Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Прогнозирование ранних инфекционных осложнений после операций по поводу рака желудка

На правах рукописи

ЗЕЛЕНСКИЙ Алексей Александрович

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАННИХ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИЙ ПО ПОВОДУ РАКА ЖЕЛУДКА

14.00.27-хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

OU344bb4ü

Москва-2008

003446645

Работа выполнена в Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации на кафедре хирургии

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук, профессор ЕФИМЕНКО

Ведущая организация: ФГУ «3-й Центральный военный клинический госпиталь им А А Вишневскою МО РФ»

Защита диссертации состоится £0сентября 2008 г в 14 00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.01 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г Москва, ул Малая Черкизовская, д 7)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

Автореферат разослан 23 августа 2008 г

Николай Алексеевич

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор

войновсий

Евгений Александрович

член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор

ГЕЛЬФАНД Борис Романович

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Зубрицкий В.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рак желудка в России и в других странах характеризуется высоким» распространенностью и смертностью, сложностью своевременной диагностики и низкой эффективностью лечения В среднем в России ежедневно выявляют 144 новых случая рака желудка [Чиссов В И и др

Обзор медицинских изданий показал, что летальность после операций по поводу рака желудка колеблется от 5 до 27% [Shchepotin I ct al, 1996, Allum W et al, 2002, McCulloch P et al, 2003, Park D et al, 2005] В 3050% случаев послеоперационная летальность обусловлена развитием гнойно-септических осложнений Осложнения чаще возникают у пожилых пациентов, которые перенесли комбинированные, расширенные гастрэктомии [Park D et al, 2005] Несостоятельность анастомоза и интраабдоминальные абсцессы являются наиболее частыми в структуре осложнений и являются основной причиной повторных оперативных вмешательств [Shchepotin IB et al, 1996, Nanthakumaran S et al 2005, Kunisaki et al, 2006]

В последнее время гнойно-септические осложнения продолжают оставаться серьезной клинической и эпидемиологической проблемой Традиционно неблагоприятное течение гнойно-воспалительного процесса связывается со снижением уровня факторов естественной противоинфекционной резистентности, нередко носящих вторичный характер и зависящих от способности микроорганизмов-возбудителей к их инактивации [Гумеров А А и др , 1996, Ефименко Н А , 1999, 2001]

Больные раком желудка входят в группу риска развития послеоперационных гнойно-септических осложнений в связи с обусловленной онкологическим заболеванием иммунорецессией Факторами, предрасполагающими к инфекции, являются

2000]

иммуносупрсссия, повреждение естественных защитных барьеров в результате цитостагическою лечения, наличие обструктивных изменений, опухолевая интоксикация и интоксикация вследствие проводимого противоопухолевого лечения, обширные оперативные вмешательства, часто сопровождаемые массивной кровоиотерей, инвазивные медицинские манипуляции [Дмитриева Н В и др , 2001]

Несмотря на строгое соблюдение правил асептики и антисептики, широкое профилактическое применение современных антибактериальных препаратов, частота гнойно-септических осложнений составляет, по данным разных авторов, от 5 до 42,8% [Гумсров А А и др, 1996, Белокриницкая ТЕ и др , 1996, Яковлев С В , 1999]

Нерешенной остается проблема ранней диагностики развития гнойно-воспалительных осложнений после оперативных вмешательств Неудовлетворительные результаты обусловлены отсутствием эффективных критериев ранней диагностики гнойно-септических осложнений [Каншин НИ, 1993, Ерюхин И А и др, 2003] Диагностическая ценность лабораторных критериев достигает 45,5% [Бессмельцев С С и др, 1999], лучевые методы (рентгенологические, УЗИ, КТ) повышают эффективность диагностики до 89% [Кузин Н М и др, 1997] но не решают проблему в целом Существующие в настоящее время критерии БШБ/ССВР (определенные уровни ЧСС, ЧДД, температуры тела и количества лейкоцитов) [Тв^ои А е1 а1, 2005] являются, высокочувствительными, но низкоспецифичными признаками системной воспалительной реакции инфекционного генеза и часто не могут служить дифференциальными клиническими симптомами хирургической катастрофы [Савельев В С и др, 2004]

