Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клиническая и прогностическая значимость маркеров дисфункции почек у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST

На правах рукописи

Быкова Ирина Сергеевна

КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МАРКЕРОВ ДИСФУНКЦИИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА вТ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Кемерово - 2015

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна

Официальные оппоненты:

Гринштейн Юрий Исаевич - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой терапии ИПО,

Репин Алексей Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт кардиологии», руководитель отделения реабилитации больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

М

Защита диссертации состоится «/ / »¿^/¿Я 2015 г. в /^я^часов на заседании диссертационного совета Д 208.035.02 при ГБОУ ВПО «КемГМА» Минздрава России по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «КемГМА» Минздрава России и на сайте: www.kemsma.ru.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Разумов Александр Сергеевич

РОССИЙСКАЯ I 11 н;уд11гг; ! ВИННАЯ

i'.nrWlULlTEKA | 20 11)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Астуальность исследования

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) справедливо называют эпидемией XX-XXI вв. В течение нескольких десятилетий они являются основной причиной смертности населения во всем мире [Чазов Е. И., 2002; Оганов Р. Г., 2003]. По влиянию на состояние здоровья пациента, риску фатальных осложнений, трудностям профилактики, диагностики и лечения ведущее место среди всей кардиальной патологии занимает острый коронарный синдром (ОКС) [Яблучанский Н. И., 2001]. Несмотря на достижения современной медицины в диагностике и лечении ОКС, одной из главных задач остается изучение возможных предикторов и факторов неблагоприятного прогноза заболевания.

Многочисленные эпидемиологические исследования выявляют высокую частоту почечной дисфункции (ПД) у пациентов, госпитализированных с ОКС. Данные объединенного анализа таких регистров больных с ОКС с подъемом сегмента ST (OKCnST), как TIMI-10B, TIMI-14 и InTI-ME-II, свидетельствуют о том, что стойкое снижение функций почек способствует двукратному увеличению частоты сердечно-сосудистой смерти. В одном из исследований N. S. Anavekar (2004) было установлено, что снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 81 мл/мин/1,73 м2 на каждые 10 единиц ассоциировалось с увеличением риска летальных исходов или несмертельных сердечно-сосудистых событий на 10 %.

Таким образом, у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) любое нарушение почечных функций следует рассматривать как мощный предиктор сердечно-сосудистых осложнений.

Для оценки функции почек в настоящее время наиболее часто применяется расчет СКФ по формуле Modification of Diet in Rénal Disease Study (MDRD) и клиренса креатинина по формуле Кокрофта - Голта на основании уровня сывороточного креатинина. Однако каждый из этих методов имеет свои ограничения к применению.

В последние годы в качестве альтернативных маркеров функционального состояния почек и сердечно-сосудистого риска рассматриваются цистатин С и нейтрофилъный желатиназо-ассоциированный липокалин (NGAL, neutrophil gelatinase-associated lipocalin). В ряде исследований показано превосходство цистатина С и NGAL в отношении оценки функционального состояния почек, особенно при нормальной и незначительно сниженной СКФ. Однако вопрос об

их диагностической и прогностической значимости остается открытым [Christensson A. G. et al., 2004; Filler G. et al., 2005; Бельков В. В., 2011].

Степень разработанности темы исследования

Существенный вклад в изучение проблемы ПД у пациентов с ССЗ внесли F. A. Masoudi (2004), F. В. Rodrigues (2010), Ж. Д. Кобалава (2011), Р. Htun (2011), S. Lindberg (2012), С. Ronco (2012), Р. Woudstra (2012), J. Е. Sabroe (2014) и др. В своих работах они показали, что существует тесная взаимосвязь между выраженностью ПД и вероятностью развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в частности ИМ и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), а также летального исхода.

Несмотря на многочисленные исследования, данные о частоте встречаемости и прогностической значимости ПД, оцененной на основании уровней различных маркеров в различные периоды наблюдения, у пациентов, перенесших ИМ, весьма противоречивы. В связи с этим в настоящее время актуальньсм остается поиск наиболее чувствительных и специфичных маркеров ПД у пациентов с OKCnST с целью прогнозирования повторных неблагоприятных коронарных событий и сердечно-сосудистой смерти.

Цель исследования

Цель исследования - оценить клиническую и прогностическую значимость маркеров почечной дисфункции у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту выявления почечной дисфункции в госпитальный период у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST.

2. Проанализировать связь выявленной почечной дисфункции с тяжестью течения острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST и госпитальным прогнозом.

3. Оценить годовую, трехлетнюю смертность и частоту развития несмертельных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST.

4. Провести анализ связи выраженности почечной дисфункции, проявлений мультифокального атеросклероза (МФА) и их сочетанного влияния на прогноз пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST.

5. Определить связь маркеров почечной дисфункции (цистатина С и нейтрофильного желатиназо-ассоциированного липокалина) с выраженностью

субклинического воспаления и оценить их прогностическую ценность у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента 5Т.

