по сравнению с другими режимами химиотерапии второй линии.

С чем может быть связана столь высокая эффективность режима {п'ММС? По-видимому, определенный вклад в это внес отбор больных. Так, в группе больных 1пММС 48,3% больных относились к группе благоприятного

прогноза с медианой продолжительности жизни 15,0 мес. (в группе больных без 1лММС с благоприятным прогнозом, медиана продолжительности жизни - 10,6 мес.) (р=0,03). Кроме того, больные из группы 1пММС имели более высокую медиану времени до прогрессирования с момента начала первой линии химиотерапии по сравнению с другими режимами (8,65 против 5,15 месяцев, р=0,08). Последнее может быть объяснено тем, что 12 (41,4%) больных из групп 1пММС получили высокоэффективный режим ОСИ (доцетаксел, цисплатин и капецитабин) в качестве первой линии химиотерапии.

Токсичность режима 1пММС во второй линии химиотерапии

Токсичность во второй линии химиотерапии оценена только в группе 1пММС и представлена в таблице 5. Токсичность других режимов, которые были использованы во второй линии химиотерапии, не была проанализирована в связи с отсутствием необходимых данных.

Таблица 5

Показатель Токсичность 1-2 ст. Токсичность 3-4 ст.

Анемия 30,3% -

Тромбоцитопения 1,3% -

Нейтропения 39,5% 9,2%

Фебрильная нейтропения - 2,6%

Тошнота 36,8% -

Рвота 7,9% -

Диарея 26,3% 6,6%

Стоматит 3,9% -

Инфекция - 1,3%

В целом, режим 1пММС обладал приемлемой токсичностью и хорошей переносимостью среди больных, получавших химиотерапию второй линии при метастатическом раке желудка. Основной дозолимитирующей токсичностью явились диарея (26,3%, включая 6,6% 3-4 степени) и нейтропения (9,2% 3-4 степени), осложнившаяся лихорадкой у 2,6%.

С учетом преимуществ в эффективности и умеренной токсичности комбинация иринотекана и митомицина С может быть рекомендована в качестве химиотерапии II линии. Данный режим нуждается в дальнейших проспективных клинических исследованиях с учетом прогностических факторов.

Факторы, влияющие на продолжительность жизни больных при проведении второй линии химиотерапии.

Однофакторный анализ. В таблице 6 приведены результаты однофакторного анализа признаков, влияющих на продолжительность жизни больных.

_Таблица 6

Фактор Кол-во больных, % мПЖ, мес 1-летняя выж-ть, % Р

Возраст <50 >50 40(31,7%) 86 (68,3%) 4,0 7,0 7,6 27.3 0,001

Пол муж жен 76 (60,3%) 50 (39,7%) 4,9 5,2 17,4 23,9 0,47

Статус ЕСОС (на момент начала II линии ХТ) 0-1 2 89 (70,6%) 37 (29,4%) 7,7 2,2 27,8 3,5 0,00001

Локализация первичной опухоли Проксимальный отдел Тело Антральный отдел Тотальное поражение 50 (39,7%) 38 (30,2%) 15(11,9%) 23 (18,3%) 6.7 4,5 6.8 4,9 0 20,2 0 30,0 0,90

Гистологический тип опухоли аденокарцинома перстневидноклеточный рак 100 (79,4%) 26 (20,6%) 6,0 4.3 22,6 15.8 0,48

Степень диффереицировки 01-02 03-04 нет данных 30 (23,8%) 42 (33,3%) 54 (42,9%) 7,8 4,5 27,8 17,6 0,07

Наличие метастазов в печень есть нет 57 (45,2%) 69 (54,8%) 4,6 6,0 15.3 29.4 0,28

Наличие метастазов по брюшине есть ист 50 (39,7%) 76 (60,3%) 4,4 6,2 16,4 24,3 0,20

Фактор Кол-во, % мПЖ, м ее I-летняя выж-ть, % Р

Потеря веса (перед II линией ХТ) <!0% >10% 71 (57,4%) 55 (42,6%) 7,8 3,1 29,5 9,3 0,00003

