Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Прогнозирование врожденных пороков у детей при индуцированной беременности

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОСТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

л ]

. J

- ; ' На правах рукописи

ТИМОЛЯНОВА Евгения Каприеловна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ У ДЕТЕЙ ПРИ ИНДУЦИРОВАННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.09. — педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 1993

Работа г.тгкмгтгя в Роотовсхом научкэ-иоохздоЕстельскоы институте ехушерогаа в педиатрия МЗ Росоийоксш федерацш

Научные руководители : доктор медицинские наук, профоссор Авдрззва Н.Б. доктор медицинских; наук, профессор лоадова С.И.

Офвдиадыша оппоненты : довтор медяцинокнх наук, профаосор ХорунанА Г.В. доктор ыеднциноних наук, дрофеооор Мутовш Г.Р.

Ведущая организация : РоооийокиЯ гооудсротвэмай ^мэдвдиясхна ушверонтег

Защита ооотоитоя "."^¡г'Сб'с¿Ш 1993г. в /У час, на заоздании специализированного совета К 084.53.02 Ростовского государственного медицинского няотитута / 344700, г.Роотов-на-Дону, пер.НахЕчеваяскнА 29 /.

С диссертацией можно ознакомиться в бпбтаотеке иногктута.

Автореферат разоодан "_"_1993г.

Ученый секретарь опецнаивированного оовета

Хорувхая Н.Г.

Актуальность проблема. Изменение демографической ситуации в страна, падение рождаемости, высокие показатели детской смертности делает актуальным дальнейшее изучение проблемы женского бесплодия.

Успешное развитие гинекологической эндокринологии привело в последние годы к определенным достижениям в лечении нарушений репродуктивной функции женщин, связанных с заболеваниями или дисфункцией эндохфшных желез. В згой связи заслуживает серьезного внимания состояние здоровья детей, рожденных от индуцированной беременности у женщин с бесплодием эндокринного происхождения.

Гормональный дисбаланс в организме матери, проведение лечения различными лекарственными препаратами, используемыми ею до и во время беременности, могут вызвать самые различные мор-фо-функциональныа нарушения со стороны органов и систем плода, привести к заболеваемости и смертности у указанного контингента детей или способствовать формированию у них пороков развития (Л.А.Ухолова с соавт., 1987; Т.А.Гогорян, 1991).

Врожденные пороки развития является, по мнению многочисленных исследователей, одной из основных причин перинатальной и детской смертности, часто приводят к инвалидности (Н.П.Боч-ков, Г.ИДазюк, 1991; А.Г.Талалаев, Т.А.Самсыгина, 1992; В.П. Ветров, 1993). Поэтому своевременная профилактика и диагностика пороков развития выходит за раыки чисто медицинских проблем, цриобретая и большое социальное значение.

В связи с указанным мы полагаем, что учет всех факторов, которые могут оказать влияние на формирование плода, даст возможность выделить группу риска по рождению ребенка с врожденным дефектом у женщин, страдающих бесплодием эндокринного происхождения, и определить меры профилактики для снижения частоты встречаемости пороков развития у их потомства.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась разработка диагностических критериев определения вероятности рождения детей с дефектами развития у женщин о индуцированной беременностью в связи с бесплодием эндокринного генеза, что определяет возможность своевременного проведения

профилактических мероприятий.

Для осуществления поставленной цели решались следующие задачи:

1. Определить частоту и спектр врожденных пороков развития у детей, родившихся после медикаментозной стимуляции овуляции»

2. Разработать прогностическую таблицу оценки риска рождения ребенка с пороками развития после медикаментозной стимуляции овуляции. '

3. Предложить рекомендации по профилактика рождения детей с пороками развития после индукции овуляции.

Научная новизна. Впервые научно обоснована зависимость частоты пороков развития у детей от метода терапии, которым проводилось восстановление фертипьности у их матерей. Доказано влияние ряда других факторов на вероятность формирования врожденных дефектов у потомства женщин, страдающих бесплодием эндокринного происхождения.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Одним из ведущих факторов, оказывающих влияние на формирование пороков развития у плода, является метод медикаментозной терапии, с помощью которого восстанавливают фергиль-ность у матери.

2. Высокая частота пороков развития у детей женщин, имевших ранее бесплодие эндокринного происхождения, обусловлена влиянием большого числа различных зкзо- и эндогенных факторов, как связанных с состоянием здоровья матери, так и наследственной семейной предрасположенностью к данному типу врожденного дефекта.

Практическая значимость. Выбор оптимального метода аддукции беременности у пациенток с нарушением репродуктивной функции эндокринного генеза, коррекция некоторых других экзогенных факторов, которые могут повлиять на развитие плода, будет способствовать снижению частоты врожденных порогов у потомства этих женщин. Выделение же среди них групп риска'по рождению ребенка с пороками развития дает возможность наиболее рацио-

нального планирования тактики ведений беременности.

Внедрение подученных результатов. Результаты настоящего исследования используются в практической работе поликлинического, гинекологического отделений и отделений патологии беременности ЕНЖАП.