Научная новизна исследования

Впервые в рамках регистрового проспективного исследования проведена оценка клинической и прогностической значимости различных маркеров почечной дисфункции у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ.

Продемонстрирована высокая частота выявления в госпитальном периоде почечной дисфункции у пациентов с острым коронарным синдромом. У 30 % пациентов признаки ее (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м1 по формуле МОГШ) диагностируются уже при поступлении в стационар, а у 15,7 % - появляются в процессе лечения в стационаре. Только у 17,3 % пациентов со сниженной почечной функцией она восстанавливается в процессе лечения в стационаре. Наличие почечной дисфункции является маркером тяжести заболевания: выявление ее при поступлении в стационар ассоциировано с наличием артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения и инфаркта миокарда, а также с наличием в анамнезе застойной сердечной недостаточности; появление почечной дисфункции в стационаре ассоциировано с женским полом, наличием в анамнезе сахарного диабета и заболеваний почек, а также с классом тяжести острой сердечной недостаточности (ОСН), по КНМр.

Впервые показано, что у пациентов с острым коронарным синдромом наличие почечной дисфункции является предиктором не только госпитального, но и трехлетнего неблагоприятного исхода. Почечная дисфункция, выявленная в различные сроки госпитализации (при поступлении в стационар и через 1014 суток) является самостоятельным фактором, повышающим в 3 раза риск развития госпитального летального исхода и смерти в течение одного года после перенесенного острого коронарного синдрома с подъемом сегмента БТ; наличие почечной дисфункции на момент выписки из стационара в 2 раза повышает вероятность наступления смерти в течение трехлетнего периода наблюдения.

Наличие почечной дисфункции определяет в течение трехлетнего периода двукратное уменьшение частоты проведения плановых хирургических реваскуляризирующих процедур - аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) - и двукратное увеличение риска развития повторных острых коронарных событий.

Почечная дисфункция, определяемая при поступлении в стационар, ассоциирована с выявлением мультифокального атеросклероза. У всех пациентов с наличием СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 имеет место некоронарный атеросклероз. Наличие у пациента с почечной дисфункцией даже начальных проявлений мультифокального атеросклероза повышает риск развития госпитального и трехлетнего летального исхода.

Доказана возможность использования других маркеров дисфункции почек (цистатина С и ЫвАЬ) для оценки ближайшего и отдаленного прогноза. Показана их тесная корреляция с уровнем воспаления - С-реактивного белка (СРБ) и фактора некроза опухолей а (ФНО-а), - определяемого в различные сроки госпитализации.

Практическая значимость

Определена необходимость скринингового обследования всех пациентов с ОКС для выявления снижения СКФ как фактора, отягощающего течение ИМ и его прогноз, не только на момент поступления в стационар, но и в течение всего госпитального периода.

Наличие признаков ПД на момент поступления в стационар не должно рассматриваться как абсолютный критерий непроведения диагностической коронароангиографии и ЧКВ, т. к. у 63 % пациентов с нарушенной функцией почек при поступлении в стационар она восстанавливается после проведения реваскуляризирующих процедур.

Наличие ПД на момент выписки из стационара не должно рассматриваться в качестве абсолютного противопоказания к проведению плановых хирургических реваскуляризирующих процедур в постинфарктном периоде. Невыполнение их в течение 3 лет ассоциировано с двукратным повышением риска развития повторных ОКС.

Вместе с тем наличие ПД при поступлении в стационар ассоциируется с наличием многососудистого поражения коронарного русла и наличием поражения некоронарных сосудистых бассейнов, что должно быть учтено при планировании стратегии реваскуляризации миокарда и выбора места пункции.

Для более точной риск-стратификации пациентов с ИМ возможно использование других маркеров ПД, таких как цистатин С и ^АЬ, диагностическая и прогностическая ценность которых выше, чем СКФ, рассчитанная по формуле МЭ1Ш.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования послужили труды отечественных и зарубежных авторов в области изучения почечной дисфункции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Объект исследования - клиническая и прогностическая значимость нарушений функций почек в формировании госпитальных и отдаленных осложнений ОКС.

Для решения поставленных задач проведены клиническое, лабораторное и инструментальное обследования 954 больных OKCnST, проходивших стационарное лечение в Муниципальном учреждении здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер». Предмет исследования -применение различных методов оценки функционального состояния почек у пациентов с OKCnST для стратификации риска отдаленных неблагоприятных исходов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Почечная дисфункция выявляется у трети пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и является маркером тяжести течения госпитального периода.

2. Выявление почечной дисфункции в госпитальный период у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST ассоциируется с неблагоприятным годовым и трехлетним прогнозом в отношении развития летальных исходов и несмертельных сердечно-сосудистых событий.

