Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Прогнозирование течения острого коронарного синдрома в зависимости от уровня некоторых маркеров острого повреждения почек в различных биологических средах

На правах рукописи

климкин

Павел Федорович

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ НЕКОТОРЫХ МАРКЕРОВ ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК В РАЗЛИЧНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДАХ

14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ^ 2015

Нижний Новгород 2014

005558505

005558505

Работа выполнена в Институте Федеральной службы безопасности Российской Федерации (г. Нижний Новгород)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Шаленкова Мария Алексеевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии им. В.Г. Вогралика ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава РФ (г. Нижний Новгород)

Боровков Николай Николаевич

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава РФ (г. Москва)

Акатова Евгения Владимировна

Ведущая организация: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов» (г. Москва).

Защита диссертации состоится » ере 42015 года в

_часов на заседании диссертационного сбвета Д. 208.061.05 при

Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603950, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603146, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. За и на сайте ЬИр//п!гЬдша.ги. Автореферат разослан « »_2015 г.

Ученый секретарьдиссертационного совета

доктор медицинских наук^ Фо^ш^Игодь'Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

На сегодняшний день сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующие позиции в смертности населения России (Оганов Р.Г., 2012; Бойцов С.А. и др., 2014). По данным Росстата вклад ССЗ в общую смертность составляет 55,4% (Здравоохранение в России, 2013), причем более половины из больных ССЗ умирают от ишемической болезни сердца, в том числе от ее острых форм (Оганов Р.Г., 2002; Чазов Е.И., 2003; Шахнович P.M., 2010). Таким образом, острый коронарный синдром (ОКС) [с подъемом сегмента ST (OKCnST) и без подъема сегмента ST (OKC6nST)] требует все большего внимания ввиду значительного социально-экономического ущерба (Боровков H.H., 1993; Никулина H.H. и др., 2009; Шахнович P.M., 2010; Ощепкова Е.В. и др., 2013; Концевая A.B. и др., 2013).

Пациенты ОКС имеют высокий риск сердечной смерти и развития различных кардиоваскулярных осложнений (Чазов Е.И. и др., 2008; Эрлих А.Д. и др., 2009). В настоящее время существует много способов прогнозирования течения ОКС: шкалы стратификации риска неблагоприятных исходов: TIMI, GRACE, RAMI, CADILLAC, РЕКОРД и др. (Morrow D.A. et al., 2000; Baptista S.B. et al., 2004; Hal-kin A. et al., 2005; Fox K.A. et al., 2006; Эрлих А.Д., 2010); различные биомаркеры [тропонины, высокочувствительный С-реактивный белок, мозговой натрийуретический пептид (BNP) и его N-концевой фрагмент (NT-proBNP), цитокины и др.] (Lindahl В. et al., 2000; Ку-харчук В.В.и др., 2007; Шрейдер Е.В. и др. 2010; Kontos М.С. et al., 2010; Зыков К.А. и др., 2011; Thygesen К. et al., 2011; Барбараш O.J1. и др., 2012; Вельков В.В., 2014; Шаленкова М.А. и др., 2014). Однако прогностическая значимость шкал может варьировать в разных странах (Эрлих А.Д. и др., 2009; Lev E.I. et al., 2009; Зыков M.B. и др., 2011), а ориентироваться только на уровень отдельных маркеров не всегда эффективно (Steg P.G. et al., 2009).

В ходе проведенных за последние годы исследований выявлены тесные ассоциации между повреждением почек и сердечнососудистой смертностью, развитием различных кардиоваскулярных событий (Мухин H.A. и др., 2004; Berl et al., 2006; Soni S.S. et al., 2009; Ronco C. et al., 2010; Шутов A.M., 2010; Моисеев B.C. и др., 2011 ; Кобалава Ж.Д. и др., 2014).

Ранняя диагностика острого повреждения почек (ОПП) при остром кардиоренальном синдроме, когда острая дисфункция одного органа приводит к острой дисфункции другого, сложная задача, так как

сывороточный креатинин (сКр) - диагностический критерий ОПП, повышается на фоне уже развившегося повреждения (Кобалава Ж.Д. и др., 2011, 2014). Поэтому в последние годы активно изучаются другие биомаркеры ОПП: липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL); цистатин С; молекула повреждения почек - 1 ; интерлейкин - 18; белок, связывающий печеночные жирные кислоты L типа, диагностические и прогностические возможности которых превосходят сКр (Ермоленко М.В. и др., 2010; Liang X.L. et al., 2010; Doi К. et al., 2010; Шафранская K.C. и др., 2011; Мензоров М.В. и др., 2013; Park M.Y. et al., 2013; Luo Q. et al., 2013). Одним из наиболее перспективных является NGAL (VandeVoorde R.G. et al., 2006; Torregrosa I. et al., 2012). При этом если диагностическая и прогностическая значимость NGAL в отношении ОПП изучалась во многих работах, то роль NGAL в качестве биомаркера ССЗ требует дальнейшего изучения. Прогностическая значимость NGAL при ОКС изучена недостаточно (Crus D.N. et al., 2012; Helanova К. et al., 2012), a информации о наличии прогностических математических моделей с использованием NGAL в доступной нам литературе не найдено.

Таким образом, данные литературы о роли NGAL в крови и моче при ОКС и возможном использовании данного маркера в прогнозировании течения ОКС недостаточны и противоречивы. В связи с этим было предпринято настоящее исследование.

Цель исследования Оценить прогностическую значимость некоторых маркеров острого повреждения почек в различных биологических средах при остром коронарном синдроме с и без подъема сегмента ST.

Задачи исследования:

1. Изучить уровень NGAL в крови и моче, уровень NT-proBNP в крови у пациентов с OKCnST и OKC6nST.

2. Оценить взаимосвязь уровня NGAL в крови и моче и NT-proBNP в крови; уровня NGAL в моче и наличия микроальбуминурии (МАУ) у пациентов с OKCnST и OKC6nST.

3. Изучить частоту субклинического ОПП (по величине NGAL в крови и моче) и ее связь с развитием кардиоваскулярных осложнений в госпитальном и конечных точек в постгоспитальном периоде ОКС.

4. Оценить исходы заболевания и определить прогностическую значимость уровня NGAL в крови и моче в госпитальном периоде.

5. Оценить исходы заболевания через 6 месяцев после выписки из стационара и прогностическую значимость уровня NGAL в крови и моче.

Научная новизна

Впервые при OKCnST и OKC6nST в ранние сроки госпитализации проведена комплексная оценка уровней NGAL (s-NGAL) и NT-proBNP в крови, NGAL в моче (u-NGAL) и МАУ. При ОКС выявлено наличие прямой связи между уровнем NGAL в моче и величиной NT-proBNP в крови.

Впервые при ОКС с субклиническим ОПП выявлено более частое развитие кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде и конечных точек в отдаленном (6 месяцев) периоде наблюдения, чем при ОКС с уровнем NGAL ниже пограничного уровня независимо от величины сКр.

Впервые создана модель «GRACE-NGAL-ФВ» и установлена ее значимость в прогнозировании кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде OKCnST.

Впервые с использованием дискриминантного анализа создана модель «GRACE+7», позволяющая выделить пациентов OKCnST с более вероятным развитием ургентных, неургентных и без развития осложнений в госпитальном периоде.

Научная новизна исследования защищена приоритетной справкой на изобретение «Способ прогнозирования развития кардиоваскулярных осложнений острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST» № 2014146184 от 17.11.14. (в соавт. с Шаленковой М.А., Михайловой З.Д., Куликановым С.А., Погребецкой В.А.)

