Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Профилактика осложнений химиотерапии рака желудка методом гемоиммуностимуляции

На правах рукописи

005059269

ЖУКОВА Наталья Владимировна

ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА ЖЕЛУДКА МЕТОДОМ ГЕМОИММУНОСТИМУЛЯЦИИ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

16 П№ 2013

Санкт-Петербург 2013

005059269

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и в Санкт-Петербургском государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Маннхас Георгий Моисеевич

Официальные оппоненты:

Орлова Рашида Вахидовна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», кафедра госпитальной хирургии с курсом клинической онкологии, профессор кафедры Гафтон Георгий Иванович - доктор медицинских наук, ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, руководитель отделения общей онкологии и урологии

Ведущее научное учреждение:

ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Защита состоится «_» _ 2013 года в _часов на

заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д. 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Елена Вилльевна Бахидзе

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Рак желудка занимает лидирующие позиции по показателям заболеваемости и смертности, как в мире, так и в России. Основная часть впервые зарегистрированных случаев приходится на III-IV стадию заболевания (Давыдов М.И. Аксель Е.М., 2009; Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А., 2010; Чиссов В.И. и соавт., 2011). Несмотря на прогресс в химиотерапии, введение в схемы новых цитостатиков и таргетных препаратов, результаты лечения диссеминированных форм рака желудка остаются крайне скромными, продолжительность жизни таких пациентов не превышает 8-12 месяцев, поэтому основные попытки улучшить результаты лечения больных раком желудка должны предприниматься на более ранних сроках с применением комплексных подходов (Горбунова В.А. и соавт., 2011; Bittoni A. et al., 2010).

Основным методом лечения рака желудка остается хирургический. Однако становится очевидным, что одного только хирургического вмешательства не достаточно. Учитывая высокую летальность в течение первого года, ведутся разработки по увеличению безрецидивной и общей одногодичной выживаемости (Fujisaki S. et al., 2006; Zhang X.F. et al., 2004). В настоящее время в лечении рака желудка III-IV стадии отдается предпочтение комбинированному и комплексному подходу, включающему химиотерапию, облучение или их комбинацию (Jain V.K. et al., 2012). Единого мнения по этому поводу нет. В европейских клиниках отдается предпочтение периоперационной химиотерапии (Cunningham D. et al., 2006). В США стандартом является дополнение хирургического лечения химиолучевой терапией (MacDonald J. S., 2001). В Восточной Азии применяют адъювантную химиотерапию фторпиримидинами (Sakuramoto S. et al., 2007). Таким образом, повсеместно преобладает выбор комплексного подхода в лечении.

Большое значение в медицине имеет оценка качества жизни, проведение которой до начала лечения и в процессе терапии позволяет получить исключительно ценную многомерную информацию о реакции человека на болезнь и проводимую терапию. Данные анализа качества жизни при планировании программы лечения и в ходе ее выполнения необходимы для индивидуализации лечения, помогая врачу следовать известному принципу клинической медицины - лечить не болезнь, а больного.

Проведение полихимиотерапии сопровождается широким спектром побочных реакций, существенно ухудшающих качество жизни и имеющих дозолимитирующий характер. Учитывая тот факт, что все противоопухолевые препараты, в том числе и препараты платины в комбинации с фторпиримидинами, обладают токсичностью той или иной степени, чрезвычайно важной остается проблема поддерживающего лечения онкологических больных, получающих цитостатическую терапию, за счет профилактики осложнений. К моменту начала химиотерапии пациенты, оперированные по поводу рака желудка, чаще всего ослаблены как основным заболеванием, так и проведенным хирургическим лечением. Принципиальное значение для таких больных имеет снижение токсичности химиотерапии при сохранении ее эффективности, что является основой актуальности нашего исследования. В последние годы значительно расширен спектр рекомендуемых профилактических мер, обеспечивающих безопасность и переносимость химиотерапевтического лечения, изучено влияние профилактической противоэметогенной терапии, применение колониестимулирующих факторов. Однако поиск новых средств снижения токсичности химиотерапии по-прежнему актуален. Одним из подходов профилактики негативных последствий химиотерапии является использование средств поливалентного действия, восстанавливающих адаптивные и компенсаторные возможности организма, устраняющих метаболический дисбаланс и органные дисфункции.

Наше внимание привлекли исследования применения в качестве сопроводительной терапии химиотерапевтического и лучевого лечения синтетического аналога природного тиольного гексапептида - окисленного глутатиона — Глутоксима® - как иммуномодулятора пептидной природы. Сообщения в литературе свидетельствуют об определенных успехах применения данного препарата в онкологической практике (Горбунова В.А. и соавт., 2003; Манихас Г.М. и соавт., 2008; Смирнов А.И. и соавт., 1999). Использование же Глутоксима® в качестве сопровождения цитостатического лечения рака желудка не изучено.

На сегодняшний день нет единых стандартов профилактических мероприятий при проведении химиотерапевтического лечения пациентов, оперированных по поводу рака желудка, что создает предпосылки для поиска новых эффективных путей решения этой проблемы.

Таким образом, в настоящее время одной из важных и актуальных проблем является создание современных методов профилактики осложнений химиотерапевтического лечения пациентов раком желудка.

Цель исследования: повышение эффективности предупреждения осложнений химиотерапевтического лечения рака желудка путем введения в комплекс профилактических мероприятий метода гемоиммуностимуляции.

