Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Прогнозирование развития плацентарной недостаточности по содержанию ряда регуляторных аутоантител в сыворотке крови беременных

11а правах рукописи КРЫЛОВА ЮЛИЯ ВИКТОРОВНА

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПО СОДЕРЖАНИЮ РЯДА РЕГУЛЯТОРНЫХ АУТОАНТИТЕЛ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БЕРЕМЕННЫХ.

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2004

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов.

Научные руководители:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

А.А.Оразмурадов С.Г.Морозов

Р.И.Шалина А.П.Кирющенков

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет.

Зашита диссертации состоится «_» "/ 20(Ь~г. в часов на заседании

диссертационного совета Д.212.203.01 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117333, г.Москва, ул.Фотиевой, д.6

С диссертационной работой можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г.Москва, ул Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат разослан Т 2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

И.М.Ордиянц

Zlts/W

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные проблеме плацентарной недостаточности (ПН) и задержке развития плода (ЗРП), как проявления суб- и декомпенсированной фаз ПН, до настоящего времени «это галактика, мало изученная до сих пор», а лечение - «уравнение со многими неизвестными» (Медведев М.В., Юдина Е.В., 2003).

Существующие многочисленные методы диагностики, применяемые в акушерстве, в большинстве своем позволяют лишь констатировать уже имеющиеся патологические состояния. Одним из перспективных научных направлений современного акушерства и перинатологии является прогнозирование и диагностика хронической ПН в ранние сроки гестации, так как нарушение функции плаценты является одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире (Радзинский В.Е., Смалько П.Я, 2001).

Не вызывает сомнений тот факт, что беременность необходимо рассматривать как иммунокомпетентный процесс. Основная функция иммунной системы - контроль над качественным постоянством генетически детерминированного клеточного и гуморального состава организма.

К концу XX века была экспериментально доказана критическая важность для нормального течения беременности активности плацентарных NK клеток, соотношения активностей Thl/Th2 лимфоцитов, уровней продукции многих лимфокинов, интерферонов, хемокинов и т.д В этом же ряду стоят аутоантитела (а-АТ) класса IgG, синтезируемые в организме матери и трансплацентарно поступающие к плоду посредством активного рецептор-опосредованного энергозависимого транспорта (Полетаев А.Б., 2001).

Говоря о материнских а-АТ, целесообразно выделить два подкласса этих молекул, между которыми имеется принципиальное различие. Во-первых, необходимо выделить подкласс биологически активных а-АТ, непосредственно не связанных с регуляцией эмбриогенеза К этому

РОС -'."ДЛЬНАЯ

' ' I КА

подклассу антител могут быть отнесены АТ к фосфолипидам, АТ к ДНК, АТ к хорионическому гонадотропину, анти-Ио, анти-БЭЛ антитела, антитела к инсулиновым рецепторам и ряд других. От подкласса патологических а-АТ принципиально отличаются естественные регуляторные а-АТ, такие как антитела к ОБМ, белку Б100, фракциям белков АСВР-С и МР-С. Принципы и механизмы участия естественных а-АТ в развитии осложнений беременности изучены недостаточно.

Было установлено, что сыворотки крови женщин, родивших здоровых новорожденных, и сыворотки женщин с неблагоприятными исходами беременности различаются, прежде всего, по содержанию а-АТ, направленных к ОБМ, белку БЮО, АСВР14/18 и МР-65 - указанные белки вовлечены в регуляцию развития эмбриона, а их недостаточная или избыточная продукция сопровождается ростом частоты случаев тератогенеза Содержание таких антител оценивается с помощью метода ЭЛИ-П-Тест (Патент РФ № 2107913 от 27 марта 1998г)

Конкретные молекулярно-клеточные механизмы участия иммунной системы в процессах развития плода пока остаются недостаточно изученными В результате не вполне ясно, анализ каких иммунологических параметров может служить наиболее удобным инструментом прогноза развития эмбриона и плода. В этой связи исследования, направленные на идентификацию регуляторных антител, проникающих из организма матери к плоду, и подробное систематическое изучение зависимости нормального эмбриогенеза от содержания в кровотоке матери определенных видов регуляторных антител, поиск новых путей к максимально раннему выявлению групп риска и диагностике ПН с привлечением специализированных и объективных иммунохимических методов представляется весьма актуальным и перспективным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании изучения взаимосвязи между сывороточным содержанием регуляторных аутоантител к ОБМ, БЮО, фракциям белков АСВР-С и МР-С у

женщин в первом и начале второго триместра беременности выявить наиболее информативные критерии развития ПН, а также разработать алгоритм лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение риска развития ПН, под контролем динамики изученных антител. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Выделить группы риска развития ПН в зависимости от сывороточного содержания исследуемых а-АТ

2. Изучить взаимосвязь между степенью отклонения сывороточного содержания данных а-АТ и степенью выраженности ПН.

3. Разработать оптимальный алгоритм обследования женщин групп риска с целью выявления ведущих причин, обусловливающих изменения в системе а-АТ.

4. Разработать дифференцированный подход к профилактике ПН в зависимости от характера и выраженности отклонений в системе а-АТ.

5. Оценить эффективность проводимых лечебно-профилактических мероприятий под контролем динамики изученных антител.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые исследованы патогенетические звенья развития ПН вследствие нарушений иммунных адаптационно-гомеостатических реакций эмбриохориальной и впоследствии фетоплацентарной системы, установлена взаимосвязь между развитием ПН, степенью ее выраженности и уровнями а-АТ к ОБМ, Б100, фракциям белков АСВР-С и МР-С

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Р АБОТЫ.

Отработан дифференцированный подход к выявлению группы риска развития ПН у беременных с учетом показателей изученных аутоантител, независимо от акушерско-гинекологического анамнеза, показана эффективность проведения лечебно-профилактических мероприятий под контролем сывороточного содержания а-АТ Даны практические рекомендации по выявлению женщин групп риска развития ПН с учетом определения содержания данных а-АТ, тактике их дальнейшего

обследования и лечебно-профилактических мероприятий, направленных на

снижение частоты развития и степени выраженности ГТН ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Пациентки с репродуктивными потерями в анамнезе (привычное невынашивание, искусственное прерывание беременности), а также пороками развития плода/новорожденного в анамнезе составляют группу высокого риска развития ПН и ЗРП. Угроза прерывания беременности в ранние сроки гестации лишь в 2,7% протекает в условиях нормореактивности, что позволяет рассматривать данное осложнение как проявление первичной ПН.