Практическая значимость

Использование модели «GRACE-NGAL-ФВ», учитывающей баллы по шкале GRACE, уровень NGAL в крови, величину ФВ при OKCnST в 1-3 сутки госпитализации позволяет прогнозировать развитие кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде независимо от стратегии ведения.

Применение модели «GRACE+7», включающей баллы по шкале GRACE, уровни: NGAL, натрия (Na+), хлора (СГ) в крови; скорость клубочковой фильтрации (СКФско-ерО. индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), фракцию выброса (ФВ) в 1-3 сутки госпитализации позволяет прогнозировать развитие ургентных или неургентных осложнений при OKCnST.

Разработанные модели прогнозирования течения OKCnST позволяют в совокупности с общеизвестными способами стратификации риска в первые сутки госпитализации оптимизировать тактику ведения пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Уровень NGAL в крови и моче выше при OKCnST, чем при OKC6nST, что свидетельствует об активной патофизиологической роли NGAL при ОКС. Уровень NT-proBNP в крови выше при OKCnST, чем при OKCGnST, что может свидетельствовать о более выраженной дисфункции миокарда при OKCnST в 1 -е сутки госпитализации.

2. При ОКС существует прямая связь между уровнем NGAL в моче и величиной NT-proBNP в крови.

3. При ОКС с субклиническим острым повреждением почек (определенным по уровню NGAL) чаще развиваются кардиоваскулярные осложнения в госпитальном периоде и конечные точки в отдаленном периоде (6 мес.) наблюдения, чем при ОКС с уровнем NGAL ниже пограничного уровня независимо от величины сКр.

4. Значение прогностической модели «GRACE-NGAL-ФВ» более 0,5298, полученное в 1-3 сутки госпитализации при подставлении 3-х показателей: баллы по шкале GRACE, уровень NGAL в крови (нг/мл), величина ФВ (%), в построенное уравнение логистической регрессии, является предиктором развития кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде OKCnST независимо от стратегии ведения.

5. Прогностическая модель «GRACE+7», полученная с использованием 8 переменных [баллы по шкале GRACE, величина: NGAL (нг/мл), Na+ (ммоль/л), СГ (ммоль/л) в крови; СКФско.ЕР1 (мл/мин/1,73 м2), ИМТ (кг/м2), ОТ (см), ФВ (%)], включенных в 3 дискриминант-ные формулы, построенные в соответствии с группами больных с ур-гентными, неургентными и без развития осложнений, позволяет прогнозировать развитие ургентных и неургентных осложнений в госпитальном периоде OKCnST при максимальном классификационном значении одной из соответствующих формул.

Реализация результатов исследования

Полученные основные результаты исследования внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии, кардиологических отделений ГБУЗ НО «Городской клинической больницы № 38», ГБУЗ НО «Городской клинической больницы №5» и ГБУЗ НО «Городской клинической больницы № 33».

Личный вклад автора

Автор проводил обследование, анкетирование пациентов, сбор биологического материала (кровь, моча) и статистическую обработку данных, участвовал в лечении больных. Непосредственно автором

работы проведено обобщение полученных данных и анализ результатов исследования, обоснование выводов и практических рекомендаций, внедрение разработанных способов прогнозирования в клиническую практику.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на научных конференциях Института ФСБ России (г. Нижний Новгород, 2013),

II съезде терапевтов Приволжского федерального округа VIII Общероссийского медицинского форума (Нижний Новгород, 2013),

III междисциплинарной научно-практической конференции по кардио-ренальному синдрому «Сердечно-сосудистый риск у больных хроническими болезнями почек» (Нижний Новгород, 2014), на конкурсе научных работ молодых ученых по специальности «Кардиология» в рамках XIII съезда кардиологов юга России «Актуальные вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний», где присуждено 2 место (Ростов-на-Дону, 2014).

Публикации результатов диссертации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, включенных ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций».

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Содержание диссертации дополняют 2 клинических примера, 31 таблица, 28 рисунков, 4 приложения. В диссертации цитируются 82 отечественных и 128 зарубежных источников литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена на клинических базах кафедры внутренних болезней Института ФСБ России (г. Нижний Новгород): в реанимационных и кардиологических отделениях ГБУЗ НО ГКБ №5 (инва-зивный стационар) и ГБУЗ НО ГКБ №38 (неинвазивный стационар).

Критерием включения в исследование был типичный ангинозный приступ в сочетании с изменениями ЭКГ, характерными для OKCnST и OKC6nST. В исследование не включались лица старше

75 лет, а также имеющие тяжелую сопутствующую патологию (соматические и психические заболевания).

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Больные разными формами ИБС, п=124

Больные ОКС, n=l 13

Больные OKCnST, п=59

Больные OKC6nST, п=54

_L

-L

Оценка риска по шкале GRACE

Диагностика

ОППпо уровню сывороточного креатинина

Определение ЫвАЦ ЫТ-ргоВЫР, электролитов (К*, Ыа*, СГ), креатинина (при поступлении и через 24-72 часа) в крови, КвАЬ в моче, микроальбуминурии

Больные СтСт, п=11

<

Определение ЫСАЬ, МТ-ргоВКР, электролитов (К\Ыа*,С1), креатинина (при поступлении) в крови, ЫСАЬ в моче

Вьщеление подгрупп больных в зависимости от уровня ЫОАЬ в крови и моче и содержания креатинина в крови

Анализ исходов заболевания в госпитальном периоде

Анализ исходов заболевания через б месяцев после выписки из стационара

Определение частоты развития осложнений в госпитальном и конечных точек в постгоспитальном (6 месяцев) периоде заболевания

Оценка значимости ЫОАЬ в крови и моче, ОТ-ргоВЫР в крови в прогнозировании развития осложнений в госпитальном периоде заболевания

Оценка значимости NGAL в крови и моче, ЫТ-ргоВЫР в крови в прогнозировании развития конечных точек в по-стгоспитапьном (6 месяцев) периоде заболевания

Создание прогностической модели «ОЯАСЕ+7» с использованием дискри-минантного анализа

Оценка прогностической значимости модели «СИАСЕ+7», полученной с использованием дис-криминантного анализа, в отношении вероятности развития ургентных, неургентных осложнений или без осложнений в госпитальном периоде ОКСпЭТ

Создание прогностической модели «СКАСЕ-ЫОАЬ-ФВ»

Оценка прогностической значимости модели «ОЯАСЕ-ЫСАЬ-ФВ» в отношении вероятности развития осложнений в госпитальном периоде ОКСпЭТ

Рис. 1. Дизайн исследования.

В основную группу включено 113 больных ОКС, средний возраст 59,5+10 лет, 81 (71,7%) мужчина и 32 (28,3%) женщины. Группа сравнения включала 11 пациентов (средний возраст 58+7 лет) со стабильной стенокардией (СтСт) II-III клинико-функционального класса. Группы были сопоставимы по основным показателям, кроме перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), который был чаще при СтСт (р<0,001). Больные ОКС были разделены на 2 группы: OKCnST у 59 (52,2%) и OKC6nST у 54 (47,8%) больных. Данные анамнеза представлены в таблице 1.