Задачи исследования

1. Оценить токсичность и переносимость платиносодержащих схем химиотерапии в лечебном режиме у больных с метастатическим раком желудка и в послеоперационном режиме у больных с местнораспространенным раком желудка.

2. Проанализировать гематологическую токсичность химиотерапии по схеме цисплатин + 5-фторурацил на фоне применения гемоиммуностимулирующей терапии (Глутоксим®) у больных, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка.

3. Провести сравнительный анализ показателей качества жизни пациентов, получающих химиотерапию при раке желудка, с аналогичными показателями при химиотерапии с включением в комплекс профилактических мероприятий гемоиммуностимулирующей терапии (Глутоксим®).

4. Оценить влияние использования гемоиммуностимулирующей терапии на показатель одногодичной выживаемости без прогрессирования с помощью модели Кокса.

Научная новизна работы

Впервые изучена возможность длительного использования в качестве средства профилактики гематологической токсичности противоопухолевой терапии, проводимой у пациентов, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка, российского препарата - Глутоксим®.

Впервые установлено, что применение Глутоксима® в качестве сопроводительной терапии при проведении химиотерапевтического лечения по стандартной схеме цисплатин + 5-фторурацил пациентам, оперированным по поводу рака желудка без признаков диссеминации, позволяет снизить частоту

развития глубокой нейтропении, глубокой лейкопении и общей тромбоцитопении по сравнению с контрольной группой.

Впервые проведен сравнительный анализ показателей качества жизни пациентов, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка на этапах химиотерапевтического лечения с включением в комплекс профилактических мер гемоиммуностимулирующего препарата Глутоксим®.

Практическая значимость

На основании результатов проведенного исследования разработан и внедрен в клинику метод гемоиммуностимуляции путем введения раствора для инъекций 3% «Глутоксим®» в качестве компонента профилактических мероприятий для предотвращения осложнений химиотерапии рака желудка.

Предлагаемый метод профилактики позволяет снизить частоту возникновения гематологических осложнений цитостатического лечения рака желудка, улучшить качество жизни пациентов на фоне химиотерапевтического лечения, что имеет практическое значение в плане рекомендаций для дальнейшего клинического изучения Глутоксима® в качестве препарата сопровождения противоопухолевой химиотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение Глутоксима® в качестве сопроводительной терапии при проведении химиотерапевтического лечения по стандартной схеме цисплатин + 5-фторурацил пациентам, оперированным по поводу рака желудка без признаков диссеминации, позволяет снизить частоту развития гематологических осложнений.

2. Использование препарата «Глутоксим®» для сопроводительной терапии на фоне химиотерапевтического лечения у пациентов, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка, достоверно улучшает функциональные показатели качества жизни и несущественно влияет на интенсивность симптомов заболевания.

3. На одногодичную выживаемость без прогрессирования больных с местнораспространенным раком желудка значимое влияние оказывает только объем хирургического пособия. Включение в модель Кокса таких терапевтических факторов прогноза, как использование

гемоиммуностимулирующей терапии, не изменяет взаимовлияние факторов, сохраняя высокий относительный риск только для объема операции.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической онкологии» (9 сентября 2011 года, Санкт-Петербург, Россия), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации доброкачественных и злокачественных новообразований пищевода и желудка» (14 сентября 2012 года, Санкт-Петербург, Россия).

В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании проблемной комиссии №6 «Хирургия и онкология» и кафедры факультетской хирургии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И.П. Павлова (30 ноября 2012 года, Санкт-Петербург, Россия).

Внедрение

Метод профилактики гематологических осложнений

химиотерапевтического лечения пациентов, оперированных по поводу рака желудка, с использованием гемоиммуностимуляции препаратом «Глутоксим®» внедрен в клиническую практику в онкологических отделениях Санкт-Петербургского Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер».

Практические рекомендации по применению препарата Глутоксим® для профилактики гематологических осложнений и улучшения качества жизни пациентов в период проведения химиотерапевтического лечения используются при обучении слушателей на кафедре онкологии факультета последипломного образования Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени И.П. Павлова.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 - статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав, содержащих материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 137 работ отечественных и зарубежных авторов.

Диссертационная работа иллюстрирована 24 рисунками и 29 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В диссертационную работу включены сведения о 139 пациентах, получивших стационарное и амбулаторное лечение в период с 2007 по 2011 гг. на клинической базе кафедры онкологии факультета последипломного образования Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И.П. Павлова в отделении химиотерапии Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера. Диссеминированная форма рака желудка диагностирована у 61 (44%) больного, 78 (56%) пациентов были оперированы по поводу местнораспространенного рака желудка без признаков диссеминации. Во всех 139 наблюдениях диагноз злокачественного новообразования желудка был верифицирован морфологически. Материал для патоморфологического исследования был получен во время операции или биопсии первичной опухоли в процессе проведения диагностической гастроскопии. В целом, структура (дизайн) исследования представлена на рисунке 1.

139 больных

88 больных

51 больной

(МО)

Группа А (М1) п=61

Группа Б

(МО) п=27

Группа I (+Глутоксим)

п=25

Группа II (контроль) п=26

Рисунок 1. Структура исследования.