2. Развитие беременности в условиях нормореактивности не всегда протекает без ПН, однако последняя во всех случаях носит компенсированный характер У нормореактивных пациенток частота ПН была наименьшей и составила 9,5%, в то время, как у беременных с умеренными отклонениями а-АТ частота ПН увеличилась до 33,3 - 42,1% (т.е. была выше в 3,5 - 4,4 раза), а с выраженными отклонениями а-АТ составила 76,3 - 85,7% (по сравнению с группой нормы встречалась в 8,0 - 9,0 раз чаще).

3. Гипореактивность иммунной системы, определяемая по сывороточному содержанию а-АТ методом ЭЛИ-П-Тест-1, в сопоставлении с клиническими данными может достоверно свидетельствовать в пользу хронической, имеющей латентное или персистирующее течение бактериальной, вирусной или вирусоподобной инфекции. В случаях установленной гиперреактивности достоверно чаще выявляются гормональные дисфункции и аутоиммунные процессы (АФЛ-синдром, повышение продукции АТ к ХГЧ).

4. ПН при умеренных отклонениях уровня а-АТ в сторону гипореактивности развивается в 33,3%, в сторону гиперреактивности - в 42,1%, а при выраженных отклонениях в сторону гипореактивности формируется в 76,3%, в сторону гиперреактивности - в 85,7%.

5 Оценка эффективное!и проводимой терапии и прогноз исхода беременности и родов достоверно повышаются при динамическом исследовании а-АТ

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ. Получен патент на изобретение.

Основные положения работы доложены на: научно-практической конференции «Амбулаторная акушерская и гинекологическая помощь» (Москва,2001), научных конференциях РУДН (Москва, 2002,2003,2004)

Результаты исследований внедрены в практическую работу отделения клинической и экспериментальной иммунологии и перинатального центра ГКБ № 29 г.Москвы. ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

Работа изложена на 160 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 14 рисунков. Указатель литературы включает 311 работы, из них -186 на русском и 125 - на иностранных языках. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материалы и методы исследования. Для выполнения поставленных задач было проведено обследование 516 беременных женщин В зависимости от клинического диагноза беременные были разделены на следующие группы

1. Беременность, протекающая без отклонений от нормы (контрольная) - 280 пациенток.

2. Угроза прерывания настоящей беременности - 72 пациентки

3. Привычное невынашивание в анамнезе (2 и более потерь беременности) -17 пациенток

4. Искусственные аборты в анамнезе - 124 пациентки

5. Пороки развития плода в анамнезе - 23 пациентки

У каждой беременной, проходившей обследование, оценена иммунореакл ивносч ь по ЭЛИ-П-Тесту-1

ЭЛИ-П-Тест-1 представляет собой твердофазный иммуноферментный анализ содержания аутоантител к ОБМ, белку S100, фракциям белков АСВР-С и МР-С в сыворотке женщин Результаты оценивали в процентах относительно реакции эталонной сыворотки, выраженной в единицах оптической плотности. В зависимости от величины сывороточной иммунореактивности беременные были разделены на 3 классификационные группы

К классификационной группе I (группа нормы) относили сыворотку, если интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым их четырех белков-антигенов не выходит за пределы от -25% до +30% по отношению к реакции контрольной сыворотки (эталона)

К классификационной группе II (умеренные отклонения) относили сыворотку, если интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из четырех белков-антигенов выходит за пределы группы I, но находится в пределах -60% до +100% по отношению к реакции сыворотки-эталона

К классификационной группе III (выраженные отклонения) относили сыворотку, если интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из четырех белков-антигенов выходит за пределы групп I-II

К группе I были отнесены 58 беременных, к группе II - 248 беременных, к группе III - 210 беременных Кроме того, основываясь на эмпирически выработанных оценочных критериях (Хахва Н Т , 2003), каждая группа (кроме группы I) была дополнительно подразделена на две подгруппы с гиперреактивностью (+) и гипореактивностью (-) иммунной системы

• Если интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из исследуемых белков-антигенов находилась в пределах от -15% до +40% по отношению к реакции сыворотки-эталона, ее относили к группе нормы.

• Если интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из вышеуказанных белков-антигенов была менее 15%, сыворотку относили к группе гипореактивных отклонений по содержанию а-АТ.

• При интенсивности реакции исследуемой сыворотки с любым из белков более +40% сыворотку относили к группе гиперреактивных отклонений по содержанию а-АТ

Программа исследования включала клинико-статистическую характеристику женщин.

Микробиологическое исследование проводили в соответствии с Приказом МЗ СССР № 535 от 22 апреля 1985 года "Об унифицировании микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в лечебно-профилактических учреждениях" (Москва, 1985). Проводилось микроскопическое исследование мазков Обследование на наличие инфекций, предаваемых половым путем (хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, ВПГ, ЦМВ, гонорея, трихомониаз) определяли в соскобах из цервикального канала методом полимеразной цепной реакции. Данное исследование проводилось в Институте молекулярной генетики РАН, ООО «ЛИТЕХ» с использованием наборов ООО «ЛИТЕХ» Серологическое исследование крови методом ИФА проводилось с использованием тест-системы фирмы "Вектор-Бест" (Россия) Определение содержания гормонов в сыворотке крови беременных. Биосинтетическую функцию фетоплацентарной системы оценивали по содержанию в сыворотки крови гормонов' плацентарного лактогена (ПЛ), (J-ХГЧ и АФП. ПЛ определяли методом радиоиммунологического анализа (РИА). Определение концентрации гормонов осуществлялось и использованием стандартных наборов, предоставляемых фирмами "Amersham", "Cis", "Immunotech" и "Белорис" Определение концентрации р-ХГЧ и альфа-фетопротеина (АФП) определяли методом ИФА с помощью наборов фирмы «Алкор-Био» (Россия)

Выявление аутоантител - маркеров аутоиммунных процессов в

сыворотке крови беременных. Применялось иммуноферментное определение аАТ класса IgG к хорионическому гонад отропину, суммарной фракции фосфолипидов, двуспирапьной ДНК (наборы фирмы "Вектор-Бест" Россия), с помощью стандартного варианта твердофазного иммуноферментного анализа на планшетах фирмы "Nunc" (США). Учет результатов реакции (измерение оптической плотности) проводился на приборе "Multiskan" на длине волны 490 нм

ФПС исследовалась в динамике сонографически и допплерометрически. Исследование проводили на аппарате «Acusón Aspen» (США), снабженного допплерометрическим блоком пульсовой волны, с помощью которого проводилось определение кровотока в маточных (МА), артерии пуповины (АП), спиральных (CA) и радиальных (РА) артериях Вычислялись интегральные показатели- систоло-диастолическое отношение (СДО), индекс резистентности (ИР), индекс пульсации (ПИ)

Кардиотокографическое исследование плода (КТГ). Измерение и регистрация двигательной активности плода и частоты его сердечных сокращений осуществлялась фетальными автокардиографами Baby duplex фирмы Hantley (Англия) и Fetan 04 (Россия), при анализе записей КТГ пользовались шкалой W.Fischer и соавт (1973), а также ее модификацией

При математической обработке полученных результатов испол ьзовался персональный компьютер PENTIUM-III В качестве основного программного обеспечения выбран пакет модулей для статистической обработки данных STATISTIC A for Windows, Release 4 3 компании StatSoft Inc , США (1993).

