Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Прогнозирование развития, течения и исходов обструктивного бронхита у детей раннего возраста на фоне перинатальной энцефалопатии

На правах рукописи

АРУТЮНЯН Карине Александровна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ, ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДОВ ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА НА ФОНЕ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

14.00.09 ПЕДИАТРИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владивосток - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук, проф. Бабцева Альбина Федоровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, проф. Ицкович Александра Иосифовна кандидат медицинских наук Васильева Татьяна Геннадьевна

Ведущая организация: Хабаровский филиал Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН - НИИ охраны материнства и детства

Защита состоится «(< 2004 года в_часов

на заседании диссертационного сбвета К 208.007.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 690002, г. Владивосток, пр. Острякова, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Автореферат разослан

2004года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доцент, к.м.н. Садова Н. Г.

ZQ5V0

t/MJL

Актуальность работы. Острая патология органов дыхания занимает ведущее место в структуре заболеваемости детей. По данным ВОЗ ОРВИ составляют 40% от всех инфекционных заболеваний детского населения. На протяжении последних 10-15 лет при относительном снижении удельного веса пневмонии среди патологии органов дыхания у детей имеется отчетливый рост бронхитов (Таточенко В.К. и соавт.; 1996, 1997; Узунова А.Н., 1997; Чучалин А.Г., 1998). Среди них значительная доля принадлежит обструктивному бронхиту, который характеризуется высокой распространенностью в ранней возрастной группе, тяжестью течения, склонностью к рецидивированию и возможностью трансформации в тяжелые формы респираторных аллергозов, приводящих к инвалидизации детей (Огородова Л.М. и соавт.; 2002, Duivervan E.J. et al 1987; Jenkins M.A. et al., 1994). У части больных рецидив бронхообструкции является дебютом БА (Таточенко В.К. 1995; Рачинский С.В. и соавт., 1996).

В развитии острой патологии органов дыхания имеет значение не только инфекционный фактор, но и исходный уровень здоровья детей, который зависит от внутриутробного развития, интранатального периода и фоновой патологии, среди них значительную долю имеет перинатальная энцефалопатия (Савельева Г.М. 1995; Сичинова Л.Т. 1995). Ряд исследователей выявили взаимосвязь между поражением ЦНС и развитием бронхолегочной патологии (Трошин В.М. и соавт., 1995, Шиляев P.P. и соавт., 1993). Ишемия гипоталамической области сопровождается нарушением внешнего и тканевого дыхания, транспорта газов кровью. Существуют мнения, что, респираторные нарушения, обусловлены повреждением спинального дыхательного центра (Ли В.А., 1990; Малкин В.Б. и соавт., , 1990), вегетативной дисрегуляцией при гипервентиляционном синдроме (Ли В.А., 1990, Ратнер Ф.Ю., 1990), корковыми нарушениями при приступах апноэ (Воронцов И.М. и соавт., 1990). Синдром вегето-висцеральных дисфункций является одним из проявлений перинатальной энцефалопатии (Барашнев Ю.И., 1996; Исаева Л.А. и соавт., 1990; Марулина В.И., 1994; Ратнер Ф.Ю., 1990, Трошин В.М. и соавт., 1995).

Перинатальное повреждение нервной системы, приводящее в результате ликвородинамических и сосудистых нарушений к вегетативной дисфункции, способствует уже в младенческом

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

возрасте вегетосоматической патологии, манифестирующей сердечно-сосудистыми, респираторными, иммунными,

эндокринными и другими нарушениями, которые в свою очередь влияют на течение острой бронхолегочной патологии (Таточенко В.К., 1990; Каганов С.Ю., 1991; Мизерницкий Ю.А., 1991; Бабцева А.Ф., 1992; Шиляев P.P. и соавт., 1997).

Особые трудности в диагностике обструктивного бронхита, возникают у детей раннего возраста с ПЭ. Течение острого воспалительного процесса у детей с ПЭ исследовано недостаточно и лишь в связи с проблемами пневмонии и гнойно-воспалительных заболеваний (Бабцева А.Ф., 1992; Марталог П.Н., 1989; Новоселова М.В., 1999). Имеются единичные сообщения о клиническом течении обструктивного бронхита у детей с ПЭ (Смирнова Т.Л., 1997).

Не разработаны прогностические критерии развития и исходов обструктивного бронхита у детей с ПЭ, методы патогенетической терапии при данной сочетанной патологии, что представляет собой одну из актуальных проблем детской пульмонологии на современном этапе.

Цель работы.

На основе изучения клинико-анамнестических, иммунологических и биохимических данных у детей раннего возраста с обструктивным бронхитом на фоне перинатальной энцефалопатии разработать прогностические критерии риска развития его рецидивирующего течения и усовершенствовать тактику лечения.

Основные задачи исследования.

1. Провести анализ клинико-анамнестических, иммунно-биохимических показателей при обструктивном бронхите у детей с перинатальной энцефалопатией.

2. Изучить закономерности динамики показателей иммунного потенциала (лейкограммы, клеточного, гуморального звеньев иммунитета) и перекисного окисления липидов при обструктивном бронхите у детей с перинатальной энцефалопатией.

3. Разработать прогностические таблицы развития, течения и исходов обструктивного бронхита у детей с перинатальной энцефалопатией.

4. Дать оценку стоимости лечения обструктивного бронхита, определить стоимость-эффективность применения

з

антиоксидантной и иммуномодулирующей терапии у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом на фоне перинатальной энцефалопатии.

Научная новизна.

Определены клинико-иммунологические особенности обструктивного бронхита у детей с ПЭ: раннее его возникновение на фоне ОРВИ, выраженность и продолжительность симптомов, зависящих от степени тяжести и синдромов ПЭ; депрессия клеточного и гуморального звеньев иммунитета; выявлены корреляционные связи между степенью тяжести перенесенной гипоксии и его ведущими синдромами, с показателями иммунитета и ПОЛ.

Впервые на основании многофакторного анализа риска развития РОБ на фоне ПЭ, с учетом клинико-анамнестических, иммунологических и биохимических исследований данных относительного и атрибутивного рисков определена прогностическая значимость отдельных факторов в развитии данной патологии у детей раннего возраста.

Обоснована возможность раннего прогнозирования рецидивирующего течения БОС у детей раннего возраста с ПЭ.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ применения иммунокоррегирующей и антиоксидантной терапии при РОБ у детей раннего возраста на фоне ПЭ с оценкой стоимости-эффективности.

Практическая значимость.

Предложена прогностическая модель развития БОС на фоне ПЭ у детей раннего возраста. Впервые с помощью регрессионного анализа получена модель прогнозирования рецидивирующего течения БОС в течение года в зависимости от ведущего синдрома ПЭ.

Применение в комплексной терапии рецидивирующего обструктивного бронхита с перинатальной энцефалопатией лейкинферона и эмоксипина позволяет купировать бронхообструктивный синдром в более ранние сроки, снижает частоту рецидивов в 2,2 раза и годовые расходы на повторную госпитализацию в 3,4 раза.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований доложены на IV региональной научно-практической конференции

«Молодежь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2003г.), на заседаниях областного педиатрического общества.

Публикации. Результаты исследований опубликованы в 12 научных работах.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований внедрены в пульмонологическом отделении детской городской больницы и в детском отделении областной инфекционной больницы г. Благовещенска. Внедрены в практику способы применения эмоксипина в терапии рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего возраста, страдающих перинатальной энцефалопатией (рационализаторское предложение №1379 от 14.02.2003г.), применения иммуномодулятора лейкинферона в терапии рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего возраста, страдающих перинатальной энцефалопатией (рационализаторское предложение №1380 от 14.02.2003г.). Разработаны и внедрены в практику «Прогностические критерии развития рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего возраста на фоне перинатальной энцефалопатии» (рационализаторское предложение №1486 от 29.09.2004), «Прогнозирование развития рецидивирующего обструктивного бронхита у детей первых трех лет жизни на фоне перинатальной энцефалопатии с помощью регрессионного анализа» (рационализаторское предложение №1487 от 29.09.2004).