Наличие асцита (перед II линией ХТ) есть нет 41 (32,6%) 85 (67,4%) 4,5 5,25 20,1 32,7 0,26

Гемоглобин, г/дл (перед II линией ХТ) <10 >10 56 (44,4%) 70 (55,6%) 3,5 7,9 2,4 34.1 0,00001

Объективный ответ на первую линию ХТ есть нет 34 (27,0%) 92 (73,0%) 6,0 4,8 28.4 18.5 0,27

Режимы I линии химиотерапии ELF PELF PF DCF PSI MVP 33 (26,2%) 17(13,5%) 21 (16,7%) 30 (23,8%) 13 (10,3%) 12(9,5%) 4,2 . 4.1 6,8 10,2 5.2 4,2 12,5 38,8 15,0 37,7 15,3 9,2 0,12

Присутствие фторпиримидинов в I линии ХТ есть нет 114(91,5%) 12 (9,5%) 6,1 4,1 24,3 5,9 0,16

Присутствие препаратов платины в I линии ХТ есть нет 93 (73,8%) 33 (26,2%) 5,6 4,2 24.4 12.5 0,13

Присутствие митомицина С в I линии ХТ есть нет 12(9,5%) 114 (90,5%) 5,6 4,5 22,6 9,2 0,54

Присутствие таксанов в I линии ХТ есть нет 30 (23,8%) 96 (76,2%) 8,4 4,6 32,9 16,4 0,03

ВДП после первой линии ХТ <5 месяцев >5 месяцев 57 (45,2%) 69 (54,8%) 3,7 7,5 9,5 31,7 0,006

G1-G2 - высоко-умереннодифференцированная опухоль; G3-G4 - низко-недифферумцированная опухоль; ELF - 5-фторурацил струйно + этопозид + лейиковорин; PF - 5-фторурацил инфузия + цисплатин; MVP - митомицин С + этопозид/тенипозид; DCF - доцетаксел + цисплатин + капецитабин; PS1- цисплатин + S-I; МПЖ- медиана продолжительности жизни; ВДП - время до прогрессирования; ХТ - химиотерапия.

При однофакторном анализе факторов, влияющих на продолжительность жизни больных, получено шесть достоверных прогностических признаков: возраст, статус ЕССЮ, уровень гемоглобина, наличие таксанов в первой линии химиотерапии, потеря веса и время до прогрессирования с момента начала первой линии химиотерапии. В дальнейшем эти шесть факторов были включены в поэтапный многофакторный регрессионный анализ Кокса (таблица 7).

Выделено 3 независимых прогностических фактора, влияющих на продолжительность жизни при проведении химиотерапии второй линии: : статус ЕССЮ (0-1 или 2).

1. время до прогрессирования после первой линии химиотерапии (>5 или <5 месяцев).

I." уровень гемоглобина (>10 или <10 г/дл) перед началом химиотерапии второй линии.

Таблица 7

Фактор Экспонент коэффициент [! 95% С1 Р

Возраст 0,8 0,5-1,3 0,41

Статус ЕСОв 2,3 1,7-5,4 0,0006

Уровень гемоглобина (>10 или <10 г/дл) 2,2 2,1-2,4 0,00001

ВДП на I линии ХТ (>5 или <5 месяцев) 0,5 0,3-0,8 0,005 \

Потеря веса (>10 или <10%) 1,5 0,8-2,7 0,16

Наличие таксанов в I линии ХТ 1,0 0,6-1,7 0,91

вдп - время до прогрессирование; ХТ - химиотерапия; С1 - доверительный интервал.

Судя по данному анализу, такие прогностические факторы как статус ЕССЮ и уровень гемоглобина вдвое сильнее, чем фактор времени до прогрессирования с момента начала первой линии химиотерапии. Каждому независимому прогностическому фактору присвоен балл, в зависимости степени его влияния на общую выживаемость.

- Время до прогрессирования после первой линии химиотерапии о >5 месяцев - 0 балл о <5 месяцев - 1 балл

Статус ЕССЮ на момент начала второй линии химиотерапии о 0-1-0 балл о 2-2 балла

Уровень гемоглобина на момент начала второй линии химиотерапии о >10 г/дл - 0 балл о <10 г/дл - 2 балла Основываясь на полученных данных, создана прогностическая модель, которая может предсказать целесообразность проведения химиотерапии второй линии.