Результаты исследований и их обсуждение. ЭЛИ-П-Тест-1 первый раз проводился беременным в сроке от 5 до 15 недель гестации. Распределение обследованных женщин в зависимости от реактивности иммунной системы показало, что нормореактивность у пациенток с неосложненной беременностью имела место лишь у каждой седьмой (14,3%), в то время как в остальных изучаемых группах нормореактивность встречалась ещё реже (р<0,05). Так, у пациенток с искусственным абортом и пороками развития

и

плода/новорожденною в анамнезе нормореактивность иммунной системы диагностирована у каждой десятой-одиннадцатой, а с угрозой прерывания настоящей беременности и привычным невынашиванием - лишь в 2,7% и 5,8% соответственно.

Среди пациенток с гиперреактивным состоянием иммунной системы с умеренными отклонениями а-АТ достоверно реже (р<0,05) встречались пациентки с угрозой прерывания настоящей беременности - каждая шестая-седьмая, в то время как в остальных группах таковой являлась каждая третья-четвертая. Среди пациенток с гипореактивным состоянием иммунной системы с умеренными отклонениями а-АТ достоверных различий выявлено не было.

Гиперреактивное состояние иммунной системы с выраженными отклонениями а-АТ достоверно чаще (р<0,05) - у каждой третьей -диагностировано у пациенток с угрозой прерывания настоящей беременности и привычным невынашиванием в анамнезе. В то же время гипореактивность иммунной системы с выраженными отклонениями а-АТ достоверно чаще (р<0,05) наблюдалась у пациенток с угрозой прерывания настоящей беременности Полученные нами данные уже на данном этапе позволили рассматривать угрозу прерывания беременности как проявление первичной ПН, и согласуются с результатами исследования В.В.Олферт (2004), показавшей, что у женщин, перенесших в ранние сроки гестации угрожающий или начавшийся выкидыш и сохранивших её, беременность в последующем протекает на фоне первичной недостаточности плаценты и её ложа в матке, реализующихся в гипоксический синдром (45,6%) или задержку развития плода (29,6%).

Проведенный клинико-статистический анамнез обследованных пациенток выявил следующие факторы риска развития ПН.

У пациенток с нормореактивностью иммунной системы • соматическая отягощенность (преобладание заболеваний сердечнососудистой системы, желудочно-кишечного тракта, эндокринных

нарушений),

отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (высокая частота мертворождений, самопроизвольных выкидышей, искусственных абортов); высокая частота герпетической инфекции

У пациенток с умеренными отклонениями уровня а-АТ, гиперреактивностью иммунной системы возраст старше 30 лет,

преобладание среди соматических заболеваний болезней органов дыхания, эндокринных нарушений;

высокая частота искусственных абортов в анамнезе;

преобладание среди сопутствующих гинекологических заболеваний миомы матки, внутреннего эндометриоза, синдрома поликистозных яичников, гиперандрогении, перенесенный сифилис в анамнезе;

высокая частота носительства герпеса и цитомегаловируса У пациенток с умеренными отклонениями уровня а-АТ, гипореактивностью иммунной системы возраст старше 36 лет,

угроза прерывания настоящей беременности,

преобладание среди соматических заболеваний болезней печени и желчного пузыря, почек и мочевыводящих путей, опорно-двигательного аппарата,

высокая частота самопроизвольных выкидышей и искусственных абортов в анамнезе;

преобладание среди гинекологических заболеваний кольпитов, эндоцервицитов, эктопии цилиндрического эпителия шейки матки, бесплодия,

высокая частота перенесенного хламидиоза, гонореи у пациенток с выраженными отклонениями уровня а-АТ,

гиперреактивностью иммунной системы:

преобладание пациенток с привычным невынашиванием в анамнезе; возраст старше 36 лет;

преобладание среди соматических заболеваний болезней органов дыхания, почек и мочевыводящих путей, эндокринных нарушений; высокая частота самопроизвольных выкидышей в анамнезе; преобладание среди сопутствующих гинекологических заболеваний миомы матки, внутреннего эндометриоза, синдрома поликистозных яичников, гиперандрогении;

снижение частоты самопроизвольных родов и увеличение доли

преждевременных родов;

перенесенный сифилис в анамнезе;

высокая частота хламидиоза и цитомегаловируса.

У пациенток с выраженными отклонениями уровня а-АТ, гипореактивностью иммунной системы

• возраст старше 40 лет;

• угроза прерывания настоящей беременности;

• преобладание среди соматических заболеваний болезней сердечнососудистой системы, печени и желчного пузыря, почек и мочевыводящих путей, опорно-двигательного аппарата;

• высокая частота самопроизвольных выкидышей в анамнезе;

• высокая частота сопутствующих гинекологических заболеваний, с преобладанием кольпитов, эндоцервицитов, эктопии цилиндрического эпителия шейки матки, бесплодия;

• высокая частота преждевременных родов,

• высокая частота перенесенного трихомониаза, гонореи.

Самую старшую возрастную группу составили пациентки с выраженными отклонениями уровня а-АТ, чей средний возраст составил 34,47 лет. Многими авторами указывается на влияние возраста, как одного

из фаюоров, предрасполагающих к развитию ПН в ранние сроки гестации (Кокашвили X Б.,2002, Оразмурадов А А., 2003).

Нами установлено, что лишь у каждой десятой женщины с ранее произведенным искусственным абортом выявлялась нормореактивность, а каждая четвертая-пятая имела отклонения уровня а-АТ как в сторону гипо-, так и гиперреактивности Полученные нами данные являются продолжением ряда исследовательских работ (Чередниченко Т.С., 2001, Базовая М.Ю.,2003; Дуглас Н И., 2004), продемонстрировавших, что репродуктивные потери в анамнезе в 4 раза увеличивают риск развития хронической плацентарной недостаточности Исследования А А.Оразмурадова (2003), Н.И.Дуглас (2004) показали, что у повторнобеременных первородящих формирование ПЛ матки в 39,5% протекает в условиях эндометрита, что способствует неполноценному формированию ПЛ и является морфологическим субстратом нарушений маточно-плацентарного кровотока. Очевидно, что патологическая цепочка «искусственный аборт - эндометрит - изменения реактивности иммунной системы» явилась одной из ведущих причин формирования ПН и ЗРП у пациенток с отклонениями продукции а-АТ Что касается пациенток с нормореактивностью, на наш взгляд, отсутствие изменения реактивности иммунной системы, несмотря на хронический эндометрит, способствовало формированию компенсированного течения ПН.