Таблица 1

Данные анамнеза больных разными формами ОКС _

Показатель OKCnST (п=59), абс./% OKCönST (п=54), абс./% Р

Возраст (годы), М+БО 58,3±10,1 60,9±8,9 0,14

ИБС 26/44,1 36 / 66,7 0,02

Перенесенный ИМ 7/11,9 19/36,2 0,004

Нарушение ритма* 4/6,8 7/13,0 0,35

ХАЛЖ 1/1,7 4/7,4 0,19

Инвазивные вмешательства на коронарных артериях** 3/5,1 7 / 13,0 0,19

ХСН I и НА стадии 39/66,1 43/79,6 0,14

ГБ 46 / 78,0 45 / 83,3 0,49

ОНМК 2/3,4 3/5,6 0,67

Курение 35 / 59,3 27 / 50,0 0,35

Примечание: ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда; ХАЛЖ - хроническая аневризма левого желудочка; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ГБ - гипертоническая болезнь; ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения; * - фибрилляция предсердий и частая желудочковая экстрасистолия; ** - ЧКВ со стентированием или АКШ.

В период госпитализации у 30 (26,5%) пациентов диагностировали нестабильную стенокардию, у 83 (73,5%) - ИМ. Средняя продолжительность стационарного лечения составила 17,4+5,4 суток при ОКСпБТ и 18,8+7,4 суток при ОКСбпБТ (р=0,35). Диагноз ОКСпБТ, ОКСбпБТ и СтСт устанавливали в соответствии с Национальными рекомендациями (ВНОК, 2009). Лечение больных ОКСпБТ, ОКСбпБТ и СтСт в стационаре проводили дифференцировано в соответствии с действующими рекомендациями в стандартных дозировках (ВНОК, 2009). 44 (74,6%) пациента ОКСпБТ получили реперфу-зионную терапию: тромболитическая терапия и/или чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) (первичное - у 5,1%). ЧКВ было проведено у 18,6% больных ОКС.

В.госпитальном периоде у 53 (46,9%) больных ОКС развились различные кардиоваскулярные осложнения (на 5,9+4,2 сутки), которые были разделены на ургентные (п=23): острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН) (оценивали по Т. Killip) - 18,9, кардиоген-ный шок-3,8, атрио-вентрикулярная блокада III степени - 1,9, острая аневризма левого желудочка - 20,7, рецидив ИМ - 1,9, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) - 3,8%; неургентные (п=30): пароксизм наджелудочковой тахикардии - 15,1, фибрилляция предсердий - 15,1, желудочковая экстрасистолия высоких градаций по Lown — 34,0, синдром слабости синусового узла — 9,4, ранняя постинфарктная стенокардия - 30,2%. В период госпитализации умер один больной ОКС, причина смерти - ОНМК.

Риск смерти и/или развития ИМ у больных ОКС в период пребывания в стационаре и в течение последующих 6 мес. определяли по шкале GRACE.

После выписки из стационара наблюдение осуществляли за 104 больными ОКС (1 умер в госпитальном периоде, связь с 8 была утеряна). В течение 6 мес. у 25 больных развились следующие конечные точки (неблагоприятный исход): сердечно-сосудистая смерть - у 2 (1,9%), повторный ИМ - у 2 (1,9%), повторная госпитализация с ОКС

- у 12 (11,5%), ОЛЖН - у 1 (1%), ОНМК - у 1 (1%), проведение 4KB

- у 7 (6,7%), аортокоронарного шунтирования (АКШ) - у 4 (3,8%), формирование хронической аневризмы левого желудочка - у 3 (2,9%) пациентов; у 79 больных - благоприятный исход.

Данные, полученные при поступлении и в ходе наблюдения за пациентами, вносились в специально разработанные карты. В соответствии с общепринятыми стандартами всем больным ОКС выполняли клинический анализ крови и мочи; определяли маркеры некроза миокарда: тропонин, общую креатинфосфокиназу и ее MB фракцию; биохимические показатели крови [глюкоза, общий холестерин, ЛПВП, мочевина]. Всем больным записывалась ЭКГ в 12 стандартных отведениях (не менее 3 раз каждому больному) (п=621); выполнялась ЭхоКГ (в 1-3 сутки) трансторакальньш методом (n=110); Ro-графия органов грудной клетки (п=113), холтеровское мониторирова-ние ЭКГ (п=30) и УЗИ органов брюшной полости (п=39), 59 больным ОКС проведена селективная коронароангиография.

В 1-3 сутки госпитализации натощак всем больным ОКС и СтСт проводили за^ор.5 мл крови из кубитапьной вены и 10 мл утренней мочи (средняя порция) в пробирки «Vacuette». После забора биоматериала пробирки с кровью и мочой в термо-контейнерах доставлялись

в «Централизованную лабораторию «АВК-Мед». Пробирки с отцен-трифугированной сывороткой и мочой хранились в специальных морозильных камерах при температуре -20°С в соответствии с требованиями, указанными в инструкциях фирм-производителей, затем они одновременно подвергались пассивному размораживанию при t=204C. Далее, в подготовленном материале одномоментно определялось содержание s-NGAL и u-NGAL [иммуноферментным методом с помощью набора реагентов Human Lipocalin-2/NGAL Quantikine ELISA, R&D Systems (США)], NT-proBNP [методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск)] в соответствии с методиками, указанными в инструкции фирмы производителя. В 1-3 сутки госпитализации в крови одномоментно (без процедуры замораживания) при температуре 20°С определяли содержание сКр (cKpl) (колориметрическим методом (кинетика) и электролитов: калия (К+), Na+, СГ (ионо-селективным методом) на анализаторе AU400 фирмы «Beckman Coulter» (США). Через 24-72 ч. от момента первичного забора биоматериала больным ОКС проводили повторный забор 5 мл крови из ку-битальной вены, а на 10-14 сутки стационарного лечения - 10 мл суточной мочи в пробирки «Vacuette». При этом пробирки с биоматериалом не замораживались и после центрифугирования в сыворотке крови определяли концентрации сКр2, а в моче уровня МАУ иммуно-турбидиметрическим методом на анализаторе AU400 фирмы «Beckman Coulter» (США) при отсутствии белка в общем анализе мочи. Всего проведено 1012 специальных исследований, из них 937 больным ОКС и 75 - СтСт.

Диагностику ОПП проводили согласно рекомендациям KDIGO (2012). При этом ОПП по уровню сКр диагностировали следующим образом: 1) с помощью базального (расчетного) сКр, соответствующего СКФ 75 мл/мин/1,73 м2 и сравнивали его с сКр при поступлении; 2) за исходный принимали сКр в момент госпитализации, с дальнейшей его оценкой в динамике через 24-72 ч. СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI (2009, модификация 2011). Стадии ХБП определяли согласно Национальным рекомендациям (2012).

База данных проведенного исследования создана с помощью электронного пакета Microsoft Office Excel 2007. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием специализированного пакета прикладных программ SPSS 17.0, STATITICA version 10.0, MedCalc 12.6.1.0. Вид распределения признака был определен с помощью критерия Шапиро-Уилка. При при-

ближенно нормальном распределении данные представлены в виде среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (±8Э). При распределении признака отличным от нормального применяли непараметрические методы анализа, в этом случае результаты представлены в виде медианы (Ме) и квартилей (Рг5;Р75)> где Р25 и Р75 -нижний и верхний квартили. Для сопоставления двух групп по количественным данным использовался и-критерий Манна-Уитни. Для сравнения зависимых выборок применяли критерий Вилкоксона. При сравнении трех независимых групп и более по количественному признаку использовали метод Краскела-Уоллиса. Для сравнения качественных данных использовался критерий у?. В случае, если хотя бы в одной из сравниваемых групп число случаев было меньше 5, применяли точный критерий Фишера (двусторонний критерий). Если абсолютные частоты были меньше 10, но больше 5, использовали критерий х2 с поправкой Йетса на непрерывность. Оценку силы связи между признаками проводили с помощью рангового коэффициента корреляции (II) Спирмена и у - корреляции. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Для выявления факторов, связанных с развитием неблагоприятных событий, выполняли логистический регрессионный анализ (с построением уравнения регрессии). С целью изучения различий между 2 и более группами объектов одновременно по нескольким переменным (только количественным) применяли дискриминантный анализ. Для определения оптимального соотношения значений чувствительности и специфичности диагностического теста и полученной прогностической модели, а также для сравнения этих показателей проводили 1ЮС-анализ.