Основные положения, выносимые на защиту.

1). Клиническое течение острого обструктивного бронхита у детей с ПЭ имеют свои особенности, заключающиеся в раннем появлении БОС, тяжести и продолжительности его течения, и исходах, зависящих от выраженности церебральной ишемии.

2). Рецидивирующее течение обструктивного бронхита у детей с ПЭ патогенетически определяется состоянием иммунитета, перекисного окисления липидов, активностью антиоксидантной защиты, показатели которых находятся в тесной корреляционной связи.

3). Используя и систематизируя ведущие клинико-анамнестические и иммунобиохимические факторы сочетанной патологии разработанны прогностические критерии риска развития, течения РОБ у детей первых трех лет жизни с ПЭ.

4). В комплексную патогенетическую терапию БОС у детей с ПЭ обосновано включение препаратов иммуномодулирующего (лейкинферон) и антиоксидантного (эмоксипин) действия для предупреждения его рецидивирующего течения.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 147 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав с изложением результатов собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 170 отечественных и 108 иностранных источников. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 9 диаграммами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Распространенность обструктивного бронхита среди детей раннего возраста изучали: по данным обращаемости в амбулаторно-поликлиническую сеть (1998-2000гг); анализа заболеваемости по амбулаторным картам развития ребенка - методом «случайной выборки» в поликлиниках г. Благовещенска. Всего проанализировано 870 историй развития детей.

В работе представлены результаты исследований и наблюдений 191 ребенка в возрасте от 2 месяцев до трех лет, находившихся на стационарном лечении по поводу обструктивного бронхита в детской городской клинической больнице и в детском отделении областной инфекционной больницы г. Благовещенска в 1998-2002гг.

В зависимости от количества эпизодов обструкции в анамнезе и наличия перинатальной энцефалопатии все дети были разделены на две группы. IA группа -114 детей с первым-вторым эпизодом ООБ на фоне ПЭ, и 1Б группа - 31 больной с наличием в анамнезе более трех и эпизодов обструкции, с диагнозом рецидивирующего обструктивного бронхита на фоне ПЭ. Группу сравнения составили ИА группа - 29 детей с ООБ без клинико - анамнестических данных поражения нервной системы, и ИБ группа - 17 пациентов с РОБ без клинико-анамнестических данных поражения нервной системы.

По полу больные распределены: соотношение между мальчиками и девочками составило 2,3:1 (в группе сравнения 1,4:1). При этом отметили, что на фоне ПЭ среди детей с ООБ в 5,0 и с РОБ в 2,4 раза мальчики болеют чаще, чем в группе контроля, что

соответствует литературным данным. (Е.Б. Кролик, 1991, В.С.Реутова, 1990).

Среди детей I группы 62% составили группу «часто болеющих», во II группе пациентов всегоЗО%, что свидетельствует о роли ПЭ в снижении реактивности организма детей раннего возраста с данной патологией. Помимо этого, у данной категории детей отмечалось осложненное течение ОРВИ в виде рецидивирующей патологии со стороны ЛОР органов (отиты, синуситы); патологии верхних (ларингит, фарингит, трахеит) и нижних дыхательных путей (пневмоний).

В соответствии с поставленными задачами у всех больных изучались: состояние здоровья матери; течение беременности и родов (путем опроса матерей и данным амбулаторной карты развития ребенка); оценка по шкале Апгар; течение периода адаптации; наследственный и аллергологический анамнез; преморбидное состояние и общая заболеваемость. Всем больным проводились физикальные и лабораторные, функциональные методы обследования: клинические анализы крови и мочи, бактериологическое обследование отделяемого из зева и носа; электрокардиография, рентгенограммы грудной клетки.

Диагноз бронхообструктивного синдрома ставился в соответствии с классификацией клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей, (1995 г.) и методических рекомендаций СВ. Рачинского и соавт., 1996 г., Г.А. Самсыгиной и соавт., 2000 г. Степень тяжести БОС оценивалась по шкале A. Tal et all (1983 г.).

Все наблюдаемые в динамике дети с перинатальной патологией осмотрены неврологом, по показаниям проведены: ЭХО ЭГ, НСГ и другие методы обследования по показаниям. Диагноз перинатальной энцефалопатии поставлен по классификации, утвержденной на VI конгрессе педиатров России. Церебральная ишемия гипоксического генеза наблюдалась у 68% больных, травматического генеза у 32% больных. Изучали ВНС с помощью скрининг-таблицы оценки вегетативного тонуса [Вейн A.M., 1991; Горюнова А.В. и соавт., 2002].

Среди синдромов перинатальной энцефалопатии наиболее часто отмечен синдром вегетативно-висцеральных дисфункций, который у больных до года сочетался с гипертензионно-гидроцефальным в 36% случаев, с двигательными нарушениями в 64% и наличие всех трех

синдромов установлено у 12% больных.

Иммунологические исследования изучались в динамике (в остром периоде и в периоде реконвалесценции). У 64 детей I группы и 29 детей II группы определены показатели клеточного звена иммунитета - CD3, CD4, CD8, CD 16, гуморального звена иммунитета - CD72, IgA, IgM, IgG, ЦИК и фагоцитоза нейтрофилов периферической крови - активность, интенсивность, фагоцитарное число, НСТ-тест в базальных и стимулированных условиях, концентрации в сыворотке крови общего и специфического IgE. Изучение продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) -малонового диальдегида (МДА) по реакции с тиобарбитуровой кислотой. Состояния антиоксидантных систем организма определяли спектрофотометрически по ферменту Г-6-ФДГ (реакция восстановления НАДФ Г-6-ФДГ в присутствии Г-6-Ф). Активность каталазы определяли в гемолизатах крови на основе способности Н2О2 образовывать окрашенный комплекс с молибдатом аммония (Королюк М.Д., 1988).

Наряду с традиционной терапией БОС, у детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией применяли в качестве иммуномодулятора лейкинферон и как антиоксидант - эмоксипин. Эмоксипин назначали 15 больным 1Б группы на фоне традиционного лечения в суточной дозе 0,5 мг на 1 кг массы тела (Вершинина Л.М. и соавт., 1999; Лапик СВ. и соавт., 2000) в виде внутримышечных инъекций 1% водного раствора 1 раз в сутки на протяжении 10 дней.

Лейкинферон назначали детям до года: 5000 МЕ 1 раз в сутки в/мышечно и 5000 МЕ разводили 5-10 мл дистилированной воды -ингаляционно. Детям старше года 10000 МЕ 1 раз в день в/мышечно. На курс лечения - 5 инъекций, первые 3 дня - ежедневно, в последующем через день.

Все цифровые данные обработаны методом вариационной статистики с вычислением (М), доверительного коэффициента (1) и определением вероятности ошибки (р), используя критерий Стьюдента, а также выявления корреляционной связи с вычислением коэффициента корреляции (г). Факторы риска развития РОБ на фоне ПЭ рассчитаны по методике рекомендованной ВОЗ для проведения эпидемиологических исследований с расчетом относительного и атрибутивного риска (Случанко И.С., Стоногина В.П., 1979). Таблица прогнозирования развития рецидивирующего

обструктивного бронхита у детей раннего возраста разработана с применением методики последовательного анализа Е.В. Гублера (1990), с вычислением диагностических коэффициентов (ДК); и с помощью регрессионного анализа, используя пакет прикладных компьютерных программ STATISTICA 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе решения поставленных задач изучив динамику заболеваемости ООБ среди детей раннего возраста в течение 19982000 гг., выявили ежегодный рост патологии (от 2,4 до 2,9 раза) в зависимости от эпидемиологической обстановки по ОРВИ в городе.

