Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Диабетическая ретинопатия: патогенез, диагностика, лечение

Р Г Б ОД

На правах рукописи

ЕВГРАФОВ ВЛАДИМИР ЮРЬЕВИЧ

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ: ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

14.00.08 - глазные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА - 1996

- 1 ДПР 1^0

На правах рукописи

ЕВГРАФОВ ВЛАДИМИР ЮРЬЕВИЧ

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ: ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

14.00.08 - глазные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА - 1996

Работа выполнена в академической группе академика Российской АМН, профессора А.П.Нестерова Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева Российской АМН

Научные консультанты:

академик Российской АМН, профессор А.П.НЕСТЕРОВ

академик Российской АМН, профессор И.И.ДЕДОВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.А.Кацнельсон доктор медицинских наук Г.С.Полунин

доктор медицинских наук, профессор О.Б.Ченцова

Ведущая организация:

Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза"

Защита диссертации состоится J¿/Co

/У часов на заседании

,£9„ адрес CiL^

_199б г.

в /7" часов на заседании диссертационного совета Д 074.21.01 в Научно-исследовательском институте глазных болезней РАМН (119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института глазных болезней РАМН (119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11-а).

Автореферат разослан

996

Ученый секретарь диссертационного совета,' кандидат медицинских наук

Ю.К. ШИРШИКОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Диабетическая ретинопатия - тяжелое заболевание органа зрения, являющееся в развитых странах одной из основных причин слепоты и слабовидения (Балаболкин М.И. 1994, Мазовецкий А.Г., Беликов В.К.,1987; Чкония Э.А., Сулханишвили М.З., Ликишвили В.П., 1975; Freyler Н., 1978). В связи с этим изучение патогенеза, разработка методов ранней диагностики и лечения диабетической ретинопатии является одной из актуальных проблем офтальмологии.

Несмотря на огромное количество исследований в этой области, остался нерешенным целый ряд вопросов. В частности, до сих пор отсутствует четкое представление о факторах, приводящих к возникновению и прогрессированию диабетической ретинопатии (Engerman R.L., 1989; Klein R. et al, 1993; Pisu E., Vitelli F., Coggi G. et al,1988). В литературе имеются только единичные сообщения о роли изменений общего гемостаза (Муха А.И., 1988), данные о состоянии местного гемостаза при диабетической ретинопатии отсутствуют. Результаты

исследований липидного обмена противоречивы (Каримов Х.Я., Ильина Т.Г., Мухамедов X., 1991; Agardh C.D., Agardh Е., Bauer В. et al, 1988.; Sinav S., Onelge M.A., Onelge S. et al, 1993), недостаточно изучена взаимосвязь диабетической ретинопатии и нефропатии (почечно-ретинальный синдром). Практически не изучен вопрос о роли местных факторов в патогенезе этого заболевания, хотя в литературе имеются отдельные публикации о снижении частоты ее развития при

миопии (Марголис М.Г., Ровенская Т.Я., 1975; Султанов М.Ю., Гаджиев Р.В., 1990).

В настоящее время в России отсутствует общепринята; классификация диабетической ретинопатии, нет единой методик! офтальмологического обследования больных сахарным диабетом Прямая офтальмоскопия, применяемая в большинстве случаев, н< дает достаточного уровня объективизации, не позволяем качественно осуществлять динамическое наблюдение, а мето; оценки стереоскопических фотографий 7 стандартных зо! глазного дна не получил распространения из-за высоко! стоимости. Целесообразной представляется разработк. оптимального способа оценки и классификационной схем! состояния глазного дна при сахарном диабете.

Для своевременной диагностики и динамическог наблюдения больных диабетической ретинопатией требуется тако количество высококвалифицированных офтальмологов, которы системы здравоохранения реально не располагают. В связи этим значительный интерес представляют стандартизированны скрининговые методы, которые не связаны с осмотром глазног дна и могут выполняться средним медицинским персоналом, визоконтрастометрия, электрофизиологические исследования компьютерная статическая периметрия (Век Т.А.F., 1990; Di Le М.А., Caputo S., Falsini B. et al, 1992; Federman J.L., Lloi J., 1984; Greenstein V.C., Shapiro A., Zaidi Q. et al,1992 Trick G.L., Trick L.R., Kilo C., 1990). Поскольр исследования в этой области носят единичный характер проводятся на небольших выборках, целесообразно изучен!-зрительных функций при диабетической ретинопатии с помощ! визоконтрастометрии и компьютерной статической периметрии.

Общепринятые методы лечения этого заболевания лазеркоагуляция и витрэктомия - лишь косвенно улучшают функцию сохранных участков сетчатки. В ряде случаев они не дают эффекта и могут приводить к тяжелым осложнениям (Глинчук Я.И., Деев Л.А., 1990; Симонова К.К., Елисеева Э.Г., Переверзина O.K., 1983 Fleissig S.M., 1983; Michels R.G., 1981) . В связи с этим целесообразен поиск новых лечебных подходов. Наиболее перспективны в этом плане различные методы коррекции нарушений гемостаза: введение активаторов плазминогена, гепарина в виде ингаляций, а также внутрисосудистое лазерное облучение крови.

Существенный интерес для лечения осложнений диабетической ретинопатии - гемофтальма и неоваскулярной глаукомы - представляют комплексные медикаметозно-хирургические методы, в частности, разработанные на кафедре глазных болезней Российского государственного медицинского университета субтеноновая имплантация коллагеновой

инфузионной системы с введением в послеоперационном периоде лекарственных препаратов (Нестеров А.П., Басинский С.Н., 1991) и синустрабекулотомия с применением аппликаций антиметаболитов (Егоров Е.А., Нестеров А.П., Хампиева A.A., 1995) .

Цель и задачи исследования.

Цель настоящего исследования: на осиопе изучения общих и местных патогенетических факторов и патофизиологических особенностей разработать концепцию патогенеза, систему диагностики и лечения диабетической ретинопатии.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие

задачи:

1. Разработать классификационную схему состояние глазного дна у больных сахарным диабетом.

2. Разработать и обосновать унифицированную методику офтальмологического обследования больных сахарным диабетом.

3. Изучить состояние зрительных функций при различны: стадиях диабетической ретинопатии с помощью кoмпьютepнoí статической периметрии и визоконтрастометрии, а также взаимосвязь результатов исследований с особенностям! клинической картины.

4. Изучить факторы риска развития и прогрессировани. диабетической ретинопатии при сахарном диабете 1-го и П-хч типов.

5. Дать клинико-лабораторную характеристику почечно ретинального синдрома у больных сахарным диабетом.

6. Изучить состояние общего и местного гемостаза пр различных стадиях диабетической ретинопатии.

7. Изучить состояние липидного обмена и перекисног окисления липидов в зависимости от стадии диабетическо ретинопатии и типа сахарного диабета.

8. Разработать показания и оценить эффективност применения ингаляций гепарина у больных с различными стадиям диабетической ретинопатии и диабетической макулопатией.

9. Разработать показания и оценить эффективност применения внутрисосудистого лазерного облучения крови больных с различными стадиями диабетической ретинопатии.

10. Разработать комбинированный метод хирургического медикаментозного лечения диабетического гемофтальма.

11. Оценить клиническую эффективность применения различных вариантов ферментотерапии диабетического гемофтальма.

12. Разработать комплексный метод лечения неоваскулярной глаукомы диабетического генеза.

Научная новизна исследования.

Разработана классификационная схема состояния глазного дна у больных сахарным диабетом, предусматривающая, наряду с постановкой диагноза определение уровня диабетической ретинопатии на основе учета выраженности и распространенности витрео-ретинальных патологических

изменений.

Научно обоснована целесообразность применения методики оценки состояния глазного дна, основанной на сочетании анализа данных биомикроофтальмоскопии и нестереоскопических цветных фотографий 3-х стандартных зон сетчатки.

- Доказана роль нарушений общего гемостаза и липидного обмена в патогенезе диабетической ретинопатии. Впервые установлена взаимосвязь между основными факторами риска диабетической ретинопатии и показателями гемостаза.

Впервые изучены взаимосвязь различных стадий диабетической ретинопатии и нефропатии, а также взаимосвязь почечно-ретинального синдрома с нарушениями общего гемостаза и липидного обмена.

Изучена роль местных факторов в патогенезе диабетической ретинопатии. Впервые определена роль таких факторов, как состояние локального гемостаза,

хориоретинальные атрофические изменения и форма глазного яблока.