Оценка экстрагенитальной заболеваемости показала, что наиболее соматически отягощенными были пациентки с умеренными и выраженными отклонениями а-АТ

В связи с тем, что иммуннореактивность организма является специализированной функционально-метаболической системой, способной быстро и универсально реагировать на разного рода эндо- и экзогенные влияния (Полетаев А Б., Вабищевич НК, Морозов С.Г., 1998), не вызывает удивления тот факт, что нарушения гормонального гомеостаза, как свидетельствуют наши данные, могут сопровождаться и нарушениями продукции регуляторов а-АТ Заболевания эндокринной системы

диагностированы у каждой десятой женщины с неосложненной беременностью, в то время, как в группе умеренных отклонений аАТ каждая пятая женщина, а в группе выраженных отклонений а-АТ - каждая третья страдала теми или иными эндокринными нарушениями Частота таких заболеваний как миома матки, эндометриоз, синдром поликистозных яичников, гиперандрогения различного генеза достоверно выше среди гиперреактивных пациенток, причем с увеличением степени отклонения уровня а-АТ частота их встречаемости достоверно нарастала

Число пациенток с перенесенными воспалительными заболеваниями органов малого таза было достоверно выше в группе гипореактивных по сравнению с группой нормореактивных пациенток (р<0,05) Причем ряд авторов (Апресян С В , 2003; Оразмурадова Л Д, 2002) объясняют это супрессорным влиянием бактериальной и смешанной инфекции на реализацию не только общего, но и локального иммунитета

К интересным заключениям приводят и данные микробиологического исследования Хламидии были нами выявлены у 20% пациенток, причем отсутствовала зависимость между хламидиозом и реактивностью иммунной системы Полученные данные противоречат исследованиям С.В.Апресяна (2003), указывающего на преобладание хламидиоза среди гипореактивных пациенток. Ранее перенесенный сифилис имел место лишь у пациенток с гиперреактивностью, на что указывает в своем исследовании и А.Н.Проценко (2001) Изучение качественного состава микрофлоры гениталий показало, что у 4\5 беременных была обнаружена микрофлора, представляющая возможную этиологическую значимость для неблагоприятного течения беременности и развития ПН Наши исследования позволили выявить, что активная (повышение антител класса ^М) вирусная инфекция наблюдалась чаще в группах с гиперреактивностью а-АТ, чем в группах с гипореактивностью в 5,0 - 5,6 раз Трудно сказать, что при этом является первичным' гипореактивность иммунной системы или иммуносупрессивное влияние инфекции на нее

Чаще определялась не монокультура, а ассоциация различных бактериальных, вирусных или вирусоподобных инфектов (около 89% наблюдений), представляя, по сути, все возможные сочетания возбудителей, причем наиболее распространенными были следующие варианты - ЦМВ + ВПГ + энтеро 68-71 + Коксаки + хламидиии и\или уреаплазмы, а также ЦМВ + ВПГ + энтеро 68-71 + Коксаки + Escherichia coli и\или Candida albicans и\или гарднереллы, которые обнаружены в 61% наблюдений Персистирующее течение вирусной инфекции встречалось в два раза чаще среди пациенток с выраженными отклонениями а-АТ

В последние годы большое значение в патогенезе ПН придается патологическим аутоиммунным процессам, в частности, повышению уровней антител к фосфолипидам и хорионическому гонадотропину В результате исследований выявлено, что повышение уровней маркеров аутоиммунных процессов достоверно чаще встречается у пациенток с умеренными и выраженными отклонениями а-АТ, причем достоверно чаще (р<0,05) у пациенток с гиперреактивным состоянием иммунной системы (30,95 и 48,72%) по сравнению с гипореактивным (4,76 и 2,94% соответственно) Повышение антител к ХГЧ наблюдалось в два раза чаще, чем повышение антител к фосфолипидам Только у пациенток с гиперреактивностью отмечено нарушение со стороны свертывающей системы крови' 7,1% в группе 1I+, 12,8% в группе II1+, что могло свидетельствовать о наличии антифосфолипидного синдрома (гиперактивность плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, снижение фибринолитической активности, появление в ряде случаев растворимых комплексов мономеров фибрина) В подавляющем большинстве случаев (около 74%) наблюдалось сочетание повышенных уровней антител ХГЧ и фосфолипидам. Корреляционный анализ позволил выявить положительную корреляционную связь (г=-0,54) между гиперпродукцией а-АТ и маркерами аутоиммунных процессов (антитела к ХГЧ и фосфолипидам)

Для более точной диагностики состояния плода и плаценты проводилась оценка гормональной функции фетоплацентарной системы У каждой беременной проводилось определение содержания плацентарного лактогена, (3-ХГЧ и альфа-фетопротеина с 16 по 18 неделю гестации Несмотря на то, что в обеих группах преобладали нормальные показатели гормонов и АФП (51,3 - 85,7), у пациенток с выраженными отклонениями а-АТ (особенно с гиперреактивностью) отклонения показателей ПЛ, (3-ХГЧ и АФП наблюдались достоверно чаще, особенно в сторону снижения - от 10,3 до 33,3% случаев по сравнению с группой умеренных отклонений а-АТ - от 2,4 до 21,4% случаев В целом степень отклонения уровней а-АТ была прямо пропорциональна нарушениям гормоносинтетической функции фетоплацентарной системы

При анализе данных ультразвукового исследования экстраэмбриональных структур выявлена следующая закономерность чем сильнее отклонения уровня а-АТ, тем чаще наблюдались патологические изменения Так, толщина плаценты при нормореактивности соответствовала сроку гестации у 35 беременных (83,3%), в то время как у пациенток с умеренными отклонениями а-АТ таковых было 28,6 - 39,5%, а с выраженными - 60,5 -77,1%. Преждевременное созревание плаценты у пациенток с умеренными и выраженными отклонениями а-АТ выявлялось в 2,3 - 6,6 раза чаще, чем в группе нормы; частота измененного количества околоплодных вод (многоводие, маловодие) также превалировало у пациенток с отклонениями а-АТ (от 16,7-21,1 до 42,1-62,9% соответственно), по сравнению с нормореактивными (9,5%)

Необходимо отметить, что несоответствие толщины плаценты предполагаемому сроку гестации доминировало в подгруппе гиперреактивных пациенток - в 1,3-1,4 раза выше по сравнению с гипореактивными Также прослеживалась тенденция к увеличению частоты преждевременного созревания плаценты в 1,2 -1,25 раза у гиперреактивныч пациенток, по сравнению с гипореактивными, хотя статистически значимых