У 61 (69%) больного на момент начала химиотерапевтического лечения выявлялись отдаленные метастазы (группа А). Возраст пациентов группы А составил от 27 до 70 лет, средний возраст - 54,8±1,1 года (о=8,8). В группу включены 36 (59%) мужчин и 25 (41%) женщин. У 21 (34%) пациента первичная опухоль была прооперирована (гастрэктомия или субтотальная резекция желудка), у 40 (66%) удаление опухоли не производилось. Половина больных (31 пациент или 51%) имели метастазы рака желудка в один орган, 18 (30%) пациентов - в два органа, 10 (16%) - в 3 и более органов. Общее состояние, оцененное по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Восточная объединенная группа онкологов) (Переводчикова Н.И., 2013), у 61% пациентов было 0-1, у 39% - 2-3.

В группе Б 27 (31%) пациентов не имели признаков диссеминации злокачественного процесса. Возраст пациентов этой группы колебался от 30 до 69 лет, средний возраст составил 54,8±1,1 года (о=8,9). В группу вошли 12 (44%) мужчин и 15 (56%) женщин. Все пациенты подверглись хирургическому лечению: 15 (56%) была выполнена гастрэктомия, 12 (44%) - субтотальная резекция желудка. На момент начала химиотерапевтического лечения общее состояние всех пациентов оценено по шкале ECOG как 0 или 1 балл. Группы А и Б являлись сопоставимыми по полу и возрасту (рП0,05). Это позволило исключить возможное влияние перечисленных факторов на сравнительный анализ общего состояния пациентов и осложнений основного заболевания до начала лечения.

Сведения о 51 (37%) больном были использованы для изучения влияния препарата Глутоксим® (изготовитель: ЗАО «ФАРМА ВАМ») на токсичность и переносимость химиотерапии (рисунок 1). Пациентам группы I (п=25) проводилась гемоиммуностимулирующая терапия, группа II (п=26) представляла собой группу контроля без гемоиммуностимулирующей терапии.

В группе I (исследуемой, основной) преобладали женщины (16 или 64%). Возраст пациентов составил от 37 до 67 лет, средний возраст 56±1,7 (а=8,7). Девятнадцати (76%) больным выполнена гастрэктомия, 6 (24%) пациентам -субтотальная резекция желудка. Распределение по стадиям было следующее: II стадия диагностирована у 5 (20%) больных, Ша - у 6 (24%), ШЬ - у 4 (16%) и IV (МО) выявлена у 10 (40%) больных. В контрольной группе II превалировали мужчины (14 или 54% против 12 или 46%). Возраст колебался от 39 до 70 лет,

средний возраст составил 58±1,3 (о=6,6). Гастрэктомия выполнена 13 (50%) пациентам, такое же число больных подверглись субтотальной резекции желудка. Вторая стадия выявлена у 2 (8%) больных, Ша - у 10 (38%), Illb - у 8 (31%) и IV (МО) диагностирована у 6 (23%) пациентов.

В зависимости от морфологической структуры опухоли больные в группах I и II распределились следующим образом: низкодифференцированная аденокарцинома преобладала в обеих группах - 15 (60%) и 14 (54%) случаев, умереннодифференцированная аденокарцинома наблюдалась у 5 (20%) и 3 (11%) пациентов в группах I и II соответственно, высокодифференцированная аденокарцинома - у одного (4%) и 3 (11%) соответственно, скиррозная аденокарцинома - у одного (4%) и 3 (11%) соответственно, перстневидноклеточный рак встречался с одинаковой частотой (по 2 пациента в каждой группе). Кроме того, в исследуемой группе отмечен один случай солидного рака, в контрольной группе выявлен один случай муцинозной аденокарциномы. Общий статус по шкале ECOG у пациентов обеих групп соответствовал 0-1 (100%). Исследуемые группы являлись сопоставимыми по полу, возрасту больных, стадии и морфологическим вариантам опухолевого процесса (рП0,05).

Все больные в качестве химиотерапии получали режим PF: цисплатин в дозе 75-100мг/м2 внутривенно капельно в 1 день (на фоне пре- и постгидратации) с интервалом в 3-4 недели, 5-фторурацил в дозе 750-1000 мг/м2/день - четырех суточная внутривенная инфузия с интервалом в 3-4 недели. Запланированное количество циклов полихимиотерапии для группы А составляло 4-6, для группы Б - 3-4, для групп I и II - 4 цикла.

Анализ гематологической токсичности всех циклов химиотерапии производился по следующим показателям:

1. Оценивалась степень токсичности для каждого типа клеток периферической крови (согласно рекомендациям ВОЗ и национального института рака (критерии NCI СТС).

2. Рассчитывались средние величины количества каждого типа клеток в периферической крови.

3. Определялось число циклов лечения, отложенных в связи с гематологической токсичностью.

Изучение качества жизни больных, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка, проведено согласно протоколу Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC - European Organization for Research and Treatment Cancer). Для оценки качества жизни использован наиболее чувствительный при онкологических заболеваниях опросник EORTC QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire-Core 30) version 3.0 и специфичный модуль для больных раком желудка - EORTC QLQ-ST022. Опросник EORTC QLQ-C30 состоял из 30 вопросов: 5 функциональных шкал (физическое, ролевое, познавательное, эмоциональное и социальное благополучие/функционирование), шкал симптоматики (слабость, тошнота/рвота, боль, одышка и др.), шкалы общей оценки здоровья и качества жизни. Модуль EORTC QLQ-ST022, в свою очередь, содержал 22 отдельных вопроса, касающихся степени выраженности таких симптомов рака желудка, как дисфагия, боль, рефлюкс-симптомы, ограничения в еде, сухость во рту.

