Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Прогнозирование развития пролиферативной стадии диабетической ретинопатии, профилактика неоваскулярной глаукомы

На правая рукописи

КОВАЛЕВ ВИТАЛИЙ ЮРЬЕВИЧ

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ СТАДИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ, ПРОФИЛАКТИКА НЕОВАСКУЛЯРНОЙ ГЛАУКОМЫ

14.00.08 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2005

Диссертация выполнена на кафедре офтальмологии в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования МЗ РФ (г.Челябинск).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Экгардт Валерий Федорович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Коротких Сергей Александрович

кандидат медицинских наук Родионов Олег Вячеславович

Ведущая организация ГОУ ВПО Самарский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится 8 июня 2005 в « £ » часов на заседании диссертационного совета К 280.019.01 при ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава (454021, г.Челябинск, пр. Победы, 287).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава по адресу: 454021, г.Челябинск, пр. Победы, 287.

Автореферат разослан « »

2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор А. И. Кузин

Общая характеристика работы. Актуальность проблемы. В настоящее время сахарный диабет (СД) является одной из важнейших медико-социальных проблем. По данным ВОЗ в мире насчитывается свыше 150 млн. больных СД, причем отмечается их неуклонное увеличение с ежегодным приростом около 5 %. По результатам эпидемиологического исследования в России выявлено около 8 млн. больных СД.

Одним из наиболее частых и прогностически неблагоприятных проявлений СД является диабетическая ретинопатия (ДР), приводящая к значительному снижению зрения, слепоте и инвалидности (Keen, 1992; G.Shilkin et al, 1993). Диабетическая ретинопатия занимает 2 - 3-е место среди всех причин слепоты у трудоспособного населения развитых стран. Частота слепоты у больных СД в 25 раз выше, чем в общей популяции, а инвалидность по зрению имеют более 10% больных диабетом. Среди лиц, первично признанных инвалидами вследствие офтальмологических осложнений СД более 97% составляют инвалиды 1 и 2 групп (Лопатина Т.И., 1998; Скоробогатова Е.С., 2000). Наиболее тяжелая стадия поражения сетчатки, непосредственно приводящая к инвалидизации -пролиферативная ретинопатия - наблюдается у 10-30% пациентов.

Одним из грозным осложнением ДР, приводящим к функциональной гибели глаза, является развитие вторичной неоваскулярной глаукомы. Так, по данным А. Хадия (1989) неоваскулярная глаукома наблюдаются у 6 % больных ДР. Неоваскулярная глаукома характеризуется резистентностью к медикаментозному лечению и снижение ВГД может быть достигнуто только хирургическим путем. Однако оперативные методики не всегда эффективны, за счет избыточной регенерации тканей в зоне операции и угрожаемы по интро- и послеоперационным осложнениям - в первую очередь геморрагическим.

Определение прогностически значимых клинико-лабораторных критериев развития неоваскулярных проявлений пролиферативной стадии заболевания позволит проводить своевременную и обоснованную терапию, что должно привести к значительному снижению риска потери зрения и уменьшению показателей инвалидизации среди этой группы больных.

В связи с этим, целью нашего исследования послужило - оптимизация прогнозирования развития и лечения неоваскулярных проявлений пролиферативной стадии диабетической ретинопатии на основе клинико-лабораторных исследований.

Задачи исследования:

1. Изучить и описать особенности клинических проявлений пролиферативной стадии ДР по материалам Челябинского городского офтальмоэндокринологического центра.

2. Провести биохимические и иммунологические исследования у больных с непролиферативной и пролиферативной стадиями ДР.

3. Провести клинико-лабораторные параллели для определения критериев прогноза развития неоваскулярных проявлений ДР.

4. Разработать способ прогнозирования развития неоваскулярных проявлений пролиферативной стадии ДР.

5. Предложить способ профилактики развития неоваскулярной глаукомы у больных ДР.

Научная новизна.

1.В работе подробно представлено описание особенностей проявления пролиферативной стадии ДР, основанное на анализе материалов Челябинского городского офтальмоэндокринологического центра.

2. Впервые проведено комплексное исследование гуморального и клеточного иммунитета, уровня гликогемоглобина, холестерина, метаболитов оксида азота сыворотки крови, а так же уровня ПОЛ, состояния антиоксидантной системы и уровня холестерина в крови и слезной жидкости при различных стадиях ДР

3. Впервые установлено формирование дисбаланса в гуморальном и клеточном иммунитете, накопление продуктов метаболизма оксида азота и перекисного окисления липидов с параллельным снижением активности антиоксидантной системы по мере прогрессирования ДР.