Результаты исследования Содержание NGAL в крови и моче и NT-proBNP в крови у больных ОКС

На начальном этапе у больных ОКС (ОКСпБТ и ОКСбпБТ) и СтСт были изучены уровни: сКр1,2, б-ЫСАЬ, и-1МСАЬ, КТ-ргоВ№, МАУ и электролитов). В группе СтСт [89,9 (73,4; 95,2)] уровень сКр был выше, чем при ОКС [77,7 (67,6; 92,2)] (р=0,17). У пациентов ОКС наблюдалось повышение величины сКр в динамике [77,7 (67,6; 92,2) и 80,4 (70,8; 95,7)] (р=0,03), независимо от формы ОКС (рис. 2).

Установлен более высокий уровень МАУ у пациентов ОКСбпБТ по сравнению с ОКСпБТ [4,1 (2,25; 5,55) и 2,5 (1,6; 5,0) соответственно, р=0,074], что наряду с уровнем сКр может указывать на более выраженную дисфункцию почек при ОКСбпБТ в нашей выборке.

У больных ОКС величина s-NGAL [198,28 (143,59; 375,8)] оказалась ниже, чем при СтСт [274,0 (221,2; 352,32)] (р=0,432). Значения u-NGAL при ОКС [4,2 (1,8; 9,7)] были недостоверно выше, чем при СтСт [3,4 (0,9; 3,5)] (р=0, i 96). Уровень s-NGAL при OKCnST [209,2 (146,79; 489,48)] был выше, чем при OKC6nST [192,3 (124,7; 276) (р=0,136)]. Уровень u-NGAL у больных OKCnST [6,81 (1,8; 30,78)] был в 2 раза выше, чем при OKC6nST [3,15 (1,8; 5,73)] (р=0,009) и СтСт (р=0,049). Таким образом, результаты нашего исследования могут свидетельствовать о наличии активной патофизиологической роли NGAL при ОКС.

Рис. 2. Величина (Me) сКр при поступлении и в динамике через 24-72 ч. у больных разными формами ОКС.

Величина NT-proBNP у пациентов ОКС [451,4 (125,4; 824,4)] была в 3 раза выше, чем при СтСт [153 (50,6; 159)] (р=0,02), что согласуется с данными литературы. Величина NT-proBNP у больных OKCnST [696,55 (381,15; 1338,2)] была выше, чем при OKC6nST [188,55 (27,55; 495,55)] (р<0,001), что, вероятно, может свидетельствовать о более выраженной дисфункции миокарда при OKCnST. Средние значения К+ (4,55±0,32), Na+ (140,65±3,17) и СГ (104,2±3,13) в группе СтСт были незначительно выше, чем у пациентов ОКС (4,41+0,46, 139,04+2,73, 103,29±3,11) (р=0,21, р=0,116, р=0,43 соответственно). Величина К+ при OKCnST и 6nST не различалась (4,40+0,47 и 4,45±0,46 соответственно, р=0,433), а уровень Na+ и СГ у пациентов OKC6nST (139,32+2,24 и 103,73±2,66) был выше, чем при OKCnST (138,8+3,09 и 102,92+3,43) (р=0,211 и р=0,223 соответств.).

У больных ОКС получена прямая корреляционная связь между уровнем сКр1 и величиной э-ЫОАЬ (11=0,168; р=0,078) и обратная -между уровнем сКр1 и величиной \i-NGAL (Я=-0,071; р=0,459), и 1ЧТ-ргоВЫР (Я=-0,065; р=0,501); положительная корреляция между величиной МАУ и уровнями з-КСАЬ (11=0,084; р=0,383) и и-1чЮАЬ (11=0,142; р=0,138); прямая корреляция между уровнем и-МОАЬ и величиной ТЧТ-ргоВКР (11=0,244; р=0,01), между уровнем э-КОАЬ и величиной ТЧТ-ргоВ№ (11=0,002; р=0,986) у пациентов ОКС.

OKCnST OKC6IIST (n=59) (n=54)

Таким образом, наличие прямой связи между величиной s-NGAL, u-NGAL и уровнем NT-proBNP может подтверждать участие данных маркеров в кардиоренальных взаимодействиях. Следующим этапом работы была оценка содержания NGAL в различных биологических средах у больных ОКС в зависимости от функционального состояния почек.

Содержание s-NGAL и u-NGAL у больных ОКС в зависимости от функционального состояния почек При ОКС по уровню сКр ОПП было диагностировано у 11 (9,7%) больных: у 7 (6,2%) - по расчетному, у 4 (3,5%) - по динамике, у всех - 1 стадия. Из них было 7 (63,6%) больных OKCnST и 4 (36,4%) - OKC6nST (р=0,24). Установлено, что значения s-NGAL и и-NGAL у больных ОКС с наличием ОПП [422 (166,82; 768,92) и 21,8 (2,31; 64,74) соответственно] были выше, чем у лиц без ОПП [194,61 (133,15; 338,35) и 3,9 (1,8; 8,6), р=0,061 и р=0,096 соответственно].

По результатам ROC-анализа получено, что для диагностики ОПП у больных ОКС точка отсечения значения s-NGAL в нашей выборке составила >413,6 нг/мл (AUC-0,672; 95% ДИ 0,577-0,758; р=0,0787), что оказалось выше пограничного уровня (150 нг/мл), рекомендованного М. Haase и соавт. (2009). Диагностическая чувствительность величины s-NGAL в нашей выборке составила 54,6% (95% ДИ 23,4-83,3), специфичность - 82,0% (95% ДИ 73,1-89,0). Оптимальная точка отсечения величины u-NGAL для диагностики ОПП у пациентов ОКС в нашей выборке составила >10,68 нг/мл (AUC-0,66; 95% ДИ 0,564-0,747; р=0,151), что было значительно ниже уровня (150 нг/мл), предложенного М. Haase и соавт. (2009). Диагностическая чувствительность величины u-NGAL в нашей выборке составила 60% (95% ДИ 26,2 - 87,8), специфичность - 83,2% (95% ДИ 74,4 -89,9). Таким образом, у больных ОКС с наличием ОПП в нашей выборке выявлены более высокие значения NGAL как в крови, так и в моче, по сравнению с лицами без ОПП, однако данные не достигли статистической значимости.

При динамическом наблюдении за больными установлено, что все пациенты ОКС, включенные в исследование, имели различные стадии ХБП: С1 - СЗ, причем чаще всего - С2 (50%). Установлено, что больные ОКС с различными стадиями ХБП, чаще имели оптимальный (АО) уровень альбуминурии (74%).

При анализе величины s-NGAL и u-NGAL при ОКС в зависимости от стадии ХБП выявлено, что содержание данных маркеров у

больных ОКС при СЗб было выше, чем при С1-С3а, однако статистически значимых различий не выявлено (табл. 2).

Таблица 2

Уровни э-ЫвЛЬ и и^САЬ у больных ОКС (п=113) в зависимости от _ стадии ХБП (СКР-ЕР1), Ме (Р25; Р75)_

Стадия ХБП в-ЫОАЬ, нг/мл и-ТМОАЬ, нг/мл

С1 174,49 (126,03; 330,8) 2,7(1,6; 7,2)

С2 226,0 (140,14; 391,8) 5,2(2,3; 10,5)

СЗа 230,2 (143,82; 669,36) 2,5(1,7; 96,5)

СЗб 324,06 (226,08; 422,04) 50,5 (3,2; 97,8)

Примечание: Критерий Краскела - Уоллиса - р=0,661 (б-ИОЛЬ) и р=0,488 (и-ЫвЛЬ).