Впервые определена клиническая эффективность и разработаны показания для применения ингаляций гепарина при диабетической ретинопатии.

- Впервые разработаны показания, определены клиническая эффективность и механизм действия внутрисосудистого лазерного облучения крови при диабетической ретинопатии.

Впервые дано научное обоснование целесообразности применения субтеноновой имплантации коллагеновой инфузионной системы с введением в послеоперационном периоде проурокиназы в сочетании с ингаляциями . гепарина. Доказана высокая эффективность разработанного метода, пролонгированное рассасывающее действие и отсутствие токсико-аллергическил реакций.

- Определена клиническая эффективность комбинированногс медикаментозно-хирургического лечения неоваскулярной глаукомь диабетического генеза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Основными факторами риска диабетической ретинопати! являются компенсация сахарного\ диабета, наличие и стади; диабетической нефропатии, а также длительность сахарноп диабета. Влияние этих факторов связано с патологией систе; гемостаза и фибринолиза, которые играют ведущую роль патогенезе диабетической ретинопатии.

2. Местные факторы способны оказывать влияние н скорость прогрессирования диабетической ретинопатии и перехо ее а пролиферативную стадию.

3. Предложенные классификационная схема и методика офтальмологического обследования позволяют более точно определять степень выраженности изменений глазного дна у больных сахарным диабетом, по сравнению со стандартным офтальмологическим осмотром.

4. Данные визоконтрастометрии и компьютерной статической периметрии у больных сахарным диабетом соответствуют тяжести изменений глазного дна.

5. Ингаляции гепарина и внутрисосудистое лазерное облучение крови являются эффективными методами лечения неосложненной диабетической ретинопатии.

6. Субтеноновая имплантация коллагеновой инфузионной системы с введением в послеоперационном периоде рекомбинантной проурокиназы человека в сочетании с ингаляциями гепарина является эффективным и безопасным методом лечения диабетического гемофтальма.

7. Сочетание панкриопексии с синустрабекулотомией с интраоперационной аппликацией антиметаболитов является перспективным методом лечения неоваскулярной глаукомы • диабетического генеза.

Практическая значимость работы:

Разработанные и апробированные классификационная схема и методика оценки состояния глазного дна у больных сахарным диабетом позволяют более точно оценить степень выраженности патологических ретинальных изменений и риск снижения зрительных функций по сравнению со стандартным офтальмологическим осмотром.

Впервые в офтальмологии применен метод ингаляци гепарина. Доказано, что ингаляции гепарина улучшаю функциональное состояние сетчатки при диабетическо макулопатии, препролиферативной и пролиферативно

диабетической ретинопатии.

Впервые для лечения диабетической ретинопати

применен метод внутрисосудистого лазерного облучения крови

ауторезонансном режиме. Показано, что данный метод улучшае

к

функциональное состояние сетчатки и может применяться пр непролиферативной, препролиферативной и пролиферативно диабетической ретинопатии в случае отсутствия отек макулярной зоны.

Впервые в офтальмологии применена схем тромболитической терапии, включающая субтеконовую имплантаци коллагеновой инфузионной системы с введением послеоперационном периоде рекомбинантной проурокиназ человека и ингаляции гепарина. Показана высокая клиническа эффективность данной методики при отсутствии токсико аллергических осложнений.

Разработана и апробирована схема комплексног медикаыентозно-хирургического лечения неоваскулярной глауком диабетического генеза.

Реализация результатов работы. В клиническую практик кафедры глазных болезней лечебного факультета Российског государственного медицинского университета (на базе ГКБ N 1 г. Москвы) внедрены методика диагностики диабетическо ретинопатии, классификационная схема состояния глазного дна

методы медикаментозно-хирургического лечения гемофтальма

J

неоваскулярной глаукомы диабетического генеза. В 15 глазном отделении ГКБ N 15 организован кабинет, в котором проводится стационарное и амбулаторное лечение больных с диабетической ретинопатией с помощью ингаляций гепарина и внутрисосудистого лазерного облучения крови. Материалы диссертации используются при проведении занятий со слушателями цикла ФУВ Российского государственного медицинского университета.

Публикация результатов исследования. По материалам диссертации опубликованы 15 работ, из них одна за рубежом.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены: на 2-ой конференции "Актуальные проблемы сахарного диабета" профессионального Союза медиков России "Архей"(Москва, октябрь 1994 г.); на 3-ей конференции "Актуальные проблемы сахарного диабета" профессионального Союза медиков России "Архей" (Москва, июнь 1995 г.); на совместном заседании академической группы академика РАМН профессора А.П. Нестерова, кафедры глазных болезней лечебного факультета и проблемной научно-исследовательской лаборатории микрохирургии глаза Российского государственного медицинского университета (февраль 1996 г.); на международной конференции по глаукоме в Италии (Рим, февраль 1996 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 347 страницах машинописи и состоит из зведения, обзора литературы и шести глав, отражающих собственные исследования, заключения, выводов, списка литературы и материалов, подтверждающих внедрение в практику. Список литературы включает 448 источников, из них 141 - отечественных и 307 -зарубежных. Работа содержит 55 таблиц и иллюстрирована 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования.

Для решения поставленных задач у 446 пациентов произведено 7064 клинико-диагностических исследования, проведено 311 хирургических и лазерных вмешательств, 289 курсов консервативной терапии.

Среди обследованных больных непролиферативная стадия диабетической ретинопатии диагностирована у 200 (44.8%), препролиферативная - у 52 (11.7%), пролиферативная - у 151 (33.9%). Не обнаружены признаки диабетического поражения сетчатки у 43 человек (9.6%) .

Оценку состояния глазного дна проводили с помощью биомикроофтальмоскопии и анализа нестереоскопических цветных фотографий по классификации ВОЗ, а также с использованием собственной классификационной схемы, которая будет рассмотрена в разделе "Основные результаты и их обсуждение".

По показаниям, а также для изучения влияния лечебных методов на ретинальный кровоток проводили флюоресцентную ангиографию глазного дна (157 исследований).

Выполнено 7 67 исследований поля зрения с помощьк компьютерного периметра "Humphrey" по пороговой и скрининговым методикам. Исследование контрастной

чувствительности проведено 157 пациентам (309 глаз). В сборе клинического материала принимала участие под руководством автора Бишеле H.A.(кафедра глазных болезней РГМУ).

95 пациентам с гемофтальмом выполнено 13" ультразвуковых исследования.

Комплексное исследование состояния общего гемостаза, включающее определение максимальной амплитуды и угла наклона агрегатограммы тромбоцитов, активированного времени рекальцификации, активированного частичного

тромбопластинового времени, протромбинового индекса, активности антитромбина-Ш, толерантности плазмы к гепарину, тромбинового времени, концентраций фибриногена, плазмина, продуктов деградации фибрина и показателей

тромбоэластограммы, провели 106 пациентам (всего 1342 исследования). Проведено определение содержания плазминогена и продуктов деградации фибрина в 85 образцах слезной жидкости 57 больных (всего 240 исследований).1

Исследование состояния липидного обмена проведено у 223 больных по следующим показателям: содержание общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой, очень низкой и высокой плотности, индекс атерогенности, концентрация гидроперекисей липидов, малонового диальдегида сыворотки и эритроцитов, активность супероксиддисмутазы (всего 996 исследований).

179 пациентам совместно с ЭНЦ РАМН проведено углубленное обследование с целью выявления почечно-ретинального синдрома, включающее оценку состояния зрительных функий и глазного дна, пробу Реберга-Тареева (117 больных) и тестирование на микроальбуминурию (226 исследований).

Внутрисосудистое лазерное облучение крови проводили с помощью серийно выпускаемой портативной установки АЗОР-1 с

1 Исследования гемостаза выполнены совместно с ЭНЦ РАМН, лабораторией фармакологии гемостаза ЦНИЛ РГМУ,

лабораторией иммунологии НИИ СП им. Склифосовского.

мощностью излучения на выходе 2.5-3.0 мВт и длиной волны лазерного излучения 0.63 мкм. Использовался ауторезонансный режим (непрерывная смена частоты модуляции с 16 до 256 Гц). Световод вводили в кубитальную вену вместе с иглой от одноразовой системы. Длительность сеанса облучения - 20 мин. Курс лечения состоял из 5-10 сеансов, проводимых 1 раз в день. Курс внутрисосудистого лазерного облучения крови проведен 87 больным диабетической ретинопатией (177 глаз), из них непролиферативной стадия диагностирована на 64 глазах, пре- и пролиферативной стадии, соответственно, в 23 и 28 случаях. В сборе клинического материала принимала участие под руководством автора Бишеле Н.А.(РГМУ).