Первый эпизод обструктивного бронхита у детей ^ группы приходился на 6-7 месяцы жизни, пик рецидивирующего бронхита в 1Б группе - на 13-15 месяцы. Во ПА группе первый эпизод наблюдался в возрасте 13-18 месяцев, во ПБ - в возрасте 24-26 месяцев, то есть, пик заболеваемости отмечен позже на 6 месяцев при ООБ и на 12 месяцев при РОБ в группах детей без ПЭ.

В целом, у 58% детей с ПЭ обструктивный бронхит развился в первом полугодии жизни: практически у 2/3 из них при первой же встрече с ОРВИ, в то время как у детей сравниваемой группы лишь у 23% в первом полугодии жизни и у 61% - во втором полугодии. Повторные эпизоды БОС в раннем восстановительном периоде встречались у детей с ВВД в сочетании с гипертензионно-гидроцефальным синдромом у 24% детей, и при сочетании с синдромом двигательных нарушений - у половины детей. На втором году жизни у 52% детей с синдромом минимальной мозговой дисфункции бронхиальная обструкция приобретала рецидивирующий характер. В то же время у детей без неврологической патологии РОБ отмечался только в 19,5% случаях.

Мы изучали воздействие биологических (развитие гестозов, угроза прерывания беременности), инфекционных (обострение хронических очагов инфекции, ОРВИ), токсических (хроническая никотиновая интоксикация плода) факторов, приводящих к развитию ФПН и ХВУГП, частота которых в I от 3 до 10 раз превышала данные детей II группы (р<0,001). Следует отметить, что осложненное течение беременности и родов наблюдалось у всех матерей I группы детей, что способствовало развитию синдромов ПЭ. Проанализировав сочетание факторов риска развития РОБ у детей раннего возраста на фоне ПЭ, отметили, что наибольшее отрицательное влияние

оказывают факторы, действующие в периодах анте-, интранатальном и раннем неонатальном, предопределяющие исходный уровень здоровья детей раннего возраста.

По нашим данным факторы, определяющие состояние плода и новорожденного (степень гипоксии, СДР, ЗВУР) в 1,2-1,3 раза чаще встречаются у детей 1Б группы в сравнении с 1А группой.

Раннее искусственное вскармливание среди детей с ПЭ наблюдалось в 82% случаев, в группах сравнения -в 43%, причем 1/5 из них не получали грудное молоко с рождения, что способствовало сенсибилизации организма и развитию аллергического дерматита. При анализе структуры преморбидного фона у наблюдаемых детей выявили, что дети с РОБ на фоне ПЭ и без поражения ЦНС в 1,3-2,5 раза чаще страдают анемией, рахитом, дисбактериозом.

В целом, определив факторы атрибутивного риска мы выявили высокую частоту их встречаемости у детей 1А и 1Б групп. Наиболее значимыми коэффициентами атрибутивного риска (АР) оказались: осложненное течение беременности (76,3), такими состояниями, как гестозы (81,6), угроза прерывания беременности (59,5), ХВУГП (83,7), хроническая никотиновая интоксикация (60,0). Высокую значимость имело осложненное течение родов (82,6), а именно, стремительные роды (62,7). Довольно часто возникала ситуация сочетания 2 и более факторов (57,0).

В группах с перинатальной энцефалопатией ШЛА в зависимости от длительности обструктивного синдрома наиболее весомыми были следующие факторы атрибутивного риска: гестозы (31,2), ВУИ (19,3), хроническая никотиновая интоксикация (27,9), перенесенные пневмонии (18,7), патология верхних дыхательных путей (30,6), пассивное курение детей (30,5) и неполная семья (17,0). Факторами со средней степенью значимости были - аллергический дерматит (15,4), неудовлетворительные жилищно-бытовые условия (14,5). Обращает на себя внимание значение сочетаний 2 и более перинатальных факторов (22,5) и 2 и более фоновых состояний (21,3), ухудшающих исходный уровень здоровья плода, новорожденного и ребенка первых лет жизни.

В группах без клинико-анамнестических данных ПЭ (НБ/ПА) наиболее значимыми оказались: хроническая никотиновая интоксикация (26,5), лекарственная аллергия (23,3), осложненное течение родов (16,1) и пассивное курение (17,4). Фактором с низкой

ю

степенью значимости была патология верхних дыхательных путей. Сочетание двух и более факторов, влияющих на патологическое течение беременности (15,9) и сочетание 2 и более фоновых состояний (10,6) имеют в 1,5-2,0 раза меньшие величины, чем в 1А и 1Б группах.

Таким образом, в равнозначных группах по наличию ПЭ при гестозе беременных относительный риск составил 1,84, что показывает силу связи между воздействием и исходом, в то же время атрибутивный риск равен 31,2%. Это означает, что у 31,2% больных рецидивирующее течение обструктивного бронхита непосредственно связано с данным прогностическим фактором.

Анализируя данные клинического течения БОС в исследуемых группах, выявили, что сроки возникновения, степень тяжести, продолжительность БОС были различными. Развитие БОС у больных на фоне ПЭ отмечалось, в среднем, на 3-4 день болезни у детей 1А группы; у детей 1Б группы значительно раньше -на 1-2 сутки. В группе сравнения бронхообструкция наблюдалась во НА группе на 4-5 день болезни, во ИБ на 3-4 сутки.

Температурная реакция у большинства больных 1А и 1Б групп была субфебрильной (61%) и нормализовалась на 5-7сутки; в группе сравнения чаще отмечалась фебрильная температура (59%), нормализующаяся в основном в течение первых 3-4 дней заболевания. При поступлении в стационар состояние больных с ПЭ было расценено как среднетяжелое в 1А группе в 73% ив 1Б-87% случаев; тяжелое в 1А-26,7%, 1Б-12,9%; в группе сравнения у всех детей НА и ПБ группы наблюдалось среднетяжелое состояние.

У детей с ПЭ выявили симпатико-адреналовый тип функционирования ВНС в 46% случаев (в группе сравнения 17,4%) и вагоинсулярный в 28% случаев (в группе сравнения 13%). В остальных случаях наблюдался эйтония.

Перинатальные и постнатальные стрессовые факторы вызывали изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: приглушенность тонов сердца, появление сердечной недостаточности, метаболические изменения и нарушения ритма сердца на ЭКГ. Изменения со стороны кардиореспираторной системы можно объяснить дизрегуляцией ВНС (Вейн А. М. 1991).

В группах с ПЭ на фоне воспалительного процесса наблюдалось обострение основного неврологического симптомокомплекса: у детей

с гипертензионно-гидроцефальным синдромом было отмечено нарастание симптомов внутричерепной гипертензии, сопровождающейся цефалгиями, пульсацией большого родничка, запрокидыванием головы, усилением тремора и судорожной готовностью; у детей с синдромом двигательных нарушений -нарастание мышечной гипотонии. При своевременной коррекции и купировании БОС симптомы ПЭ ослабевали или исчезали.

У детей I группы выявлено более длительные (в 2,4 раза) изменения в бронхолегочной системе по сравнению с детьми II группы, что связано с вегето-висцеральными дисфункциями, нарушениями центральной и вегетативной регуляции. Прослежено также влияние периода церебральной ишемии на частоту возникновения БОС и продолжительность ремиссии. У детей ЬЛ группы в раннем восстановительном периоде II эпизод БОС наступал в среднем, через 28,8 + 0,5 дня, в позднем восстановительном периоде через 37,5 ±0,6 дня и в резидуальном периоде - 55,4 + 0,7 дня. У детей 1Б группы эти сроки были сокращены: при гипертензионно-гидроцефальном синдроме он составил 19,8 + 0,3 дней, что, возможно, связано с обострением неврологического симптомокомплекса (упорными срыгиваниями на высоте кашлевых движений и возникающего синдрома аспирации). У детей с ВВД и двигательными нарушениями БОС встречался еще чаще, и «период ремиссии» составил лишь 18,5 + 0,4 дня (возможно, это связано с исходным повреждением механизмов регуляции дыхательной функции). В группе сравнения «период ремиссии» составил в среднем 47,5 + 0,7 дня. Сроки возникновения БОС и его продолжительность связаны с имеющимися вегетативно-висцеральными дисфункциями и синдромом двигательных нарушений, в следствие интранатального поражением шейного отдела позвоночника, что подтверждают литературные данные (Ратнер А.Ю., 1990; Строганова В.А., 1994,МарулинаВ.И., 1994).