Исследование качества жизни у больных, оперированных по поводу рака желудка без признаков диссеминации (группа I и группа II) проводилось в выбранные контрольные точки. Первая контрольная точка служила ориентиром исходного состояния больных. Дальнейшее заполнение опросников происходило еженедельно для оценки результатов эффективности профилактического введения в исследуемой группе препарата Глутоксим®.

Статистическая обработка. Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica V. 10.

Перед началом анализа эмпирические распределения переменных были испытаны на согласие с законом нормального распределения по критерию Шапиро-Уилка (для выборок с 5<N<50). Проверка показала, что часть параметров не отклоняется от нормального распределения, часть -отклоняется, поэтому сравнительный анализ проводился непараметрическими методами, которые не требуют нормальности распределения.

Оценка значимости различия проводилась непараметрическими методами, между независимыми группами при помощи U-критерия Манна-Уитни. Для сравнения качественных признаков использовались х2 критерий, который работает при п>5, в противном случае применялся точный критерий Фишера. Анализ выживаемости проводился с помощью регрессионной модели Кокса, выявляющей показатели, которые значительно влияют на

продолжительность ремиссии. Проверка статистических гипотез выполнялась при критическом уровне значимости р=0,05, т.е. различие считалось статистически значимым при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При оценке токсичности и переносимости платиносодержащих схем химиотерапии в лечебном режиме у больных с метастатическим раком желудка и в послеоперационном режиме у больных с местнораспространенным раком желудка было обнаружено, что на момент начала специфической лекарственной терапии больные группы А были более ослаблены, чем больные группы Б. Общее состояние по шкале ЕССЮ у 61% пациентов группы А было оценено как 0-1 и у 39% пациентов - 2-3, что достоверно отличается от общего состояния пациентов группы Б, в которой общий статус по шкале ЕССЮ оценен как 0-1 у 100% больных (р=0,0001). Частота гематологических и негематологических осложнений основного заболевания в группах А и Б приведена в таблице 1.

Таблица 1

Частота осложнений основного заболевания у пациентов групп А и Б

Гематологическая токсичность Группа А (п=61) Группа Б (п=27) Р

Гематологические показатели

Анемия • Степень 0 • Степень 1 • Степень 2-3 34 (56%) 17 (28%) 10(16%) 20 (74%) 7 (26%) 0,07 0,5 0,02

Гипопротеинемия 12 (20%) 3(11%) 0,2

Повышение трансаминаз 12 (20%) 2 (7%) 0,3

Негематологические изменения

Кахексия (индекс массы тела менее 18) 3 (5%) 4(15%) 0,1

Гидронефроз 5 (8%) - 0,2

Болевой синдром 37 (61%) - 0,0000

Следует отметить, что в группе А больные достоверно реже завершали запланированную лечебную программу, чем в группе Б (29 или 48% против 23

или 85%; р=0,01), причиной этому чаще всего становилось прогрессирование основного заболевания (18 или 30%; р=0,002).

При планировании исследования по изучению влияния Глутоксима® на токсичность и переносимость химиотерапии, вышеперечисленные факторы (долечебный статус, возможность завершения терапевтической программы) могли отрицательно повлиять на достоверность оценки проводимых профилактических мероприятий. В процессе анализа были спорными вопросы, могут ли осложнения на фоне химиотерапии и преждевременное прекращение лечения быть связаны с самим цитостатическим лечением, или же они являются проявлениями основного заболевания. Таким образом, планировать исследование по изучению влияния Глутоксима® на токсичность и переносимость химиотерапии целесообразно с включением в исследование пациентов, оперированных по поводу рака желудка без признаков диссеминации.

В группе I суммарно было проведено 72 цикла полихимиотерапии, в группе II - 56. В таблице 2 представлены сведения о возникшей постцитостатической гематологической токсичности.

Таблица 2

Гематологическая токсичность химиотерапии

1 степень 2 степень 3 степень 4 степень

число циклов число циклов число циклов число циклов

Нарушения (%) (%) (%) (%)

Группа Группа Группа Группа Группа Группа Группа Группа

I II I II I II I II

Лейкопения 26 (36) 9(16) 12(17) 11 (20) - 6(11) - -

Нейтропения 20 (28) 9(16) 27 (38) 8(14) 15(21) 17(30) - 4(8)

Тромбоцитопения 24 (33) 30 (54) - - - - - -

Анемия 48 (67) 36(64) 4(6) 3(5) - - - -

Достоверные различия получены в группах при анализе частоты лейкопении 3 ст (р=0,004), которая не была диагностирована в группе, получившей Глутоксим®. Также отмечается статистически значимое различие (р=0,04) в частоте развития глубокой нейтропении (3 и 4 степень), реже встретившейся в группе I (15 циклов или 21%) по сравнению с группой II (21 цикл или 38%). Статистически значимыми оказались различия и в частоте

выявления тромбоцитоиении (р=0,02): в группе с применением Глутоксима® тромбоцитопения 1 степени развивалась достоверно реже (24 цикла или 33%) по сравнению с группой контроля (30 циклов или 54%). Достоверных различий в остальных случаях не выявлено.