Ингаляции гепарина проводили с помощью ультразвукового ингалятора "Дисоник" в течение 10 дней, 1 раз в день, разовая доза - 400 ЕД/кг веса. Курс ингаляций гепарина проведен 85 больным (164 глаза) с диабетической ретинопатией: 12 (24 глаза) - с непролиферативной стадией и отечной макулопатией, 13 (26 глаз) - с непролиферативной стадией и отсутствием отека макулы, 19 (38 глаз) - с препролиферативной диабетической ретинопатией и большим количеством . малых ретинальных кровоизлияний, 41 (76 глаз) - с пролиферативной стадией процесса. В сборе клинического материала принимала участие под руководством автора Алябьева Ж.Ю. (кафедра глазных болезней РГМУ).

Больным с препролиферативной и пролиферативной диабетической ретинопатией выполняли также панретинальнук лазеркоагуляцию, которую при необходимости дополняли иль заменяли панретинальной криопексией закисью азота (165 глаз)

На 94 глазах с макулопатией была произведена лазеркоагуляция центральной зоны сетчатки.

Ферментотерапия гемофтальма. Разработанный нами метод включает субтеноновую имплантацию коллагеновой инфузионной системы с введением в послеоперационном периоде рекомбинантной проурокиназы человека в сочетании с ингаляциями гепарина.В сборе клинического материала принимала участие под руководством автора Алябьева Ж.Ю. (РГМУ).

Методические особенности. Во время операции не имплантировали силиконовый катетер, поскольку он препятствовал полноценной герметизации краев раны, что приводило к частичному просачиванию препарата в конъюнктивальный мешок. Рекомбинантная проурокиназа вводилась с помощью парабульбарной инъекции в дозе 5000 ЕД в течение 10 дней. Больных осматривали после курса лечения ежемесячно, при отсутствии положительной динамики при повторном осмотре, но не позднее, чем через 3 мес., проводили курс ингаляций гепарина по методике, приведенной выше.

Глазные лекарственные пленки, содержащие эмоксипин и стрептодеказу, применили у 18 больных с гемофтальмом на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии (28 глаз).

В качестве контрольного метода для изучения эффективности проурокиназы и глазных лекарственных пленок, содержащих эмоксипин и стрептодеказу, использовали электрофорез с лидазой (вводили с анода при силе тока 5 мА и экспозиции 10 мин., на курс 10 сеансов) в сочетании с аутогемотерапией и в/м введением этамзилата (по 2.0 1 раз в день внутримышечно N 10).

Синустрабекулотомия с аппликацией антиметаболитов и введением в переднюю камеру склеральной ножки. Выполнена на 7 глазах. Особенности операции: Через парацентез вводили в переднюю камеру 0.125% раствор дицинона, в верхнем отделе выкраивали лоскут конъюнктивы основанием к лимбу, отсепаровывали лоскут склеры на 1/3 ее толщины 5x5 мм, основанием к лимбу. На глубокий листок склеры укладывали коллагеновую губку, смоченную 2.5% раствором фторурацила. Губку при этом прикрывали сверху поверхностным склеральным лоскутом и конъюнктивой, что обеспечивало контакт тканей с препаратом. Через 3 мин. губку снимали, а операционное поле обильно промывали физиологическим раствором, чтобы удалить избыток препарата. В проекции шлеммового канала параллельно лимбу выкраивали полоску склеры 3x0.5 мм, отсекали ее с одной стороны, проводили диатермокоагуляцию .сосудов радужки в области фильтрационного отверстия и вводили сформированную склеральную ножку в переднюю камеру. На поверхностный лоскут склеры накладывали 1 узловой шов 8-0. Разрез конъюнктивы тщательно ушивали непрерывным швом. В послеоперационном периоде применяли мидриатики и антибактериальные препараты без добавления инстилляций или инъекций кортикостероидов.

Антиоксидантная терапия. 22 пациента получали альфа-токоферола ацетат в капсулах в дозе 600 мг/день, 24 - в дозе 1200 мг/день и 18 больных - аевит (200000 МЕ/день ретинола ацетата и 600 мг/день альфа-токоферола ацетата). Длительность курса - 2 недели.

Дезагреганты и ангиопротекторы (доксиум - по 0.25 3 раза в день, трентал - по 0.1 3 раза в день в течение 1 месяца) использовали в качестве контрольного метода для

изучения эффективности применения ингаляций гепарина и внутрисосудистого лазерного облучения крови у больных с непролиферативной диабетической ретинопатией без отека макулярной зоны.

Основные результаты и их обсуждение.

Глава 3 содержит анализ состояния офтальмологической помощи пациентам с сахарным диабетом, оценку состояния глазного дна этих больных различными методами, а также описание разработанной автором классификационной схемы глазного дна.

Было установлено, что единые стандарты наблюдения больных с диабетической ретинопатией на практике отсутствуют, а квалификация офтальмологов поликлиник является недостаточной для правильной постановки диагноза и своевременного направления на лазерное лечение.

Разработанная нами система оценки состояния глазного дна обладает рядом преимуществ, по сравнению с прототипом (схемой С.Л. Бранчевского, 1991).

Согласно разработанной нами схеме, степень выраженности и распространенность изменений каждого типа оценивают в баллах и суммируют, при этом учитывают также резистентность изменений к проводимому стандартному лечению (крио-лазерный метод, витрэктомия). Общая сумма показателей по всем разделам (уровень диабетической ретинопатии) отражает степень выраженности патологических изменений глазного дна в целом.

Преимуществом данной схемы является также возможность точной количественной оценки состояния глазного дна без помощи специально обученного технического персонала. Для

определения уровня диабетической ретинопатии не требуютс комплект стандартных фотографий и компьютерная программ расчета.

Еще одно основное отличие - это избирательный подход выделению трех стандартных зон, которые могут быть достаточн четко определены при осмотре и фотографировании и результат; обследования которых обладают доказанной ранее высоко: диагностической ценностью (DRS Research Group, 1981). Помим степени заинтересованности стекловидного тела, наш классификационная схема предусматривает учет топографии типа ретинальной вазопролиферации.

Эффективность предлагаемой системы убедительн доказывают результаты анализа величин уровня диабетическо ретинопатии при различных ее стадиях. Так, пр непролиферативной стадии уровень диабетической ретинопати составил 7.89±0.37 (медиана 7, квартили - 4-11), пр препролиферативной - 18.3±0.97 (медиана 17, квартили - 17 23), при пролиферативной диабетической ретинопатии 28.6±0.62 (медиана 28, квартили 25-33). Различия во все случаях были статистически достоверными (р<001). Уровен диабетической ретинопатии был проанализирован также пр каждой стадии заболевания в зависимости от особенносте клинической картины. И в этом случае статистически значимы различия сохранялись между всеми исследованными группами.

Нами установлено, что оптимальным методом для осмотра динамического наблюдения больных с диабетической ретинопатие является сочетание биомикроофтальмоскопии и анализ нестереоскопических фотографий трех стандартных зон глазног дна. Эти методы взаимно дополняют друг друга, поскольк

биомикроофтальмоскопия дает возможность наилучшим образом определять наличие локального, диффузного и кистовидного отека макулярной зоны, но недостаточно эффективна при определении изменений вен сетчатки, а оценка

нестереоскопических фотографий, наоборот, позволяет очень точно установить характер очаговых изменений сетчатки, но малоэффективна в диагностике различных типов отека зоны желтого пятна.

В главе 4 изложен анализ состояния зрительных функций у пациентов с диабетической ретинопатией.

Установлено, что у этого контингента больных в подавляющем большинстве случаев (72.6% - на нашем материале) наблюдается снижение контрастной чувствительности в диапазоне 0.4-19 цикл/градус. Установлено наличие статистически достоверной корреляционной средней или слабой связи всех показателей состояния глазного дна и контрастной чувствительности в этом диапазоне.

Впервые показано также, что у 20-30% больных сахарным диабетом без признаков ретинопатии имеет место снижение контрастной чувствительности при пространственной частоте решетки 4.7-19 цикл/градус. Отсутствие изменений макулярной зоны у этих больных подтверждено офтальмоскопически и ангиографически. Отклонения от нормы отмечаются при пространственной частоте решеток от 4.7 до 19.0 цикл/град, и могут достигать 20-35%.