Проведенные иммунологические исследования показали, что достоверных отличий при ООБ и РОБ у больных I и II групп нет (р>0,05), поэтому, мы сочли возможным сформировать единую группу больных !Л и 1Б групп (в I) и объединить группы сравнения без поражения нервной системы (ИА и ИБ) - во II (Таблица 1).

В остром периоде в I группе больных в сравнении с показателями II группы достоверно снижены относительное и

абсолютное содержание СБ3, СБ4, СБ72, иммуноглобулины А и О, повышено относительное содержание СБ 16 (КК-клеток) и ЦИК.

Таблица 1

Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у детей раннего возраста с обструктивным бронхитом

Показател I группа (М±ш) II группа (М±ш)

и острый Реконвалесце острый Реконвале

(п=64) нции (п=31) (п=29) сценции

(п=12)

Лейкоциты 10,6±0,37* 7,1 ±0,23 7,8±2,32 6,25±0,40

(х109/л)

Лимф. %, 50,0±1,75* 66,8±2,62** 58,3±2,63 54,7±2,2

абс. 4,53±0,1* 4,73±0,2** 3,64±0,2 3,48±0,1

CD3, %, 22,9±0,46* 23,9±0,46** 54,2±1,5 52,3±1,3

абс. 1,04±0,02* 1,14±0,03** 1,97±0,03 1,97±0,03

CD4, %, 14,9±0,2* 15,9±0,46** 36,7±0,5 34,4±0,6

абс. 0,7±0,01* 0,75±0,02** 1,37±0,02 1,28±0,02

CD8, %, 21,4±0,56 19,9±0,87 20,9±1,1 20,4±0,9

абс. 0,92±0,03 0,94±0,04 0,98±0,05 0,86±0,05

ИРИ 0,69±0,02 0,86±0,06 1,76±0,07 1,70±0,07

CD 16, %, 34,5±1,8* 37,8±1,5** 19,7±0,9 21,9±0,8

абс. 1,87±0,2* 1,92±0,03** 1,38±0,2 1,42±0,1

CD72, %, 9,8±1,6* 11,35±1,7** 15,2±2,2 17,9±1,4

абс. 0,44±0,2** 0,52±0,2** 1,43±0,1 1,65±0,2

Ig А г/л 0,34±0,03* 0,42±0,02** 0,75±0,05 0,82±0,04

Ig M г/л 0,81±0,06 0,84±0,04 0,86±0,14 0,89±0,03

Ig G г/л 4,9±0,6* 5,7±0,9** 8,9±0,5 10,2±0,4

ЦИК 53,6±2,3 39,7±2,5 31,8±3,4 24,5±1,7

в сыворотке,

у.е.

Примечание: *-различия между основной и сравниваемой группами (I и II) в остром периоде (р<0,05),

......-различия между основной и сравниваемой группами (I и II) в

периоде реконвалесценции (р<0,05).

Так отмечалось снижение: СБ3 (р<0,05) за счет относительного числа на 57,7% и абсолютного на 46,7% (соответственно 22,9±0,46 и 1,04±0,02). Отмечено также снижение относительного содержания

CD4 (р<0,05) в 2,5 раза ив 1,9 раза абсолютного (соответственно 14,9±0,2 и 0,7±0,01) в сравнении с показателями детей II группы. При этом достоверных отличий содержания CD8 в наблюдаемых группах не выявлено. Тем не менее, представляется важным уменьшение иммунорегуляторного индекса в I группе, обусловленное иммунодепрессией Т-хелперов.

Таблица 2

Показатели фагоцитоза нейтрофилов периферической крови у детей раннего возраста с обструктивным бронхитом

Показатели фагоцитоза I группа (М±ш) II группа (М±ш)

острый реконвалесце нции острый реконвале сценции

Фагоцитарное число (ФЧ) 3,2±0,2* 4,0±0,3** 4,4±0,1 6,0±0,2

Фагоцитарный индекс %, (ФИ) 22,6±2,6* 28,0±2,8** 32,9±3,2 41,4±2,5

ИАНв базальных условиях 0,09±0,01* 0,10±0,02** 0,11*0,03 0,12±0,02

ИАНв стимулир. условиях 0,22±0,05* 0,24±0,04** 0,2б±0,05 0,30±0,06

НСТ-тест в базалн. усл., % 5,8±0,б* 6,2±0,8** 8,0±0,8 10,8±1,2

НСТ-тест в стимулир. условиях, % 20,8±1,2* 22,9±0,9** 24,8±1,2 30,0±0,9

Примечание: ""-различия между основной и сравниваемой группами (I и II) в остром периоде (Р<0,001),

**-различия между основной и сравниваемой группами (I и И) в периоде реконвалесценции (Р<0,001).

В период реконвалесценции при сохранении большинства показателей иммунограммы на прежнем уровне у больных I группы отмечается склонность к повышению лимфоцитов (относительного и абсолютного числа) CD72 (относительного числа). В этой же группе

было обнаружено высокое содержание СБ 16 (р<0,05), что являлось следствием гипоксемии: кислородное голодание мозга вызывает стресс-реакцию с выбросом в кровь «неспецифических» иммунодепрессантов, которые тормозят дифференцировку лимфоцитов (Шабалов Н. П., 1996).

В целом, анализируя иммунологические показатели, можно отметить снижение данных клеточного и гуморального звеньев иммунитета, в большинстве своем не восстанавливающихся в период реконвалесценции, что свидетельствует о снижении резистентности организма. Полученные нами данные отличаются от мнения других исследователей, не выявивших каких-либо изменений в системе В-лимфоцитов у детей с данной патологией (Шокарев А.В., 1987; МарталогП.Н., 1989; АпёегаопИ., 1985).

Показатели НСТ-теста и ИАН в остром воспалительном периоде у детей I группы были значительно снижены (р<0,05 по отношению к больным группы сравнения) (Таблица 2).

В периоде реконвалесценции не отмечено положительной динамики этих показателей (НСТ- теста в базальных условиях 6,2±0,8%, ИАН в базальных условиях 0,10±0,02) в отличие от больных II группы.

Уровень ЦИК в остром периоде заболевания был повышен и не нормализовался в восстановительном периоде, несмотря на тенденцию к снижению (р<0,05). Повышение содержания ЦИК может быть обусловлено снижением поглотительной способности фагоцитов и замедленной их элиминацией из крови. В периоде реконвалесценции поглотительная и переваривающая способность нейтрофилов оставались сниженными (р<0,05). В развитии дисфункции фагоцитов, депрессии иммунитета имеет значение нарушение метаболических процессов за счет перенесенной гипоксии, угнетающего влияния вирусов, бактерий и их токсинов на функциональную активность нейтрофилов.

У детей раннего возраста на фоне ПЭ (вне зависимости от течения обструктивного бронхита) отмечалась достоверная положительная корреляция между степенью тяжести перенесенной гипоксии (ПЭ) и ведущими синдромами ПЭ (г=0,86); средняя, обратная связь отмечалась: СБ3 (г=0,50); СБ4 (г=0,42), СБ8 (г=0,58), !§А г/л (г=0,58), слабая связь СБ22 (г=0,24) и слабая, обратная - ^М г/л (г=-0,24).