По материалам диссертации опубликованы 6 статей. Результаты работы доложены на научно-практических конференциях молодых ученых и специалистов (г.Ростов-на-Дону) в 1990 и 1992 гг., на заседаниях Ростовского филиала Всероссийского общества педиатров и Ростовского отделения Всероссийского общества медицинских генетиков.

Материалы работы вошли в лекционный курс республиканских и областных семинаров акушеров-гинекологов и педиатров (1992, 1993).

Объем и структура -работы. Диссертация изложена на Г75 страницах машинописного текста, состой? из введения, обзора литературы, описания объема и методов проведенных исследований, изложения материалов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Библиография включает в себя 361 источник литературы, из них 188 отечественных авторов. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 9 графиками и I рисунком.

Материалы и методы исследования. С целью'уточнения частоты и спектра врожденных пороков развития у детей, рожденных женщинами, которым проводилась медикаментозная стимуляция овуляции, проведено обследование 226 детей и их 209 матерей. 100 женщин были впервые проконсультированы в течение беременности с последующим осмотром их детей. Учитывались все случаи ровде-ния детей в сроках более 30 недель беременности. В период но-ворсаденносги обследованы 189 детей,в возрасте от 2 месяцев

до 4-х лет - 37 детей.

Все дети были распределены на 4 группы, в зависимости от метода терапии, которым стимулировали овулящт у их матерей в течение 6 менструальных циклов до зачатия.

Первая группа - 44 ребенка и 41 аенщина, стимуляция овуляции у которых проводилась клоыифеном, из них - две двойни.

Вторая группа - 33 ребенка и их 32 матери, беременность у которых наступила после предварительной гормональной коррекции менструального цикла с последующим приемом клошфена.

Третья группа - 38 детей и 36 женщин, беременность у которых наступила после терапии эстроген-гестагенными препаратами.

Четвертая, контрольная, группа состояла из III детей, которые родились у 105 матерей, при этом в 6 наблюдениях это были повторные беременности, наступившие самоцроизвольно у женщин, ранее входивших в основные группы. Среди этих детей наблюдалась одна двойня.

Оценка каждого случая ровдвяия ребенка проводилась по 23 признакам, учитывающим возраст и состояние здоровья родителей, длительность бесплодия, срок приема препаратов до и во время беременности, время зачатия, течения беременности и родов, наличие пороков развития у родственников I, П и Ш степени родства, а также состояния здоровья детей. Регистрация пороков рад-вития проводилась в соответствии с методическими рекомендациями, разработанными ИМГ АМН СССР (1986 г.). Для определения факторов, которые могут повлиять на формирование врожденных дефектов у плода, использовали метод "случай-контроль", рекомендованный экспертами ВОЗ. При этом частоту пороков развития и степень воздействия потенциального тератогена у исследуемой группы пациентов сравнивали с таковыми в контрольной группе, не подвергавшейся воздействию.

С целью диагностики и уточнения причины возникновения пороков развития у детей применялись общеклинические методы (рентгенографический, эхокардиография, нейросонография, ультразвуковое исследование почек), консультация специалистов (кардиолога, невропатолога, хирурга, окулиста), а также кли-нико-генеалохический и цитогенетический методы.

Клинико-генеалогическое исследование проводилось в соответствии с методическими рекомендациями ЦОДИУВ (К.Д.Рыбакова, Т.В.Савицкая, 1983), Цитогенетический метод использовался с целью выявления, аномалий хромосом для уточнения причины пороков развития у детей и бесплодного брака у родителей. Хромосомный анализ проводился по общепринятой методике, описанной

в методических рекомендациях ЦОЛЮТ (1977), а также в атласе "Хромосомы человека" (А.Ф.Захаров с соавт., 1982).

Результаты исследований обработаны методом вариационной статистики (Б.М.Едадимирский, 1983).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализируя материалы клинических наблюдений в исследуемых грушах детей по всем показателям (возраст, состояние здоровья, профессиональные воздействия и вредные привычки родителей, длительность бесплодия, невынашивание предыдущих беременностей, нарушение менструального цикла у матери, прием ею различных лекарственных препаратов, кроме, соответственно, восстанавливающих фертильность, срок начала и характер течения беременности, величина брачного расстояния, пороки развития у родственников), практически не установлено статистически достоверных отличий. Однако, хотя эти данные и на являлись статистически достоверными, можно отметить, что в контрольной группе выявлены самые большие средний возраст родителей и длительность бесплодия, чаще отмечались соматические заболевания и вредные привычки у матери и отца. Результатами исследования установлено, что показатели состояния здоровья новороаденных, родившихся от индуцированной кломишенсм беременности (I группа) , бшш несколько хуже, чем в других группах. Среди детей зтой группы чаще, чем в других, наблюдались пороки развития. Вероятность этой патологии у потомства матерей второй группы, беременность у которых наступила после терапии эстроген-геста-генами с последующим приемом ююыифена, соответствовала таковой в контрольной груше. Достоверно реже, далее по сравнению с контрольными результатами, пороки развития отмечались у детей пациенток из третьей группы, для восстановления фергильно-сти у которых использовались только препараты женских половых гормонов. Частота и структура пороков развития у детей в исследуемых группах представлены в таблице I.