Известно, что цитокины являются медиаторами развития системной воспалительной реакции Ряд авторов предлагают использовать определение уровня цитокинов, фракции которых в той или иной степени реагируют на развивающийся воспалительный процесс Однако сведения 4

эти разрознены, не отработаны диагностические схемы, позволяющие проводить раннюю диагностику развивающихся гнойных осложнений в раннем послеоперационном периоде, особенно у онкологических больных [Ьао ^ а1,2000, ЯесМу Я (И а1,2001; Останин А А , 2002]

В течение последних 15 лет, появилось немало сообщений об использовании в комплексной терапии при гнойно-воспалительных заболеваниях иммуномодуляторов [Булава Г В и др , 1996, Хаитов Р М и др , 1997, Павлович С А и др., 1998, Земсков А М и др , 1999, Черных Е Р и др , 2001, \Vatanabe Е е1 а1, 2004] Данные об их эффективности нередко лишены доказательной базы, поэтому не могут служить основой для клинического применения

С 2003 г активно изучается иммуномодулятор растительного происхождения на основе кислого пептидогликана (также известный как муреин - гетсрополимер Ь'-ацетилглюкозамина и К-ацетилмурамовой кислоты, сшитый через лактатные остатки М-ацетклмурамовои кислоты короткими пептидными цепочками) с молекулярной массой 1000-40000 кДа В 2006 г препарат ИММУНОМАКС внесен в государственный реестр лекарственных средств как лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 100 ЕД и 200 ЕД По данным литературы применение кислого пептидогликана для профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений при раке желудка не изучено Учитывая благоприятные данные о фармакодинамике этого препарата [Чадаев А П и др, 2004, Атауллаханов Р И и др, 2005] представляется целесообразным оценить его влияние на развитие гнойно-септических осложнений в онкохирургии желудка

Изложенное явилось побудительной причиной настоящего исследования, определило его направление и задачи

Цель работы: улучшение диагностики и профилактики гнойно-септических осложнений после операций по поводу рака желудка

Задачи исследования

1 Изучить структуру инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде хирургии рака желудка

2 Определить динамику уровня цитокинов и молекул адгезии в плазме крови после операций по поводу рака желудка

3 Проанализировать особенности цитокинового ответа в раннем послеоперационном периоде у больных с развившимися и неразвившимися инфекционными осложнениями

4 Оценить эффективности кислого пептидогликана в периоперационном периоде в целях снижения риска развития инфекционных осложнений

Научная новизна

1 Выявлено что определение концентрации ИНФ-у и Е-селектина уже в предоперационном периоде помогает выявить пациентов входящих в группу риска развития гнойно-септических осложнений

2 Определены концентрации ИНФ-у, ИЛ-4, ИЛ-6 и Е-селектина, которые являются прогностически достоверными при диагностике развития ранних гнойно-септических осложнений

3 Установлено, что высокие концентрации ИНФ-у в послеоперационном периоде, которые превышают предоперационные показатели в 10 раз, являются прогностическими в диагностике развития гнойно-септических осложнений

4 Доказана эффективность применения кислого пептидогликана в периоперационном периоде по поводу рака желудка как меры профилактики развития ранних послеоперационных гнойно-септичсских осложнений.

Практическая значимость

Внедрение анализа изменений уровня цитокинов и молекул адгезии позволяет выявить пациентов группы риска развития ранних 6

послеоперационных осложнении

Анализ динамического изменения концентрации цшокинов и молекул ад|С5ип позволяет раньше и с большей достоверностью диагностировать раттие ранних июино-сепгических осложнении в послеоперационном периоде

Применение кислого пептидстликана в нериоперационном периоде достоверно снижает риск развития ранних послеоперационных инфекционных осложнении

Реализация результатов исследования

Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедре хирургии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ, в практической работе абдоминальных хирургических отделений ГВКГ им Н Н Бурденко

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Определение концентрации цитокинов и молекул адгезии плазмы крови в предоперационном периоде позволяет выявить группу риска развития гнойно-септических осложнений

Анализ уровня показателей цитокинов и молекул адгезии дает более раннюю диагностическую картину развития послеоперационных гноино-ссптических осложнений

Применение в клинической практике иммуномодулятора на основе кислого пептидогликана позволяет снизить риск развития ранних послеоперационных инфекционных осложнений