Сохраняющаяся в I группе больных частота корреляционных связей между иммунологическими показателями в период ремиссии на протяжении 2-3 месяцев наблюдения детей в катамнезе по сравнению с таковыми у детей II группы можно думать о продолжающейся активной работе иммунной системы, развития «синдрома напряженности», что, возможно, связано с несовершенством адаптационных и компенсаторных механизмов у детей с перинатальной энцефалопатией. Согласно определению типа иммунного статуса Е. С. Белозерова и соавт. (1992), у детей с ПЭ можно отметить равномерно супрессированный тип иммунного ответа на воспалительный процесс.

Таким образом, в остром периоде воспалительного процесса и в периоде реконвалесценции у детей на фоне ПЭ отметили угнетение Т- (обусловленной хелперной иммунодепрессией) и В-клеточных звеньев иммунитета. Выявленные особенности совпадают с данными других исследователей (Бабцева А. Ф. 1992, Зайцева Н.С. и соавт 1994, Новоселова М. В. 1999).

При анализе показателей ПОЛ в периоде острого воспалительного процесса на фоне ПЭ (!Л и 1Б группы) в сравнении с данными II группы выявили однотипную картину: увеличение концентрации МДА у детей !Л группы в 1,9 и в 1Б - в 2,3 раза (таблица 3). В периоде реконвалесценции у детей !Л и 1Б групп несмотря на снижение содержания МДА у детей !Л группы уровень показателя оставался несколько повышенным (в 1,1 раза) по сравнению с концентрацией МДА в группе сравнения. В 1Б группе уровень МДА в период реконвалесценции оставался высоким в сравнении с I группой (р<0,05) и со II группой - в 1,7 раза, (р<0,001).

При определении активности Г-6-ФДГ в остром периоде отметили достоверное повышение ее у детей с ПЭ, при этом более значительное повышение у детей 1Б группы по сравнению с соответствующим показателем II группы (р<0,001). В период реконвалесценции у детей !Л группы выявили снижение активности фермента Г-6-ФДГ почти до цифр группы сравнения. В то же время в группе детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом на фоне ПЭ выявили достоверно низкие цифры активности Г-6-ФДГ в 1,4 раза ниже в сравнении со II группой.

Таблица 3

Показатели перекисного окисления липидов у детей I и II групп

Группы детей МДА (ммоль/л) (Шш) Катал аза (ммоль л'с"1) (М±ш) Г-6-ФДГ (мкмоль/л) (М±ш)

1А группа: -период разгара -период реконвал. 9,1 ±0,6* 5,0±0,4 117,7±6,1 122,1 ±9,9 4,9±0,2* 4,2±0,2

1Б группа: -период разгара период реконвал. 11,4±0,7* 7,8±0,6** 110,8±10,3 117,7+6,3 5,3±0,2* 2,8±0,2**

II группа: -период разгара -период реконвал. 4,9±0,4 4,7±0,4 127,6±12,9 129,0±4,9 4,3±0,1 3,9±0,2

Примечание: *-различия между основной и сравниваемой группами (I и II) в остром периоде (Р<0,001),

......-различия между основной и сравниваемой группами (I и II) в

периоде реконвалесценции (Р<0,001).

На фоне ПЭ отмечается снижение активности КТ, отчетливее наблюдаемое при РОБ, где разница более выраженная, хотя в сравнении с уровнем КТ группы сравнения недостоверная (р>0,05).

При корреляционном анализе степени тяжести ПЭ с показателями ПОЛ и АОЗ выявили в период разгара слабую прямую связь с содержанием МДА (г=0,2) и среднюю положительную связь с активностью Г-6-ФДГ (г=0,35).

Таким образом, при обструктивном бронхите на фоне ПЭ происходит повышение активности ПОЛ, достигающего своего максимума при его рецидивирующем течении. В периоде реконвалесценции уровень концентрации МДА значительно превышает (в 1,7 раза) значение группы сравнения, что, по нашему мнению, свидетельствует о продолжающейся активности свободнорадикального окисления и отражает процесс сохранения биохимической активности воспалительного процесса и гипоксический сдвиг метаболизма в организме. Резкое снижение активности фермента АОС- Г-6-ФДГ в этой же группе детей (1Б), нами расценена как «срыв» функции данной системы.

Наши данные показали, что стойкие изменения содержания

МДА и активности Г-6-ФДГ происходят у детей с РОБ. Именно у детей 1Б группы изменяется регуляция окислительных реакций, теряется взаимосвязь с ферментом Г-6-ФДГ, что можно расценить как склонность к декомпенсации окислительной системы в целом. Изменение активности свободнорадикальных процессов является значимым фактором, определяющим рецидивирующее течение БОС, что может служить основанием для разработки критериев его прогнозирования у детей раннего возраста на фоне ПЭ.

Применив методику последовательного анализа Е.В.Гублера, (1990) и вычислив диагностические коэффициенты мы определили информативную ценность для прогнозирования развития РОБ на фоне ПЭ у детей раннего возраста. При этом значение имели факторы: антенатальные - осложненное течение беременности (ДК+3), гестозы (ДК+5), ХВУГП (ДК+5); интранатальные -стремительные роды (ДК+4), длительный безводный период (ДК+3), Кесарево сечение (ДК+3); острая бронхолегочная заболеваемость (ОРВИ) в течение года более 6 раз, 2 и более заболевания преморбидного фона, пневмония и рецидивирующая патология верхних дыхательных путей и ЛОР органов (ДК+2); отягощенный аллергологический анамнез: наличие лекарственной аллергии у ребенка (ДК+3); внешнесредовые - пассивное курение и неудовлетворительные жилищно-бытовые условия (ДК+3); иммунологические и биохимические корреляции - CD4 и IgA (ДК+5); ПОЛ-АОС- МДА и Г-6-ФДГ (ДК+3). С помощью прогностической таблицы вычисляется сумма ДК и эмпирический порог для развития РОБ, который составил: при отрицательной или положительной сумме до 13 баллов ДК нет вероятности развития данной патологии; при положительной сумме от 14 до 25 - низкая вероятность; при положительной сумме более 25 - высокая вероятность развития РОБ у детей раннего возраста на фоне ПЭ.

С целью прогнозирования РОБ у детей с ПЭ в зависимости от ведущего синдрома ПЭ решено регрессионное уравнение:

У=3,14 (0,23)+0,3(0,07)Х1+0,05(0,009)Х2 -0,17(0,02)ХЗ где, У-частота эпизодов БОС за год; ХГ-синдромы ПЭ, при этом:

XI. 1.- при сочетании синдромов вегетативно-висцеральных дисфункций и гипертензионно-гидроцефального (умножить на 1),

Х1.2.-при сочетании синдромов вегетативно-висцеральных дисфункций с двигательными нарушениями (умножить на 2),

Х1.3.-при сочетании синдромов вегетативно-висцеральных дисфункций, гипертензионно-гидроцефального и двигательных нарушений (умножить на 3),

Х1.4.-синдром минимальных мозговых дисфункций (умножить на 4);

Х2-возраст настоящий в месяцах;

ХЗ-возраст при первом эпизоде БОС в месяцах.

Терапия всех больных была традиционной и проводилась с учетом возраста больного, веса, а также тяжести заболевания и физикальных данных со стороны легких.

В ходе исследования выявленная повышенная заболеваемость детей с ПЭ, формирование группы часто болеющих детей (ЧБР), тяжелое течение БОС, изменения иммунного ответа на воспалительный процесс и чрезмерная активация антиокислительной системы (повышенное содержание МДА- продуктов ПОЛ) диктует необходимость подключения в комплексную терапию препаратов, корректирующих имеющиеся изменения. Препаратами выбора при нарушении Т- клеточного звена иммунитета и фагоцитоза стали иммуномодулятор - лейкинферон и как антиоксидант-эмоксипин.

Рандомизированное исследование по применению иммуномодулятора лейкинферона и антиоксиданта эмоксипина проведено в 1Б группе детей (15 человек - основная группа) и контрольная -16 детей из этой же группы. В исследуемых группах структура распределения (по возрасту, половой принадлежности, детей - ЧБР, по частоте и степени тяжести БОС) была равнозначной.