различий выявлено не было Кроме того, имело место увеличение частоты патологии околоплодных вод среди гиперреактивных пациенток Так, если среди пациенток с умеренными отклонениями прослеживалась лишь тенденция, то в группе выраженных отклонений а-АТ эти изменения носили статистически значимый характер (р<0,05)

Результаты фетометрии и анализ динамики роста основных биометрических параметров плода в исследуемых группах выявил следующие закономерности' фетометрические показатели у женщин с нормореактивностью соответствовали гестационной норме, с возрастанием классификационной группы частота диагностируемой ЗРП увеличивалась' группа 11+ - 3 случая (7,9%), группа II- - 2 случая (4,8%), группа Ш+ - 9 (25,7%), группа III- - 6 (15,8%) В данной ситуации также прослеживалось достоверное увеличение частоты диагностированной ЗРП у гиперреактивных пациенток, причем среди пациенток с умеренными и выраженными отклонениями а-АТ число гиперреактивных пациенток с ЗРП было в 1,6 раза выше по сравнению с гипореактивными

Допплерометрическое исследование позволило установить достоверные отличия женщин с ПН в III триместре беременности, а именно увеличение ИП в СА свидетельствует о компенсированном течении ПН, в то время как повышение ИП в АП, СА, МА отражает субкомпенсированное течение ПН Причем, увеличение периферического сопротивления было, прежде всего, в СА, и в большей степени было свойственно гиперреактивным пациенткам По всей видимости, именно у гиперреактивных пациенток с выраженным увеличением сосудистого сопротивления в АП, МА, СА следует прогнозировать ЗРП как проявление декомпенсированной фазы ПН

Кардиотокографическое исследование показало, что среди нормореактивных пациенток нарушения состояния плода выявлялись всего лишь в 3 случаях - 7,1%, причем, это были начальные нарушения состояния плода, среди пациенток с отклонениями а-АТ прослеживалось нарастание снижения адаптационных возможностей плода, увеличивалась частота

выявления умеренных и выраженных нарушений состояния плода' во II-группе - 19,0%, во 11+ группе - 23,7%; в III- группе - 44,8%, в группе III+ -57,2% Причем начальные нарушения среди гиперреактивных с умеренными и выраженными отклонениями а-AT встречались примерно одинаково (18,4 -20,0%), в то время, как у гипореактивных пациенток с выраженными отклонениями а-АТ в два раза чаще, чем у гипореактивных с умеренными отклонениями (28,9 и 14,3% соответственно) Умеренные нарушения состояния плода достоверно чаше встречались у беременных с выраженными отклонениями а-АТ - в 2 - 2,6 раза по сравнению с пациентками с умеренными отклонениями а-АТ, аналогичная тенденция прослеживалась и в отношении выраженного снижения компенсаторных возможностей плода Суммируя вышеприведенные результаты исследований, нами была оценена частота ПН в различных классификационных группах (табл.1)

Табл 1

I II III

--------££уппы^имм^ Осложнения беременности ~—— + - +

Угроза прерывания беременности абс 8 21 19 30 32

% 19,1___ 55,3 45,2 85,7 84,2

Несоответствие толщины плаценты сроку абс 7 15 12 27 23

гестации % 16,7 39,5 28,6 77,1 60,5

Преждевременное созревание плаценты абс 4 10 9 22 19

% 9,5 26,3 21,4 62,9 50,0

Многоводие, маловодие абс 4 8 7 22 I 16

% 9,5 21,1 16,7 62,9 42,1

ЗРП абс - 3 2 9 6

% - 7,9 4,8 25,7 15,8

Нарушение кровотока ФПК по данным абс. 2 5 j 11 9

допплерометрии % 4,8 13,2 7,1 31,4 23,7

Изменения по данным КТГ абс 3 16 14 27 28

% 7,1 42,1 33,3 77,2 73,7

Диагностированная ПН абс 4 16 14 30 29

% 9,5 42,1 33,3 85,7 76,3

У нормореактивных пациенток частота ПН была наименьшей и составила 9,5%, в то время, как у беременных с умеренными отклонениями а-АТ частота ПН увеличилась до 33.3 - 42,1% (т е была выше в 3,5 - 4,4 раза), а с

выраженными отклонениями а-АТ составила 76,3 - 85,7% (по сравнению с группой нормы встречалась в 8,0 - 9,0 раз чаще) У всех нормореактивных пациенток с ПН (9,5%) данный симптомокомплекс протекал в фазе компенсации. Хочется отметить тот факт, что прослеживается тенденция к увеличению частоты ПН у беременных с гиперреактивностью: число таковых в 1,3 раза выше по сравнению с гипореактивными пациентками. Более того, именно у гиперреактивных пациенток в 1,6 раза чаще, по сравнению с гипореактивными, ПН носит декомпенсированный характер, что реализовалось в ЗРП.

Состояние новорожденных от матерей с нормореактивностью было расценено как удовлетворительное в 78,6%, неврологические нарушения имели место в 11,9%, гипотрофия не наблюдалась, в то время как удовлетворительное состояние новорожденных от матерей с умеренными отклонениями а-АТ отмечено в 61,9 - 71,4%, неврологические нарушения составили 19,1 - 26,3%; с выраженными отклонениями, удовлетворительное состояние новорожденных диагностировано в 46,2 - 50,0% наблюдений, неврологические нарушения - 28,9 - 37,1% соответственно.

Таким образом, всестороннее обследование беременных, относящихся по сывороточному содержанию а-АТ к различным классификационным группам, не позволило нам выявить случаи, заведомо обусловленные лишь одной причиной. Было установлено, что в каждом конкретном случае присутствует несколько факторов, имеющих потенциальное значение как звено патогенеза ПН. Подводя итоги результатов проведенного комплексного обследования, нам представляется целесообразным обозначить следующие основные варианты изменений, непосредственно способствующие развитию ПН:

1 Наличие в организме женщины патогенной флоры, способной вызывать местные (локальное воспаление) и общеорганизменные изменения, негативно влияющие на течение беременности

2. Наличие и степень выраженности эндокринопатий, связанных с

нарушением на разных уровнях и звеньях эндокринной системы, приводящих к общеорганизменным нарушениям.