С нашей точки зрения, изменения контрастной чувствительности в этом случае отражают субклинические изменения сетчатки у больных сахарным диабетом. Их появление должно расцениваться как предвестник развития ретинопатии. По

мере прогрессирования диабетического поражения глазного дна отмечается закономерное снижение контрастной

чувствительности. При непролиферативной стадии отмечается нарушение ее в диапазоне 4.7-19 цикл/град., а при препролиферативной и пролиферативной стадиях - и при меньшей пространственной частоте решетки (1.8; 2.4; 3.5 цикл/градус).

В ходе исследований удалось продемонстрировать, что у больных с диабетической макулопатией, по сравнению с пациентами с интактной макулярной зоной, имеется статистически достоверное снижение контрастной

чувствительности во всех диапазонах, за исключением 0.4 цикл/град. Различия более выражены при пространственной частоте решетки до 7.1 цикл/град. включительно. Таким образом, стадия диабетической ретинопатии оказывает влияние преимущественно на конечную часть кривой контрастной чувствительности, а наличие изменений в макулярной зоне - на начальную.

Полученные данные убедительно доказывают

целесообразность применения визоконтрастометрии для '• доврачебного осмотра при скрининговом обследовании с целью выявления диабетической ретинопатии у больных с сахарным диабетом.

Нами установлено, что скрининговая и пороговая компьютерная статическая периметрия с белым тест-объектом адекватно отражают состояние глазного дна у больных диабетической ретинопатией.

При исследовании 30-градусной центральной зоны методом компьютерной статической "НишрКгеу"-периметрии впервые показано, что наиболее информативными являются показатели

суммарного дефицита светочувствительности и флюктуации, которые закономерно изменяются по мере прогрессирования поражения глазного дна. Так, у больных сахарным диабетом с интактным глазным дном все показатели светочувствительности сохраняются в пределах нормальных величин, за исключением флюктуации. Для диагностики непролиферативной ретинопатии, с нашей точки зрения, имеют значение величины дефицита светочувствительности, превышающие 130-250 Дб, флюктуации -от 1.5 до 2.4 Дб. Установлено, что результаты периметрии не позволяют уверенно диагностировать препролиферативную стадию ретинопатии. При выявлении пролиферативной стадии диагностическое значение имеют величины суммарной светочувствительности ниже 1500 Дб, средней

светсрчувствительности - ниже 29 Дб при суммарном дефиците светочувствительности свыше 250 Дб, флюктуации - свыше 1.9.

Изучена взаимосвязь состояния глазного дна и показателей компьютерной "НитрНгеу"-периметрии у больных диабетической ретинопатией. Нами установлено, что появление скотом связано с диффузным или кистевидным отеком в макулярной зоне, крупными фокусами твердого экссудата, ватообразным экссудатом, ишемическими зонами сетчатки. Оказалось, что макулярный отек приводит к появлению скотом только на фоне снижения корригированной остроты зрения. Твердый экссудат вызывает образование скотом лишь в тех случаях, когда он представлен крупными сливными фокусами. Было обнаружено также, что у ряда пациентов часть скотом располагается дистальнее фокусов ватообразного экссудата и новообразованных сосудов, а у ряда других не удавалось выявить видимую причину их появления. Мы считаем, что

появление скотом в этих случаях объясняется дефектами слоя нервных волокон за счет непосредственного ишемического повреждения или гибели ганглиозных клеток сетчатки и повреждения ее внутреннего ядерного слоя.

В главе 5 разрабатываются вопросы патогенеза диабетической ретинопатии. Изучение общих и местных факторов риска данного заболевания позволило впервые сформулировать концепцию патогенеза, согласно которой основную роль в возникновении этой патологии играют нарушения системы гемостаза.

Таблица 1

Показатели общего гемостаза у больных диабетической ретинопатией

Величина показателя при различных стадиях

диабетической ретинопатии (медиана, квартили)

Показатель изменения отсутствуют непроли-феративная препроли-феративная пролифе-ративная

стадия стадия стадия

Антитромбин -III, % 92 .0 84.0-100.0 67 .0 43.0-85.0 52.0 48.0-85.0 48.0 43.0-90.0

Фибриноген, мг/мл 4 . 2 4.1- 6.0 5.3 5.0-8.0 5.8 5.7-10.7 6.0 5.9-10.7

Фибриноли-тическая активность, час 3.0 3.0-3.0 3.15 3.00-4.00 3.4 3.0-4.3 3.85 3.50-4.4-

Плазминоген мкг/мл 140.0 130.0-180.0 158 .0 135.0-195.0 160.0 155 .0-195.0 190.0 180.0-240.0

Продукты деградации фибрина, 7.49 3.00- 8.50 9.41 6.29-12.77 12.97 9.00-21.13 17 .05 12.01-24.01

Нами установлено (Табл. 1) , что уже на стадии непролиферативной диабетической ретинопатии имеет место состояние гиперкоагуляции, которое усиливается при препролиферативной и, особенно, пролиферативной стадиях процесса.

Показано, что у пациентов с диабетической ретинопатией, в отличие от контрольной группы, имеется увеличение показателей, характеризующих 1-ую и II-ую фазы свертывания крови, что обусловлено повышенной агрегационной способностью тромбоцитов и ростом активности плазменных факторов свертывания.

Установлено, что у больных с диабетической ретинопатией, вне зависимости от ее стадии, активность антитромбина-III достоверно снижена, по сравнению с группой с интактным глазным дном, что, вероятно, обусловлено процессами неферментативного гликозилирования (Villanueva G.BT, Allen N.,1988). Содержание фибриногена и фибринолитическая активность во всех группах находятся в пределах нормальных величин, однако можно выделить тенденцию к увеличению концентрации фибриногена и снижению фибринолитической активности по мере прогрессирования изменений глазного дна. Эти показатели статистически различаются в группах с интактным глазным дном и с пролиферативной диабетической ретинопатией.

Установлено, что содержание плазминогена во всех группах не выходит за пределы нормы, но отмечается тенденция к увеличению его концентрации при более тяжелых стадиях диабетической ретинопатии. Поскольку повышение концентрации плазминогена (определяли не по активности, а иммуноферментным

методом) происходит на фоне снижения фибринолитической активности, мы пришли к выводу о недостаточности активатороЕ плазминогена у данного контингента больных. Содержание продуктов деградации фибрина во всех группах соответствовалс норме.

Впервые изучено состояние локального гемостаза пр1 диабетической ретинопатии. Показано, что содержание плазминогена и продуктов деградации фибрина в слезно!' жидкости при данной патологии значительно выше, чем I контрольной группе и в плазме крови этих же больных.

Повышение активности плазминогена в слезной жидкост! было особенно выражено при пролиферативной стади: диабетического поражения глазного дна (Табл. 2) 1 коррелировало с увеличением концентрации продуктов деградаци] фибрина. Клинически одновременное значительное увеличена активности плазминогена и содержания продуктов деградаци) фибрина, как правило, коррелировало с наличием преретинальны или интравитреальных кровоизлияний.

Таблица

Показатели локального гемостаза у больных с диабетической ретинопатией

Величина показателя при различных стадиях

диабетической ретинопатии (медиана, квартили)

Показатель изменения непроли- препроли- пролифе-

отсутствуют феративная феративная ративная

стадия стадия стадия

Плазминоген 154.5 436.7 1758.0 3851.0

нг/мл 96.1-434.3 215.3-1300.0 1.4-3.4x103 2.3-5.1x10

Продукты деградации фибрина 254 Л 213.1-414.6 , 473.1 358.6-679.3 859.3 465.3-1537.6 964 .2 728.1-3256.

нг/мл

Полученные факты свидетельствуют о наличии локального синдрома внутрисосудистого свертывания крови при пролиферативной диабетической ретинопатии и подтверждают важную роль нарушений локального гемостаза в генезе диабетической ретинопатии и ее геморрагических осложнений.

Нами установлено, что возникновение диабетической ретинопатии и ее переход в пролиферативную стадию сопровождаются ухудшением состояния липидного обмена (Рис.1), что выражается в повышении содержания общего холестерина и его фракций в сыворотке крови, активации процессов перекисного окисления липидов.

Рис. 1

Некоторые показатели липидного обмена у больных с диабетической ретинопатией при сахарном диабете I и II типа.