4. Выявлена прогностически значимая роль уровня гликозилированного гемоглобина сыворотки крови, уровня диеновых конъюгатов, сопряженных кетотриенов, супероксиддисмутазы и каталазы слезной жидкости в развитии пролиферативной стадии ДР.

5. Впервые построена модель, позволяющая прогнозировать развитие пролиферативной стадии проявлений ДР.

6. Впервые предложен способ профилактики развития неоваскулярной глаукомы у больных с ДР, основанный на своевременном выполнении криоретинопексии.

Практическая значимость

1. Подробное описание клиники пролиферативной стадии диабетической ретинопатии позволит офтальмологам своевременно диагностировать и прогнозировать их появление.

2. Разработанный критерий прогноза развития пролиферативной стадии ДР позволяет выявлять больных, требующих раннего и адекватного лечения с целью предупреждения ее наступления.

3. Предложенный способ профилактики развития неоваскулярной глаукомы позволяет уменьшить ее частоту и снизить инвалидность вследствие потери зрения от данного осложнения.

Внедрение результатов исследования.

Предложенные способы прогнозирования развития пролиферативной стадии ДР и профилактики неоваскулярной глаукомы внедрены в работу Челябинского городского офтальмоэндокринологического центра, Научно-медицинского государственного учреждения «Клиника микрохирургии глаза» ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия», глазного отделения ГУ «Курганская областная больница», глазного отделения МУЗ ГБ №1 г.Копейск, а так же используются в учебном процессе на кафедрах офтальмологии ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования», ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия».

Основные положения выносимые на защиту.

1. По материалам Челябинского городского офтальмо-эндокринологического центра пролиферативная стадия ДР стала значительно раньше развиваться при I и II типах СД.

2. По мере прогрессирования ДР нарастает дисбаланс в гуморальном и клеточном иммунитете, с параллельными сдвигами в биохимических показателях, характеризующихся накоплением продуктов метаболизма оксида азота, активацией прооксидантной и депрессией антиоксидантной систем.

3. Способ прогнозирования развития неоваскулярных проявлений ДР, основанный на определении уровня холестерина, диеновых конъюгатов, сопряженных кетотриенов, каталазы и супероксиддисмутазы в слезной жидкости.

4. Криоретинопексия при I и II стадиях неоваскуляризации радужки является мерой профилактики развития неоваскулярной глаукомы.

Апробация работы и публикации.

Диссертация апробирована на межкафедральном совещании сотрудников ГОУ ДПО Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования и ГОУ ВПО ЧелГМА. Материалы диссертации доложены и обсуждены на III Евроазиатской конференции (Екатеринбург, 2003), на V научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования» (Челябинск, 2003).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 128 страницах и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, выводы, практические рекомендации, указатель цитируемой литературы. Работа содержит 15 таблиц, 25 рисунков. Библиографический указатель включает 204 источника, из них 166 отечественных и 38 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Исследование состояло из проспективного обследования 60 пациентов (120 глаз) и ретроспективного анализа историй болезни 665 пациентов (1300 глаз) с диабетической ретинопатией, находившихся на лечении в Челябинском городском офтальмоэндокринологическом центре.

По данным историй болезни пациентов ретроспективной группы нами были описаны особенности клиники пролиферативной стадии ДР в целом, а так же с учетом типа СД и в сравнении с результатами предыдущих исследований, выполненных в центре. Исследуемую группу составили 178 мужчин и 487 женщины в возрасте от 15 до 81 года. СД I типа имел место у 119, 2 типа - у 546 больных.

Все пациенты проспективной группы имели II тип СД, у 12 выявлена непролиферативная стадия без угрозы пролиферации, у 24 непролиферативная стадия с угрозой пролиферации и у 24 пролиферативная стадия ретинопатии в фазе неоваскуляризации (по классификации Экгардта В.Ф., 1997).

Для оценки эффективности криоретинопексии в профилактике неоваскулярной глаукомы нами была отобрана группа пациентов с

различной степенью выраженность рубеоза радужки. Классификация неоваскуляризации радужки проводилась по Weiss и Gold (1978). Группу составили 20 пациентов (31 глаз), имеющих СД и ДР. На 9 глазах была 1 степень, на 8 - 2 степень, на 8 — 3 степень и на 6 - 4 степень рубеоза радужки. Срок наблюдения для этой группы пациентов составил от 1 до 12 месяцев. Всем пациентам данной группы проводилась криоретинопексия по стандартной методике.

Клиническое обследование включало: осмотр больного, изучение соматического статуса, исследование глюкозы крови и профиля. Диагноз выставлялся с указанием типа СД, степени его тяжести и компенсации.