Сформированы три прогностические группы:

группа благоприятного прогноза - 0 баллов, .'..'. группа промежуточного прогноза - 1-2 балла,

группа неблагоприятного прогноза - >2 баллов. Данная прогностическая классификация была применена к каждому больному, получившему химиотерапию второй линии (таблица 8, рисунок 2). Данный анализ, проведенный на 126 больных, получавших вторую линию химиотерапии, продемонстрировал наличие достоверной связи между некоторыми факторами (статус ЕСОО на момент начала второй линии химиотерапии, время до прогрессирования после первой линии химиотерапии, и уровень гемоглобина на момент начала второй линии химиотерапии) и продолжительностью жизни.

Таблица 8

Прогностические группы Количество больных мПЖ, мес 1-летняя выж-сть, % Р

Благоприятный прогноз 40(31,8%) ' 13,5 50,2 0,00001

Промежуточный прогноз 36 (28,5%) 6,0 14,2

Неблагоприятный прогноз 50 (39,7%) 2,9 2,6

мПЖ - медиана продолжительности времени

100% 90% 80% 70%

м

5 60%

£

0)

и 50%

%

® 40% 30% 20% 10%

0%

'1.

р=0,00001

"1 и

т

ч промежуточный неблагоприятный

благоприятный

О 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

время, мес

Рисунок 2. Продолжительность жизни с момента начала второй линии химиотерапии.

Основываясь на этих данных, можно выделить больных с неблагоприятным прогнозом (с плохим общесоматическим статусом, анемией и временем до прогрессирования <5 месяцев с момента начала первой линии химиотерапии), которые, по-видимому, не выигрывают от" проведения химиотерапии второй линии.

ВЫВОДЫ

1. Химиотерапия II линии увеличивает медиану продолжительности жизни больных метастатическим раком желудка на 2,6 мес. (11,1 мес. и 8,5 мес. у больных, получавших и не получавших химиотерапию II линии соответственно; р=0,0018). Ее проведение целесообразно у больных в хорошем общем состоянии с длительностью безрецидивного периода >5 мес. с момента начала I линии химиотерапии.

2. Комбинация иринотекана и митомицина С продемонстрировала наибольшую эффективность (объективный ответ - 20,7%; медиана

продолжительности жизни* - 11,9 месяцев; 1-летняя выживаемость* -47,3%; медиана времени до прогрессирования* - 8,4 месяцев) в сравнении с режимами: этопозид + 5-фторурацил + лейковорин; цисплатин + 5-фторурацил; пероральными фторпиримидинами; доцетаксел + цисплатин + капецитабин; митомицин С + этопозид + цисплатин.

3. Комбинация иринотекана и митомицина С обладает приемлемой токсичностью с частотой нейтропении 3-4 степени 9,2% и диареи 3-4 степени 6,6%.

4. С учетом преимуществ в эффективности и умеренной токсичности комбинация иринотекана и митомицина С может быть рекомендована в качестве химиотерапии II линии.

5. При многофакторном анализе выявлены три независимых прогностических фактора выживаемости у больных диссеминированным раком желудка, получающих химиотерапию II линии:

состояние по шкале ЕССЮ на момент начала химиотерапии II линии (ЕССЮ 0-1 соответствует 0 баллов; ЕССЮ 2 соответствует 2 баллам); I время до прогрессирования после химиотерапии I линии

(>5 мес. соответствует 0 баллов; <5 мес. соответствует 1 баллу); I уровень гемоглобина на момент начала химиотерапии II линии (>10 г/дл соответствует 0 баллов; <10 г/дл соответствует 2 баллам).

6. На основании этих факторов, сформирована прогностическая модель:

~ группа благоприятного прогноза (0 баллов) -медиана продолжительности жизни*: 13,5 мес.

группа промежуточного прогноза (<2 балла) -медиана продолжительности жизни*: 6,0 мес.