Таким образом, результаты наших наблюдений свидетельствуют о возможности повреждающего влияния кломяфена на процесс

Таблица I

Частота и структура пороков развития у детей

¡1 группа,'II группа¡Ш группа,'17 rpynnafBcero jn =44 ¡n = 33 ,"n =38 jn = 111 i

Изолированные пороки развития

Хромосомные синдромы

Множественные врожденные пороки развития

Остеохондро-дисплазия

Всего детей с пороками развития

Процент

Всего детей с большими пороками развития

Процент

17

2 I

II

26 2

59 2

4 I

20 II 5 30 66

45,5+7,1 33,3±8,3 13,2+5,6 27,Q±4,2 29,2+3,0

12 4 3 16 35

27,3+6,8 12,2+5,8 7,9±4,4 14,4+3,3 15,5±2,4

2

Вероятность

достоверности

различий

1-й ] 1-Ш I 1-1У j Л-Ш j П-1У | ffl-ЗУ i i 1 j i _j_j_j_j_i_

Дети с пороками

развитая Р>0,05 Р4),05 Р<0,05 Р<0,05 Р;>0,05 Р<0,05

Дети с большими лорокаии развития Р<>0,05 PCO,05 Р>0,05 Р>0,05 Р^>0,05 Р^0,05

формирования вибриона, о котором сообщают ряд авторов (Т.А.Го-горян, 1991; J.A.L.Xancas-ter, 1989). Можно полагать, что данный эффект действия кломифена скорее всего обусловлен его аккумуляцией в организме матери и циркуляцией в крови в течение первых недель беременности. Это положение подтверждается результатами нашего исследования, установившего возрастание частоты пороков развития у детей при увеличении количества курсов терапии этим препаратом их матерей. У потомства женщин, для возник-

новения беременности у которых использован только один курс кломифена, она приближалась к таковой в контрольной группе (28,1 % по всем порокам и 12,5 % по большим). При необходимости терапии в течение более длительного времени данная патология обнаруживалась у детей статистически достоверно чаще (48,4 % и 29,0 % соответственно при 3-х курсах лечения) (Р 0,05).

Вместе с тем наш обнаружена абсолютная тератогенность этого препарата. Улучшение условий для развития эмбриона с помощью предварительной гормональной терапии, которая проводилась женщинам второй группы, снижало частоту и тяжесть пороков развития у их детей. Так, тожественные врожденные пороки имели место лишь у детей первой и контрольной групп, т.е. там, где беременность протекала на фоне некомпенсированного гормонального метаболизма, а следовательно, в неблагоприятных условиях дая развития плода, его органогенеза.

Заслуживает внимания и тот факт, что установлена прямая зависимость меэду частотой врожденных дефектов у детей и наличием пороков развития у их родителей. Всего 61,1 % детей родилось с пороками развития у женщин, которые сами имели различные врожденные дефекты. В том числе у 38,9 % детей это были тяжелые нарушения. Если матери не имели подобной патологии, врожденные пороки обнаружены у 26,4 % и 13,5 % детей соответственно. Это отличие было статистически достоверным (Р<10,05). Пороки развития были также диагностированы у 4-х отцов. Вместе с тем, в 3-х семьях аналогичные нарушения установлены у обследованных детей. Эти данные свидетельствуют о том, что формирование врожденных пороков у потомства матерей, которые получали кломифен, зависит как от его действия, так и от наследственной предрасположенности к нарушениям развития плода. При этом можно полагать, что введение этого препарата в организм женщины, по-видимому, являегся'тем разрешающим, дополнительным воздействием, которое спровоцирует превышение "порога под-гвернденносги" и проявление врожденного дефекта у плода при наличии наследственной предрасположенности (Ф.Фогель, А.Мо-гульски, 1989). В этой ситуации ликвидация хотя бы некоторых других факторов, которые могут повлиять на формирование эмб-

риона, в частности, нормализация нарушенного гормонального фона женщины с помощью циклической гормональной терапии, может улучшить условия его развития и, соответственно, снизить риск рождения ребенка с пороком развития, что нашло свое подтверждение в результатах нашего исследования у детей второй группы. На возможность снижения фенотипических проявлений генетической предрасположенности путем создания оптимальных условий дая созревания яйцеклетки и зародыша, особенно при коррекции гормональной регуляции, обращали внимание некоторые авторы (ИЛервенка, I.Kanpac, 1980; Н.А.Бочков, 1967; З.Гайек, 1989; С.И.Козлова, А.Н.Пршков, 1989).

Благоприятное влияние эстроген-гестагенных средств на состояние яичников, эндометрия и гормональный обмен у женщин доказано исследованиями Т.Я.Пшеничниковой (1986), З.Гайек (1989), ¥.ïoshimura et al. (1987). Вероятно также, что восстановление метаболизма половых гормонов снижает повышенную чувствительность к воздействию тератогенных факторов, которая возможна у этих пациенток (Е.С.Демюк с соавт., 1983).