О - признаки диабетической ретинопатии (ДР) отсутствуют, 1 непролиферативная ДР, 2 - препролиферативная ДР, 3 пролиферативная ДР; I - содержание общего холестерина в сыворотке крови,мМ/л, II - отношение холестерин ЛПВП/обший холестерин, III - уровень малонового диальдегида эритроцитов, нМ/мл эритроцитов, IV - активность супероксиддисмутазы УЕ/мл эритроцитов.

Полученные данные указывают, что непролиферативная стадия диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом

I типа сочетается с выраженной активацией перекисного окисления липидов, связанной, по-видимому, с недостаточностью антиоксидантной системы. Непролиферативная стадия ретинопатии у больных сахарным диабетом II типа развивается на фоне выраженной гипер- и дислипидемии при незначительной активации перекисного окисления липидов.

Установлено, что пре- и пролиферативная стадии ретинопатии в большинстве случаев, независимо от типа сахарного диабета, сочетаются с выраженными гипер- и дислипидемиями и активацией перекисного окисления липидов, что свидетельствует об их важной патогенетической роли.

Нами показано, что почечно-ретинальный синдром является существенным фактором риска прогрессирования диабетической ретинопатии и перехода ее в пролиферативную стадию. Так, в группе пациентов с интактным глазным дном I - IV стадии диабетической нефропатии отмечаются приблизительно в 20% случаев каждая, а V стадия - в 5.3%. При непролиферативной диабетической ретинопатии увеличивается удельный вес больных с 1-Ш стадиями нефропатии с 18.4% до 34.8%. При препролиферативной стадии диабетической ретинопатии количество больных с 1-Ш стадиями нефропатии снижается приблизительно в 2 раза, однако отмечается значительный рост числа случаев выявления IV и V стадий. В группе больных с пролиферативной ретинопатией количество пациентов с явной протеинурией составляет уже 31.4%, с нефротическим синдромом - 17.7%, частота микроальбуминурии снижается до 7.8%. Такиь образом, примерно у 50% больных сахарным диабетом наблюдается сочетание диабетической нефропатии и ретинопатии, причеь

имеется явная корреляция между выраженностью этих проявлений микроангиопатии.

Впервые доказана связь между такими факторами, как длительность, компенсация сахарного диабета и стадия диабетической нефропатии, и патологией системы гемостаза. С этой целью было использовано моделирование стадии диабетической ретинопатии с помощью ступенчатого регрессионного анализа.

Была проанализирована роль свыше 30 различных факторов: компенсации сахарного диабета, его длительности, наличия и стадии диабетической нефропатии, систолического и диастолического АД, показателей общего гемостаза и липидного обмена. Отбор наиболее важных факторов был осуществлен автоматически, затем были построенылаве статистически достоверные уравнения регрессии для стадии диабетической ретинопатии (Табл. 3). 1-я модель диабетической ретинопатии построена с учетом степени компенсации сахарного диабета, его длительности и стадии диабетической нефропатии. Было установлено, что степень компенсации, длительность сахарного диабета и стадия нефропатии обладают независимым влиянием на_ прогрессирование диабетических изменений глазного дна. Наибольшее значение имеет степень компенсации углеводного обмена, несколько меньшее - стадия диабетической нефропатии.

Введение в уравнение активированного частичного тромбопластинового времени и фибринолитической активности (модель 2) делает недостоверным коэффициент регрессии для компенсации сахарного диабета. Влияние состояния фибринолитической активности значительно больше, по сравнению с таковым активированного частичного тромбопластинового

Таблица 3

Результаты регрессионного анализа для стадии диабетической ретинопатии.

Показатель Коэффициент регрессии и его достоверность

модель 1 модель 2 модель 3 модель 4

Степень компесации сахарного диабета 0 . 4810.10 р<0.001

Стадия диабетической нефропатии 0.4310.12 р<0.001 0 . 4810.15 р=0.003 -

Длительность сахарного диабета 0.0410.01 р=0.002 0.06±0.02 р<0.001 0.0410.02 р-0.05

Активир. Частичное тромбопластин. время -0.06 р<0.001 0.07±0.02 р<0.001 0.0810.02 р<0.001

Фибринолитическая активность 0 .46±0.13 р=0.002 0.81±0.19 р<0.001 0.9610.18 р<0.001

Фибриноген 0.24±0.1 р=0.04 0.2810.02 р=0.02

Продукты деградации фибрина 0.10±0.05 р=0.05 0.1210.06 р=0.05

Общий холестерин 0.44±0.15 р-0.08 0.5610.15 р=0.001

зремени. Это позволило сделать вывод, что фибринолитическая 1Ктивность и активированное частичное тромбопластиновое время - это те факторы, посредством которых степень компенсации :ахарного диабета воздействует на прогрессирование изменений глазного дна.

В модели 3 была исключена, по сравнению с моделью 2, :тадия диабетической нефропатии. При этом стали достоверными соэффициенты регрессии для концентраций общего холестерина, фибриногена и продуктов деградации фибрина. Это позволило :делать вывод, что увеличение риска прогрессирования даабетических изменений глазного дна при почечно-ретинальном :индроме, о котором говорилось выше, связано с увеличением сонцентрации общего холестерина, фибриногена и продуктов *еградации фибрина. В модели 4 был исключен фактор шительности сахарного диабета. Это привело к некоторому 'величению коэффициентов регрессии всех остальных юказателей, что отражает нарастание обменных нарушений.

Таким образом, основными факторами риска развития и [регрессирования диабетической ретинопатии являются степень ;омпенсации сахарного диабета, развитие и стадия [иабетической нефропатии и длительность основного 1аболевания. Влияние основных факторов риска ретинопатии шределяется патологией системы гемостаза, а именно снижением >ибринолитической активности, ростом концентрации фибриногена [ снижением активности плазменных факторов 1-го этапа :вертывания крови.

Нами была дана клинико-лабораторная характеристика ючечно-ретинального синдрома. Установлено, что и при I, и [ри II типах сахарного диабета имеется положительная

корреляционная связь между стадией нефропатии и выраженное микроаневризм, кровоизлияний в сетчатку, расширением £ распространенностью твердого и ватообразного экссудат наличием макулопатии. Данная закономерность была бс выражена у больных со II типом диабета.

Показано, что, независимо от типа сахарного диабе наличие нефропатии достоверно связано со снижен корригированной остроты зрения, увеличением урс диабетической ретинопатии, ухудшением состояния макуляр зоны и большей выраженностью геморрагического синдрома, сахарном диабете 11-го типа в большей степени изменял острота зрения и состояние макулярной зоны, а при сахар диабете I типа - выраженность геморрагического синдрома.

Проведенное сравнение показателей состояния глазн дна у пациентов с почечно-ретинальным синдромом и ретинопатией при сохранной функции почек показало, чте больных с сахарным диабетом II типа и протеинурией пре-пролиферативная стадии ретинопатии диагностируются в 3 р чаще (соответственно, 39.4% и 13.6%, р<0.001). При сахар диабете I типа и диабетической нефропатии пре-пролиферативная стадии ретинопатии были установлены в 61 случаев, в отсутствие нефропатии - у 52.9% больных (р>0.05

Изучение состояния гемостаза показало (Табл. 4), при сахарном диабете I типа у больных с почечно-ретиналь синдромом, по сравнению с контрольной группой, имеет ме гиперкоагуляция, что проявляется достоверным повышен уровня фибриногена, снижением тромбинового времени и врем рекальцификации, уменьшением времени реакции и коагуля тромбоэластограммы, увеличением ее максимальной амплиту

При сахарном диабете II типа группы больных с нефропатией и без таковой достоверно отличались только по содержанию фибриногена и величине активированного частичного тромбопластинового времени, хотя оба показателя находились в пределах нормальных величин.

Полученные результаты настоятельно указывают на необходимость квалифицированного офтальмологического

обследования больных с диабетической нефропатией в специализированных центрах, поскольку свыше половины их требуют неотложного лазерного лечения или витрэктомии.

Таблица 4

Показатели системы гемостаза при почечно-ретинальном синдроме и диабетической ретинопатии (с нормальной функцией почек).