3. Развитие почечной дисфункции коррелирует с активностью воспалительной реакции при инфаркте миокарда. Использование биомаркеров повреждения почек (цистатина С и NGAL) повышает эффективность прогнозирования отдаленных неблагоприятных исходов после перенесенного острого коронарного синдрома.

Степень достоверности результатов

Достоверность диссертационного исследования подтверждает достаточно представительная выборка больных (954 пациента). Непосредственное участие автора - в получении исходных данных, их анализе и обработке; результаты подтверждены адекватными методами математической статистики. Статистический анализ результатов произведен с помощью лицензированного компьютерного программного обеспечения - Statistica for Windows 8.0 (США) и IBM SPSS Statistics for Windows 20.0 (США).

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на третьей научной сессии для молодых ученых «Наука - практике» (Кемерово, 2013), инновационном конвенте «Кузбасс: образование, наука, инновации» (Кемерово, 2013),

V съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Сибирская наука российской практике» (Барнаул, 2013), Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2013), XVIII Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: интеграция специальностей» (Ленинск-Кузнецкий, 2014), VII Всероссийском форуме «Вопросы неотложной кардиологии 2014: от науки к практике» (Москва, 2014), Российском национальном конгрессе кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии» (Казань, 2014), Всероссийской научно-практической конференции «Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний» (Новокузнецк, 2014), четвертой научной сессии молодых ученых Кузбасса «Наука — практике» (Кемерово, 2014),

V Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с IX Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, симпозиумом «Актуальные вопросы эндокринологии», XXI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 статьи - в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений и указателя литературы, включающего 44 отечественных и 191 иностранный источник. Работа содержит 37 таблиц и 34 рисунка.

Личный вклад автора

Разработка дизайна и определение методологии исследования, сбор первичных клинических и инструментальных данных, курация пациентов, выполнение лабораторных методов исследования, анализ и обобщение

полученных данных, анализ данных литературы по теме диссертации, статистическая обработка полученного материала и написание всех глав диссертации выполнено лично автором.

Внедрение результатов исследования в практику

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику инфарктного и кардиологических отделений, амбулаторную практику Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер» и Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. Кемерово.

Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В исследование было включено 954 пациента с OKCnST, госпитализированных с января по декабрь 2008 года и с января по декабрь 2010 года в сроки до 24 часов от момента развития клинической картины. Средний возраст пациентов составил 63,4 (62,6-64,2) года. Проводимое исследование, а также установленная форма добровольного информированного согласия, подписанного пациентами, были одобрены локальным этическим комитетом Кемеровского кардиологического диспансера. Критериями исключения из исследования явились возраст пациента моложе 18 лет; любые клинически значимые состояния - онкологические заболевания, терминальная почечная и/или гепатоцеллюлярная недостаточность, острые инфекционные заболевания или обострение хронических; психические заболевания; ИМ, осложнивший ЧКВ или АКШ.

Помимо общеклинических методов обследования (сбора анамнеза, физикального обследования, записи электрокардиограммы в 16 отведениях на скорости 50 мм/сек, эхокардиографического исследования с оценкой фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) и зон нарушения локальной сократимости, забора крови для определения уровня тропонина Т, креатинфосфокиназы

общей и ее МВ-изоформы, а также уровня гемоглобина, креатинина, глюкозы, общего холестерина и липидного спектра) 786 пациентам в госпитальный период проведено цветное дуплексное сканирование для выявления поражения некоронарных сосудистых бассейнов.

Для оценки клинической и прогностической значимости маркеров почечной дисфункции и некоторых факторов воспаления в подысследование вошли 357 пациентов, которым проводился забор крови на 1-е и 10-14-е сутки госпитализации с определением концентраций ФНО-а, СРБ, цистатина С и ^АЬ.

На основании СКФ, рассчитанной по формуле МОИХ), исходя из уровня сывороточного креатинина, определенного при поступлении пациентов в стационар и перед выпиской, было проведено разделение пациентов на 2 группы: с признаками ПД и без признаков ПД. При этом под термином ПД понимали СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Всем пациентам на этапе приемного отделения определялся метод реперфузионной терапии: проведение ЧКВ (ангиопластика или стентирование) симптом-связанной артерии, тромболитическая терапия. Реперфузионная терапия не проводилась при наличии противопоказаний либо технических ограничений.

Концентрация СРБ оценивалась путем высокочувствительного количественного метода твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов ИхСЯР (ВЮМЕШСА, Австрия) на иммуноферментном

планшетном ридере «Униплан» фирмы «ПИКОН» (Москва). Измерение концентрации ФНО-а проводилось количественным методом твердофазного ИФА с применением реактивов BIOSOURCE (Бельгия), концентрации NGAL -с использованием реактивов Hycult biotech (Нидерланды), цистатина С - с использованием наборов реактивов BioVendor (Чехия).

На этапе стационарного лечения и конца госпитализации проводилась оценка проявлений коронарной недостаточности - развития клиники ранней постинфарктной стенокардии (РПИС), рецидива ИМ; степени ОСН по классификации Killip, госпитальной летальности.