Ранее в исследовании М. Нааэе и соавт. (2011) установлено, что пациенты с повышенным уровнем Б-ЛвЛЬ и и-ЫОАЬ, но без диагностического повышения сКр, имеют субклиническое ОПП, у таких больных был отмечен повышенный риск неблагоприятных исходов. В соответствии с этим пациенты ОКС (п=111) в нашей выборке были разделены на 4 подгруппы по величине ИСАЬ (б-ЫОАЬ и и->ЮАЬ) и сКр в соответствии с их пограничными значениями: 1) ЫСАЬ-/сКр-; 2) КОАЬ-/сКр+; 3) ЫвАЬ+/сКр- (субклинич. ОПП); 4) ЫСАЬ+/сКр+. При этом КвАЬ «+» соответствовал величине >177 нг/мл (э-ЫОАЬ) и >72 нг/мл (и-КОАЬ), а ЫвАЬ «-» - при значениях < соответствующих величин; сКр «+» соответствовал величине >104 мкмоль/л для мужчин и >90 мкмоль/л для женщин, а сКр «-» - величинам < соответствующих значений. Частота субклинического ОПП по величине в-КОАЬ и и-ЫСАЬ при ОКС составила 44,1 и 6,3% соответственно. При этом по величине б-ЫОАЬ субклиническое ОПП выявлялось значительно чаще, чем по величине \i-NGAL (р<0,001). Затем в этих подгруппах проанализирована частота развития осложнений в госпитальном и конечных точек в отдаленном (6 мес.) периоде заболевания. Пациенты ОКС с субклиническим ОПП (э-ЫСАЬ+/сКр-) по сравнению с больными из подгрупп з-ЫСАЬ-/сКр- и з-ЫСАЬ-/сКр+ чаще имели осложненное течение госпитального (57,1 и 34,8%, р=0,04; 57,1 и 25%, р=0,32 соответственно) и неблагоприятный исход отдаленного (6 мес.) (33,3 и 15,4%, р=0,082 соответственно) периода. У больных ОКС с субклиническим ОПП, выявленным по величине и-ЫСАЬ (и-ЫОАЬ+/сКр-), была выше частота развития осложнений (57,1%) в госпитальном периоде и ниже частота развития конечных точек (14,3%) в отдаленном (6 мес.) периоде, чем в остальных подгруппах [и-КСАЬ-/сКр- (47,2 и 25,6%), и-ЫСАЬ-/сКр+ (46,2 и

16,7%), u-NGAL+/cKp+ (50 и 50%)], однако значимых различий не получено.

Таким образом, при ОКС с субклиническим ОПП осложнения в госпитальном периоде и конечные точки в отдаленном (6 мес.) периоде наблюдения развивались чаще, чем при ОКС с уровнем NGAL ниже пограничного значения и независимо от величины сКр.

Возможность прогнозирования течения госпитального периода ОКС с использованием маркеров ОПП в различных биологических средах

У больных ОКС при поступлении по шкале GRACE выявлен риск смерти и/или повторного ИМ: низкий — у 36, средний — у 39, высокий - у 25% пациентов. У 1 больного с рецидивом ИМ был высокий риск по шкале GRACE (154 балла), а у 1, с летальным исходом, только средний (129 баллов).

В то же время следует отметить, что наличие кардиоваскуляр-ных осложнений может значительно повлиять на прогноз как госпитального, так и постгоспитального периода ОКС. Была предпринята попытка определения значимости баллов по шкале GRACE не только в отношении прогнозирования смерти и/или повторного ИМ, но и других кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде ОКС в нашей выборке. По результатам ROC-анализа (рис. 3) получено, что баллы по шкале GRACE выступают в качестве значимого предиктора развития осложнений в госпитальном периоде ОКС в нашей выборке (AUC-0,621; 95% ДИ 0,525 - 0,711; р=0,0226), но с низкой диагностической значимостью.

100-специфичность

Рис. 3. Значения ROC-кривой для баллов по шкале GRACE в оценке прогнозирования развития осложнений (в т.ч. смерть и рецидив ИМ) в госпитальном периоде ОКС.

Прогностическая чувствительность баллов по шкале GRACE составила 69,8% (95% ДИ 55,7 - 81,7), специфичность - 53,3% (95% ДИ 40,0-66,3); диагностическая эффективность - 61,55%; отношение правдоподобия для положительного результата теста - 1,5, а для отрицательного - 0,6.

Таким образом, в нашей выборке величина баллов по шкале GRACE была информативна в оценке риска смерти и/или повторного ИМ, но в прогнозировании развития осложнений - имела низкую информативность. Поэтому следующим этапом работы была оценка возможности использования дополнительно к общепринятой оценке риска смерти и/или повторного ИМ по шкале GRACE других показателей, в том числе маркеров ОПП (s-NGAL и u-NGAL), в отношении прогнозирования именно развития кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде ОКС.

Содержание NGAL в крови и моче в зависимости от течения госпитального периода ОКС Осложненное течение чаще имели пациенты OKCnST (54,2%), чем OKC6nST (38,9%) (р=0,19). При анализе уровней s-NGAL, u-NGAL и NT-proBNP при осложненном и неосложненном течении (табл. 3) получено, что содержание u-NGAL и NT-proBNP у больных OKCnST было выше, чем при OKC6nST независимо от течения ОКС, однако значимые различия получены только для NT-proBNP. Установлено, что значения s-NGAL и NT-proBNP у лиц с осложненным течением были выше, чем у пациентов без развития осложнений независимо от формы ОКС (р>0,05). В то же время величина u-NGAL как у больных OKCnST, так и OKC6nST с развитием осложнений была ниже, чем при неосложненном течении (р>0,05).

Таблица 3

Уровни s-NGAL, u-NGAL и NT-proBNP у больных разными формами ОКС при осложненном и неосложненном течении, Me (P2s;

Р75)

Форма ОКС Течение s-NGAL, нг/мл u-NGAL, нг/мл NT-proBNP, пг/мл

осложненное 308,9 6,54 780,1

OKCnST (п=32) (149,6; 637,7) (1,38; 51,2) (436,7; 1452,1)"

(п=59) неосложненное 173,0 7,08 634,1

(п=27) (144,6; 221,6) (1,8; 29,98) (276,0; 939,75)ь

осложненное 236,56 2,71 209,19

OKC6nST (п=21) (129,8; 328,2) (1,81; 4,94) (22,2; 420,22)'

(п=54) неосложненное 172,4 3,55 167,9

(п=33) (119,7; 272,7) (1,64; 6,62) (27,55; 559,48)ь

Примечание: " - различия между ОКСпБТ и ОКСбпБТ среди лиц с осложненным течением (р<0,001); ь - различия между ОКСпвТ и ОКСбп8Т среди лиц с неосложненным течением (р=0,002).