I тип сахарного диабета II тип сахарного диабета

Показатель почечно-ретинальный синдром диабетическая ретинопатия почечно-ретинальный синдром диабетическая ретинопатия

АЧТВ*, 42.3 45.8 38.0 52.0

сек 35.0-49.0 29.4-51.5 29.5-46.7 44.6-56.8

Фибриноген мг/мл 5.8 4.4-6.0 4.3 2,5-5.4 5.7 4.8-5.9 3.8 2.9-4.7

Тромбин. Время, сек 22.5 20.1-25.0 28.4 23.9-31.1 29.5 23.4-26.6 30.6 25.9-32.8

- активированное частичное тромбопластиновое время

Показано, что местные структурно-функциональные особенности глаза оказывают влияние на скорость прогрессирования диабетической ретинопатии, но не на ее возникновение. Наиболее значимыми локальными факторами, тормозящими прогрессирование диабетической ретинопатии, являются миопия, хориоваскулосклероз, перипапиллярная атрофия сосудистой оболочки. Изучение линейных и объемных

характеристик миопических глаз пациентов с сахарным диабетом показало, что при форме глаз в виде сжатого эллипсоида и шара распределение по стадиям диабетической ретинопатии было одинаковым - примерно по 30% глаз с интактным глазным дном и с непролиферативной стадией, препролиферативная стадия встречалась примерно в 20% глаз, пролиферативная - в 15%. При форме глаза в виде вытянутого эллипсоида пре- и пролиферативная стадии встречалась в 1.5 раза реже. Таким образом, влияние миопии на течение диабетического поражения глазного дна связано с увеличением распространенности формы глазного яблока в виде вытянутого эллипсоида, более частым развитием полной задней отслойки стекловидного тела и появлением хориоретинальных атрофических изменений.

Анализ состояния глазного дна показал, что по мере прогрессирования диабетической ретинопатии наблюдается уменьшение распространенности хориоретинальных атрофических изменений с 7 3.7% при отсутствии диабетических изменений сетчатки до 17.3% при пролиферативной стадии. Следует отметить, что, наряду с миопическими изменениями глазного дна, приблизительно в 20% глаз в контрольной группе и при непролиферативной стадии встречалась перипапиллярная атрофия сосудистой и в 10-17% - хориоваскулосклероз, не связанный с миопией.

Полученные нами данные о патогенезе и состоянт-зрительных функций легли в основу разработки системы лечение диабетической ретинопатии, включающей, наряду с лазеркоагуляцией и криопексией, методы коррекции общего I локального гемостаза - внутрисосудистое лазерное облучени( крови, а также примененные в офтальмологии впервые ингаляцш

гепарина, субтеноновую имплантацию коллагеновой инфузионной системы с введением в послеоперационном периоде проурокиназы и ряд других методов.

Глава 6 посвящена разработке вопросов лечения неосложненных форм диабетической ретинопатии с помощью ингаляций гепарина и внутрисосудистого лазерного облучения крови.

Впервые в офтальмологии нами была разработана методика лечения отечной диабетической макулопатии, включающая последовательное применение лазеркоагуляции в центральной зоне сетчатки и ингаляции гепарина. Установлено, что в контрольной группе, где проводилась только лазеркоагуляция, в первые 7-14 дней имеет место временное снижение светочувствительности фовеолы с 27.9±0.4 Дб до 25.6±0.3 Дб, а в отдаленном периоде этот показатель.незначительно превышает исходное значение(29.4±0.7 Дб) . В группе, где применялись ингаляции гепарина, ухудшения показателей периметрии не отмечалось вообще (28.3±0.8 Дб до лечения и 29.2±0.9 при выписке), а в отдаленном периоде они были значительно выше (31.3±0.2 Дб).

Аналогичные закономерности были установлены и при

лечении больных с пролиферативно'й диабетической ретинопатией.

к

Сразу после проведения панретинальной крио- или лазеркоагуляции отмечалось ухудшение всех показателей периметрии; к исходным значениям они возвращались только через 2-3 мес. Применение ингаляций гепарина позволяло к концу курса лечения уменьшить суммарный дефицит светочувствительности даже ниже исходных значений (с 153.9+17.4 Дб доЮО.3±14.9 Дб при выписке и 139.4±19.0 Дб при

осмотре в сроки через 1-3 мес.), улучшить показатели средней и суммарной светочувствительности.

На глазном дне отмечалось частичное рассасывание кровоизлияний, калибр вен сетчатки уменьшался и становился более равномерным. Изучение ангиограмм позволило установить, что исходное время рука-сетчатка-начало артериальной фазы (12.6±0.8 сек.) достоверно не изменялось через 1 мес. после курса ингаляций гепарина (12.3±0.9). Время венозной циркуляции до лечения было значительно увеличено и составило 18.3±0.4 сек. Через 1 мес. после лечения отмечалось статистически достоверное (р<0.01) снижение данного показателя до 14.611.8 сек. Отмечено также уменьшение просачивания флюоресцеина в парамакулярных капиллярах, снижение гиперфлюоресценции из новообразованных сосудов на поздних фазах.

Указанные положительные сдвиги сохранялись у всех больных в течение 1 ыес., а при осмотре через 3 мес. - у 68% пациентов с непролиферативной стадией и 49% больных с пре- и пролиферативной стадиями.

Таким образом, ингаляции гепарина могут применяться для профилактики возникновения отека в центральной зоне сетчатки при проведении панретинальной лазеркоагуляции или криопексии, при локальном отеке макулы и при диффузном - в комплексе с лазеркоагуляцией.

Установлено, что применение ингаляций гепарина приводит к достоверному увеличению амплитуды (до лечения медиана 23.3%, квартальный интервал 18.6-49.0%, после лечения медиана 42.0%, квартильный интервал 44.5-56.3%) и угла наклоне (соответственно, 25.5°; 18.0-37.5°; 53.5°; 21.0-77.0")

1грегатограммы тромбоцитов, времени реакции

фомбоэластограммы (до лечения 330 сек.; 241-425 сек., после течения 450 сек.; 335-510 сек.). Таким образом, клиническая эффективность данного метода связана с развитием состояния гипокоагуляции. Следует отметить, что при ингаляционном зведении гепарина не было отмечено осложнений геморрагического характера.

Нами проведена апробация метода внутрисосудистого лазерного облучения крови в ауторезонансном режиме для течения диабетической ретинопатии. Установлено, что, тезависимо от ее стадии, внутрисосудистое лазерное облучение <рови оказывает на состояние зрительных функций более зыраженный эффект, чем ингаляции гепарина, однако в случаях с зтеком макулярной зоны может приводить к его нарастанию и ;нижению остроты зрения и показателей периметрии.

Так, при непролиферативной стадии ретинопатии у больных контрольной группы, получавших в течение 1 мес. доксиум и грентал, суммарный дефицит светочувствительности снизился чезначительно (с 75.9±10.6 Дб до 57.2±12.2 Дб при выписке и' цо 62.6±15.8 Дб при осмотре через 1-3 мес.). При применении гтазерного облучения крови он уменьшился в 3 раза (с . 70.8± Э.З Дб до 28.2±14.5 Дб) , а в отдаленном периоде составил 31.6±12.7 Дб.

При пролиферативной стадии в контрольной группе суммарный дефицит светочувствительности несколько

увеличивался (с 241.9±12.5 Дб до 327.4±11.6 Дб), а в отдаленном периоде возвращался к исходному уровню (251.1±11.7 Цб). Применение лазерного облучения крови позволяло в 2 раза уменьшить суммарный дефицит светочувствительности после крио-

лазерного лечения (со 188.9±39.6 Дб до 98.4±27.9 Дб) , а е отдаленном периоде этот показатель возвращался к исходные значениям (87.5±16.9 Дб) . Улучшались также показатели средней светочувствительности и светочувствительности фовеолы.

При анализе ангиографического материала был с установлено, что исходное время рука-сетчатка-началс артериальной фазы составляло 12.8±0.5 сек. и не менялось существенно через 1 мес. после лечения. Время венозно! циркуляции до лечения было значительно увеличено и составилс 17.8±0.8 сек. Через 1 мес. после лечения отмечалось существенное (р<0.01) снижение данного показателя до 12.3±1.; сек. Отмечено также уменьшение гиперфлюоресценции на поздни: фазах, что указывает на снижение проницаемости сосудисто! стенки, частичное рассасывание мелких интраретинальны: кровоизлияний.

Отмеченные положительные сдвиги сохранялись у все: больных в течение 1 мес., при осмотре через 3 мес. - у 7б! пациентов с непролиферативной стадией ретинопатии и 58! больных с пре- и пролиферативной стадиями.