Нашими исследованиями не выявлено обоснованных случаев первичных геномных или аутосомно-доминангных мутаций среди детей, матери которых получали югомифен, хотя, по данным литературы, в подобной ситуации не исключается повышение риска этой патологии (ВОЗ, 1984; Дж.Л.Симпсон с соавт., 1985; R.Anthony, IvI.D.Soially, 1986).

Таким образом, высокий уровень пороков развития у детей первой 1руппы связан, скорее всего, не с непосредственной те-ратогенностъю клоыифена, а его аддитивным с другими факторами влиянием на потомство в отягощенных данной патологией семьях.

Выявленная большая частота геыангиом у детей этой группы, видимо, также обусловлена широкой распространенностью предрасположенности к этому виду аномалии в популяции (Т.ИЛазюк с соавт., 1991; Е.Д.Черствой с соавт., 1991; A.Zuzek et al.,. 1989). .

Так, среди обследованных нами 12 детей с этим пороком pas вития в трех семьях обнаружена эта патология у родственников, хотя моногенно наследуемого дефекта не установлено.

Кроме того, среди детей второй группы, матери которых также получали кломи!ен, но в сочетании с гормональной тера-тией, направленной на коррекцию гормонального дисбаланса, ге-лангиома была выявлена литтгь у одного ребенка, что, в известий степени, подтверждает высказанное ранее предположение об )тсутствии облигатной тератогенности кломифена.

В нашем исследовании было установлено также большее ко-шчество многошгоднызс беременностей у женщин первой группы !4,8 %), по сравнению с другими группами (0,9 % в контрольгой группе). Аналогичные результаты были получены и другими шторами, которые объясняли этот факт гиперстимуляцией яични-:ов вследствие индуцирования беременности кломифеном (Т.Л. [шеничникова, 1986; М.Б.Игитова, 1988; H.Anthony, M.D.Soialii, 1986). В то яе время нормализация гормонального фона эстро-■ен-гестагенами, по-видимому, препятствует проявлению подоб-юго эффекта при приеме этого препарата, что подтверждается тсутствием в наших наблюдениях много плодных беременностей у ;ешцин второй группы.

Как уже отмечалось ранее, наименьшее число пороков развели выявлено у детей, матери которых дня.восстановления ертильности цриниыали только эстроген-гестагенные средства ез кломифена. Снижение частоты пороков развития было особен-о выражено, если женщины получали комбинированные контрацеп-ивы, а не "чисто" гестагенныа препараты. Подобный результат ействия этих препаратов может быть обусловлен более совер-енной коррекцией менструального цикла, на что указывала Л.Т. шеничникова (1986).

.Однако при длительной терапии матерей эстроген-гестаге-ами (три и более месяца) частота врожденных дефектов у их де-ей становилась равной таковой в контрольной группе (всего 6,7 %, больших - 13,3 %), что, по-видимому, связано с накоп-ением их в организме женщины, что достаточно вероятно, т.к. а довольно длительный период полувыведения этих препаратов Зращали внимание эксперты ВОЗ (1984, 1985). Если эстроген-астагены использовались женщиной в течение только 1-2 менст-уальных циклов до беременности, то пороки развития обнаруживались у 15,4 % детей (большие - у 3,9 %), что было статисти-

чески достоверно реже (Р< 0,05). Это может быть следствием не только воздействия остаточной дозы этих препаратов, но и того что организм женщины оказывается неподготовленным к беременности (ЮЗ, 1984).

Таким образом, можно предположить, что использование для восстановления репродуктивной функции комбинированных эсгро-ген-гестагенных контрацептивов с последующим, при необходимости, назначением кломифена в течение не более трех циклов, позволит снизить риск рождения ребенка с пороками развития.

Несомненный интерес цредставляег и анализ результатов изучения роли прочих факторов в тератогенезе у потомства женщин с индуцированной в связи с бесплодием эндокринного генезг беременностью. Установлено, что наибольшее значение для формирования пороков развития у обследованных детей имеют: нозологическая форма эндокринной патологии, профессиональные вред ности и курение матери, наследственная предрасположенность и сезон года, в котором произошло зачатие. Анализ наших данных показал, что врожденные дефекты наиболее часто имели место у потомства женщин, страдавших недостаточностью надпочечников (всего у 40,-7 % детей, больше - у 33,3 %). Прямых литератур ных указаний на повышение вероятности пороков развития у потомства женщин, имепдих указанную патологию, не обнаружено. : частности, Д.Р.Шрайбер и Р.У.Ребар (1985) не установили повы тонкого риска рождения ребенка с пороком развития у женщин, страдающих недостаточностью надпочечников. Однако тератогенный эффект доказав дая вшшзирупцих опухолей надпочечников (Г.Й.Лазш, 1991; т.зьерагй, 1982). Реже всего пороки разве тт выявлялись у детей, матери которых имели первичную форму скдерополжкистоза яичников (всего у 16,7 % младенцев, больше у 10,0 %), а при больших дефектах - и гипофункцию яичников (9,4 %), что совпадает с данными литературы (Д.Р.Шрайбер, Р, Ребар, ЗЭ85). Однако Т.А.Гогорян (1991) обнаружила повышенш риск возникновения пороков развития у потомства женщин, кме! щих склеропсошкистоз яичников, во сравнению с другими груши ми матерей, тимаялту иную эндокринную патологию. По-видимоцу это противоречие с результатами наших исследований может бы1 обусловлено особенностями подбора груш пациенток. В работа'