Проведенный анализ гематологической токсичности по циклам химиотерапии (от первого до четвертого) выявил статистически значимые различия в частоте развития нейтропении на момент начала 3 цикла химиотерапии: в группе I частота развития нейтропении 3-4 степени составила 21%, в группе II - 48% (р=0,006). При оценке частоты развития тромбоцитопении также выявлены достоверные различия: частота тромбоцитопении 1 степени к моменту начала 4 цикла химиотерапии в группе I составила 8%, в группе контроля - 35% (р=0,04). При оценке динамики частоты развития анемии по циклам лечения достоверные различия выявлены не были.

При анализе динамики изменений абсолютных показателей крови в течение цикла химиотерапии показано, что в группе I через 14 дней после химиотерапии показатели уровня тромбоцитов в периферической крови были достоверно более высокими, чем в группе II и составляли 235±14,0*107л против 191±14,6*109/л (р=0,01).

Кроме того, следует отметить, что в группе I больные в 2 раза чаще завершали лечебную программу, чем в группе II (88% против 46%; р=0,002).

В многофакторном анализе с применением модели Кокса на одногодичную выживаемость без прогрессирования у пациентов, оперированных по поводу рака желудка без признаков диссеминации (таблица 3), оказал влияние только один фактор - объем операции (р=0,03).

Таблица 3

Значимость клинических характеристик в регрессионном анализе

одногодичной выживаемости без прогрессирования

Фактор Р

Возраст 0,65

Объем операции 0,03

Уровень инвазии (Т) 0,79

Уровень поражения регионарных лимфатических узлов 0,46

Наличие в схеме лечения Глутоксима® 0,59

Анализ связи клинических характеристик с объективными эффектами химиотерапии выявил закономерности, представленные в таблице 3. Общий уровень значимости для модели Кокса р=0,33.

Таким образом, изучение влияния клинических факторов одногодичную выживаемость без прогрессирования после проведенного химиотерапевтического лечения по стандартной схеме цисплатин + 5-фторурацил показало, что применение Глутоксима® не приводит к ухудшению данного показателя, то есть не уменьшает сроки до прогрессирования.

Следующим этапом работы было изучение качества жизни пациентов с местнораспространенным раком желудка, получивших химиотерапию с/без Глутоксима®.

Оценка функциональных шкал (ЕОНТС СЛДЗ-СЗО). В обеих группах перед проведением лечения (I контрольная точка) показатели физического функционирования составили 81,5±3,0% в основной группе и 79,7±3,0% в контрольной; ролевого функционирования - 85,6±2,8% и 8б,4±3,7% соответственно; эмоционального функционирования - 82,0±3,0% и 78,8±5,4% соответственно; познавательного функционирования - 90,3±2,4% и 88,1±4,2% соответственно и социального функционирования - 82,6±3,4% и 73,5±4,9%, соответственно (таблице 4).

На восьмой день от начала проведения цикла химиотерапии (II контрольная точка) у больных групп I и II отмечено снижение функциональных показателей: физического функционирования до 71,7±2,4% и 65,9±3,0% соответственно, что связано со значительным нарастанием интенсивности основных симптомов заболевания вследствие проводимой лекарственной противоопухолевой терапии. Выявленные ухудшения показателей ролевого функционирования до 76,8±2,2% в группе I и до 72,9±2,9% в группе II, эмоционального функционирования - до 71,2±2,4% и 65,6±3,7% соответственно, познавательного функционирования - до 78,6±2,4% и 76,9±3,4% соответственно напрямую коррелировали с динамикой усиления симптомов заболевания (слабость, тошнота/рвота, снижение аппетита, ограничения в еде, сухость во рту), и в обеих группах существенно не отличались (р>0,05). Показатель социального функционирования снизился до 69,1±3,0% в группе I и до 60,3±3,7% в группе II, что может свидетельствовать о социальной дезадаптации больного вследствие длительного периода

пребывания в стационаре и проведения химиотерапии. Показатель социального благополучия в группе пациентов с применением Глутоксима® был более высокий в сравнении с контрольной группой, но статистическая достоверность не была достигнута (р=0,06).