Показано, что после курса внутрисосудистого лазерноп облучения крови достоверно увеличивается активност: антитромбина-Ш в плазме крови (при поступлении медиана I квартальный интервал составляли 58.0%; 44.0-67.0%, посл> лечения - 87.0%; 63.0-95.0%), уменьшается почти в 1.5 раз содержание фибриногена (при поступлении медиана и квартильны: интервал составляли 5.9 мг/мл, после лечения - 4.2; 2.2-5. мг/мл, концентрация плазминогена достоверно не менялась) Таким образом, благоприятное влияние внутрисосудистог лазерного облучения крови на зрительные функции и состояни

глазного дна связано с нормализацией показателей общего гемостаза.

В главе 7 рассматриваются вопросы ферментотерапии гемофтальма, хирургического лечения неоваскулярной глаукомы диабетического генеза и применения антиоксидантов у больных с диабетической ретинопатией. Полученные данные обобщены в виде системы комплексного лечения диабетической ретинопатии и некоторых ее осложнений.

Нами впервые в офтальмологии применена схема тромболитической терапии, включающая субтеноновую имплантацию коллагеновой инфузионной системы с введением в послеоперационном периоде рекомбинантной проурокиназы человека и ингаляции гепарина. Показана высокая клиническая эффективность данной методики при отсутствии токсико-аллергических осложнений. Дана сравнительная оценка различных вариантов ферментотерапии диабетического гемофтальма. Показано, что наиболее распространенная схема, включающая электрофорез с лидазой в сочетании с аутогемотерапией и внутримышечными инъекциями дицинона, позволяет добиться положительной динамики в 32% случаев. При использовании глазных лекарственных пленок с эмоксипином и стрептодеказой положительная динамика была зафиксирована в 11 из 28 случаев (39.3%), что незначительно превышает показатели контрольной группы. Применение рекомбинантной проурокиназы человека в сочетании с ингаляциями гепарина позволило добиться полного рассасывания помутнений в стекловидном теле в 12 случаях (23.6%), положительная динамика отмечена в 29 из 42 случаев (69.1%) .

Обращает внимание также положительная динамика пр1 осмотре пациентов в сроки 1-3 мес. после курса лечения данньп препаратом, что выгодно отличает предложенный способ о1 методик, обсуждавшихся выше. Возможное объяснение такоГ' "замедленного" действия препарата связано с особенностям: фармакодинамики проурокиназы, которая в условиях недостатк плазминогена и плазмина адсорбируется на молекулах фибрина образуя своеобразное "интравитреальное депо", откуд впоследствии медленно выделяется.

Следует отметить, что в контрольных группах, гд применялась только субтеноновая имплантация коллагеново инфузионнной системы с введением проурокиназы послеоперационном периоде (12 глаз) или ингаляции гепарин (10 глаз), положительная динамика была зафиксирована соответственно, в 4 из 12 и 2 из 10 случаев частичног гемофтальма. Таким образом, высокая эффективност разработанного метода лечения интравитреальных кровоизлияни обусловлена эффектом потенцирования урокиназы гепарином. Пр этом использованные нами способы введения препаратов субтеноновая имплантация коллагеновой инфузионной системы дл проурокиназы и ингаляции для гепарина - обеспечивал сохранение высокой концентрации препаратов в течени длительного времени.

Нами был разработан комплексный метод лечена неоваскулярной глаукомы диабетического генеза, включающе последовательное применение панкриопексии

синустрабекулотомии с аппликацией антиметаболитов и введение в переднюю камеру глаза склеральной ножки. Применение мeтo^

позволило в 19 из 30 случаев (63.3%) вторичной неоваскулярной глаукомы диабетического генеза добиться стойкой нормализации ВГД, что сравнимо с результатами применения ауто- и аллодренажей при данной патологии.

В результате проведенных исследований была оптимизирована методика антиоксидантной терапии диабетической ретинопатии токоферолом. Установлено, что статистически достоверное повышение остроты зрения с коррекцией (медиана 0.15; квартильный интервал 0.06-0.3) и улучшение характеристик центрального поля зрения наблюдаются только при применении ударных доз витамина Е (1200 мг в день). Показано, что использование меньших доз витамина Е (600 мг в день) и аевита малоэффективно. Повышение зрительных функций сопровождается снижением до нормальных величин первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов, восстановлением активности ферментов антиоксидантной защиты, нормализацией сосудистой проницаемости. Указанные

положительные сдвиги сохраняются до трех месяцев.

Таким образом, в результате проведенных исследований впервые были разработаны: концепция патогенеза, согласно которой ведущую роль в возникновении и прогрессировании диабетической ретинопатии играют нарушения систем гемостаза и фибринолиза; унифицированная методика обследования больных сахарным диабетом, включающая классификационную схему, методы оценки состояния глазного дна и зрительных функций; патогенетически ориентированная система лечения диабетической ретинопатии и ее осложнений.

ВЫВОДЫ.

1. Разработанная классификационная схема глазного дна позволяет эффективно осуществлять динамическое наблюдение больных с диабетической ретинопатией. Величина уровня диабетической ретинопатии дает возможность более точно, по сравнению со стадией диабетической ретинопатии, оценить тяжесть изменений глазного дна и состояние зрительных функций.

2. Биоыикроскопия с трехзеркальной линзой и анализ нестереоскопических фотографий трех зон глазного дна позволяют четко определять фокусы интраретинальных микрососудистых аномалий, мелкие кровоизлияния, микроаневризмы и новообразованные сосуды. Они взаимна дополняют друг друга, поскольку биомикроофтальмоскопия дает возможность наилучшим образом определять наличие локального, диффузного и кистовидного отека макулярной зоны, не недостаточно эффективна при определении изменений веь сетчатки. Оценка нестереоскопических фотографий, наоборот, позволяет очень точно установить характер очаговых измененго сетчатки, но малоэффективна в диагностике различных тип 01 отека зоны желтого пятна. Сочетание этих методо: целесообразно применять для скринингового обследования ! динамического наблюдения за больными сахарным диабетом.

3. У больных диабетической ретинопатией в большинств случаев (на нашем материале - в 72.6%) наблюдается снижени контрастной чувствительности в диапазоне 0.4-19 цикл/градус При непролиферативной диабетической ретинопатии отмечаете

нарушение ее в диапазонах 4.7-19 цикл/град., при препролиферативной и пролиферативной диабетической ретинопатии - и при меньшей пространственной частоте решетки (1.8; 2.4; 3.5 цикл/градус). У части лиц, страдающих сахарным диабетом (на нашем материале - в 25.8% случаев), без признаков ретинопатии и с интактной макулярной зоной имеется снижение контрастной чувствительности в диапазоне 4.719 цикл/град на 10-20%, что следует рассматривать как проявление субклинического поражения сетчатки. Полученные данные доказывают целесообразность применения

визоконтрастометрии для доврачебного осмотра при скрининговом обследовании с целью выявления диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом.

4 Установлено закономерное ухудшение показателей статической компьютерной периметрии (светочувствительности фовеолы, средней и суммарной светочувствительности, флюктуации) с белым тест объектом по мере прогрессирования диабетического поражения глазного дна и увеличения уровня диабетической ретинопатии. Наиболее информативным показателем является суммарный дефицит светочувствительности.. У больных диабетической ретинопатией при компьютерной автоматической периметрии в большинстве случаев (по нашим данным - в 81%) выявляются скотомы в пределах 30-градусной зоны. Скотомы связаны с появлением диффузного и кистовидного отека, фокусов твердого и мягкого экссудата, интраретинальных

микрососудистых аномалий и ишемическими зонами (располагаются дистальнее новообразованных сосудов), кровоизлияниями, проведением решетчатой или панретинальной лазеркоагуляции. Компьютерную статическую периметрию целесообразно

использовать для доврачебного осмотра при скрининговс обследовании с целью выявления диабетической ретинопатии больных сахарным диабетом и для уточнения показаний проведению флюоресцентной ангиографии.

5. Влияние основных факторов риска развития прогрессирования диабетической ретинопатии (независимо с типа сахарного диабета): степени компенсации сахарног диабета, его длительности, развития и стадии диабетическс нефропатии - определяется патологией системы гемостаза. СуЕ и декомпенсация сахарного диабета связаны с уменьшение активированного частичного тромбопластинового времени увеличением фибринолитической активности, развитие прогрессирование диабетической нефропатии - с повышение концентрации фибриногена и продуктов деградации фибринг увеличение длительности сахарного диабета - с некоторь ухудшением всех перечисленных показателей. У большинст! больных (на нашем материале - в 77% случаев) имеет мес1; генерализованная и (или) локальная гиперкоагуляция на фо! снижения активности антитромбина-Ш (до 43-90% при норме 9( 140% оптической плотности), высоких локальных концентрат плазминогена (до 4000 нг/мл) и продуктов деградации фибри! (до 3000 нг/мл). Эти изменения более выражены у больных преретинальными и витреальными кровоизлияниями на фо! пролиферативной диабетической ретинопатии.