3. Наличие и выраженность генерализованных патологических изменений системы иммунитета, проявляющихся, в частности, повышением уровней антител к фосфолипидам и хорионическому гонадотропину

На наш взгляд, изменения в содержании регуляторных антител к фракциям белков АСВР-С и МР-С в сыворотке крови пациенток могут быть основным и, возможно, наиболее ранним общеорганизменным (системным) признаком неблагополучия в организме женщины. Важно подчеркнуть, что аномальные изменения в продукции регуляторных антител являются не только следствием и индикатором наличия в организме тех или иных этиологических моментов развития ПН, но и сами по себе могут быть причиной неблагоприятного исхода беременности (Замапеева P.C., 1999)

Очень важно, что аномалии в продукции и содержании регуляторных антител в сыворотке крови женщины не явтяются необратимыми, и при условии устранения основных этиологических факторов наблюдается нормализация или существенное улучшение показателей иммунореактивности системы регуляторных антител В то же время отсутствие заметных позитивных изменений со стороны регуляторных антител может указывать на недостаточно эффективное лечение и сохранение той или иной этиопатогенетической причины, способной вести к развитию ПН.

Нами предпринята попытка коррекции выявленных нарушений у пациенток с угрозой прерывания беременности

Принципы патогенетической терапии в ранние сроки беременности у пациенток с угрозой прерывания беременности*

• диета белковая,

• иммуномодуляторы при гипореактивности иммунной системы,

• глюкокортикоиды при аутоиммунных нарушениях;

• антиоксидангы: витамин Е (сумма токоферолов) 400 ME, каротиноиды 100МЕ,

• аспирин 60-80 мг;

• коррекция микробиоценоза влагалища.

При повторном (в сроке 15-21 неделя гестации) определении содержания сывороточных уровней а-АТ после проведенного нами курса патогенетической терапии выявленной патологии установлено, что в трети случаев (35,67%) наблюдалась нормализация уровней а-АТ, однако, несмотря на проводимую терапию, у определенного количества беременных (в группе III+ - 5,1%; в группе III- - 3,18% случаев) не произошло каких-либо изменений уровней а-АТ, что вероятно, требует проведения более детального обследования. На фоне проводимого этиопатогенетического лечения частота угрозы прерывания у пациенток с умеренными отклонениями а-АТ снизилась на 28,5-31,5%, а с выраженными отклонениями а-АТ - на 46-49,8% При анализе частоты развития ПН в различных классификационных группах установлено, что при умеренных отклонениях а-АТ развитие ПН наблюдалось реже приблизительно в 1,4 -1,7 раз, чем при выраженных отклонениях а-АТ. Следует отметить тот факт, что у беременных, получавших этиопатогенетическую терапию, частота развития ПН была достоверно ниже по сравнению с беременными, не получавшими терапии (в группе П - на 11,2 - 14,2%, а в III группе - на 23,4 -24,2%), однако при выраженных отклонениях а-АТ, преимущественно у гиперреактивных пациенток, все же диагностировались

субкомпенсированная и декомпенсированная формы ПН, несмотря на проведенную этиопатогенетическую и симптоматическую терапию, хотя частота развития данных форм ПН снижалась на 10 - 15%. На основании проведенных исследований можно сделать вывод о том, что раннее выявление групп риска развития ПН, основных причин отклонения содержания определяемых а-АТ и проведение этиопатогенетической терапии

выявленной патологии способствует снижению частоты развития ПН на 11,2 - 24,2%, особенно деком пенсированных форм

Итак, согласно полученным в нашей работе данным, динамическая оценка изменений в содержании антител может быть рекомендована в качестве важного инструмента мониторинга эффективности проводимых лечебных мероприятий, направленных на коррекцию микробиоценоза, нормализацию гормонального баланса и коррекцию иммунного статуса и патологических аутоиммунных процессов ВЫВОДЫ.

1 Иммунореактивность организма беременной, определяемая в ранние сроки гестации по содержанию сывороточных аутоантител, является надежным маркером для прогнозирования плацентарной недостаточности и задержки развития плода Выявлена корреляция между отклонениями сывороточного содержания а-АТ к ОБМ, белку 8100, белковым фракциям АСВР-С и МР-С и частотой развития ПН Чем более выражены эти отклонения как в сторону гипо-, так и гиперреактивности в первом триместре беременности, тем чаще диагностируется ПН.

2 Нормореактивность иммунной системы исключает вероятность формирования задержки развития плода, однако плацентарная недостаточность развивается в 9,5% и всегда протекает в компенсированной фазе

3 Угроза прерывания беременности в ранние сроки гестации протекает на фоне выраженных отклонений а-АТ как в сторону гипо-, так и гиперреактивности, что позволяет рассматривать угрозу прерывания беременности как проявление первичной ПН

4 Беременность у пациенток с репродуктивными потерями в анамнезе (привычное невынашивание, искусственное прерывание беременности), а также пороками развития плода/новорожденного в анамнезе лишь в 8,3% протекает в условиях нормореактивности, что позволяет выделить их в группу высокого риска развития ПН и ЗРП

5. При г ипсрреаю ивности иммунной системы в 1,3 раза чаще формируется ПН по сравнению с гипореактивными пациентками Более того, именно у гиперреактивных пациенток в 1,6 раза чаще, по сравнению с гипореактивными, ПН носи г декомпенсированный характер, реализуясь в ЗРП.

6. Первородящим повторнобеременным с отклонениями сывороточного содержания а-АТ, начиная с ранних сроков гестации, показано применение комплекса этиотропных и патогенетически обоснованных лечебных мероприятий, направленных на коррекцию микробиоценоза, нормализацию гормонального баланса, иммунного статуса и патологических аутоиммунных процессов, что приводит к достоверному снижению частоты развития ПН на 11,2 - 24,2%, особенно декомпенсированных форм.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Предгравидарная подготовка пациенток с искусственным прерыванием беременности, привычным невынашиванием, пороками развития плода/новорожденного в анамнезе должна включать исследование иммунореактивности, определяемой по сывороточному содержанию а-АТ.

2. Одним из критериев формирования групп риска по развитию ПН и ЗРП являются отклонения реактивности иммунной системы как в сторону гипо-, так и гиперреактивности, определяемые по сывороточному содержанию а-АТ методом ЭЛИ-П-Тест-1.

3 Всем пациенткам с отклонениями реактивности иммунной системы как в сторону гипо-, так и гиперреактивности, в предгравидарном периоде и на ранних сроках гестации рекомендуется комплексная терапия, направленная на профилактику развития ПН и ЗРП

4 Исследование иммунологических показателей целесообразно проводить в предгравидарном периоде и первом триместре беременности.

Список рабо г, опубликованных по теме диссертации:

1. Poletacv А В , Morozov S G.,Generalova G.A, Krilova J.V., Yakunina N A , Prokudina О V Human papilloma virus and ontogenetic malformation of central nervous system // Abstracts societi for neuroscience. 30 Annual Meeting. New Orleans, La - 2000 - V - 30 - Pt 1 - P. 78 - Abstr. N 32.8.