Офтальмологическое обследование включало: сбор анамнеза, визометрию, рефрактометрию, биомикроскопию, прямую и обратную офтальмоскопию, осмотр глазного дна с линзой Гольдмана, тонометрию и периметрию.

По показаниям выполнялась флюоресцентная ангиография глазного дна, одномерная и двухмерная эхография глаза.

Лабораторные исследования крови и слезной жидкости производилось на базе иммунологического и биохимического отделов ЦНИЛ ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава.

Выполнено 1258 иммунологических исследований в крови пациентов: IgA, IgM, IgG, ЦИК, СЗ, С4 компоненты комплемента, лизосомальная активность лейкоцитов, НСТ, CD - типирование (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD22, CD71 лимфоциты). Произведено 600 биохимических исследований в крови и слезной жидкости: определение в сыворотке крови гликозилированного гемоглобина, холестерина, в слезной

жидкости - холестерина, продуктов перекисного окисления липидов (диеновые конъюгаты, сопряженные кетотриены, шиффовые основания), компонентов антиоксидантной системы (каталаза, супероксиддисмутаза).

Результаты проведенных исследований обработаны методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), стандартной ошибки среднего арифметического (m), среднеквадратичного отклонения

Для оценки достоверности различий средних значений двух независимых выборок, имеющих нормальное распределение, использовался параметрический критерий Стьюдента. При отклонении от нормального распределения, при малом объеме выборки, а так же при анализе порядковых данных, использовался непараметрический U тест

Манна-Уитни и двухфакторный тест Колмогорова-Смирнова для двух независимых выборок. Различия считались достоверными при р< 0,05. Для анализа степени связи между отдельными показателями для всей группы наблюдения использовался коэффициент корреляции Спирмена. Значения его, близкие к +1 и -1, свидетельствовали о сильной прямой или обратной корреляции. Анализ производился с использованием прикладного пакета программ Microsoft Exel 97 SR-2 для начальной обработки результатов и формирования таблиц и диаграмм, и STATISTICA v.6.0 (Stat Soft Inc.) при определении показателей достоверности и корреляции.

Расчет и построение модели, определяющей функциональную зависимость влияния факторов на прогнозирование развития ДР, произведен при содействии Центра математической и статистической поддержки медицинских исследований при Чел.ГМА методами регрессионного и дискриминантного анализа с использованием пакета SPSS 12.0.

Результаты собственных исследований.

а. Клиника пролиферативной стадии ДР. При ретроспективном анализе историй болезни пациентов с пролиферативной стадией ДР установлено, что у больных с СД I типа пролиферативная стадия развивается в трудоспособном возрасте и средний их возраст составил 41,5±1,3 года, в сравнении при СД II типа развитие ДР отмечено в среднем в 61,9±0,3 года (рис 1.).

Рис.1. Распределение пациентов по возрасту в зависимости от типа СД

Распределение больных по половой принадлежности показало достаточно ровное представительство мужчин и женщин (47,9% и 52,1% соответственно) при I типе СД. В группе больных с II типом диабета явно превалировали лица женского пола 88,6 %, что вероятно, связано с большей продолжительностью жизни женщин старшей возрастной группы.

Пролиферативная стадия ДР достаточно рано развивается при II типе СД (32,1% больных имели ее при стаже диабета до 10 лет и 56,3 % до 15 лет). Это говорит в пользу тенденции к раннему тяжелому проявлению ДР, что вероятно связано с утяжелением течения самого СД и сопутствующей сосудистой патологии. При I типе СД указанные выше показатели составили 5,9 и 29,4 % соответственно.

менее 5 6-10 11 -15 16 - 20 21 - 25 26 - 30 более лет лет лет лет лет лет 30 лет

длительность СД

Рис.2. Сравнительный анализ частоты пролиферативной стадии от длительности и типа СД (исследования 1996 и 2003 гг.).

Также следует указать, что по сравнению с исследованиями, проведенными в 1996 году на базе этого же центра (Экгардт В.Ф., 1997) отмечается увеличение частоты пролиферативной стадии ДР при небольшой длительности СД. В указанном исследовании пролиферативная стадия ДР была отмечена впервые при длительности 16-20 лет для пациентов с I типом СД и 11 - 15 лет - для II (рис 2.).

При оценке частоты сосудистых поражений при разных типах СД выявлено, что при СД II типа чаще, чем при СД I типа встречается ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь, а поражение нижних конечностей по нашим данным встречается с одинаковой частотой.