Для определения прогностической роли маркеров ОПП в развитии осложнений в госпитальном периоде ОКС был проведен логистический регрессионный анализ. Анализировались следующие неза-

висимые переменные: 1) количественные: s-NGAL (нг/мл), u-NGAL (нг/мл), NT-proBNP (пг/мл), сКр (мкмоль/л), CKOCkd-epi (мл/мин/1,73 м2), К+ (ммоль/л), Na+ (ммоль/л), СГ (ммоль/л), глюкоза (ммоль/л), общий холестерин (ммоль/л), ЛПВП (ммоль/л), мочевина (ммоль/л), показатели общего анализа крови [лейкоциты (109/л), гемоглобин (г/л)], ФВ (%), ИМТ (кг/м2), ОТ (см), возраст (годы), САД (мм рт. ст.), ЧСС (уд/мин), баллы по шкале GRACE; 2) качественные: пол, курение, перенесенный ИМ. Выбор переменных для включения в анализ осуществлялся с учетом эффекта мультиколлинеарности. Анализ проводился как в общей группе ОКС, так и отдельно по его формам: nST и 6nST. На начальном этапе все переменные были включены в анализ, далее показатели с низкой прогностической значимостью были исключены из дальнейших исследований.

В процессе проведения поэтапного логистического анализа в группе ОКС получены только две значимые переменные: s-NGAL и баллы по шкале GRACE. Однако показатель диагностической значимости [AUC=0,683 (95% ДИ, 0,588 - 0,767)] данной модели для прогнозирования развития осложнений у больных ОКС не превышал уровень 0,70, рекомендуемый по данным литературы.

При анализе OKCnST, в отличие от всей группы ОКС, получены 3 значимые переменные (табл. 4).

Таблица 4

Параметры логистической регрессии для прогнозирования развития осложнений в госпитальном периоде OKCnST по значимым перемен-

ным (п=54)

Переменная Коэффициент 5 Р ОШ 95% ДИ

GRACE 0,028 0,013 0,033 1,029 1,002 - 1,056

s-NGAL 0,004 0,002 0,024 1,004 1,001 - 1,007

ФВ -0,166 0,06 0,006 0,847 0,753 - 0,953

Константа 3,646

Примечание: Hosmer & Lemeshow test (Chi-squared=3,6604 with 9 DF, p=0,9323); Percent of cases correctly classified - 75,93%; AUC=0,834 (95% ДИ, 0,708 - 0,921).

Для построения уравнения логистической регрессии, позволяющей прогнозировать принадлежность конкретного объекта к тому или иному состоянию, использовали следующую формулу:

Y=a + р, xXt + ß2xX2 + р3хХ3, [ 1 ]

где Y - переменная отклика, а - константа, X), Х2, Х3 - предикторные переменные (баллы по шкале GRACE, значение s-NGAL (нг/мл) и ФВ (%)), ß,, ß2, ß3 -коэффициенты соответствующих предикторных переменных.

При подставлении соответствующих числовых значений (табл. 4) в данную формулу [1] было построено уравнение логистической регрессии для прогнозирования течения госпитального периода ОКСпЗТ: У=3,646+(0,028хбаллы по шкале С1*АСЕ)+ (0,004* величина 8^САЬ)+(-0,166хвеличина ФВ).

Показателю «У» присвоено имя — «СЯАСЕ-ЫСАЬ-ФВ», который затем был включен в ЯОС-анализ (рис. 4).

30

О 20 40 60 80 100 % Н№*1кияфнчнос1ь

Рис. 4. Значения ROC-кривой показателя «GRACE-NGAL-ФВ» для прогнозирования развития осложнений в госпитальном периоде OKCnST.

По результатам ROC-анализа установлено, что при значении показателя «GRACE-NGAL-ФВ» >0,5298 увеличивается риск развития осложнений в госпитальном периоде OKCnST, а величина <0,5298 связана с большей вероятностью неосложненного течения заболевания. Прогностическая чувствительность данного показателя составила 63,0% (95% ДИ 42,4 - 80,6), специфичность - 96,3% (95% ДИ 81,0 — 99,9); диагностическая эффективность - 79,65%; отношение правдоподобия для положительного результата теста - 17,0, а для отрицательного - 0,3. Следует отметить, что при комплексном использовании значений s-NGAL и ФВ дополнительно к баллам по шкале GRACE, прогностическая значимость полученного показателя «GRACE-NGAL-ФВ» в отношении развития осложнений в госпитальном периоде OKCnST увеличивалась на 24,5% по сравнению с применением только баллов по шкале GRACE.

Следующим этапом работы была оценка возможности прогнозирования ургентных осложнений ОКС (nST и 6nST) с использованием дискриминантного анализа. В анализ включали следующие независимые переменные: s-NGAL (нг/мл), u-NGAL (нг/мл), NT-proBNP (пг/мл), сКр (мкмоль/л), СКФсиэ.Ер1 (мл/мин/1,73 м2), К+ (ммоль/л), Na+ (ммоль/л), СГ (ммоль/л), глюкоза (ммоль/л),, общий холестерин (ммоль/л), ЛПВП (ммоль/л), мочевина (ммоль/л), показатели, общего анализа крови [лейкоциты (109/л), гемоглобин (г/л)], ФВ (%), ИМТ (кг/м2), ОТ (см), возраст (годы), САД (мм рт. ст.), ЧСС (уд/мин), бал-

лы по шкале GRACE. Дискриминантный анализ проводился методом пошагового включения с учетом эффекта мультиколлинеарности. На каждом шаге просматривались все исследуемые переменные и находилась та из них, которая вносила наибольший вклад в различие между группами. Всего определили 8 значимых переменных (табл. 5). Значение лямбды Уилкса (0,07674) стремится к нулю, это означает, что 8 использованных переменных эффективно участвуют в различении групп. В ходе дискриминантного анализа проведена процедура классификации, позволяющая решить вопрос о том, как предсказать, к какой из групп (по виду развития осложнений) наиболее вероятно будет отнесен каждый конкретный больной OKCnST. Наблюдение считается принадлежащим той группе, для которой получен наивысший показатель классификации. Полученные функции классификации позволили вычислить классификационные значения для вновь изучаемых объектов по формуле:

Si = Wjlxx! + Wj2xx2 +... + W|mxxm + Cj [2]

где, индексы обозначают: i соответствующую совокупность, а 1, 2,..., ш - т переменных; С| являются константами для ¡-ой совокупности, W|j — веса для j-ой переменной при вычислении показателя классификации для i-ой совокупности; Xj - наблюдаемое значение для соответствующего образца j-ой переменной. Величина Si является результатом показателя классификации.

Таблица 5

Параметры дискриминантного анализа по значимым переменным для __OKCnST (п=47)_

Переменная Показатель

лямбда Уилкса частная лямбда F-критерий (2,28) Р толерантность R-квадрат

GRACE 0,206 0,372 23,656 0,000 0,236 0,764

s-NGAL 0,148 0,519 12,97 0,000 0,395 0,605

СКФ 0,121 0,636 8,008 0,002 0,424 0,576

Na+ 0,132 0,58 10,137 0,000 0,235 0,765

СГ 0,118 0,651 7,51 0,002 0,199 0,801

ИМТ 0,099 0,772 4,133 0,027 0,188 0,812

от 0,103 0,748 4,707 0,017 0,163 0,837

ФВ 0,138 0,554 11,264 0,000 0,345 0,655

Примечание: лямбда Уилкса=0,07674, арргох. Р (32,56)=4,5672, р< 0,0001.