этих авторов не выделяются отдельно первичные и вторичные формы склерополикистоза яичников. Известно, что формирование данной патологии гениталий возможно при ряде эндокринных нарушений, в том числе и при недостаточности надпочечников O.A. Алиева, Т.Л.Пшеничникова, А.С.Гаспаров, 1989; В.Н.Серов, Л.Г. Тушшович, Т.И.Рубченко, 1989; Т.Д.Травянко, Л.П.Сольский, 1989).

В целом S8 обращает на себя внимание повышенная вероятность рождения детей с пороками развития у женщин, имеющих эндокринную патологию, по сравнению со средне-популяционной цифрой, приводимой в специальной литературе. Так, в нашем исследовании врожденные дефекты развития диагностированы у 29,2% детей, а по данным различных авторов эта патология обнаруживается в общей популяции лишь у 2-3 % новорожденных и у 7-10 % годовалых младенцев (Г.И.Лазюк, 1991; А.СЛашша, 1992; В.П. Ветров, 1993; I.C.Verma, 1983; J.Littlö, H.C.lIevin, 1989).

Несомненный интерес представляет изучение роли различных лекарственных препаратов, не связанных с терапией акушерской патологии, на возникновение пороков развития у нашего контингента детей. Среди всех обследованных женщин 27 % получали различные медикаменты до беременности, кромя кломифена и эст-роген-гестагенных средств. Было установлено, что вероятность возникновения пороков развития у детей этик пациенток оказалась статистически достоверно выше (41,0 %, больших - 29,5 %), чем у потомства матерей, не получавших подобную терапию (24,9 % и 10,3 % соответственно) (Р<0,05). Анализируя эти данные, по-видимому, следует полагать, что большая частота врожденных дефектов у детей женщин, леченных по поводу различных заболеваний до беременности, обусловлена не столько тера-тогенносгью лекарственных препаратов, тем более, что для многих из них она не доказана, сколько неблагоприятным влиянием тяжелого течения самого заболевания, значительно усугубляющего течение индуцированной беременности, а следовательно, и условия развития плода.

Нашими исследованиями подтверждена роль и наследственного фактора в формировании пороков развития у потомства женщин

с индуцированной беременностью. В большинстве случаев, когда эта патология обнаруживалась как у родителей, так и у их детей, вероятен глульгяфактордальиый характер происхождения патологии.

По нашил наблюдениям, вероятность врожденных дефектов у детей значительно возрастает, если их матери контактируют с профессиональными вредностями или курят, В тех. случаях, когда обследованные пациентки подвергались воздействию различных химических или радиационных производственных факторов, частота пороков развития у их потомства составила 63,2 % (больших -47,4 %). Эти показатели были достоверно выше, чем среди детей женщин, не имевших контактов с профессиональными вредностями (всего 26,1 %, больше - 12,6 %) (Р<0,05). Пороки развития зарегистрированы такке у всех детей, чьи матери курили. Частота пороков развития у обследованных нами детей варьировала также в зависимости от сезона года, в котором произошло зачатие. Так, при возникновении беременности зимой частота всех врожденных дефектов у детей была 36,1 %, больших - 24,6 %. Если же зачатие происходило летом, го эта патология обнаруживалась у 23,7 % и 6,8 % детей соответственно. Отличие было статистически достоверным по тяжелым дефектам (Р<0,05).

Течение самой беременности у женщин, родивших детей с пороками развития, достоверно чаще осложнялось угрозой невынашивания и преждевременными родами. Так, если беременность у матери цротекала с угрозой прерывания, врожденные дефекты диагностировались у 42,1 % детей (большие - у 25,8 %). Вместе с тем, при отсутствии подобного осложнения периода гестации пороки развития выявлены у 15,0 % и 8,0 % детей соответственно (Р<Г0,05). Среди недоношенных младенцев бшго тоже обнаружено больше детей с врожденными, дефектами, чем .среди доношенных (Р<0,05).