Также нами оценивалась частота симптомов, не являющихся критериями пролиферативной стадии ДР и возникающих на более ранних стадиях. В целом симптомы достаточно равно были представлены при обоих типах СД, отличия заключались лишь в том, что для II типа СД значительно чаще развивается отечная форма диабетической макулопатии (12% против 5,1%).

Нами была отмечены различные варианты неоваскуляризации сетчатки, но установлено, что у больных с I и II типами СД преобладает ретинальная форма неоваскуляризации (51,1% и 61,7 % соответственно), что затрудняет раннюю диагностику пролиферативной стадии ДР.

Данные о влиянии длительности ДР на частоту развития глиоза при пролиферативной стадии ДР указывают на более раннее его появление у пациентов с СД II типа. У них уже в дебюте при стаже СД менее 5 лет глиальная ткань была обнаружена в 13,8 % случаев. Частота развития глиоза при СД I типа и СД II типа выравнивается лишь к 16-20 годам длительности СД.

Анализируя осложнения ДР, мы выделили в первую очередь развитие гемофтальма (59,1 % при СД I типа и 70,8 % при II типе), который является наиболее частым осложнением пролиферативной стадии ДР. Также стоит отметить развитие неоваскулярной глаукомы (22,6 % и 18,2 %) и тракционной ОС (18,3 % и 11,0 %), как грозных, плохо поддающихся лечению осложнений ДР.

б) Лабораторные исследования.

Оценка гуморального звена иммунитета производилась по содержанию сывороточный иммуноглобулинов IgA, ^М, ^в, концентрации ЦИК, активности СЗ и С4 компонентов комплемента (табл. 1.). Нами были выявлены достоверные сдвиги в гуморальном иммунитете при ДР, которые становятся более выраженными уже при наступлении непролиферативной стадии ДР с угрозой пролиферации и остаются, практически таковыми, с наступлением пролиферативной стадии. При этом уровень IgA достоверно ниже, по сравнению с контрольной группой при всех стадиях ДР и, достоверно снижается при переходе от непролиферативной к пролиферативной стадии. Уровень ^М у больных с ДР был достоверно выше при пролиферативной стадии относительно непролиферативной. В концентрации отмечено достоверное отличие относительно контроля, однако не отмечено изменение концентрации по мере прогрессирования

ДР.

Концентрация ЦИК достоверно выше у всех больных с ДР, без четкой динамики в зависимости от стадии ДР.

В концентрации С4 компонента комплемента также отмечен достоверный рост во всех стадиях ДР относительно контроля. Для СЗ компонента комплемента этот рост становился достоверным к непролиферативной стадии с угрозой пролиферации, сохраняясь в доверительном интервале без относительной динамики и в пролиферативной.

Показатели гуморального

Таблица 1.

иммуни

ета у больных с Д

(М+ш;

Стация ДР

1ЕЛ г/л

г/л

1ЕО

г/л

ЦИК

у.е.

С3 г/л

С4

г/л

Контроль

20

2,15 +0,1

1,20 +0,05

9,4

+0,14

40,7 +3,4

0,40 +0,02

0,19 +0,02

Непролиферативная без угрозы пролиферации

12

1,54** +0,06

1,43 +0,15

12,0** +0,73

86,10** +4,12

1,55 +0,12

0,30 ** +0,018

Непролиферативная с угрозой пролиферации

24

1,52** +0,04

1,70 +0,195

12,7** +0,55

87,85** +3,5

1,16** +0,08

0,28 ** +0,017

Пролиферативная с неоваскуляризацией

24

1,44** +0,04

1,91

+0,27

13,3** +0,72

80,27** +2,79

1,16** +0,09

0,29 ** + 0,020

п

*

*

*

* - Р < 0,05 относительно ДР без угрозы пролиферации ** - Р < 0,05 относительно контроля

Клеточный иммунитет исследовался на основании оценки СБ3, СБ4, СБ8, СБ22, СБ71 субпопуляций лимфоцитов (табл.2.) и активности фагоцитирующей системы по данным активности фагоцитоза, НСТ-теста и оценки лизосомальной активности нейтрофилов (табл.3.). Были получены данные о достоверно значимом относительном росте СБ3, СБ8 субпопуляций лимфоцитов со снижением СБ4 субпопуляции и иммунорегуляторного индекса СБ4/СБ8. Проявление активации фагоцитирующей системы было нами установлено на основании роста НСТ-теста и лизосомальной активности. Здесь так же следует отметь, что

изменения в клеточном звене иммунитета становятся достоверно значимыми с наступлением непролиферативной стадии ДР с угрозой пролиферации и лишь незначительно меняются с наступлением пролиферативной стадии заболевания.

Таблица 2.