группа неблагоприятного прогноза (>2 балла) медиана продолжительности жизни*: 2,9 мес. * с момента начала химиотерапии второй линии

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. A prognostic model in patients treated for metastatic gastric cancer with second-line chemotherapy. Kanagavel D., Bazin I, Narimanov M, Garin A, Tjulandin S. Annals of Oncology, Vol 20 (Suppl 7), 2009: vii83.

2. Доцетаксел в программах лечения метастатического рака желудка (РЖ). Базин И.С., Насырова Р.Ю., Канагавел Д., Гарин A.M., Тюляндин С.А. // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 2009 -№8, стр. 26-28.

3. Таргетные препараты в терапии больных диссеминированным раком толстой кишки. Гарин A.M., Базин И.С., Канагавел Д. // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 2009 -№8, стр. 17-20.

4. Nutrition support and pharmacotherapy in cancer patients with anorexia-cachexia syndrome. Anton Snegovoy, Ludmila Manzuk, Dheepak Kanagavel // Annals of Oncology, Vol 18 (Suppl 9), 2007: ixl95

Подписано в печать 25.09.09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

_Заказ № 714 Тираж 100 экз._

Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Несмотря на снижение заболеваемости раком желудка в России на протяжении последних двух десятков лет, он продолжает уверенно занимать второе место, как по показателям заболеваемости, так и смертности среди всех злокачественных новообразований. В большинстве случаев рак желудка диагностируется уже в поздних стадиях. В России в 2006г лишь у 23,3% больных заболевание было выявлено на I-II стадиях, 5-летняя популяционная выживаемость не превысила 13% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008).

Без лечения медиана выживаемости больных диссеминированным раком желудка составляет всего 3-4 месяца. Четыре рандомизированных исследования, в которых сравнивались результаты химиотерапии и симптоматической терапии, убедительно продемонстрировали, что лекарственная терапия позволяет увеличить продолжительность жизни этих больных с 3 до 10 месяцев. Одними из наиболее эффективных режимов первой линии являются комбинации ECF (эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил) и DCF (доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил), непосредственная эффективность которых в исследованиях III фазы составляла 42% и 37% соответственно (Ross Р et al, 2002; Van Custem E, et al, 2006). Однако, если больные не отвечают или прогрессируют после первой линии лекарственной терапии, не существует стандартов второй линии химиотерапии.

В настоящее время известны результаты 15 исследований II фазы, в которых изучались эффективность и переносимость химиотерапии второй линии. Использовались производные платины, таксаны, ингибиторы топоизомеразы, антиметаболиты и противоопухолевые антибиотики. Средняя частота объективных эффектов и медиана продолжительности жизни составила 21% и 5,6 мес. соответственно (Wilson D et al, 2005). Факторами, предсказывающими ответ на вторую линию химиотерапии, являлись: статус ECOG 0-1, применение препаратов платины у больных, ранее их не получавших (Ohutsu et al, 1991), ранняя стабилизация или ответ на первую линию химиотерапии (Wilke Н et al, 1991), длительное (>7 мес.) время до прогрессирования после первой линии химиотерапии (Stahl М et al, 2005), а также местно-распространенный процесс по сравнению с метастатическим (Stathopoulos GP et al, 2002). Интерпретация роли химиотерапии второй линии рака желудка по результатам вышеупомянутых исследований крайне сложна. Это обусловлено большим разнообразием применявшихся режимов химиотерапии, критериями отбора пациентов и оценкой прогностических факторов. Частота объективных эффектов сильно разнилась (0-52%). Кроме того, недостаточное отражение в данных исследованиях получил паллиативный эффект терапии.

Очевидно, что современная химиотерапия второй линии способна принести пользу лишь меньшинству пациентов. Проведение же ее «всем» больным приведет к ухудшению их качества жизни. Все это делает крайне актуальным поиск факторов, позволяющих предсказывать эффект химиотерапии второй линии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов лечения больных диссеминированным раком желудка с прогрессированием после химиотерапии первой линии.

ЗАДАЧИ

1. Оценка эффективности различных режимов химиотерапии второй линии.

2. Изучение прогностических факторов и факторов, предсказывающих эффективность второй линии химиотерапии.