Таким образом, функции классификации можно использовать для прямого вычисления показателей классификации для некоторых новых объектов. Для этого отдельно для разделения групп больных ОКСпЗТ с возможным развитием ургентных, неургентных осложнений и без развития осложнений построены формулы расчета классификационных значений (в^ в2 и соответственно):

81=(-1,67хзначение баллов по шкале СКАСЕ)+(-0,10хзначение s-ЫОАЬ)+(36,59хзначение Na+)+(6,31x значение СГ)+(-0,31х значение СКФСкэ.ер,)+(1 1,0хзначение ИМТ)+(-5,58хзначение ОТ)+(4,49хзначение

ФВ) - 2938,35;________

82=(-1,72хзначение баллов по шкале GRACE)+(-0, Назначение s-NGAL)+(37,19x3Ha4eHHe Na+)+(7,62x значение СГ)+(-0,24х значение СКФСко-ЕР1)+(12,26хзначение ИМТ)+(-6,11хзначение ОТ)+(4,6х3начение

ФВ)-3174,42;___

80=(-1,9хзначение баллов по шкале СЯАСЕ)+(-0,12хзначение s-NGAL)+(38,87x3Ha4eHHe Na+)+(5,15x значение СГ)+(-0,48х значение СКФСКо-ЕР1)+(11,12хзначение ИМТ)+(-5,8х3начение ОТ)+(5,26хзначение

ФВ) -3097,47;__■ ■■ . ■_

Для определения к какой группе OKCnST относится новый объект исследования, необходимо подставить в вышеуказанные формулы значения: баллов по шкале GRACE (х,), s-NGAL (X|), Na+ (х3), СГ (хД CKOckd-epi (х5), ИМТ (Хб), ОТ (х7) и ФВ (х8). Новый объект будет относиться к той группе (развитие ургентных, неургентных и без развития осложений), которая будет иметь максимальное из 3-х рассчитанных (Si, S2, S0) классификационных значений. Полученной модели присвоено имя - «GRACE+7».

Таким образом, в ходе дискриминантного анализа на нашей выборке получена математическая модель «GRACE+7», включающая в том числе маркер ОПП (s-NGAL).

Возможность прогнозирования течения отдаленного периода (6 месяцев) ОКС по содержанию маркеров ОПП в различных биологических средах Анализ риска смерти и/или повторного ИМ по шкале GRACE в течение 6 мес. после выписки был проведен у всех пациентов ОКС. Из 113 больных ОКС связь с 8 была утеряна, 1 - умер в госпитальном периоде. Из 104 больных ОКС: 16 (15,4%) - имели низкий риск, 36 (34,6%) — средний и 52 (50%) — высокий риск смерти и/или повторного ИМ. При этом шкала GRACE в нашей выборке оказалась информативной. В то же время кроме смерти и/или повторного ИМ имеют значение и другие неблагоприятные исходы (конечные точки): повторная госпитализация с ОКС, ОЛЖН, ОНМК, проведение 4KB, АКШ, формирование хронической аневризмы левого желудочка. Поэтому была предпринята попытка определения значимости баллов по шкале GRACE не только в отношении жестких конечных точек, но и других неблагоприятных исходов в отдаленном периоде ОКС в данной выборке с помощью ROC-анапиза. Оказалось, что в определении неблагоприятного исхода отдаленного периода ОКС в нашей выборке

баллы по шкале GRACE не продемонстрировали прогностической значимости (AUC-0,559; 95% ди 0,459 - 0,657; р=0,391).

На следующем этапе проанализированы уровни s-NGAL, u-NGAL и NT-proBNP в зависимости от исхода отдаленного периода (через 6 мес.) ОКС. При неблагоприятном течении ОКС установлено более высокое содержание s-NGAL [271,6 (225,4; 350,6)] и u-NGAL [5,44 (2,65; 8,59)] по сравнению с пациентами с благоприятным течением [190,6 (132,3; 422,04), р=0,18 и 4,26 (1,79; 10,13), р=0,56]. В то же время значения NT-proBNP у больных без развития конечных точек [527,3 (211,69; 858,1)], напротив, были выше, чем у пациентов с развитием конечных точек [315,88 (34,54; 1137,19)] (р=0,15).

Развитие конечных точек выявили у 12 (22,6%) пациентов OKCnST и 13 (25,5%) - OKC6nST (р=0,73). Уровни s-NGAL, u-NGAL и NT-proBNP у больных ОКС в зависимости от исхода отдаленного (6 мес.) периода представлены в таблице 6.

Таблица 6

Уровни s-NGAL, u-NGAL и NT-proBNP у больных разными формами

ОКС в зависимости от исхода отдаленного периода, Me (P2s; Р75)

Форма О КС Исход s-NGAL, нг/мл u-NGAL, нг/мл NT-proBNP, пг/мл

OKCnST (п=53) неблагоприятный (п=12) 237,5 (144,1;454,1) 8,53 (3,67; 41,0) 717,5 (321,54; 1380,l)d

благоприятный (п=41) 215,98 (155,9; 630,86)ь 7,81 (2,33; 52,48)с 759,48 (459,29; 1321,7)"

OKC6nST (п=51) неблагоприятный (п=13) 276,0 (263,6; 337,0)" 3,9 (2,65; 5,44) 61,7 (19,75; 262,66)d

благоприятный (п=38) 163,42 (115,07; 250,6)вЬ 2,71 (1,5; 5,29) с 258,47 (34,56; 553,63)"

Примечание:' - р=0,01;b - р=0,015; с - р=0,003;" -р=0,004;е - р<0,001.

Независимо от формы ОКС при неблагоприятном исходе уровни s-NGAL и и^ОАЕ были выше, а ОТ-ргоВ№ - ниже, по сравнению с благоприятным исходом. В то же время значения и^САЕ и ОТ-ргоВ№ у больных ОКСпБТ были выше, чем при ОКСбпБТ независимо от исхода отдаленного периода. При этом значения в^САЕ у лиц с неблагоприятным постгоспитальным исходом, напротив, были выше у пациентов ОКСбпБТ. Выявлены положительные ассоциации развития конечных точек в отдаленном периоде ОКСбпБТ с уровнем э-ЫСАЕ (7=0,44; р=0,004) и мочевины (у=0,38; р=0,014) и отрицательные - с величиной ЛПВП (у=-0,58; р=0,005) и ФВ (у=-0,46; р=0,004). В группе ОКСпБТ отрицательные связи с неблагоприятным исходом в отдаленном периоде установлены с уровнем ЛПВП (у=-0,47; р=0,004) и общего холестерина (у=-0,31; р=0,049).

В соответствии с полученными данными предложен алгоритм оценки вероятности развития осложнений в госпитальном периоде ОКСпБТ (рис. 5).

Больной ОКС с подъемом сегмента ЭТ

Расчет баллов по шкале СИАСЕ

Определение уровня №А1 в крови (нг/мл)

Определение ФВ (%)

1г_

Определение уровней натрия и хлора в крови (ммоль/л)

Расчет СКФ по формуле СКР-ЕР1 (мл/мин/1,73 м!)

Расчет ИМТ (кг/м2)

Измерение окружности талии (см)

Оценка вероятности развития осложнений в госпитальном периоде независимо от стратегии лечения

I

Расчет по модели «6КАСЕ^6А1-ФВ» 1

Величина «бИАСЕ-^АЬ-ФВ»

<0,5298

| >05298

Низкая вероятность развития осложнений Высокая вероятность развития осложнений

Оценка вероятности развития ургентных осложнений в госпитальном периоде

Расчет по модели «СКАСЕ+7»

Вычисление классификационных значений по формулам для групп больных с ургентными, неургентными осложнениями и без развития осложнений

X

Максимальное классификационное значение одной из соответствующих формул

Высокая вероятность развития ургентных осложнений

Высокая вероятность развития неургентных осложнений

Низкая вероятность развития осложнений

I

Проведение СКГ/ЧКВ Пересмотр медикаментозной Ведение пациента со-

в ранние сроки •..... терапии с возможной ее коррекцией гласно стандартам

Рис. 5. Алгоритм оценки вероятности развития осложнений в госпитальном периоде ОКС с подъемом сегмента 8Т.