Стадия ДР п СБ3 СБ4 СБ8 СБ4/СБ8 СБ22 СБ71

% % % усл. ед. % %

Контроль 20 26,6 22,1 18,59 1,2 13,55 11,5

±1,6 ±1,3 ±1,1 ±0,07 ±1,2 ±0,34

Непролиферативная

без угрозы 12 28,8** 17,1** 19,0 0,91** 13,6 11,0

пролиферации ±1,7 ±1,0 ±1,03 ±0,10 ±1,25 ±0,83

Непролиферативная *

с угрозой 24 33,6 ** 16,5 ** 5,9** 0,63 ** 14,1 11,4

пролиферации ±1,5 ±0,5 ±1,4 ±0,04 ±1,04 ±0,69

Пролиферативная * *

с неоваскуляризацией 24 33,6 ** 17,4 ** 4,2** 0,66 ** 14,0 9,9**

±1,7 *1,0 ±1,84 ±0,07 ±0,93 ±0,56

* - Р < 0,05 относительно ДР без угрозы пролиферации ** - Р < 0,05 относительно контроля

Таблица 3.

Показатели активности фагоцитоза, лизосомальной активности

Стадия ДР Активность Лизосомальная НСТ-тест

фагоцитоза активность

п нейтрофилов нейтрофилов

% усл ед %

Контроль 20 56,8 2,8 66,3

±3,5 ±0,25 ±5,5

Непролиферативная

без угрозы 12 56,7 3,0** 70,0

пролиферации ±1,8 ±0,11 ±2,7

Непролиферативная

с угрозой 24 59,9 2,9** 77,2 **

пролиферации ±1,4 ±0,06 ±1,4

Пролиферативная с 24 59,6 2,7 76,0 **

неоваскуляризацией ±1,88 ±0,09 ±1,4

* - Р < 0,05 относительно ДР без угрозы пролиферации '* - Р < 0,05 относительно контроля

Для исследования биохимических сдвигов при ДР мы оценивали изменение концентрации гликогемоглобина, холестерина сыворотки крови и слезной жидкости как основных маркеров компенсации СД применительно к их роли в прогрессировании ДР (табл.4.).

Нами был выявлен достоверный рост концентрации гликогемоглобина в непролиферативную стадию с угрозой пролиферации и в пролиферативную относительно непролиферативной формы без угрозы пролиферации и показателя контрольной группы. Так же установлен достоверный рост уровня холестерина в сыворотке крови и особенно в слезной жидкости.

Таблица 4.

Показатели компенсации СД у больных с ДР (М±т)_

ИЪЛ1 Холестерин Холестерин

Стадия ДР п % крови слезной жидкости

ммоль/л ммоль/л

Контроль 20 6,2 4,8 0,02

±0,2 ±0,12 ±0,01

Непролиферативная

без угрозы 12 5,6** 5,5** 0,034**

пролиферации ±0,20 ±0,16 ±0,017

Непролиферативная * * *

с угрозой 24 6,4 6,1** 0,063**

пролиферации ±0,15 ±0,15 ± 0,013

Пролиферативная с * * *

неоваскуляризацией 24 7,2** 6,2** 0,064**

±0,23 ±0,13 ± 0,014

Р < 0,05 относительно ДР без угрозы пролиферации Р < 0,05 относительно контроля

Эти данные указывают на декомпенсацию СД, рост их коррелирует с развитием ДР, достигая максимума концентрации к пролиферативной стадии ДР. Рост показателей холестерина в сыворотке крови и слезной жидкости отмечается уже в дебюте разбития ДР, являясь одним из самых ранних маркеров.

Также нами определялись продукты перекисного окисления липидов в слезной жидкости (диеновые конъюгаты, сопряженные кетотриены, шиффовые основания), компоненты антиоксидантной системы (каталаза, супероксиддисмутаза) и стабильные конечные метаболиты оксида азота (в

виде нитритов и нитратов) в периферической крови, для оценки их возможной роли в развитии ДР (табл. 5.).

Для оксидантной системы нами был установлен достоверный рост концентрации всех исследуемых показателей в зависимости от стадии ДР. При исследовании ферментов антиоксидантной системы мы выявили снижение их концентрации в обратной зависимости от стадии ДР, однако достоверного снижения уровень каталазы достигал лишь с развитием пролиферативной формы заболевания. Для СОД достоверность выявлена уже с наступлением непролиферативной стадии с угрозой пролиферации.

Таблица 5.