3. Оценка токсичности химиотерапии второй линии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящей работе изучена непосредственная и отдаленная эффективность и токсичность различных режимов химиотерапии (митомицин С и иринотекан; цисплатин и инфузии 5-фторурацила; доцетаксел, цисплатин и капецитабин) второй линии метастатического рака желудка.

Выполнен анализ клинических факторов, позволяющих определять прогноз пациента и ответ опухоли на химиотерапию второй линии. На основе выполненного многофакторного анализа создана прогностическая модель, позволяющая определять эффективность химиотерапии второй линии.

ВЫВОДЫ

1. Химиотерапия II линии увеличивает медиану продолжительности жизни больных метастатическим раком желудка на 2,6 мес. (11,1 мес. и 8,5 мес. у больных, получавших и не получавших химиотерапию II линии соответственно; р=0,0018). Ее проведение целесообразно у больных в хорошем общем состоянии с длительностью безрецидивного периода >5 мес. с момента начала I линии химиотерапии.

2. Комбинация иринотекана и митомицина С продемонстрировала наибольшую эффективность (объективный ответ - 20,7%; медиана продолжительности жизни* - 11,9 месяцев; 1-летняя выживаемость* — 47,3%; медиана времени до прогрессирования* - 8,4 месяцев) в сравнении с режимами: этопозид + 5-фторурацил + лейковорин; цисплатин + 5-фторурацил; пероральными фторпиримидинами; доцетаксел + цисплатин + капецитабин; митомицин С + тенипозид + цисплатин.

3. Комбинация иринотекана и митомицина С обладает приемлемой токсичностью с частотой нейтропении 3-4 степени 9,2% и диареи 3-4 степени 6,6%.

4. С учетом преимуществ в эффективности и умеренной токсичности комбинация иринотекана и митомицина С может быть рекомендована в качестве химиотерапии II линии.

5. При многофакторном анализе выявлены три независимых прогностических фактора выживаемости у больных диссеминированным раком желудка, получающих химиотерапию II линии:

• состояние по шкале ECOG на момент начала химиотерапии II линии (ECOG 0-1 соответствует 0 баллов; ECOG 2 соответствует 2 баллам);

• время до прогрессирования после химиотерапии I линии (>5 мес. соответствует 0 баллов; <5 мес. соответствует 1 баллу); уровень гемоглобина на момент начала химиотерапии II линии (>10 г/дл соответствует 0 баллов; <10 г/дл соответствует 2 баллам). . На основании этих факторов, сформирована прогностическая модель: группа благоприятного прогноза (0 баллов) -медиана продолжительности жизни*: 13,5 мес. группа промежуточного прогноза (<2 балла) -медиана продолжительности жизни*: 6,0 мес. группа неблагоприятного прогноза (>2 балла) медиана продолжительности жизни*: 2,9 мес. с момента начала химиотерапии второй линии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведение химиотерапии второй линии целесообразно в отдельной группе больных с хорошим статусом и с длительностью безрецидивного периода >5 месяцев с момента начала первой линии химиотерапии. Наши результаты показывают, что в начале химиотерапии второй линии такие факторы как статус ECOG 0-1, время до прогрессирования >5 месяцев от первой линии химиотерапии и уровень гемоглобина >10 г/дл, могут быть полезными в предсказании исхода лечения больных метастатическим раком желудка. При отборе больных, химиотерапия второй линии может улучшить выживаемость у пациентов, страдающих метастатическим раком желудка. Также режим иринотекан + митомицин С, использованный во второй линии химиотерапии, продемонстрировал высокие непосредственную эффективность и выживаемость с приемлемой токсичностью при лечении больных мРЖ. С учетом преимуществ в эффективности и умеренной токсичности комбинация иринотекана и митомицина С может быть рекомендована в качестве химиотерапии II линии. Данный режим нуждается в дальнейших проспективных клинических исследованиях с учетом прогностических факторов. Также более глубокого изучения заслуживает развитие процесса болезни, что может помочь нам в дальнейшем индивидуализировать лечение больных диссеминированными формами рака желудка.