При применении в комплексной терапии РОБ антиоксиданта-эмоксипина и иммуномодулятора - лейкинферона, отмечалось более быстрое купирование клинических проявлений БОС (на 4,7±0,4дня), ранняя отмена бронхолитических средств. У больных основной группы наблюдалось более быстрое восстановление иммунитета и биохимических показателей по сравнению с детьми контрольной группы, хотя достоверных отличий не выявлено (р>0,05).

Анализ стоимости лекарственных средств для детей основной группы (лейкинферон и эмоксипин) составил 1342,6 рублей. Разница, между традиционной терапией и дополнительной, иммунокоррегируюЧцей и антиоксидантной, равно 582,1 рубля, что составляет 76,6% от объема традиционной терапии.

При ретроспективной оценке частоты эпизодов БОС,

заболеваемости ОРВИ через 1 год данные в основной группе детей показали уменьшение частоты заболеваний ОРВИ в 2,3 раза; достоверное уменьшение числа детей в группе часто болеющих. При оценке частоты эпизодов БОС выявили значительное снижение (в 2,2 раза). Определили достоверное отличие исходов РОБ (р<0,05) среди детей основной и контрольной группы. При наблюдении в катамнезе только у 13,3% детей основной группы развилась бронхиальная астма, в то время как в контрольной группе - у 31,3%.

С целью оценки стоимости лечения нами рассчитаны затраты на медикаментозную терапию при обструктивном бронхите традиционным методом лечения и включением препаратов лейкинферона и эмоксипина, а так же стоимость-эффективность при данном способе лечения.

Таблица 4

Финансовые затраты на лекарственные средства при стационарном лечении одного больного с БОС в исследуемых группах

(в рублях)__

Анализ стоимости расходов на медикаменты показал, что на стационарном этапе лечения детей первых трех лет жизни с обструктивным бронхитом на фоне ПЭ она более чем в 5 раз, выше по сравнению с расходами на лечение детей II группы. При этом, наибольшие материальные затраты связаны с назначением антибиотиков (48%), глюкокортикоидов (18,5%) и антигистаминных (17%) препаратов.

В качестве критерия эффективности терапии у детей с РОБ на фоне ПЭ было выбрана частота эпизодов БОС в году. Коэффициент эффективности прибавочных затрат вычисляли по формуле: отношение разницы стоимости методов терапии 1 и 2 к разнице эффектов этих методов: Стоимость В2 - СтоимостьВ \

ЭффективностьВ2 -ЭффективностьВ1

(Ермаков B.C. и соавт. 1997, Просекова Е.В. 2000). Отрицательное значение коэффициента означает, что осуществление вмешательства

Е2 вместо В] обеспечит увеличение эффекта и снижение расходов. При расчете получили:

Коэффициент эффективности прибавочных затрат = - 0,17.

Анализ затрат на лекарственную терапию показал, что включение лейкинферона и эмоксипина в комплексную терапию лечения БОС у детей 1Б группы (основная группа) увеличивало расходы на 582,1 рубля на ребенка. Однако, при изучении расходов на медикаментозную терапию при госпитальной помощи, потраченных в течение года в исследуемых группах при БОС, обнаружили значительное снижение расходов - на 3422,25 рубля в год на 1 ребенка с РОБ.

Таким образом, включение лейкинферона и эмоксипина в комплексную терапию лечения БОС у детей 1Б группы (основная группа) увеличивало стоимость-затрат на медикаментозную терапию, в то же время в течение года на фоне снижения эпизодов БОС способствовало снижению затрат на стационарном уровне. Следовательно, нами доказана стоимость-эффективность применения этих препаратов в комплексной терапии обструктивного бронхита у детей первых трех лет жизни на фоне ПЭ.

ВЫВОДЫ.

1У детей раннего возраста на фоне ПЭ отмечается высокая частота обструктивного бронхита при ОРВИ, развивающегося в 3 раза чаще, чем у детей, без поражения нервной системы. Отягощенный анамнез антенатального периода встречается в 100% случаях у детей I группы. К факторам высокого и среднего риска относятся: гестозы (АР - 81,6% в ЬА гр. и 78,3% - 1Б гр.), угроза прерывания беременности (АР-59,5% в !А гр. и 73,6% - 1Б гр.), ФПН (АР - 41,6% в !А гр. и 76,5% - 1Бгр.), ХВУГП (АР - 83,7% в !А гр. и 76,5% -1Бгр.), хроническая никотиновая интоксикация плода (АР -59,9% в !А гр. и 50,3% - 1Бгр.).

К факторам высокого и среднего риска интранатального периода - стремительные роды (АР - 62,7% в !А гр. и 50,7% - 1Б гр.). Факторы постнатального периода: более двух заболеваний преморбидного фона (АР - 43,8% в !А гр. и 49,5% - 1Б гр.), раннее искусственное вскармливание (АР -33,8% в ЪА гр. и 44% - Шгр.).

2. У детей раннего возраста с ПЭ развитие БОС на фоне ОРВИ характеризуется, особенностями: а) раннее его появление, у детей с острым обструктивным бронхитом на 3-4 день, у детей с

рецидивирующим течением значительно раньше - на 1-2 сутки болезни; б) у 1/3 больных отмечается тяжелое течение БОС; в) БОС купируется значительно позже: при остром обструктивном бронхите его продолжительность составляет 15,4±0,7 дня и рецидивирующем обструктивном бронхите 17,3±1,3 дня; г) при рецидивирующем течении БОС, наблюдается укорочение «периода ремиссии» в 2,4 раза.

3. Патогенетическими особенностями БОС у детей с ПЭ, имеющими прогностическую значимость, являются: снижение относительного и абсолютного числа СБ3, СБ4, СБ72, ИРИ и высокое содержание СБ 16 (Р<0,05), характеризующие состояние иммунодепрессии и сохраняющееся в периоде реконвалесценции; при рецидивирующем обструктивном бронхите высокое содержание МДА в остром и восстановительном периодах (в 2,3 и в 1,7 раза соответственно превышающие данные группы сравнения) характеризует высокую активность перекисного окисления липидов, и в то же время резкое снижение активности Г-6-ФДГ (в 1,4 раза, чем в группе сравнения)., указывает на истощение антиокислительной системы организма.

4.С помощью регрессионного анализа получена модель прогнозирования рецидивирующего течения БОС при ООБ на фоне ПЭ в зависимости от ведущего синдрома ПЭ.

5. Коррекция выявленных нарушений при РОБ у детей с ПЭ с применением иммунокоррегирующей и антиоксидантной

терапии, . способствует более раннему купированию БОС (на 4,7 дня) и снижает в течение года расходы на повторную госпитализацию в 3,4 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании полученных данных научно обоснованы и рекомендованы в практику здравоохранения следующие предложения:

1. В условиях поликлиники (при диспансерном наблюдении ЧБД и детей с РОБ), стационара (пульмонологическое отделение и отделение ОРВИ инфекционной больницы) целесообразно выделить группу больных с ПЭ и, используя прогностическую таблицу, проводить профилактические мероприятия по снижению заболеваемости ОРВИ и развитиюБОС.

2. При прогнозировании рецидивирующего течения БОС на фоне ПЭ следует провести •" • : -, иммунокоррекцию и •• • антиоксидантную терапию. В качестве критерия оценки эффективности предлагаемой терапии рекомендуется использовать снижение частоты БОС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Комплексная оценка состояния здоровья детей специализированного дома ребенка г. Благовещенска //Тезисы докладов 8-го Русско-японского международного медицинского симпозиума, Благовещенск, 2000.-С.256 (соавт. Л.Г. Холодок, Л.И. Ламекина, Т.Е. Бойченко, ТА Панова).