2 Радзинский BE, Полетаев А Б., Морозов С Г., Крылова Ю.В., Хахва Н Т Возможность прогнозирования развития плацентарной недостаточности с помощью регуляторных эмбриотропных аутоантител // Материалы научно-практической конференции «Амбулаторная акушерско-гинекологическая помощь» -М -2001 -С 120-123

3. Krilova J. V., Poletaev А В , Radzinsky V E , Morozov S.G.,Khakhva N T. Embnotropic autoantibodies in pregnancy and risk of placental insufficiency development // The 16th European Congress of Obstetrics and Gynaecology (EAGO/EBCOG) June 6-9, 2001, Malmo/Sweden, P 38 Abstr 84

4 Крылова Ю.В. Полетаев А Б, Радзинский В Е., Морозов С.Г, Проценко А.Н Выявление групп риска развития фетоплацентарной недостаточности по содержанию эмбриотропных аутоантител // International Journal on Jmmunorehabilitation - April 2001. - V. 3 1 - P. 99. - Abstr. 266

5. Радзинский B.E , Галина T В , Морозов С Г , Крылова Ю.В., Хахва Н.Т., Соболев В.А Прогноз развития плацентарной недостаточности с помощью определения содержания эмбриотропных аутоантител // Вестник Российского университета дружбы народов - М,- Изд-во РУДН. - №1. -2002. - С.46-51.

6 Гнеденко Б Б , Морозов С Г, Якунина Н А , Крылова Ю В Способ скринингового обследования женщин для прогноза течения и исхода беременности // Патент на изобретение №2190849,10 октября 2002г

Прогнозирование развития плацентарной недостаточности по содержанию ряда регуляторных аутоантител в сыворотке крови

беременных.

Крылова Юлия Викторовна

Проведено изучение состояния иммунной системы на основание определения регуляторных аутоантител при неосложненной беременности, угрозе прерывания настоящей беременности, а также у пациенток с репродуктивными потерями в анамнезе и пороками развития плода/новорожденного.

На основе сопоставления результатов определения сывороточного содержания а-АТ с результатами ультразвукового, допплерометрического исследований, уровнем плацентарных гормонов, маркеров аутоиммунных процессов, данных КТГ, определена коррелятивная связь между степенью отклонения уровня регуляторных а-АТ, реактивностью иммунной системы и развитием ПН и ЗРП, предложены перспективные пути коррекции выявленных нарушений и оценки их эффективности в динамике беременности.

Prediction of placenta! insufficiency development by means of analysis of some regulatory autoantibodies content in serum of pregnant women.

Krylova Juiia Viktorovna

It was carried out the investigation of immune system status basing upon of analysis of regulatory autoantibodies content in cases of uncomplicated pregnancy, in cases of threaten of interruption the current pregnancy, in cases of abolition of reproduction in anamnesis and in cases of fetus/ newborn malformations.

A correlative connection between degree of deviation in regulatory autoantibodies level and development placental insufficiency and fetal growth retardation was detected basing on comparing results of level autoantibodies in the serum with ultrasonic results, Doppler velosimetry, placental hormones level,

markers of autoimmune processes, cardiotocography results. A prospective ways of correction for detected cases of dysfunction and assessment their efficiency during pregnancy were offered.

Подписано в печать 16.11. 2004 зак. 178. тир. 100. объем 1,3 п.л. Участок оперативной печати ИЭ

РНБ Русский фонд

2006-4 3578

16 ФЕВ 2005

Плацентарная недостаточность (ПН), выражающаяся в нарушении морфо-функционального состояния плаценты, представляет собой одну из основных и серьезных причин осложненного течения беременности и родов (угроза преждевременного прерывания беременности, гестоз, задержка развития плода, внутриутробное инфицирование, преждевременные и запоздалые роды, аномалии родовой деятельности, преждевременная отслойка плаценты и др.) (Савельева Г.М. и соавт., 1991, Моуо S.R. at al., 1995; Weiner Z. at al., 1996). Данная патология приводит не только к увеличению перинатальной смертности, но и к рождению детей с различными нарушениями физического, нервно-психического развития, повышению соматической и инфекционной заболеваемости новорожденных и детей первого года жизни (Вихляева Е.М. и соавт., 1990; Савельева Г.М. и соавт., 1991). I

Стремление улучшить охрану здоровья беременной, роженицы, плода и новорожденного требует детального анализа причин репродуктивных потерь, формирования групп риска развития ПН, совершенствование эффективных методов прогноза развития ПН и оценки состояния плода в антенатальном и интранатальном периодах.

Применяемые в настоящее время в акушерской практике функциональные исследования фетоплацентарного комплекса (ФГЖ) информативны лишь при клинически выраженных формах ПН. Точность диагностики ПН при ультразвуковой био- и плацентометрии составляет 55%, при кардиотокографии и допплерометрии сосудов системы мать-плацента-плод - 42,9%, а информативность этих тестов повышается при выраженной патологии до 87,5 и 83,3% соответственно (Вихляева Е.М. и соавт., 1990; Мурашко J1.E. и соавт., 1996). Однако, лечение ПН эффективно только на ранних стадиях патологического процесса. При наличии клинически выраженного синдрома все мероприятия направлены на поддержание компенсаторно-приспособительных механизмов, пролонгирование беременности до возможного оптимального срока родоразрешения (Мамедалиева Н.М., 1993; Орджоникидзе Н.В., 1994, Мурашко JI.E. и соавт., 1996, Сидорова И.С., Макаров И.О., 1995, Wallenburg Н.С., 1990).

Методов ранней доклинической диагностики ПН в настоящее время не существует, и их разработка остается одним из приоритетных направлений .современного акушерства. Необходимость раннего прогноза развития ПН обусловлена, в первую очередь, тем, что наиболее интенсивное увеличение размеров плода происходит в первом и втором триместрах беременности, и

I уже к 28-ой недели гестации завершается 90% всего процесса роста (Федорова М.В., 1997). Поэтому наиболее эффективными при ПН являются мероприятия, проведенные в период максимального роста плода.

В последние годы описан ряд естественных регуляторных аутоантител (a-AT), поддержание физиологических концентраций которых в крови является одним из условий нормального развития эмбриона и плода. Это а-AT к основному белку миелина (ОБМ), белку нервной ткани S100, фракциям анионных негистоновых белков хроматина (АСВР-С) и мембранных белков .^(МР-С) ткани мозга (ЭЛИ-П-Тест-1). Степень отклонения содержания данных a-AT коррелирует с частотой различных неблагоприятных исходов ч беременности. А так как такие исходы часто связаны с развитием ПН, есть i основания полагать, что имеется взаимосвязь между сывороточным содержанием указанных a-AT и развитием ПН. В связи с тем, что отклонения ti i уровней данных a-AT обязательно связаны с какими-либо неблагоприятными 1 факторами (различные инфекции, эндокринные нарушения, аутоиммунные процессы и т.д.) и существенно не изменяются с наступлением беременности, 1 можно предположить, что с помощью их определения могут выявляться группы риска развития ПН.