Выводы

1. При ОКС с подъемом сегмента ЭТ уровни NGAL в моче были в 2 раза, а МТ-ргоВИР в крови в 3 раза выше, чем при остром коронарном синдроме без подъема сегмента БТ.

2. При ОКС имеется прямая корреляционная связь между уровнем ЫОАЬ в моче и величиной ТЧТ-ргоВКР в крови; прямая корреляция между уровнем ЫОАЬ в моче и величиной микроальбуминурии.

3. Субклиническое острое повреждение почек по величине КвАЬ в крови выявлено у 44,1%, а по величине ИОАЬ в моче - у 6,3% больных ОКС. При ОКС с субклиническим острым повреждением почек кардиоваскулярные осложнения в госпитальном периоде и конечные точки в отдаленном (6 мес.) периоде наблюдения развиваются чаще, чем при ОКС с уровнем NGAL ниже пограничного значения независимо от величины сКр.

4. Установлена предикторная значимость величины прогностической модели «ОЯАСЕ-КОАЬ-ФВ» более 0,5298, в отношении развития кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде ОКС с подъемом сегмента БТ. Значимость данной модели в отношении развития осложнений в госпитальном периоде ОКС с подъемом сегмента БТ по сравнению с применением только баллов по шкале СЯАСЕ увеличивалась на 24,5%. Выявлена прогностическая значимость модели «ОЯАСЕ+7», полученной с включением 8 переменных [баллы по шкале 011АСЕ, величина: ЫвАЕ (нг/мл), (ммоль/л), СГ (ммоль/л) в крови; СКФско.ЕР1 (мл/мин/1,73 м2), ИМТ (кг/ м2), ОТ (см), ФВ (%)], в 3 дискриминантные формулы, в развитии ургентных и неургентных кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде ОКС с подъемом сегмента БТ при максимальном классификационном значении одной из соответствующих формул.

5. При ОКС с развитием конечных точек в течение 6 месяцев отмечались более высокие значения ЫвАЕ в крови и моче в 1-3 сутки госпитализации, чем при благоприятном исходе заболевания. Развитие неблагоприятного исхода при ОКС без подъема сегмента БТ значимо ассоциировалось с более высоким уровнем КвАЕ в крови.

Практические рекомендации

1. Всем больным ОКС с подъемом сегмента вТ с целью оптимизации прогнозирования развития кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде необходимо в 1-е сутки госпитализации дополнительно к расчету баллов по шкале 011АСЕ определить содержание NGAL в крови, провести ЭхоКГ с определением ФВ. Подставить полученные значения в прогностическую модель «ОЯАСЕ-

NGAL-ФВ» и оценить вероятность развития осложнений. При этом при значении модели > 0,5298 определяется более высокий риск развития осложнений.

2. Больным ОКС с подъемом сегмента ST, имеющим высокую вероятность развития осложнений по модели «GRACE-NGAL-ФВ» с целью прогнозирования развития ургентных или неургентных осложнений в госпитальном периоде необходимо в 1-е сутки госпитализации рассчитать баллы по шкале GRACE, в крови определить уровень NGAL, Na+, СГ, рассчитать величину СКФ по формуле CKD-EPI, определить ИМТ, измерить ОТ, провести ЭхоКГ с определением ФВ, подставить полученные значения в построенные формулы дискрими-нантного анализа (соответственно для группы больных с развитием ургентных (Si), неургентных (S2) осложнений и без развития осложнений (S0) и рассчитать классификационные значения. При этом больной ОКС с подъемом сегмента ST с наибольшей вероятностью будет относится к той группе которая будет иметь максимальное классификационное значение (Si, S2, S0).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Взаимосвязь натрийуретического пептида с хронической болезнью почек у больных острым коронарный синдромом / М.А. Шаленкова, З.Д. Михайлова, Э.Т. Мухаметова, П.Ф. Климкин // Материалы Российского Национального Конгресса Кардиологов, Санкт-Петербург. - 2013. - С. 583-584.

2. Уровень натрийуретического пептида и выраженность хронической болезни почек у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией / М.А. Шаленкова, З.Д. Михайлова, Э.Т. Машокова, П.Ф. Климкин II Материалы II Съезда терапевтов Приволжского федерального округа, Нижний Новгород. -

2013.-С. 84-85.

3. Натрннуретнчсскнн пептид при остром коронарном синдроме на фоне хронической болезни почек / М.А. Шаленкова, З.Д. Михайлова, Э.Т. Ма-нюкова, П.Ф. Климкин // Сердце: журнал для практикующих врачей. -

2014. - Т.13, № 2 (76). - С. 85-88.

4. Уровень маркеров острого повреждения почек при остром коронарном синдроме / П.Ф. Климкин, М.А. Шаленкова, З.Д. Михайлова, С.М. Румянцева // Материалы III Евразийского конгресса кардиологов, Москва. - 2014. - С. 57.

5. Уровень липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией / П.Ф. Климкин, М.А. Шаленкова, З.Д. Михайлова // Материалы V международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень. - 2014. - С. 101-102.

6. Шаленкова, М.А. Уровень липокалнна в моче и острое повреждение почек у больных острым коронарным синдромом / М.А. Шаленкова, З.Д. Михайлова, П.Ф. Климкин // Медицинский альманах. - 2014. - № 3(33). - С. 180-183.

7. Климкин, П.Ф. Уровни липокалина в моче у больных острыми формами ишемической болезни сердца / П.Ф. Климкин, М.А. Шаленкова, З.Д. Михайлова // Практическая медицина. - 2014. - № 6(82). - С. 72-75.

8. Шаленкова, М.А. Уровень липокалина в крови и моче у больных острым коронарным синдромом в зависимости от стратегии реваскуляриза-ции / М.А. Шаленкова, З.Д. Михайлова, П.Ф. Климкин // Архивъ внутренней медицины. - 2014. - № 6(20). - С. 10-13.

9. Уровни кальция, натрия, калия в крови и слюне при остром коронарном синдроме / З.Д. Михайлова, М.А. Шаленкова, Э.Т. Манюкова, П.Ф. Климкин // Материалы Российского Национального Конгресса Кардиологов, Казань. - 2014. -С.335.

10. Приоритетная справка на изобретение «Способ прогнозирования развития кардиоваскулярных осложнений острого коронарного синдрома с подъемом сегмента БТ», рег. № 2014146184 от 17.11.2014 (авторы: Шаленкова М.А., Михайлова З.Д., Климкин П.Ф., Куликанов С.А., Погребецкая В.А.)

Список сокращений ИМ - инфаркт миокарда ИМТ - индекс массы тела МАУ - микроальбуминурия ОКС — острый коронарный синдром

ОКСбпБТ - острый коронарный синдром без подъёма сегмента 8Т

ОКСпБТ - острый коронарный синдром с подъёмом сегмента БТ

ОЛЖН - острая левожелудочковая недостаточность

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ОПП - острое повреждение почек

ОТ - окружность талии

сКр — сывороточный креатинин

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

СтСт — стабильная стенокардия

ФВ - фракция выброса

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

КвАЬ - липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов

МТ-ргоВКР - Ы-концевой фрагмент мозгового натрийуретического

пептида

э-ЫОАЬ — липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов в сыворотке крови

и-ЫОАЬ - липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов в моче

Подписано в печать 17.12.2014 г. Гарнитура Тайме. Печать офсетная. Усл.печ.л.1,17. Заказ № 1115. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ООО «Пламя» 603074. г. Нижний Новгород, ул. Маршала Воронова, 3, ИНН 5257037107