Через 1 и 3 года оценены конечные точки: развитие летальных исходов, повторных ИМ, ОНМК, госпитализации по поводу прогрессирующей стенокардии или декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН), проведение плановых оперативных вмешательств (4KB, АКШ), а также объем принимаемой в течение трех лет терапии.

Через 3 года после острого коронарного события данные о статусе «жив» или «мертв» были известны у 840 пациентов (100 % от всех выписанных больных). Данные о развитии конечных точек (смерти, ОНМК, повторного ИМ, госпитализации по поводу прогрессирующей стенокардии, декомпенсации ХСН) в течение года были известны у 647 пациентов из 840 (77,0 %), а в течение 3 лет-у 585 (69,8 %) пациентов.

Статистическая обработка результатов проведенного исследования осуществлялась с использованием пакета программ STATISTICA 8.0 for Windows фирмы StatSoft (США) и IBM SPSS Statistics 20.0 (США).

Для анализа вида распределения количественных данных использовались критерии Колмогорова - Смирнова, Шапиро - Уилка. Для оценки и анализа полученных данных применялись стандартные параметры описательной статистики при распределении, отличном от нормального. Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25-й и 75-й про-центили). Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна - Уитни, три и более - с помощью рангового анализа вариаций по Краскелу - Уоллису с последующим парным сравнением групп тестом Манна - Уитни с применением поправки Бонферрони при оценке значения р.

Анализ различия частот в двух независимых группах проводился при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью, а также критерия Хи-квадрат с поправкой Йетса.

Оценка взаимосвязи признаков проводилась с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Для оценки роли каждого фактора в предсказании исследуемого события рассчитывалось отношение шансов с 95 %-ным доверительным интервалом.

Для выявления независимых предикторов развития неблагоприятных исходов выбран прямой пошаговый алгоритм (Forward Wald) линейной логистической регрессии, регрессионного анализа выживаемости по Коксу.

Во всех случаях нулевую гипотезу отвергали при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Частота выявления почечной дисфункции у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и ее влияние на исход госпитального периода

Установлено, что признаки ПД определялись у трети пациентов, госпитализированных с OKCnST. ПД ассоциировалась с наличием таких коморбидных состояний, как АГ, СД, перенесенные в анамнезе ОНМК, ИМ, клиника стенокардии и застойная ХСН.

В течение госпитального периода у 929 пациентов проведена оценка динамики уровня СКФ. У 495 из 599 (82,64 %) пациентов с показателями нормальной функции почек при поступлении в стационар в течение госпитализации динамики СКФ не выявлено, т. е. значения СКФ сохранялись на уровне 60 и более мл/мин/1,73 м2. У 220 из 351 (62,68 %) пациента со снижением функции почек при поступлении в течение госпитализации динамики СКФ также не выявлено, т. е. значения СКФ сохранялись на уровне менее 60 мл/мин/1,73 м2. У 94 (15,7 %) пациентов без выявленной на момент поступления в стационар ПД в течение госпитального периода отмечалось снижение СКФ до значений менее 60 мл/мин/1,73 м\ а у 120 (34,18 %) пациентов с проявлениями ПД при поступлении в стационар в динамике госпитального периода отмечалось повышение СКФ до значений более 60 мл/мин/1,73 м2. При этом ухудшение функций почек в течение госпитализации ассоциировалось с женским полом, наличием в анамнезе СД и заболеваний почек, а также с тяжестью ОСИ по Killip II—IV степени, систолической дисфункцией ЛЖ и непроведением 4KB.

Результаты проведенного регрессионного анализа по Коксу показали, что риск развития летального исхода в течение госпитализации в 2,7-3 раза увеличивался при наличии ПД, перенесенного в анамнезе ИМ и курения,

в 5 раз - при развитии ОСН по Killip II—IV класса и в 1,3 раза - при трехсосудистом поражении коронарных артерий (КЛ).

Таким образом, почечная дисфункция, выявленная при поступлении в стационар, является самостоятельным маркером неблагоприятного течения OKCnST и ассоциируется с более тяжелым клиническим состоянием пациентов, что и определяет ее прогностическую значимость в госпитальном периоде.

Постгоспитальняя смертность пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия почечной дисфункции в госпитальном периоде инфаркта миокарда

Установлено, что у пациентов с признаками ПД, определяемой как при поступлении в стационар, так и перед выпиской, частота развития смертельного исхода в течение года была в 3 раза выше по сравнению с пациентами, не имевшими признаков ПД (15,1 % против 5,0 % и 14,9 % против 5,6 %, соответственно). Также было установлено, что пациенты с ПД значимо реже подвергались плановым АКШ и/или ЧКВ в течение последующего года, что и обусловило у них более высокую частоту развития повторных ИМ (20,1 % в группе пациентов с ПД при поступлении и 18,2 % в группе пациентов с ПД перед выпиской против 9,8 % и 11,3 % соответственно; р<0,05 для обоих случаев).