Для коррекции и профилактики данного осложнения периода гестации ряд пациенток принимали туринал. При этом назначение этого црепарата в первом триместре беременности сопровождалось статистически достоверным снижением вероятности рождения ребенка с пороками развития (Р<0,05). Так, врожденные дефект-

ты отмечены у 22,9 % детей (большие - у 12,2 %), если их матери получали этот препарат в течение первых трех месяцев периода гестации. Но у потомства женщин, которые не принимали гури-нал, частота пороков развития была значительно выше (49,2 % и 25,4 % соответственно). Возможно, что подобный эффект воздействия туринала обусловлен улучшением условий для развития плода, т.к. это лекарственное средство, по данным Я.Г.Кошелевой (1979), нормализует процесс образования плаценты, повышает функциональную активность хориона и сезфецию гормонов.

По результатам наших исследований установлена тенденция к увеличению риска рождения ребенка с пороками развития у женщин старше 35 лет и мужчин - 40, при длительности бесплодия более 4-х лет, при невынашивании предыдущих беременностей, наличии у родителей хронических заболеваний, в случаях какой-либо острой патологии и гестоза в первом триместре гестации, при приеме матерью в этот период времени лекарственных препаратов.

Наш наблюдения подтверждают также мнение многих исследователей о более высокой перинатальной смертности детей с пороками развития (Т.Д.Головачев, 1983; Э.В.Курвинен, 1986; А.С. Лапина, 1992; А.Г.Талалаев, Г.А.Самснгина, 1992; А.Сге1ге1 е* а1., 1988). Среди умерших 27 новорожденных врожденные дефекты обнаружены у 13 (48,1 %), при этом все они были большие. У других детей данная патология выявлена у 27,1 %) (большие - у 11,8 %) (Р<0,05).

В числе обследованных детей - 125 мальчиков и 101 девочка. Данное соотношение полов статистически достоверно не отличалось от среднеевропейских цифр (107 мальчиков на 100 девочек), для которых, однако, характерны значительные межнациональные и временные вариации (Г.Д.Головачев, 1983). Вместе с тем, можно бы-•'Лс отметить, что в основных группах девочки встречались несколько чаще, чем в контрольной, но отличие также было недостоверным. Так, в прегьей группе дочери составляли 50,0 % детей, в то же время в контрольной груше выявлено 45 девочек и 66 мальчиков. Некоторые авторы считают, что если при оценке потомства женщин, подвергавшихся воздействию временных мутагенных факторов, выявляется сдвиг соотношения полов в пользу дочерей, то

это вызвано гибелью мужских эмбрионов в результате мутаций гена, расположенного на X хромосоме (Ф.Фогель, А.Мотульски,1990).

В нашем исследовании было зарегистрировано небольшое преобладание мальчиков среда детей с пороками развития, что соответствует данным литературы (Э.С.Эолян, 1980; А.К.Покатиленко, 1983; A.R.Liss, 1986). Но повышение частоты врожденных дефектов для детей мужского пола было обусловлено в основном аномалиями гениталий. Эти пороки развития значительно легче диагностируются у мальчиков, чем у девочек. При исключении из расчета данной группы врожденных дефектов отличий по частоте встречаемости пороков развития в зависимости от пола ребенка не обнаружено.

Следует отметить, что врокденные нарушения формирования гениталий оказались самыми частыми пороками развития у обследованных детей. Они обнаружены у 31,8 % детей, имеющих врожденные дефекты, тогда как в общей популяции, по данным литературы, они составляют 2,0-7,5 % всех случаев пороков развития (Т.ОЛЗурханова, Т.П.Колесниченко, 1990; И.А.Жадан, Э.А.Песочи-на, А.П.Степанец, 1990; А.С.Лапина, I992;a.B.Lov/ry, ПЛ. Thumen, и.silver, 1986). Нарушения развития гениталий у мальчиков выявлялись примерно одинаково часто во всех исследуемых группах. Можно предполагать, что на формирование этих врожденных пороков у сыновей наших пациенток, могла повлиять терапия препаратами женских половых гормонов, которую получали большинство матерей. Подобное осложнение лечения беременных этими лекарственными средствами наблюдали многие исследователи этого вопроса (Л.И.Гладкова, 1985; И.И.Бенедшсгов, С.А.Шардин, Д.И. Бенедиктов, 1988; Y.O.Wilson, E.L.Brent, 1981; C.II.Beard et al., 1984).

Таким образом, результаты многопланового комплексного кли-нико-лаборагорного исследования дают основание констатировать высокую вероятность рождения ребенка с пороками развития у женщин с индуцированной в связи с бесплодием эндокринного гене за беременностью. В генезе врожденных дефектов у детей этих пациенток принимают участие различные эндо- и экзогенные факторы, значение которых различно. С целью уточнения количественной оценки диагностической значимости исследованных признаков

был проведен дискриминантный анализ для получения оптимального комплекса признаков, с помскцш которого можно было бы прогнозировать ровдение ребенка с пороками развития. Признаки отбирались по принципу наиболее достоверных отличий и теоретически возможного вклада их в формирование группы повышенного риска. В результате анализа были выделены 16 малокоррелированных показателей и составлена таблица 2. Все показатели оценены в баллах. Основанием для балльной оценки послужило соотношение частоты изучаемых факторов в исследуемых и контрольных группах при условии статистической достоверности нейденных различий.