Стадия ДР дк СКТ ШО Каталаза сод

п отн ед. экст./мл ммкат/м л у.е./мл

Контроль 20 0,44 ±0,01 0,27 ±0,01 0,040 ±0,005 2,9 ±0,6 0,42 ± 0,0075

Непролиферативная без угрозы пролиферации 12 0,74 ** ±0,020 0,28 ±0,01 0,045** ±0,002 2,8 ±0,01 0,40 ±0,01

Непролиферативная с угрозой пролиферации 24 0,81 ** ±0,013 0,31** ±0,01 0,050** ±0,002 2,8 ±0,01 * 0,33** ±0,01

Пролиферативная c неоваскуляризацией 24 * 0,90** ±0,015 0,37** ±0,016 0,050** ±0,001 2,1** ±0,05 * 0,29** ±0,011

* - Р < 0,05 относительно ДР без угрозы пролиферации ** - Р < 0,05 относительно контроля

В сыворотке крови выявлен достоверный рост концентрации метаболитов оксида азота во всех группах наблюдения относительно контрольной группы, и также отмечено более значимое повышение в поздних стадиях проявлений ДР относительно непролиферативной стадии без угрозы пролиферации (табл. 6.).

Таблица 6.

Показатели обмена оксида азота в сыворотке крови у

Стадия ДР М02 крови М03 крови

п мг/л мг/л

Контроль 20 25,6 276,8

±0,6 ±11,5

Непролиферативная без 318,3**

угрозы пролиферации 12 25,8 ±11,6

±0,62

Непролиферативная с *

угрозой пролиферации 24 33,3** 356,5**

±0,6 ±9,9

Пролиферативная с *

неоваскуляризацией 24 38,9** 389,2**

±0,8 ±11,4

* - Р < 0,05 относительно ДР без угрозы пролиферации ** - Р < 0,05 относительно контроля

В целом оценивая динамику изменений в биохимических показателях в зависимости от стадии ДР, следует отметить следующее: наиболее значимые сдвиги, четко коррелирующие с развитием ретинопатии касались гликолизированного гемоглобина, холестерина слезной жидкости, содержания метаболитов оксида азота, а так же показателей оксидантной и антиоксидантной систем.

Таким образом, важным выводом иммунологических и биохимических исследований является то, что сдвиги в иммунной системе и биохимических показателях возникают при ДР достаточно рано, еще в период непролиферативной стадии без угрозы пролиферации, т.е. с минимальными симптомами ретинопатии. Затем эти сдвиги становятся более значимыми и достоверными с наступлением угрозы пролиферации. Однако в дальнейшем, с наступлением пролиферативной стадии ДР, более значимого дисбаланса в показателях гуморального и клеточного иммунитета не отмечается, при том, что биохимические нарушения в виде нарастания окислительного стресса, гликозилирования белков и др. продолжают прогрессировать.

Еще раз обращаем внимание, что иммунологические и биохимические исследования у больных ДР проводились и многие звенья патогенеза отражены. Мы же, проведя комплексное исследование, хотели лишь проследить динамику в иммунных и биохимических нарушениях в

зависимости от степени выраженности ретинопатии и определить на какие критерии можно опереться в прогнозировании развития ДР.

Нами был проведен корреляционный анализ данных клинического наблюдения и лабораторных исследований для определения влияния исследованных факторов на развитие ДР и дискриминантный анализ позволяющий выявить наиболее значимые из них.

Факторами оказывающими наибольшее влияние на развитие ДР явились - наличие и тип неоваскуляризации, N02 сыворотки крови, гликогемоглобин, холестерин слезной жидкости, ДК, СКТ, СОД, каталаза крови.

Таблица 7.

Клинико-лабораторные показатели Коэффициент Спирмена Р

Возраст -0.24 0,06

Стаж СД -0,15 0,25

Геморрагии 0,38 0,003

Мягкий экссудат 0,41 0,001

Неоваскуляризация 0,85* < 0,001

Рубеоз 0.147 0,267

ЩМ 0,079 0,566

ЬО 0,141 0,288

ЦИК -0,175 0,197

СЗ - 0,233 0,076

С4 -0,014 0,918

СБ3 0,2 0,139

СБ4 -0,019 0,886

СБ8 0,167 0,219

СБ4/СБ8 -0,214 0,116

СБ22 0,009 0,95

СБ71 -0,178 0,193

Гликогемоглобин 0,56* < 0,001

Холестерин крови 0,34 0,009

N0, КРОВИ 0,8* < 0,001

N0, КРОВИ 0,48 < 0,001

Холестерин слезы 0,53* < 0,001

ДК слезы 0,67* < 0,001

СКТ слезы 0,67* < 0,001

ШО слезы 0,178 0,175

Каталаза -0,7* < 0,001

СОД - 0,74* < 0,001

* Факторы, оказывающие сильное влияние на развитие ДР

На основании дискриминантного анализа была построена модель и определена функциональная зависимость влияния факторов на прогнозирование развития ДР. Благодаря заявленной методике появилась возможность определить наличие у пациента данного типа поражения с вероятностью 91,7%.