2. Прогнозирование развития обострения бронхита у детей первых трех лет жизни //Материалы IX Съезда педиатров России. -М., 2001.- С.35-36 (соавт. Е.Б. Романцова). * л

3. Факторы атрибутивного риска развития обструктивного бронхита у детей с перинатальной энцефалопатией //Материалы IX Съезда педиатров России.- М., 2001.- С. 36 (соавт. А.Ф. Бабцева, Е.Б. Романцова, В.А Полыга, Т.Г. Балдина).

4. Состояние здоровья детей и подростков, оставшихся без попечения родителей //Материалы IX Съезда педиатров России.- М., 2001.- С. 56 (соавт. А.Ф. Бабцева, Т.Е. Бойченко, Л.И. Холодок).

5. Иммунореабилитация часто болеющих детей с перинатальной энцефалопатией //Тезисы докладов II конгресса педиатров-инфекционистов России.- М., 2003,-С.

5. Клинико-иммунологические особенности обструктивного бронхита у детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией //Материалы Всерос. конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2003.-С. (соавт. А.Ф. Бабцева).

6. Применение лейкинферона в комплексной терапии обструктивного бронхита у детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией //Тезисы научной конференции «Клиническая иммунология в педиатрии и детской хирургии».-М., -2003.-С. (соавт. А.Ф. Бабцева, А.В. Тарасов, Л.И. Ламекина).

7. Прогнозирование развития, течения и исходов обструктивного бронхита у детей раннего возраста перенесших перинатальную энцефалопатию //Материалы Всерос. конгресса

«Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М, 2003.-С.

9. Реабилитация детей раннего возраста с рецидивирующим обструктивным бронхитом на фоне перинатальной энцефалопатии //Тезисы научной конференции «Клиническая иммунология в педиатрии и детской хирургии».- М., -2003.-С.

10. Исходы обструктивного бронхита у детей раннего возраста //Сб. трудов IV региональной научно-практической конференции «Молодежь XXI века: шаг в будущее». - Благовещенск, 2003.-С. (соавт. А.Ф.Бабцева, А.В. Тарасов, Л.К. Варда).

11. Прогнозирование развития, течения и исходов обструктивного бронхита у детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией //Всероссийская конференция «Молодые ученые -медицине» (4-ые аспирантские чтения).- Самара, 2003.- С. 43-44.

12. Факторы риска развития бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией //Материалы всерос. научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования Читинской государственной медицинской академии. -Чита.-2003.-С.168-169.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - бронхиальная астма

БОС - бронхообструктивный синдром

ВВД - вегетативно-висцеральные дисфункций

ВНС - вегетативная нервная система

Г-6-ФДГ - глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа

ДН - дыхательная недостаточность

ИАН - индекс активации нейтрофилов

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

КТ-каталаза

МДА - малоновый диальдегид

НСТ - нитросиний тетразолий

ООБ - острый обструктивный бронхит

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЭ-перинатальная энцефалопатия

РОБ - рецидивирующий обструктивный бронхит

CD 3 - зрелые Т - клетки

CD 4 - маркер Т - хелперов

CD 8 - маркер Т - супрессоров и цитотоксических лимфоцитов

СБ 16 - маркер киллерных клеток

СБ 72 - маркер В - лимфоцитов

СДН - синдром дыхательных нарушений

ФИ - фагоцитарный индекс

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

ХВУГП - хроническая внутриутробная гипоксия плода

ЦНС - центральная нервная система

ЧБД - часто болеющие дети

АРУТЮНЯН Карине Александровна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ, ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДОВ ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА НА ФОНЕ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

АВТОРЕФЕРАТ

Отпечатано ЧП Кубышкин Ю.В. св-во №502 РП от 07.09.94г. Благовещенск, ул. Ломоносова 225. заказ 128. Тираж 100 экз.

J22272

РНБ Русский фонд

2005-4 20500

Острая патология органов дыхания занимает ведущее место в структуре заболеваемости детей. По данным ВОЗ ОРВИ составляют 40% от всех инфекционных заболеваний детского населения. Судя по опубликованным данным, за последние 10-15 лет при относительном снижении удельного веса пневмонии среди патологии органов дыхания у детей имеется отчетливый рост бронхитов [Таточенко В.К. и соавт., 1997; Узунова А.Н., 1997; Чучалин А.Г., 1998]. Ведущее место среди них принадлежит обструктивному бронхиту, который характеризуется высокой распространенностью в ранней возрастной группе, тяжестью течения, склонностью к рецидивированию и возможностью трансформации в тяжелые формы респираторных аллергозов, приводящих к инвалидизации детей [Огородова JI.M. и соавт., 2002; Duivervan E.J. et al, 1987; Jenkins M.A. et al, 1994]. У части детей рецидивирующее течение бронхообструкции является дебютом БА [Таточенко В.К., 1995; Рачинский C.B. и соавт., 1996]. Одной из многочисленных причин роста заболеваний, сопровождающихся БОС, является ухудшение экологической обстановки [Акатова А.А., 1996; Римарчук Г.В., 2002; Ермакова М. К. и соавт., 2000; Гребеняк Н.П. и соавт., 2002; Романцова Е.Б., 1998; Лещенко Я.А. и соавт., 1999; Jaivovich D. et al, 1991].

В развитии острой патологии органов дыхания имеет значение не только инфекционный фактор, но и исходный уровень здоровья детей. В свою очередь, исходный уровень зависит от внутриутробного развития, интранатального периода и фоновой патологии, в частности, перинатальной энцефалопатии [Савельева Г.М.Д995; Сичинова Л.Т., 1995]. Ряд исследователей выявили взаимосвязь между поражением ЦНС и развитием бронхолегочной патологии [Трошин В.М. и соавт., 1995; Шиляев P.P. и соавт., 1993]. Авторы отметили при ишемии гипоталамической области нарушение внешнего дыхания, транспорта газов кровью, тканевого дыхания. Существуют мнения, что дыхательные нарушения, обусловлены повреждением спинального дыхательного центра [Ли

B.А., 1990; Малкин В.Б. и соавт., 1990], вегетативной дисрегуляцией при гипервентиляционном синдроме [Ли В. А., 1990; Ратнер Ф.Ю., 1990], корковыми нарушениями при приступах апноэ [Воронцов И.М. и соавт., 1990]. Синдром ВВД является одним из проявлений перинатальной энцефалопатии [Барашнев Ю.И., 1996; Исаева Л.А. и соавт., 1990; Марулина В.И., 1994; Ратнер Ф.Ю., 1990; Трошин В.М. и соавт., 1995].

Перинатальное повреждение нервной системы, приводящее в результате ликвородинамических и сосудистых нарушений к вегетативной дисфункции, способствует уже в младенческом возрасте вегетосоматической патологии, манифестирующей сердечно-сосудистыми, респираторными, иммунными, эндокринными и другими нарушениями, которые в свою очередь влияют на течение острой бронхолегочной патологии [Таточенко В.К., 1990; Каганов

C.Ю., 1991; Мизерницкий Ю.А., 1991; Бабцева А.Ф., 1992; Самсыгина Г.А. и соавт., 1992; Шиляев P.P. и соавт., 1997; Жаков Я.И., 1989].

Особые трудности в диагностике обструктивного бронхита возникают у детей раннего возраста с ПЭ. Течение острого воспалительного процесса с ПЭ исследовано недостаточно и лишь в связи с проблемами пневмонии и гнойно-воспалительных заболеваний [Бабцева А.Ф., 1992; Марталог П.Н., 1989; Новоселова М.В., 1999]. Имеются единичные сообщения о клиническом течении обструктивного бронхита у детей с ПЭ [Смирнова Т.Л. 1997].

Не разработаны прогностические критерии развития и исходов обструктивного бронхита у детей с ПЭ, что представляет собой одну из актуальных проблем детской пульмонологии на современном этапе.

Цель работы.

На основе изучения клинико-анамнестических, иммунологических и биохимических данных у детей раннего возраста с обструктивным бронхитом на фоне перинатальной энцефалопатии разработать прогностические критерии риска развития его рецидивирующего течения и усовершенствовать тактику лечения.