Таблица 2

Оценка в баллах факторов, влияющих на формирование пороков развития у потомства кенщин, страдающих бесплодием эндокринного происхождения

Факторы | Балл

1. Недостаточность надпочечников у матери +1

2. Первичный склерополиккстоз яичников у матери -I

3. Врожденный порок развития у матери +1

4. Врожденный порок развгляя у отца +1

5. Профессиональные вредности матера ' +2

6. Курение матери +2

7. Индукция овуляции кпомифенон +1

8. Назначение кломифена з течение трех и более

месяцев - +-1

9. Использование кломифена за 1-2 менструальных

цикла до зачатия т1

10. Терапия эстроген-гёстагенными препаратами до беременности -I

11. Использование зстроген-геегагенных препаратов в течение только I или 2 менструальных циклов

до беременности -I

12. Прием других препаратов до беременности +1

13. Зачатие в зимние месяцы года +1

14. йачагие в летние месяцы года " -I

15. Угроза выкидыша при беременности +3

16. Назначение туринала при беременности -2

При суммировании всех баллов, набранных женщиной, изучении особенностей течения беременности было установлено, что чем выше цифра, тем больше возможность рождения ребенка с пороком развития: Гак, сумма, равная "О" баллов, соответствовала вероятности в 11,4 % иметь ребенка с врожденным дефектом (по тяжелым нарушениям - 3,8 %), что почти соответствует об-щепопуляционной частоте этой патологии у детей первого года жизни (7-10 %), известной из литературы (Г.И.Лазюк, 1991; А.С.Лалина, 1992; J.C.Verma, 1988; Y.Little, U.C. Kevin, 1989). При оценке беременности у женщин в 8 и более баллов во всех зарегистрированных случаях родились дети с большими пороками развитии. Частота этой патологии у детей с учетом суммы баллов, по которым была проведена оценка беременности у их матерей, представлена в таблице 3.

Многие авторы не относят к порокам развития негрубые дефекты (единичные геыангиомы, водянку яичка, короткую уздечку языка и др.), т.к. они обычно не приводят к тяжелым последствиям для здоровья ребенка (А.С.Лапина, 1992; H.P.Erickson, 1987). Безусловно, что особенно важно выделение среди беременных груш риска по рождению ребенка с серьезными нарушениями. Us данных: литературы известно, что обычно риск до 5 % расценивается как низкий, от 6 до 20 % - средний, свыше 20 % - высокий (Н.П.Бочков, ¿.Ф.Захаров, В.И.Иванов, 1984; С.И.Козлова с соавт., 1987).

Принимая во внимания эти сведения, при оценке беременности в "0м баллов можно полагать средний риск рождения ребенка с негрубыми дефектами и низкий - с большими пороками развития.

При суше в 1-3 балла вероятность рождения ребенка с тяжелыми нарушениями является средней, с другими дефектами - высокой. При оценке 4 и более баллов риск является высоким по всей типам пороков развития. Таким образом, используя вышеприведенную таблицу и вычисляя сушу баллов, характеризующих беременность у женщин, страдавших бесплодием эндокринного гене-за, можно выделить группы низкого, среднего и высокого риска рождения ребенка с пороками развития, что поможет спланировать тактику наиболее рационального ведения этой беременности.

Таблица 3

Частота пороков развития у детей, в зависимости от суммы баллов, набранных их матерями при беременности

Баллы (Количество ¡Частота пороков ¡беременных,¡развития у детей Частота больших пороков развития у детей

¡данную* ¡Абс.число ¡Процент ¡оценку ¡ ¡ ¡(n - 226) ¡(n - 66) ¡ Абс.число | Процент (а - 35) |

0 79 9 11,4 3 3,8

I 35 8 22,9 4 И,4

2 50 19 38,0 9 18,0

3 25 II 44,0 5 20,0

4 и более 37 19 51,4 14 37,8

Вероятность достоверности различий по всем типам пороков развития

Í о ! i ! ~ ! - !

¡ 2 i 3 j4 и более

0 - Р>0,05 Р<0,01 Р<0,005 Р<0,001

1 Р^ 0,05 - Р>0,05 Р>0,05 Р<0,02

2 Р<0,01 Р>0,05 - Р^0,05 Р >0,05

3 Р< 0,005 Р>0,05 Р.>0,05 - Р Х),05

4 и более Р<0,001 PCO,02 Р >0,05 Р^»0,05

Вероятность достоверности различий по большим порокам

-1---1---1---г --г~---

j 0 ¡ I i 2 ¡ 3 ¡4 и более

5 - РД 0,05 Р <0,025 Р>0,05 Р< 0,001

1 Р>0,05 - Р>0,05 Р>0,05 Р< 0,015

2 Р<0,025 Р>0,05 - Р>0,05 Р<0,05

3 Р>0,05 Р>0,05 Р^0,05 - Р>0,05

4 и более Р<0,001 Р<0,015 Р^0,05 Р>0,05

Вместе с тем, выбор оптимального метода терапии дал восстановления фертильности и времени зачатия, исключение црофес-

сиональных вредностей и курения женщины будут способствовать улучшению условий дая созревания яйцеклетки, ее имплантации и развития плода, а следовательно, и снижения вероятности рождения ребенка с пороками развития у пациенток, страдавших бесплодием эндокринного происхождения,

ВЫВОДЫ

1. В структуре заболеваемости и смертности детей первого года жизни, матери которых страдали бесплодием эндокринного генеза, общая частота врожденных пороков составляет 29,2 %, при этом больших - 15,5 %. Преобладает группа аномалий развития гениталий у мальчиков (31,8 % всех врожденных дефектов).