Рисунок 3. Модель функциональной зависимости влияния факторов на прогнозирование развития ДР.

Поле 1. Непролиферативная стадия ДР без угрозы пролиферации, Поле 2. Непролиферативная стадия ДР с угрозой пролиферации, Поле 3. Пролиферативная стадия ретинопатии в фазе неоваскуляризации.

Function 1 = -1,27 - 33,6 (холестерин слезной жидкости) - 5,16 (диеновые конъюгаты) - 3,67 (сопряженные кетотриены) + 1,73 (каталаза) + 13,39 (СОД)

Function 2 = -3,37 + 53,5 (холестерин слезной жидкости) - 0,296 (диеновые конъюгаты) - 5,35 (сопряженные кетотриены) + 1,74 (каталаза) - 6,44 (СОД)

Для пользования данной моделью необходимо по формуле Function 1 рассчитать значение, исходя из имеющихся данных биохимических исследований, и отметить это значение по оси абсцисс. Затем подобные вычисления производятся для Function 2, полученное значение отмечается по оси ординат. Попадание точки, полученной благодаря перекресту этих значений на одно из трех полей карты и определяет наличия у пациента данного типа поражения.

Чувствительность метода 100%. Специфичность и точность метода 91,7%

в) Профилактика неоваскулярной глаукомы. Анализ проведенного лечения позволил выявить следующее: у пациентов с рубеозом радужки I и II степени в значительной мере улучшается или, по крайне мере, стабилизируется состояние радужки после криоретинопексии. Об окончательном результате операции можно судить через 6 месяцев (рис.

4.).

Рисунок 4. Динамика клинической картины у пациентов с I и II степенью рубеоза радужки после криоретинопексии.

У пациентов с рубеозом радужки III и IV степени результат не столь оптимистичный. Через месяц после криоретинопексии в значительного числа пациентов отмечено уменьшение неоваскуляризации, но эффект оказался нестойким и в последующем отмечен возврат клинической картины к исходной с дальнейшей отрицательной динамикой (рис. 5.).

Рисунок 5. Динамика клинической картины у пациентов с Ш и IV степенью рубеоза радужки после криоретинопексии.

Криоретинопексия в лечении ДР применяется много лет. В месте с тем, проводя эту процедуру, мы отметили уменьшение или исчезновение новообразованных сосудов на радужке у некоторых пациентов. Это побудило проанализировать возможность использования

криоретинопексии с целью профилактики развития неоваскулярной глаукомы, успех лечения которой до сих пор сомнительный. Таким образом, исследования показали, что при начальной неоваскуляризации радужки (I и II степени) возможность профилактики существует. Положительный криоретинопексии обусловлен, вероятно, с уменьшением ишемии периферической сетчатки за счет хориоретинальной адгезии.

Выводы.

1. Пролиферативная стадия ДР достаточно рано развивается при II типе СД (32,1 % больных с этой стадией имеют стаж диабета до 10 лет и 56,3 % до 15 лет), одной из причин является высокая частота сопутствующей

сосудистой патологии. При I типе СД указанные выше показатели составили 5,9 и 29,4 % соответственно.

2. У больных с I и II типами СД преобладает ретинальная форма неоваскуляризации (51,1% и 61,7 % соответственно), что затрудняет раннюю диагностику пролиферативной стадии ДР.

3. Дисбаланс в показателях гуморального и клеточного иммунитета у больных с ДР становится достоверно значимым с наступлением непролиферативной стадии ретинопатии с угрозой пролиферации и незначительно меняется с наступлением неоваскулярной фазы пролиферативной стадии заболевания.

4. У больных с ДР наиболее значимые сдвиги выявлены в следующих биохимических показателях: гликозилированный гемоглобин, холестерин слезной жидкости, содержание метаболитов оксида азота, а так же показатели оксидантной и антиоксидантной систем. Причем, прослеживаются достоверные изменения в указанных показателях с переходом от непролиферативной стадии ДР с угрозой пролиферации к пролиферативной - в фазе неоваскуляризации.

5. Корреляционный анализ клинико-лабораторных исследований позволил определить влияние изученных факторов на развитие ДР. На основании дискриминантного анализа построена модель и определена функциональная зависимость влияния факторов на прогнозирование развития неоваскулярной фазы пролиферативной стадии ДР с достоверностью 91,7%.