В этой связи перспективным представляется исследование взаимосвязи

- между сывороточным уровнем регуляторных a-AT к выше перечисленным j I

-4 1 и белкам и белковым фракциям, определяемым в первом и начале второго триместрах беременности, и развитием в последующем ГШ.

Цель исследования - изучение взаимосвязей между сывороточным содержанием регуляторных аутоантител к ОБМ, белку S100, фракциям белков АСВР-С и МР-С у женщин в первом и начале второго триместра беременности и развитием ПН, а так же разработка алгоритма лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение риска развития ПН, под контролем ЭЛИ-П-Теста-1.

В соответствии с поставленной целью работы определены следующие задачи исследования:

1. Выделить группы риска развития ПН в зависимости от сывороточного содержания исследуемых a-AT.

2. Изучить взаимосвязь между степенью отклонения сывороточного содержания данных а-АТ и степенью выраженности (формами) ПН.

3. Разработать оптимальный алгоритм обследования женщин групп риска с целью выявления ведущих причин, обусловливающих изменения в системе а-АТ.

4. Разработать дифференцированный подход к профилактике ПН в зависимости от характера и выраженности отклонений в системе а-АТ.

5. Оценить эффективность проводимых лечебно-профилактических мероприятий под контролем ЭЛИ-П-Теста-1.

Научная новизна.

Впервые исследована взаимосвязь между развитием ПН, степенью ее выраженности и уровнями а-АТ к ОБМ, белку S100, фракциям белков АСВР-С и МР-С. Отработан более дифференцированный подход к выявлению группы риска развития ПН у беременных с учетом показателей ЭЛИ-П

Теста-1 независимо от акушерско-гинекологического анамнеза, показана эффективность проведения лечебно-профилактических мероприятий под контролем сывороточного содержания данных a-AT.

Практическая значимость.

Даны практические рекомендации по выявлению женщин групп риска развития ПН с учетом определения содержания данных а-АТ, тактике их дальнейшего обследования и проведения лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты развития и степени выраженности ПН.

Публикации по теме работы. По результатам исследований опубликовано 5 работ, получен 1 патент на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, иллюстрирована 14

• рисунками; состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и i методов исследования, клинической характеристики обследованных женщин, двух глав собственных наблюдений, выводов, практических рекомендаций и .указателя литературы. Список литературы включает 311 источника, из " которых 186 на русском и 125 на иностранных языках.

ВЫВОДЫ.

Выявлена корреляция между отклонениями сывороточного) I содержания а-АТ к ОБМ, белку S100, белковым фракциям АСВР-С и| МР-С и частотой развития ПН. Чем более выражены эти отклонения, как в сторону гипо- так и гиперреактивности в первом триместре беременности, тем чаще диагностируется ПН. Так при содержании данных а-АТ не выходящих за пределы нормы ПН развивается в 9,5%, в то время при отклонении данных показателей в сторону гипореактивности в 33,3%, в сторону гиперреактивности в 42,1%, а при выраженных отклонениях в сторону гипореактивности в 76,3%, в 1 сторону гиперреактивности в 85,7%. ' ''

При выраженных изменениях содержания определяемых а-АТ как в; сторону гипо-, так и гиперреактивности частота развития декомпенсированных форм ПН в 2,9-8,8 раза выше, чем в других группах.

По характеру и степени отклонений в сывороточном содержании I определяемых а-АТ можно судить о тех этиологических факторах, которые вызвали эти изменения. Так при эндокринных нарушениях в 85% наблюдаются нескоординированные показатели ЭЛИ-П-Теста-1; при гиперреактивных изменениях показателей ЭЛИ-П-Теста-1 в 59%' наблюдаются аутоиммунные процессы (АФЛ-синдром, повышение, продукции AT к ХГЧ, аутоиммунные заболевания щитовидной железы), в 18,8% реактивация или наличие острого инфекционного процесса; при гипореактивных изменениях ЭЛИ-П-Теста-1 в 85,7%, определяется хроническая, имеющая латентное или персистирующее течение бактериальная, вирусная или вирусоподобная инфекция. Своевременная, эффективная этиопатогенетическая терапия патологии, приводящей к изменению содержания уровней эа-АТ, проводимая во время беременности, в 35,67% ведет к нормализации, а в 42,68% к улучшению показателей ЭЛИ-П-Теста-1. Своевременное выявление причин, приводящих к отклонению сывороточного содержания определяемых а-АТ, а так же лечение выявленной патологии приводит к снижению частоты развития ПН: при изменении показателей ЭЛИ-П-Теста-1 в сторону гипореактивности отмечено снижение частоты ПН на 14,2%, в сторону гиперреактивности - на 12%, при отклонении в сторону выраженной гипореактивности - на 23,4%, в сторону выраженной гиперреактивности - на 24,2%. Так же отмечено снижение частоты развития декомпенсированных форм ПН на 10-15%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Обследование на содержание регуляторных аутоантител (ЭЛИ-П-Тест-1) может быть рекомендован в качестве прогностического критерия для определения степени риска развития плацентарной недостаточности.

2. При показателях ЭЛИ-П-Теста-1, не выходящих за пределы нормы достаточно проведения стандартных клинико-лабораторных исследований, УЗИ плода и экстраэмбриональных структур, допплерометрии фето-плацентарного кровотока, КТГ, и необходимости в дополнительных, трудоемких и, как правило, дорогостоящих исследованиях, не возникает.

3. При отклонении показателей ЭЛИ-П-Теста-1 как в сторону гипо-, так и гиперреактивности, необходимо проведение углубленного, детального исследования для выявления доминирующих причин (реже причины), вызывающих эти изменения (хронические бессимптомные воспалительные заболевания урогенитального тракта, эндокринопатии, аутоиммунные процессы, экстрагенитальная патология).

4. После установления конкретной причины (чаще группы причин), приводящей к нарушению продукции регуляторных аутоантител и проведения соответствующей этиопатогенетической и симптоматической терапии во время беременности выявленной патологии повторное определение уровней сывороточного содержания а-АТ позволяет оценить эффективность проводимых мероприятий

5. Учитывая, что большинство причин, приводящих к изменению сывороточного содержания определяемых а-АТ, возникают, развиваются до наступления беременности, вероятно, имеет смысл проведения ЭЛИ-П-Теста-1 у женщин еще до наступления планируемой беременности для определения необходимости проведения и объема предгравидарной подготовки.