Результаты проведенного регрессионного анализа по Коксу показали, что с риском годичной смертности были ассоциированы такие факторы, как ОНМК в анамнезе, наличие систолической дисфункции ЛЖ, а также ПД, выявленная при поступлении в стационар (снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2). При этом проведение ЧКВ в течение госпитального периода OKCnST ассоциировалось со снижением риска смерти в годовом периоде наблюдения. Однако ПД, выявленная перед выпиской, в прогностическую модель не вошла.

Смертность в течение 3 лет также была значимо выше у пациентов с нарушениями функций почек: 25,7 % в группе пациентов с признаками ПД при поступлении и 23,1 % при выписке против 10,8 % и 11,3 % соответственно, у пациентов с сохранной функцией почек, р<0,001. Частота развития таких конечных точек, как сердечно-сосудистая смерть, повторный ИМ, госпитализации по поводу прогрессирующей стенокардии, была значимо выше в группе пациентов, имевших признаки ПД на момент выписки (р<0,05), в то время как плановые ЧКВ и АКШ в данной группе пациентов также проводились в 2 раза реже (р<0,05). Проведенный регрессионный анализ по

Коксу показал полуторакратное увеличение риска смерти в течение 3 лет при наличии ПД, определяемой перед выпиской из стационара. В отношении ПД, определяемой при поступлении, таких данных получено не было.

Результаты многофакторного анализа продемонстрировали, что снижение СКФ в динамике госпитального периода до значений менее 60 мл/мин/1,73 м2 ассоциировано с полуторакратным увеличением риска развития комбинированной конечной точки (ККТ) - смерть + несмертельные сердечно-сосудистые осложнения в течение 3 лет от момента развития индексного события, а увеличение СКФ в течение госпитализации до 60 и более мл/мин/1,73 м2 снижает риск развития ККТ на 20 %. При этом проведение ЧКВ в госпитальном периоде снижает трехлетнюю смертность на 50-70 %.

Связь выраженности почечной дисфункции и проявлений мультифокального атеросклероза

Установлено, что наличие ПД ассоциируется с более высокой частотой выявления сочетанного поражения КА и периферических артерий. В группе пациентов с ПД значимо чаще (в 54,1 % случаев) выявлялся периферический атеросклероз со степенью стенозирования 30 % и более. Изолированное поражение КА (13,0 %) значимо чаще выявлялось в группе пациентов без признаков ПД при поступлении, а поражение трех сосудистых бассейнов (в 42,8 % случаев) в группе пациентов, имевших при поступлении ПД, р<0,05.

Таким образом, ПД, выявленная при поступлении в стационар, ассоциируется с распространенным и более выраженным МФА. При разделении пациентов на группы по величине СКФ с пограничными значениями 30 и 60 мл/мин/1,73м2 наибольший процент (17,4%) случаев госпитальной летальности регистрировался в группе пациентов с СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м\

Для оценки сочетанного влияния степени выраженности ПД и МФА на исходы госпитального и отдаленного периодов OKCnST выделены 11 групп пациентов в зависимости от уровня СКФ и степени стенозирования периферических артерий. Наименьшая госпитальная летальность регистрировалась в группах пациентов с сохранной почечной функцией и отсутствием признаков МФА либо со стенозами периферических артерий до 30 %, что соответствует 1,6 % в обеих группах. Максимальная госпитальная летальность (22,2 %) регистрировалась в группе пациентов со снижением СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 в сочетании со стенозами периферических артерий >50 %. Также было отмечено, что в группе с выраженным снижением СКФ (менее 30 мл/мин/1,73 м2)

у всех пациентов имелись проявления периферического атеросклероза. Аналогичные данные были получены при оценке годового и трехлетнего этапов наблюдения.

Таким образом, любое нарушение почечных функций, а также его сочетание с периферическим атеросклерозом ассоциируется с увеличением госпитальной и трехлетней смертности.

Прогностическая ценность и связь маркеров почечной дисфункции с выраженностью субклинического воспаления у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента 8Т

Выявлены отрицательные корреляционные связи между СКФ по формуле МОЯБ и уровнями цистатина С (Я—О,35, р=0,001) и СРБ (И—О,24, р=0,001), определяемыми на 1-е сутки госпитального периода, и между СКФ и уровнями ЫвАЬ (Я—О,2, р=0,01) и цистатина С (К=-0,31, р=0,0001), определяемыми в подостром периоде ОКСпвТ. Также на 10-14-е сутки госпитализации выявлена положительная связь между уровнем цистатином С и СРБ (11=0,21, р=0,001). Кроме того, уровень ЫвАЬ положительно коррелировал с уровнем сывороточного креатинина как на первые сутки (11=0,18, р=0,02), так и на 1014-е сутки госпитального периода (11=0,16, р=0,039). При оценке анамнестических данных и клинической характеристики течения ИМ было установлено, что более высокие концентрации цистатина С и ^АЬ были связаны с наличием не только проявлений ПД, но и с наличием в анамнезе хронической болезни почек и перенесенного ИМ, а также с систолической дисфункцией и наличием признаков МФА. Развитие сердечно-сосудистых осложнений (рецидива ИМ, клиники РПИС, ОНМК) в госпитальном периоде ОКС также было ассоциировано с уровнем ЫСАЬ, определенным на первые сутки госпитализации (11=0,18, р=0,018).