6. Криоретинопексия у больных с ДР позволяет получить положительный эффект в виде исчезновения или значительного уменьшения неоваскуляризации радужки при рубеозе I и II степени. Об окончательном эффекте вмешательства следует судить через 6 месяцев.

7. Криоретинопексия в ранние сроки неоваскуляризации радужки (I и II степень) может служит мерой профилактики неоваскулярной глаукомы.

Практические рекомендации

1. Описанные особенности клинического течения пролиферативной стадии ДР должны учитываться офтальмологами для ее ранней диагностики и прогнозирования.

2. Предложенный способ прогнозирования развития неоваскулярной фазы пролиферативной стадии, основанный на дискриминантном анализе, может быть использован в практике офтальмологов. Установление высокой

вероятности развития неоваскулярной фазы пролиферативной стадии ДР необходимо для своевременного и адекватного лечения данной категории больных.

3. Целесообразно использовать криоретинопексию в ранние стадии неоваскуляризации радужки (I и II степень) с целью профилактики неоваскулярной глаукомы у больных с ДР.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Некоторые аспекты патогенеза неоваскуляризации глаза при диабетической ангиоретинопатии (данные литературы)// Материалы 1У-ой Уральской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования», Челябинск, 2002, с. 129-131 (соавт. Экгардт В.Ф.).

2. Трансконъюнктивальная криопексия в лечении гемофтальма при диабетической ретинопатии// Материалы У-ой Уральской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования», Челябинск, 2003, с. 185187 (соавт. Экгардт В.Ф.).

3. Биологическая роль оксида азота при диабетической ретинопатии// Материалы Х1-ой Научно-практической конференции Екатеринбургского центра МНТК «Микрохирургия глаза», Екатеринбург, 2003, с. 43-46 (соавт. Экгардт В.Ф., Орлова Н.С.).

4. Количественная оценка субпопуляций лимфоцитов при угрозе развития и наступлении пролиферативной формы диабетической ретинопатии// XIV Российская ежегодная научно-практическая конференция «Новые технологии микрохирургии глаза, (организация офтальмологической службы)», Оренбург, 2003, с. 296-300 (соавт. Экгардт В.Ф.).

5. К вопросу о роли гипергликемии и дислипитемии в развитии диабетической ретинопатии// Материалы Межрегиональной научно-практической конференции, «Воспалительные заболевания органа зрения» г. Челябинск, 2004, с. 205-207 (соавт. Экгардт В.Ф., Орлова Н.С., Маркина И.М.).

6. Трансконъюнктивальная криоретинопексия в профилактике неоваскулярной глаукомы у больных диабетической ретинопатией// Избранные вопросы офтальмологии «Сборник научных трудов

межрегиональной научно-практической конференции посвященной 60-летию Тюменской области», Тюмень, 2004, с. 120-121 (соавт. Экгардт В.Ф.).

7. Показатели перекисного окисления липидов у больных с различными стадиями диабетической ретинопатии// Вестник Оренбургского государственного университета, №38, декабрь 2004. «Новые технологии микрохирургии глаза», с. 221-222 (соавт. Экгардт В.Ф., Орлова Н.С.).

8. Ассоциация маркеров воспаления и уровней общего холестерина плазмы и слезной жидкости у больных с сочетанием сахарного диабета 2 типа, ИБС и АГ7/ Вестник Оренбургского государственного университета, №38, декабрь 2004. «Новые технологии микрохирургии глаза», с. 229-233 (соавт. Экгардт В.Ф., Волкова Э.Г., Богачева А.А, Маркина И.М., Алехина Т.В., Орлова Н.С.).

Список сокращений

ДК—диеновые коньюгаты

ДР - диабетическая ретинопатия

ПОЛ—перекисное окисление липидов

СД - сахарный диабет

СКТ - сопряженные кетотиены

СОД - супероксиддисмутаза

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ШО - шиффовые основания

НВА1с - гликогемоглобин

К02 - нитриты

N0,, - нитраты

На правах рукописи

КОВАЛЕВ ВИТАЛИЙ ЮРЬЕВИЧ

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ СТАДИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ, ПРОФИЛАКТИКА НЕОВАСКУЛЯРНОЙ ГЛАУКОМЫ

14.00.08- глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2005

Набрано и отпечатано в издательском центре НТЦ НИИОГР, г. Челябинск. Лицензия ИД №00365 от 29.10.99г. Принято в печать 3.05.2005г. Заказ №583. Объем 1 п.л. Формат 64*64. Бумага белая «Снегурочка», 80 г/м2 Тираж 100 экз.

1971