6. У пациентов с почечно-ретинальным синдромом на фоне и II типа сахарного диабета выраженность изменений гемоста: (снижения активированного частичного тромбопластиново: времени при II типе •сахарного диабета и повышен! концентрации фибриногена независимо от типа сахарно

диабета) и очаговых изменений сетчатки (микроаневризм, интраретинальных микрососудистых аномалий, твердого экссудата и вазопролиферации) больше, чем у больных, у которых диабетическая нефропатия не была диагностирована. Независимо от типа сахарного диабета, нефропатия является фактором риска снижения зрительных функций, что связано с увеличением частоты развития макулопатии, а также пре- и пролиферативной диабетической ретинопатии. Офтальмологическому обследованию в специализированном медицинском центре подлежат все пациенты с диабетической нефропатией.

7. Гипер- и дислипидемии приводят к появлению фокусов твердого экссудата на сетчатке, активация перекисного окисления липидов - к повышению проницаемости перифовеальных капилляров и развитию макулопатии, а также очаговых изменений, характерных для пре- и пролиферативной диабетической ретинопатии (множественных участков интраретинальных микрососудистых аномалий, мелких интра- и преретинальных кровоизлияний, новообразованных сосудов).

8. Местные структурно-функциональные особенности . глаза (миопия, хориоваскулосклероз, перипапиллярная атрофия сосудистой оболочки, внутриглазное давление в пределах высокий нормы - 22-26 мм рт. ст.) снижают риск развития пролиферативной диабетической ретинопатии. Влияние миопии связано с увеличением распространенности формы глазного яблока в виде вытянутого эллипсоида, более частым развитием полной задней отслойки стекловидного тела, появлением хориоретинальных атрофических изменений.

9. Применение ингаляций гепарина у пациентов с диабетической ретинопатией позволяет улучшить остроту зрения

и показатели периметрии, уменьшить отек в макулярной зоне количество интраретинальных кровоизлияний, калибр ве сетчатки (эффективность применения - 68.3%). Положительна динамика клинической картины происходит на фоне нормализаци показателей гемостаза. Ингаляции гепарина потенцирую действие проурокиназы, значительно ускоряя рассасывани преретинальных и витреальных кровоизлияний. В сочетании лазеркоагуляцией и криоретинопексией данный метод оказывав благоприятный эффект на течение пролиферативной диабетическс ретинопатии, вызывая стабилизацию и улучшение зрительнь функций и клинической картины.

10. Внутрисосудистое лазерное облучение крови являете эффективным методом стабилизации зрительных функций обменных процессов в сетчатке у больных с непролиферативне диабетической ретинопатией без отека в макулярной зоне, также у больных с препролиферативной и пролиферативне стадиями ретинопатии в комплексе■ с криоретинопексией лазеркоагуляцией (положительная динамика, по нашим данным, 79.3%). Механизм действия внутрисосудистого лазерноз облучения крови связан с нормализацией показателей гемоста: (активности антитромбина-Ш и концентрации фибриногена) .

11. Разработанная методика тромболитической тераш диабетического гемофтальма, включающая субтенонов! имплантацию коллагеновой инфузионной системы с введением послеоперационном периоде рекомбинантной проурокина: человека в сочетании с ингаляциями гепарина, не дает токсик< аллергических реакций или осложнений геморрагическо! характера. Эффективность метода (положительная динамика 69.1% случаев) выше, чем при использовании электрофореза

лидазой в сочетании с аутогемотерапией и дициноном или глазных лекарственных пленок с эмоксипином и стрептодеказой.

12. Комплексное лечение неоваскулярной глаукомы диабетического генеза, включающее панкриопексию и клапанную синустрабекулотомию с аппликацией фторурацила и введением в переднюю камеру склеральной ножки, позволяет в значительном числе случаев (на нашем материале - 63.3%) добиться стойкой нормализации внутриглазного давления, что сравнимо с результатами применения ауто- и аллодренажей при данной патологии.

13. Установлено, что у больных с диабетической ретинопатией наиболее эффективно применение токоферола в ударной дозе - 1200 мг в день. На фоне лечения наблюдается повышение остроты зрения и снижение суммарного дефицита светочувствительности, снижение до нормальных величин содержания продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови, восстановление активности супероксиддисмутазы и нормализация сосудистой проницаемости. Указанные положительные сдвиги сохраняются до 3-х месяцев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Иммуно-биохимические аспекты пролиферативных ретинопатий, рубеоза радужки и неоваскулярной глаукомы// В кн.: Физиология и патология внутриглазного давления. - М., 1935. - С.46-53. (соавт. Ю.Е. Батманов)

2. Лечение неоваскуляризации глаза// В кн.: Физиология и патология внутриглазного давления. - М., 1987. - С.68-78. (соавт. Ю.Е. Батманов)

3. Содержание микроэлементов в стекловидном теле норме и при неоваскулярной глаукоме// В кн.: Физиология патология внутриглазного давления. М., 1990. - С.25-27 (соавт. Ю.Е. Батманов)

4. Лазерная коагуляция глазного дна у больных сахарны диабетом // В кн.: 8-я Междунар. конф. офтальмологов Одесса Генуя. - Одесса, 1993. - С.122-123. (соавт. Т.М. Миленькая)

5. Классификационная схема состояния глаза у больны сахарным диабетом// В кн.: Акт. вопросы офтальмологии. Алматы, 1994. - С.36-39.

6. Визоконтрастометрия и компьютерная автоматическа периметрия в диагностике диабетической ретинопатии// В кн. Акт. вопросы офтальмологии. - Алматы, 1994. - С.234-236 (соавт. H.A. Бишеле)

7. О возможности применения внутрисосудистого лазерно1 облучения крови гелий-неоновым лазером в комплексном лечена диабетической ретинопатии// Мед. помощь. - 1995. - N 3. С.38-41. (соавт. H.A. Бишеле, Л.С. Бордашевская)

8. Применение ингаляций гепарина в лечен! диабетической ретинопатии и диабетического гемофтальма// кн.: II Российский Национальный Конгресс "Человек лекарство", тезисы докладов. М., 1995. - С.148. (соавт. Л.1 Балашова, B.C. Ефимов , В.Л. Гришин, Ж.Ю. Алябьева)

9. О применении субтенноновой имплантации коллагенов инфузионной системы с введением рекомбинантной проурокина для лечения гемофтальма и преретинальных кровоизлиян диабетического генеза// В кн.: II Российский Национальн Конгресс "Человек и лекарство", тезисы докладов. М., 1995. С.280. (соавт. Л.М. Балашова, A.A. Белогуров, Ж.Ю. Алябьева

10. Ингаляции гепарина в базисной терапии диабетической ретинопатии в условиях поликлиники - Клинический вестник. -1995. - N 4. - С.43-44. (соавт. Ж.Ю. Алябьева, B.C. Ефимов , В.Л. Гришин)

11. Факторы риска диабетической ретинопатии и ее ранняя диагностика с помощью изучения зрительных функций Клинический вестник. - 1995. - N 4. - С.36-37. (соавт. H.A. Бишеле)

12. Внутриглазные кровоизлияния диабетического генеза: современные представления о патогенезе и ферментотерапии (обзор литературы) - Вестн. Офтальмол. - 1995. - N 4. - С. 3537. (соавт. Ж.Ю. Алябьева)

13. Эффективность транссклеральной криопексии закисью азота при пролиферативной диабетической ретинопатии и ее осложнениях// Клиническая медицина и патология. - 1995. - N 1. - С.73-75.

14. Therapy of uncontrolled ЮР after filtering operations// Int. Congr. of Glaucoma. - Roma, Febr. 1996. -P.57.(соавт. А.П. Нестеров, E.A. Егоров, H. Шабан)

15. Клинико-эпидемиологическая характеристика диабетической ретинопатии и ее взаимосвязь с диабетической нефропатией// Вестн. Офтальмологии - 1996. - N 1. С.40-43. (соавт. Г.Г. Мамаева, H.A. Бишеле, Л.И. Людина)

Отпечатано в АО "Промстройпроект". 3ак.237. Тир.100 экз.