Основные задачи исследования.

1. Провести анализ клинико-анамнестических, иммунно-биохимических показателей при обструктивном бронхите у детей с перинатальной энцефалопатией. .

2. Изучить закономерности динамики показателей иммунного потенциала (лейкограммы, клеточного, гуморального звеньев иммунитета) и перекисного окисления липидов при обструктивном бронхите у детей с перинатальной энцефалопатией.

3. Разработать прогностические таблицы развития, течения и исходов обструктивного бронхита у детей с перинатальной энцефалопатией.

4. Дать оценку стоимости лечения обструктивного бронхита, определить стоимость-эффективность применения антиоксидантной и иммуномодулирующей терапии у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом на фоне перинатальной энцефалопатии.

Научная новизна.

Определены клинико-иммунологические особенности обструктивного бронхита у детей с ПЭ: раннее его возникновение на фоне ОРВИ, выраженность и продолжительность симптомов, зависящих от степени тяжести ПЭ; депрессия клеточного и гуморального звеньев иммунитета; выявлены корреляционные связи между степенью тяжести перенесенной гипоксии и его ведущими синдромами, с показателями иммунитета и ПОЛ.

Впервые на основании многофакторного анализа риска развития РОБ на фоне ПЭ, с учетом клинико-анамнестических, иммунологических и биохимических исследований данных относительного и атрибутивного рисков определена прогностическая значимость отдельных факторов в развитии данной патологии у детей раннего возраста.

Обоснована возможность раннего прогнозирования рецидивирующего течения БОС у детей раннего возраста с ПЭ.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ применения иммунокоррегирующей и антиоксидантной терапии при РОБ у детей раннего возраста на фоне ПЭ с оценкой стоимости-эффективности.

Практическая значимость.

Предложена прогностическая модель развития БОС на фоне ПЭ у детей раннего возраста. Впервые с помощью регрессионного анализа получена модель прогнозирования рецидивирующего течения БОС в течение года в зависимости от ведущего синдрома ПЭ.

Применение в комплексной терапии рецидивирующего обструктивного бронхита с перинатальной энцефалопатией лейкинферона и эмоксипина позволяет купировать бронхообструктивный синдром в более ранние сроки, снижает частоту рецидивов в 2,2 раза и годовые расходы на повторную госпитализацию в 3,4 раза.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований внедрены в пульмонологическом отделении детской городской больницы и в детском отделении областной инфекционной больницы г. Благовещенска. Внедрены в практику способы применения эмоксипина в терапии рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего возраста, страдающих перинатальной энцефалопатией (рационализаторское предложение №1379 от 14.02.2003г.), применения иммуномодулятора лейкинферона в терапии рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего возраста, страдающих перинатальной энцефалопатией (рационализаторское предложение №1380 от 14.02.2003г.). Разработаны и внедрены в практику «Прогностические критерии развития рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего возраста на фоне перинатальной энцефалопатии» (рационализаторское предложение №1486 от 29.09.2004), «Прогнозирование развития рецидивирующего обструктивного бронхита у детей первых трех лет жизни на фоне перинатальной энцефалопатии с помощью регрессионного анализа» (рационализаторское предложение №1487 от 29.09.2004).

Апробация работы.

Результаты проведенных исследований доложены на IV региональной научно-практической конференции «Молодежь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2003г.), на заседаниях областного педиатрического общества.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Клиническое течение острого обструктивного бронхита у детей с ПЭ имеют свои особенности, проявляющиеся в раннем появлении БОС, его тяжести и продолжительности, в исходах, зависящих от степени поражения ЦНС.

2. Рецидивирующее течение обструктивного бронхита у детей с ПЭ патогенетически определяется состоянием иммунитета, перекисного окисления липидов, активностью фермента Г-6-ФДГ, показатели которых находятся в тесной корреляционной связи.

3. Используя клинико-анамнестические, иммунологические и биохимические данные, разработаны прогностические критерии риска развития РОБ у детей первых трех лет жизни с ПЭ.

4. Для профилактики рецидивирующего течения БОС у детей с ПЭ обосновано включение в комплексную патогенетическую терапию препаратов иммуномодулирующего действия (лейкинферон) и антиоксидантного (эмоксипин).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав с изложением результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы,

ВЫВОДЫ.

1.У детей раннего возраста на фоне ПЭ отмечается высокая частота обструктивного бронхита при ОРВИ, развивающегося в 3 раза чаще, чем у детей, без поражения нервной системы. Отягощенный анамнез антенатального периода встречается в 100% случаях у детей I группы. К факторам высокого и среднего риска относятся: гестозы (АР - 81,6% в IA гр. и 78,3% - 1Б гр.), угроза прерывания беременности (АР-59,5% в IA гр. и 73,6% - 1Б гр.), ФПН (АР -41,6% в IA гр. и 76,5% - 1Бгр.), ХВУГП (АР - 83,7% в IA гр. и 76,5% -1Бгр.), хроническая никотиновая интоксикация плода (АР - 59,9% в IA гр. и 50,3% -1Бгр.).

К факторам высокого и среднего риска интранатального периода -стремительные роды (АР - 62,1% в IA гр. и 50,7% - 1Б гр.). Факторы постнатального периода: более двух заболеваний преморбидного фона (АР -43,8% в IA гр. и 49,5% - 1Б гр.), раннее искусственное вскармливание (АР -33,8% в IA гр. и 44% - 1Бгр.).

2. У детей раннего возраста с ПЭ развитие БОС на фоне ОРВИ характеризуется особенностями: а) раннее его появление, у детей с острым обструктивным бронхитом на 3-4 день, у детей с рецидивирующим течением значительно раньше - на 1-2 сутки болезни; б) у 1/3 больных отмечается тяжелое течение БОС; в) БОС купируется значительно позже: при остром обструктивном бронхите его продолжительность составляет 15,4±0,7 дня и рецидивирующем обструктивном бронхите 17,3±1,3 дня; г) при рецидивирующем течении БОС наблюдается укорочение «периода ремиссии» в 2,4 раза.

3. Патогенетическими особенностями БОС у детей с ПЭ, имеющими прогностическую значимость, являются: снижение относительного и абсолютного числа CD3, CD4, CD72, ИРИ и высокое содержание CD 16 (Р<0,05), характеризующие состояние иммунодепрессии и сохраняющееся в периоде реконвалесценции; при рецидивирующем обструктивном бронхите высокое содержание МДА в остром и восстановительном периодах (в 2,3 и в 1,7 раза соответственно превышающие данные группы сравнения) характеризует высокую активность перекисного окисления липидов, и в то же время резкое снижение активности Г-6-ФДГ (в 1,4 раза чем в группе сравнения) указывает на истощение антиокислительной системы организма.

4.С помощью регрессионного анализа получена модель прогнозирования рецидивирующего течения БОС при ООБ на фоне ПЭ в зависимости от ведущего синдрома ПЭ.

5. Коррекция выявленных нарушений при РОБ у детей с ПЭ с применением иммунокоррегирующей и антиоксидантной терапии, способствует более раннему купированию БОС (на 4,7 дня) и снижает в течение года расходы на повторную госпитализацию в 3,4 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании полученных данных научно обоснованы и рекомендованы в практику здравоохранения следующие предложения:

1. В условиях поликлиники (при диспансерном наблюдении ЧБД и детей с РОБ), стационара (пульмонологическое отделение и отделение ОРВИ инфекционной больницы) целесообразно выделить группу больных с ПЭ и, используя прогностическую таблицу, проводить профилактические мероприятия по снижению заболеваемости ОРВИ и развитию БОС.

2. При прогнозировании рецидивирующего течения БОС на фоне ПЭ следует провести иммунокоррекцию и антиоксидантную терапию. В качестве критерия оценки эффективности предлагаемой терапии рекомендуется использовать снижение частоты БОС.