2. Частота пороков развития у потомства женщин с индуцированной беременностью зависит от схемы лечения, применяемой для восстановления репродуктивной функции.

Коррекция гормонального метаболизма, состояния эндометрия и яичников до беременности с помощью эстроген-гестаген-ных средств снижает вероятность рождения ребенка с врожденными дефектами (Р< 0,05) по сравнению с группой женщин, имеющих аналогичную эндокринную патологию, не получавших лечения.

3. Частота возникновения пороков развития у потомства женщин, страдавших бесплодием эндокринного происхождения, статистически достоверно зависит: от нозологической формы эндокринной патологии и профессиональных вредностей у женщин, наследственной предрасположенности и сезона года, в котором произошло зачатие.

4. Частота пороков развития у детей женщин, страдавших бесплодием эндокринного генеза, имеет тенденцию к увеличению

и в тех ситуациях, когда мать старше 35 лет, а отец - 40, когда длительность бесплодия составляет более 4 лет, регистрируется невынашивание предыдущих беременностей, хронические заболевания; у родителей, острая патология матери в первом триместре периода гестации, прием ею в этот период времени лекарственных препаратов.

5. Составлена прогностическая таблица, включающая сово-

купность факторов, оказывающих тератогенное влияние на плод, что позволяет выбрать наиболее рациональную схему индуцирования беременности.

6. Оценка эффективности лекарственных препаратов и схем терапевтических мероприятий, используемых для индуцирования . беременности у женщин с бесплодием эндокринного происхождения, должна производиться в зависимости от состояния их потомства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выбор оптимального метода лечения женского бесплодия эндокринного генеза, включающий предварительную, в течение нэ более 3-х месяцев циклическую гормональную терапию комбинированными эстроген-гестагенннмигпрепаратами с последующей, при необходимости, стимуляцией овуляции кломифеном, будет способствовать снижению вероятности рождения ребенка с пороками развития у этой группы пациенток.

2. Обследование обоих супругов для выявления у них хронической патологии и пороков развития, исключение профессиональных вредностей и курения женщины, планирование зачатия на летние месяцы года, ограничение минимально необходимым назначения лекарственных препаратов пациенткам до и во время беременности поможет, с одной стороны, выделить группу риска среди матерей по рождению ребенка._с пороками развития, с другой - улучшить условия для формирования и роста эмбриона, и таким образом уменьшить риск возникновения этой патологии у детей.

3. Использование в периоде гестадии у женщин с индуцированной беременностью прогностической таблицы даст возможность оценить вероятность рождения ребенка с пороком развития у этих пациенток и правильно спланировать тактику ведения этой беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ Ш ТЕМЙ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ретроспективный ктгаико-генеалогический анализ приветного невынашивания беременности (Дронова М.А., Амелина С.С., 1Уревич Г.Г., Ломтева С.В.)т // Перинатология и неонатология: Сборн.науч.работ. - М., 1989. - С.8-12.

2. К вопросу об ультразвуковой диагностике пренатальной патологии у беременных, страдающих эндокринными нарушениями (Орлов В.И., Юровский С.Л., Шорлуян А.П., Геденко О.В.) - .

// Пренатальный и неонатальный скрининг вроаденной и наследственной патологии: Тез.докл.Всесоюз.научн.-практической конф. -Харьков, 1990. - С.27-28.

3. Врожденные пороки развития у детей, родившихся после медикаментозной сищуляции овуляции у женщин с эндокринной формой бесплодия (Андреева Н.Б., Афонин A.A., Шорлуян А.П., Гащенко О.В.) - . // Научные основы формирования семьи: Сборн. науч.работ. - М., 1991. - C.9&-I02.

4. Изучение тератогенного действия кломифен-цитрата. // Пригласительный билет, программа и аннотация докладов Дня Науки студентов, молодых ученых и специалистов РОДНМИ (46 итоговая научная конф.) - Ростов-н/Д, 1992. - С.29.

5. К вопросу о последствиях применения гормональных контрацептивов (Афонин A.A.) - . // Генетика человека и патология: Матер. II итоговой ковф. - Томск, 1992. - С.226.

6. К вопросу о влиянии женских половых гормонов на состояние потомства // Экологически обусловленные заболевания: Тез. докл.симпозиума. - Ростов-н/Ц, 1993. - С.48-49.

ПШ ГШ "Ю8геология".Зая.465.Тир. 100 эиз.от 24.11.93.