Более высокие уровни цистатина С, определенного перед выпиской пациента из стационара, ассоциировались с развитием повторных ИМ в течение года после индексного события, а также госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН. Так, уровни цистатина С были значимо выше у пациентов, у которых в течение года развивались повторные ИМ [1,62 (1,08; 2,72) мг/л] и декомпенсация ХСН [2,13 (1,22; 2,69) мг/л], по сравнению с пациентами без данных конечных точек [1,52 (0,97; 1,85) мг/л и 1,47 (0,98; 1,85) мг/л соответственно; р<0,05 для обоих случаев].

В течение трехлетнего периода наблюдения смертность и развитие повторных сердечно-сосудистых событий были связаны с более высокими уровнями ^АЬ и цистатина С, определенными на 10-14-е сутки госпитального периода ОКСггёТ (рис. 2-3).

2,5 нг/мл 2,36

р=0.01 1,48

2,04

и Нет конечной точки

□ Развитие конечной точки

Смерть

Рисунок 2 - Медианы уровней ^АЬ на 10-14-е сутки госпитального периода в зависимости от развития конечных точек в течение 3 лет

1,64 1,62 1,6

1,58 ! 1,56 1,54 1,52 1,5 1,48 1,46

мг/л

р=0,045

ККТ

И Нет конечной точки

□ Развитие конечной точки

Рисунок 3 - Медианы уровней цистатина С на 10-14-е сутки госпитального периода в зависимости от развития ККТ в течение 3 лет

Проведенный ЯОС-анализ позволил вьщелить пограничные уровни циста-тина С и ЫвАЬ для развития неблагоприятных исходов ОКС в течение 3 лет. Для цистатина С этот показатель составил 1,9 мг/л (площадь под ЯОС-кривой -0,603, р=0,014), а для ЫвАЬ - 1,25 нг/мл (площадь под ЯОС-кривой - 0,604, р=0,045). В отношении других уровней маркеров значимых показателей получено не было.

Установлено, что повышение уровня ]^ЮАЬ >1,25 нг/мл ассоциировалось с трехкратным увеличением риска развития неблагоприятных исходов в отдаленный период ОКСпБТ, повышение уровня цистатина С >1,9 мг/л - практически с двукратным увеличением риска, а снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 -с полуторакратным увеличением сердечно-сосудистого риска.

Также установлено, что наибольшей прогностической ценностью обладает модель, учитывающая повышение уровня ЫСАЬ>1,25 нг/мл [площадь под ЯОС-кривой - 0,78 (0,65-0,92), р=0,001]; модели на основании уровней цистатина С и СКФ [площади под ЯОС-кривыми - 0,7 (0,55-0,86), р=0,02 и 0,7 (0,54-0,85), р=0,022 соответственно] обладают равной прогностической ценностью (рис. 4).

Рисунок 4 - Сравнение прогностической мощности предложенных моделей в отношении отдаленных неблагоприятных исходов ОКСп8Т

Таким образом, результаты проведенного исследования не только позволили выявить прогностически значимые уровни ЫвАЬ и цистатина С,

определяемые на 10-14-е сутки госпитального периода, но и продемонстрировали их превосходство перед определением СКФ, рассчитанной на основании уровня сывороточного креатинина, в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение трехлетнего периода наблюдения.

ВЫВОДЫ

1. V 36,9 % пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ЗТ при поступлении в стационар имеет место почечная дисфункция, у 34,2 % из них в течение госпитального периода почечные функции улучшаются (в том числе у 63 % пациентов с проведением чрескожного коронарного вмешательства); у 15,7 % пациентов без почечной дисфункции на момент поступления в период госпитализации она развивается (в том числе у 58,5 % из них с проведением чрескожного коронарного вмешательства).

2. Пациенты с почечной дисфункцией имеют большую частоту встречаемости факторов сердечно-сосудистого риска (артериальной гипертензии, сахарного диабета, перенесенного ранее инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, возраста старше 60 лет, женского пола). Наличие почечной дисфункции при поступлении в стационар ассоциируется с большей тяжестью инфаркта миокарда, оцененной по классу КЛНр, и систолической дисфункцией левого желудочка, анемией и большей частотой летальных исходов. Пациенты с почечной дисфункцией в 1,5 раза реже подвергаются диагностической коронароангиографии и чрескожным коронарным вмешательствам. При этом наличие почечной дисфункции, перенесенного в анамнезе инфаркта миокарда и курение повышают риск развития госпитального летального исхода в 2,7-3 раза, наличие острой сердечной недостаточности по КПЦр П-1У класса - в 5 раз, а трехсосудистое поражение коронарных артерий - в 1,3 раза.