Таблица 4

Показатели функциональных шкал (%) у пациентов, оперированных по поводу

местнораспространенного рака желудка на фоне проводимой химиотерапии

Показатели Группа день 1 день 8 день 15 день 22

Физическое функционирование Группа I 81,5±3,0% 71,7±2,4 78,2±2,2 84,0±2,0

Группа II 79,7±3,0% 65,9±3,0 71,9±2,8 75,1±2,4

Р 0,56 0,16 0,18 0,02

Ролевое функционирование Группа I 85,6±2,8% 76,8±2,2 82,9±2,2 86,9±2,1

Группа II 86,4±3,7% 72,9±2,9 77,5±2,6 80,0±2,6

Р 0,75 0,33 0,09 0,04

Эмоциональное функционирование Группа I 82,0±3,0% 71,2±2,4 75,0±2,3 79,7±2,1

Группа II 78,8±5,4% 65,6±3,7 72,4±3,3 75,3±3,2

Р 0,70 0,45 0,83 0,65

Познавательное функционирование Группа I 90,3±2,4% 78,6±2,4 82,9±2,4 86,4±2,2

Группа II 88,1±4,2% 76,9±3,4 83,1±2,9 84,2±2,9

Р 0,87 0,85 0,61 0,87

Социальное функционирование Группа I 82,6±3,4% 69,1±3,0 75,2±2,9 80,1 ±2,6

Группа II 73,5±4,9% 60,3±3,7 63,2±3,9 68,1±3,8

Р 0,18 0,06 0,02 0,02

На пятнадцатый день от начала цикла химиотерапевтического лечения (III контрольная точка) отмечается улучшение показателей всех функциональных шкал в сравнении с днем 8 (контрольная точка II), что, по-видимому, связано с восстановлением общего соматического статуса больных после проведенного цикла химиотерапевтического лечения и снижением уровня жалоб (таблица 4). Показатели физического функционирования в группе с применением Глутоксима® и контрольной группе существенно не различались и составили 78,2±2,2% и 71,9±2,8% соответственно (р>0,05). Показатели ролевого функционирования в группах I и II составили 82,9±2,2% и 77,5±2,6% соответственно, эмоционального функционирования - 75,0±2,3% и 72,4±3,3% соответственно, познавательного функционирования - 82,9±2,4% и 83,1±2,9% соответственно. Показатель социального функционирования

увеличился до 75,2±2,9% в группе I и до 63,2±3,9% в группе II. Таким образом, на пятнадцатый день от начала цикла химиотерапии уровень социального благополучия в группе пациентов с применением Глутоксима® был достоверно более высокий в сравнении с контрольной группой (р=0,02).

На двадцать второй день от начала цикла химиотерапевтического лечения (IV контрольная точка) сохранялась тенденция к улучшению показателей всех функциональных шкал в сравнении с днем 8 (контрольная точка II), что, по-видимому, связано со снижением уровня жалоб (количественно и качественно). Показатели физического, ролевого и социального функционирования в группе с применением Глутоксима® были достоверно выше по сравнению с контрольной группой и составили 84,0±2,0% и 75,1±2,4% (р=0,02) для физического функционирования, 86,9±2,1% и 80,0±2,6% (р=0,04) для ролевого функционирования, 80,1±2,6% и 68,1±3,8% (р=0,02) для социального функционирования соответственно. Показатели эмоционального функционирования в группах I и II составили 79,7±2,1% и 75,3±3,2 соответственно (р—0,65), познавательного функционирования 86,4±2,2% и 84,2±2,9% соответственно (р=0,87).

Таким образом, в ходе анализа получены следующие результаты: у больных основной группы, в которой химиотерапевтическое лечение было дополнено профилактическим применением препарата Глутоксим® по разработанной схеме к 22 дню от начала цикла химиотерапии отмечен достоверно более высокий уровень функциональных показателей: физического функционирования - 84,0±2,0%, ролевого - 86,9±2,1% и социального -80,1 ±2,6%, в отличие от контрольной группы II, в которой уровень аналогичных показателей был ниже (р=0,02, р=0,04, р=0,02 соответственно). Достоверные различия также получены в уровне социального благополучия на 15 день от начала цикла химиотерапии (р=0,02).

Оценка симптоматических шкал и общего статуса здоровья (ЕОИТС (2Ь(2-СЗО). При исследовании качества жизни пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу рака желудка, учитывалась степень выраженности таких симптомов, как тошнота/рвота, боль, снижение аппетита, слабость. Изначально (I контрольная точка) в обеих группах преобладали эти четыре основные симптома (таблица 5). Показатель по симптому «слабость» составил в группах I и II 29,6±2,7% и 32,8±4,7% соответственно,

«тошноты/рвоты» - 7,6±2,5% и 14,4±5,2% соответственно; «боли» -14,6±2,9% и 19,8±3,9% соответственно. Высоким был уровень жалоб на снижение аппетита - 32,0±5,5% и 30,3±4,1% в основной и контрольной группах соответственно. При оценке общего статуса здоровья по опроснику ЕСЖТС С?Ь(3-С30 выявлены низкие значения данных показателей в группе I - 58,3±3,9% и в группе II -56,0±4,1%, что обусловлено симптоматикой основного заболевания (таблица 5).

Таблица 5

Показатели симптоматических шкал и общего статуса здоровья (%) у пациентов, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка

на фоне проводимой химиотерапии

Симптомы Группа день 1 день 8 день 15 день 22

Слабость Группа I 29,6±2,7 48,4±2,6 40,5±2,5 34,5±2,0

Группа II контрольная 32,8±4,7 47,1 ±3,9 41,1±3,6 34,5±2,9

Р 0,50 0,88 0,91 0,95

Тошнота/рвота Группа I 7,6±2,5 36,6±3,0 26,3±2,5 18,2±2,2

Группа II 14,4±5,2 36,4±3,3 25,3±3,2 18,4±2,9

Р 0,59 0,95 0,50 0,62

Боль Группа I 14,6±2,9 23,4±2,6 17,8±2,4 12,3±2,1

Группа II 19,8±3,9 28,7±3,6 23,5±3,2 20,4±3,0

Р 0,34 0,46 0,23 0,08

Снижение аппетита Группа I 31,9±5,5 47,9±3,9 33,8±3,3 26,3±3,5

Группа II 30,3±6,6 53,8±4,9 37,8±4,4 32,8±4,3

Р 0,76 0,32 0,68 0,32

Общий статус здоровья Группа I 58,3±3,9 42,7±1,9 49,3±2,0 55,6±2,3

Группа II 56,0±4,1 40,5±2,0 48,5±1,9 51,7±1,9

Р 0,61 0,43 0,52 0,21

При обследовании в сроки, соответствующие II контрольной точке, наблюдалось увеличение выраженности основных симптомов заболевания: слабости до 48,4±2,6% в группе I и до 47,1±3,9% в группе II, боли до 23,4±2,6% и до 28,7±3,6% соответственно. Проведение химиотерапии нередко сопровождалось гастроинтестинальными расстройствами и регистрировалось нами как увеличение показателей «тошнота/рвота» до 36,6±3,0% в группе I и до 36,4±3,3% в группе II, и «снижение аппетита» - до 47,9±3,9% и до 53,8±4,9%

соответственно (таблица 5). Тошнота и рвота, снижение аппетита и слабость были наиболее тягостными субъективными симптомами во время проведения химиотерапии и ухудшали качество жизни больных как основной, так и контрольной группы (р<0,05). Коррекция наблюдаемых токсических реакций со стороны крови и желудочно-кишечного тракта проводилась стандартной терапией сопровождения.

На 15 сутки после начала цикла химиотерапевтического лечения (III контрольная точка) выявлено снижение значений симптомов в обеих группах: слабости до 40,5±2,5% и 41,1±3,6% в группах I и II; тошноты/рвоты до 26,3±2,5% и до 25,3±3,2% соответственно; боли до 17,8±2,4% и до 23,5±3,2% соответственно; снижение аппетита до 33,8±3,3% и до 37,8±4,4 % соответственно (таблица 5).

На 22 сутки после начала цикла химиотерапии (IV контрольная точка) в обеих группах выявлено дальнейшее снижение симптоматики: слабости до 34,5±2,0% и до 34,5±2,9% в группах I и II; тошноты/рвоты до 18,2±2,5% и до 18,4±2,9% соответственно; боли до 12,3±2,1% и до 20,4±3,0% соответственно; снижение аппетита до 26,3±3,5% и до 32,8±4,3% соответственно (таблица 5).

Общий статус здоровья перед химиотерапевтическим лечением (I контрольная точка) больные оценивали одинаково: в группе I - 58,3±3,9%, в группе II - 56,0±4,1%. В целом, изменения общего статуса здоровья очень схожи с показателями функциональной и симптоматической шкал. Во II контрольной точке отмечалось снижение общего статуса здоровья у больных основной и контрольной групп: 42,7±1,9% и 40,5±2,0 соответственно. В последующем (Ш-1У контрольных точках) наметилась тенденция роста этого показателя в обеих группах: 49,3±2,0% и 55,6±2,3% - в группе I; 48,5±1,9% и 51,7±1,9% - в группе II (таблица 5).

Достоверных отличий между группами в выраженности симптомов и уровне общего статуса здоровья на фоне проведения химиотерапевтического лечения во всех контрольных точках (с I по IV) не выявлено (р>0,05).

Оценка симптомов заболевания (модуль <2ЬС?-8Т022). В таблице 6 приведены результаты анкетирования больных с помощью модуля ОЬС>-8Т022, состоящего из 22 вопросов, специфичных для рака желудка.

Изучена динамика изменений таких патологических симптомов, как дисфагия, рефлюкс-симптомы, боль, сухость во рту, ограничения в еде.

По результатам анализа достоверные различия получены в уровне такого симптома заболевания, как сухость во рту, который значимо отличался в III и IV контрольных точках (р=0,03 и р=0,01 соответственно). В выраженности остальных симптомов достоверных отличий между группами (основной и контрольной) во всех контрольных точках (с I по IV) не выявлено (р>0,05).

Таблица 6

Показатели симптоматики заболевания (%) у пациентов, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка на фоне проводимой

химиотерапии

Симптомы Группа день 1 день 8 день 15 день 22

Дисфагия Группа I 18,8±3,0 24,8±2,4 22,6±2,0 20,5±2,2

Группа II 16,7±4,5 23,0±3,0 21,7±2,9 18,1 ±2,6

Р 0,35 0,35 0,34 0,27

Боль Группа I 13,5±2,3 22,3±1,9 18,0±1,7 17,2±1,7

Группа II 20,0±4,4 24,5±2,6 24,1 ±2,5 22,6±2,7

Р 0,43 0,74 0,09 0,25

Рефлюкс-симптомы Группа I 17,1±4,5 23,7±2,9 20,3±2,5 15,2±2,3

Группа II 26,3±6,2 24,3±2,7 23,0±2,9 18,8±2,4

р 0,16 0,57 0,41 0,14

Ограничения в еде Группа I 24,0±3,3 29,4±5,6 24,9±2,5 20,5±2,2

Группа II 20,2±3,6 32,4±2,9 26,7±2,5 26,9±2,8

р 0,44 0,43 0,48 0,11

Сухость во рту Группа I 18,1±4,5 22,7±2,8 19,3±3,1 13,6±2,3

Группа II 19,1±5,4 31,2±3,5 28,8±3,6 24,9±3,4

р 1,00 0,08 0,03 0,01

Выводы

1. Пациенты с диагнозом рак желудка имеют отягощенный исходный общий статус, особенно это касается больных с диссеминированными формами заболевания, у 39% которых общее состояние по шкале ЕССЮ оценивается как 2-3 балла.