3. Выявление у пациента с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ при поступлении в стационар почечной дисфункции, так же как и наличие острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе и систолической дисфункции левого желудочка, увеличивают риск развития смертельного исхода в течение последующего года в 2 раза. При этом проведение эффективной реперфузии миокарда посредством чрескожного коронарного вмешательства на 80 % снижает риск смертельных исходов.

4. Риск развития смертельного исхода в течение 3 лет после перенесенного острого коронарного синдрома с подъемом сегмента 8Т в 1,6 раза увеличивается при наличии почечной дисфункции при выписке из стационара,

в том числе в 2,3 раза - у лиц мужского пола. Эффективное первичное чрес-кожное коронарное вмешательство снижает трехлетнюю смертность на 60 %. На трехлетнюю смертность наличие почечной дисфункции, оцененной при поступлении в стационар, влияние не оказывает.

5. В течение года и 3 лет после перенесенного острого коронарного синдрома с подъемом сегмента вТ пациенты с почечной дисфункцией, диагностированной в госпитальном периоде, в 2 раза реже подвергаются плановым хирургическим реваскуляризирующим вмешательствам и имеют в 2 раза больше повторных эпизодов острого коронарного синдрома по сравнению с пациентами без почечной дисфункции.

6. Наличие почечной дисфункции при поступлении в стационар у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ ассоциируется с многососудистым поражением коронарного русла и наличием мультифокального атеросклероза. Выявление у пациентов скорости клубоч-ковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м2 в сочетании с наличием стенозов периферических артерий более 50 % повышает риск смерти в течение года в 25 раз, а в течение 3 лет - в 36 раз по сравнению с пациентами без почечной дисфункции и мультифокального атеросклероза.

7. Пациенты с почечной дисфункцией в течение госпитального периода острого коронарного синдрома с подъемом сегмента вТ имеют более высокие значения биомаркеров повреждения почек - цистатина С и NGAL. Диагностическая ценность данных биомаркеров выше, чем скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по сывороточному креатинину. При снижении скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2 риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 3 лет после инфаркта миокарда увеличивается в 1,6 раза; при повышении уровня сывороточного цистатина С более 1,9 мг/л - в 1,9 раза; сывороточного ЫСАЬ более 1,25 нг/мл - в 2,9 раза. Имеет место корреляционная связь между уровнями маркеров почечной дисфункции (цистатина С и ЫйАЬ) и воспаления, оцененными в различные сроки госпитализации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с острым коронарным синдромом требуется активное выявление признаков почечной дисфункции в течение госпитального периода. Критерием тяжести госпитального периода заболевания выступает скорость клубочковой фильтрации, оцененная при поступлении в стационар; неблагоприятного прогноза в течение одного года после инфаркта миокарда - скорость клубочковой фильтрации, оцененная как при поступлении в стационар, так и на

10-14-е сутки госпитализации; неблагоприятного прогноза в течение 3 лет скорость клубочковой фильтрации, оцененная на 10-14-е сутки госпитализации.

2. Выявление признаков почечной дисфункции при поступлении в стационар у пациента с острым коронарным синдромом не должно рассматриваться в качестве абсолютного противопоказания к проведению коронаро-ангиографии и последующего первичного чрескожного коронарного вмешательства. Проведение реваскуляризации миокарда ассоциируется с улучшением показателей почечных функций у 68 % больных, оптимизацией госпитального и отдаленного прогноза.

3. Наличие у пациента с острым коронарным синдромом почечной дисфункции при поступлении в стационар повышает вероятность выявления у него различных проявлений мультифокального атеросклероза и многососудистого поражения коронарного русла, что должно быть оценено с позиции планирования стратегии реваскуляризации и выбора места сосудистого доступа для чрескожного коронарного вмешательства.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в журналах, рекомендованных ВАК

1. Значение почечной дисфункции для госпитального прогноза больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента вТ / В. Н. Каретникова, М. В. Зыков,

B. В. Кашталап и др. // Сердце. -2013. -Т. 12, № 5 (73). - С. 299-304.

2. Роль дисфункции почек и мультифокального атеросклероза в оценке прогноза у больных инфарктом миокарда и подъемом сегмента вТ / О. Л. Бар-бараш, М. В. Зыков, И. С. Быкова и др. // Кардиология. - 2013. - Т. 53, № 9. -

C. 26-32.

3. Связь почечной дисфункции с госпитальными осложнениями у пациентов с ишемической болезнью сердца, подвергшихся коронарному шунтированию / К. С. Шафранская, М. В. Зыков, И. С. Быкова и др. // Креативная кардиология.-2013. -№ 2. - С. 5—14.