2. Применение Глутоксима® в качестве сопроводительной терапии при проведении химиотерапевтического лечения по стандартной схеме цисплатин + 5-фторурацил пациентам, оперированным по поводу рака желудка, позволяет снизить частоту развития глубокой нейтропении в 1,8 раза и общей

тромбоцитопении в 1,6 раза по сравнению с контрольной группой, не получающей гемоиммуностимулирующую терапию.

3. При оценке функциональных шкал ЕСЖТС С>Ь(3-С30 выявлено, что у больных основной группы, в которой химиотерапевтическое лечение было дополнено профилактическим применением препарата Глутоксим®, к 22 дню от начала цикла химиотерапии отмечен достоверно более высокий уровень функциональных показателей: физического функционирования - 84,0±2,0%, ролевого функционирования - 86,9±2,1% и социального благополучия -80,1 ±2,6%, в отличие от контрольной группы II, в которой уровень аналогичных показателей был ниже, составляя 75,1 ±2,4% (р=0,02), 80,0±2,6% (р=0,04) и 68,1±3,8% (р=0,02) соответственно.

4. Использование модуля (ЗЬ(2-5Т022 для оценки негематологической токсичности и симптомов заболевания выявило достоверные различия лишь в уровне такого симптома заболевания, как сухость во рту, который значимо отличался на 15 и 22 дни от начала цикла химиотерапии: 19,3±3,1% в группе с использованием гемоиммуностимулирующей терапии и 28,8±3,6% в группе без Глутоксима® соответственно (р=0,03), 13,6±2,3% в группе I и 24,9±3,4% в группе II соответственно (р=0,01). В выраженности остальных симптомов (дисфагия, боль, рефлюкс-симптомы, ограничения в еде) достоверных отличий между группами во всех контрольных точках (с I по IV) не выявлено (р>0,05).

5. В многофакторном анализе с применением модели Кокса на показатель одногодичной выживаемости без прогрессирования у пациентов, оперированных по поводу рака желудка, оказал влияние только один фактор — объем операции (р=0,03); применение Глутоксима® не приводило к ухудшению данного показателя выживаемости (р=0,59).

Практические рекомендации

При химиотерапевтическом лечении пациентов, оперированных по поводу местнораспространенного рака желудка, в качестве эффективного метода предупреждения гематологических осложнений и улучшения качества жизни целесообразно использовать гемоиммуностимулирующую терапию препаратом «Глутоксим®», так как использование данного метода профилактики приводит к достоверному снижению частоты возникновения постцитостатических осложнений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Манихас Г.М., Жукова Н.В. Качество жизни больных раком желудка на фоне химиотерапевтического лечения. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Паллиативная медицинская помощь в Российской федерации» в Северо-Западном федеральном округе. 14-15.03.13-С. 124-126.

2. Манихас Г.М., Жукова Н.В. Клинические характеристики больных раком желудка на момент начала химиотерапии // Врач-аспирант. - 2013. -Т.56, №1. - С. 19-25.

3. Манихас Г.М., Жукова Н.В. Качество жизни больных местнораспространенным оперированным раком желудка на этапах химиотерапевтического лечения // Вопросы онкологии. — 2012. — Т.58, №5. - С. 679-683.

4. Манихас Г.М., Жукова Н.В. Применение препарата Глутоксим у больных раком желудка, получающих платиносодержащую химиотерапию // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2012. - №1. - С. 44-46.

5. Манихас Г.М., Жукова Н.В. Анализ качества жизни больных местнораспространенным оперированным раком желудка // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации доброкачественных и злокачественных новообразований пищевода и желудка», 13-14.09.2012.-С. 59-60.

6. Манихас Г.М., Жукова Н.В. Опыт лечения больных раком желудка с применением в качестве сопроводительной терапии препарата Глутоксим // Материалы всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической онкологии», 09.09.2011. - С. 184.

7. Жукова Н.В. Профилактика осложнений химиотерапии рака желудка методом гемоиммуностимуляции // Материалы научной конференции с международным участием «Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее», 25 -27.11.2010. - С. 240.

8. Жукова Н.В.. Манихас Г.М., Антимоник Н.Ю. Профилактика осложнений химиотерапии рака желудка методом гемоиммуностимуляции // Материалы XIV Российского онкологического конгресса, 23-25.11.2010. - С. 200-201.

9. Манихас Г.М., Антимоник Н.Ю., Беляк Н.П., Жукова Н.В. Использование молекулярной мишени НЕЯ2/пеи рецептора в лекарственном лечении диссеминированного рака желудка // Материалы I Российского Конгресса с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное», 6-9.06.2010, Санкт-Петербург. - С. 160161.

Благодарность

Автор выражает сердечную благодарность своему научному руководителю доктору медицинских наук, профессору Георгию Моисеевичу Манихасу за оказание помощи и передачу профессиональных тонкостей научной работы.

Автор также благодарит коллег Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера за систематическую помощь и неоценимую моральную поддержку.

Подписано в печать «25» апреля 2013 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,1. Тираж 100 экз. Заказ № 4442 Отпечатано в цифровом копировальном центре «Восстания - 1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.