4. Шафранская, К. С. Современная диагностика и клинико-прогно-стическое значение дисфункции почек у больных ишемической болезнью сердца / К. С. Шафранская, И. С. Быкова // Тер. архив. - 2014. - Т. 86, № 6. -С. 94-99.

Материалы конференций

5. Генетические маркеры прогрессировать атеросклероза экстракраниальных артерий у больных, перенесших острый коронарный синдром с подъемом сегмента БТ / М. В. Зыков, И. С. Быкова, Р. Р. Салахов и др. //

Инновационный конвент «Кузбасс: образование, наука, инновации». -Кемерово, 2012. - С. 57-58.

6. Почечная дисфункция у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: частота выявления, связь с факторами сердечно-сосудистого риска / М. В. Евсеева, В. Н. Каретникова, И. С. Быкова и др. // Материалы V Съезда кардиологов Сибирского федерального округа «Сибирская наука - российской практике» совместно с Регионап. науч.-практ. конф. «Катетерные методы лечения резистентной артериальной гипертонии». - Барнаул, 2013. - С. 96-98.

7. Роль почечной дисфункции в госпитальном прогнозе больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / М. В. Евсеева, В. Н. Каретникова, И. С. Быкова и др. // Сборник тезисов Всерос. конф. «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы». - Самара, 2013. -С. 125.

8. Genetic markers of brachiocephalic arteries atherosclerosis progression in myocardial infarction patients / V. V. Kashtalap, M. V. Zykov, I. S. Bykova et al. // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 36, № 1 (S2). - P. 100.

9. Клинико-прогностическая значимость концентрации сывороточного липокалина (NGAL) у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / И. С. Быкова, М. В. Зыков, В. В. Кашталап и др. // Многопрофильная больница: интеграция специальностей: материалы XVIII Всерос. науч.-практ. конф. - Ленинск-Кузнецкий, 2014. - С. 191-192.

10. Связь концентрации сывороточного NGAL с течением инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST / И. С. Быкова, М. В. Зыков, О. Н. Хрячкова и др. // Сборник тезисов VII Всерос. форума «Вопросы неотложной кардиологии 2014: от науки к практике». - М„ 2014. - С. 56-57.

11. Генетические предикторы почечной дисфункции у больных инфарктом миокарда / В. В. Кашталап, М. В. Зыков, И. С. Быкова и др. // Российский национальный конгресс кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии»: материалы конгресса. - Казань, 2014. - С. 226.

12. Факторы риска контраст-индуцированной нефропатии у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам / В. В. Калаева, В. Н. Каретникова, И. С. Быкова и др. // Сборник тезисов Всерос. науч.-практ. конф. «Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний». - Новокузнецк, 2014. - С. 49-50.

13. Возможности применения маркеров повреждения почек для прогнозирования отдаленных неблагоприятных исходов у пациентов с инфарктом

миокарда / И. С. Быкова, Н. В. Федорова, В. В. Кашталап и др. // Сборник тезисов докладов четвертой научной сессии молодых ученых Кузбасса «Наука -практике». - Кемерово, 2014. - С. 5-6.

14. Клинико-прогносгическая значимость биологических маркеров повреждения почек у больных с инфарктом миокарда / В. В. Кашталап, И. С. Быкова, О. Н. Хрячкова и др. // Сборник тезисов докладов V Междунар. конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с IX Междунар. симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, симпозиумом «Актуальные вопросы эндокринологии», XXI ежегодной науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень, 2014. — С. 92-93.

Список используемых сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АКШ - аортокоронарное шунтирование

ИМ - инфаркт миокарда

ИФА - иммуноферментный анализ

КА - коронарные артерии

ККТ - комбинированная конечная точка

лж - левый желудочек

МФА - мультифокальный атеросклероз

оке - острый коронарный синдром

OKCnST - острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

осн - острая сердечная недостаточность

пд - почечная дисфункция

РПИС - ранняя постинфарктная стенокардия

сд - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СРБ - С-реактивный белок

ссз - сердечно-сосудистые заболевания

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

MDRD - Modification of Diet in Rénal Disease Study

NGAL - neutrophil gelatinase-associated Iipocalin (липокалин-2,

нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин)

Подписано в печать 06.02.2015. Формат 60*84'/|б. Бумага офсетная № 1 Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,2. Тираж 100 экз. Заказ № 38

Адрес издательства и типографии «АИ «Кузбассвузиэдат»: 650099, г. Кемерово, пр. Советский, 60Б. Тел. 8 (3842) 58-29-34, т/факс 36-83-77. E-mail: 58293469@mail.ru, vuzizdat@gmeil.com

15

•*> -г / /

/ я ^

//í

/ п

W '..у

Vi

2014270570