Апробация диссертации

Основные материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на 150-м заседании секции военно-полевой хирургии Московского общества хирургов (Москва, 2008г) Диссертационная работа

7

апробирована на межкафедральном заседании кафедры хирургии ГИУВ МО РФ и кафедры военно-полевой (военно-морской) хирургии ГИУВ МО РФ

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы в центральной печат и

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, описание материалов и методов исследования, собственные результаты), заключения, выводов, практических рекомендации и списка литературы из 121 источников (35 отечественных, 86 зарубежных авторов) Работа иллюстрирована 29 таблицами и 24 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом настоящей работы являются результаты исследовании, проведенных в период с 2003 по 2007 г в хирургических отделениях ГВКГ им Н Н Бурденко, являющемся клинической базой кафедры хирургии ГИУВ МО РФ Под наблюдением находились пациенты, поступившие за этот период времени в отделения для оперативного лечения по поводу рака желудка (п=84) Возраст обследованных больных колебался от 27 до 79 (56,63+10,5) лет, при этом большую часть пациентов (п=64) составляли мужчины, что объясняется главным образом спецификой военного госпиталя Лица трудоспособного возраста (до 55 лет) составили 48,8% (п=41)

Сопутствующие заболевания имелись у 63 (75 %) больных В

структуре сопутствующих заболевании основное место занимали ишсмичсская болезнь сердца - у 40 (63,4%) пациентов, хронические заболевания легких - у 14 (22,2%), хронические заболевания печени - у 3 (4.8 %) и почек - у 8 (12,7%), аденома простаты - у 17 (27 %) У 17 (26%) больных была выявлена пагодо1 ия двух ор|анов п систем, у 5 (7,9%) - грех и более

В соответствии с проводимыми методами лечения все больные были распределены на две группы В 1 группу (контрольная) вошло 64 пациента, во II (основная) - 20

Всем пациентам проводили открытые операции, направленные на удаление злокачественной опухоли желудка Основными видами оперативных вмешательств были гастрэктомия, проксимальная резекция и дистальная резекция желудка

Таблица 1

Характеристика оперативных вмешательств

Вид операции Число больных

I группа II группа

абс ч % абс ч %

Гастрэктомия 34 53,1 9 45,0

Проксимальная резекция 13 20,3 4 20,0

Дистальная резекция 17 26,6 7 35,0

Всего 64 100,0 20 100,0

В раннем послеоперационном периоде (3-8 сутки) у 32 больных были диагностированы гнойно-септические осложнения Частота развития осложнений составила в I группе 43,75%, во II - 20% В 12 случаях потребовалось повторное хирургическое вмешательство

Таблица 2

Характеристика гнойно-септических осложнений в раннем послеоперационном периоде

Вид осложнения I группа 11 группа

п % п %

Несостоятельность 15 53,6 2 50,0

Абсцесс 8 28,6 1 25,0

Нагноение послеоперационной раны 3 10,7 1 25,0

Перитонит 2 7,1 - -

Всею 28 100,0 4 100,0

В комплекс методов клинической, лабораторной и инструментальной диагностики, под динамическим контролем которых проводили лечение больных, входили мониторинг температуры тела, артериального давления, пульса (ЧСС), центрального венозного давления, общий анализ крови и мочи, биохимические параметры крови (глюкоза, общий белок, билирубин, креатинин, мочевина, электролиты), газовый состав артериальной и смешанной венозной крови, кислотно-основное состояние, коагулограмма, ЭКГ, почасовой и суточный диурез, подсчет патологических и физиолошческих потерь, тяжесть состояния по балльным шкалам, осмотр терапевтом.

Ультразвуковое исследование выполняли при поступлении больного в стационар

Рени енолотческое исследование органов грудной и брюшной полости было выполнено всем больным При оценке полученных результатов принимали во внимание косвенные рентгенологические признаки, обусловленные прежде всего изменениями в плевральных полостях, тонкой и толстой кишке, наличием свободного газа

Продолжительность и объем предоперационной подготовки зависели

от общего соегояння больного, выраженности эндогенной интоксикации, нарушении водно-электролитного и кислотно-основного баланса

Хирургическое вмешательство у всех больных заключалось в удалении опухоли, лимфодисскции D2. санации и дренировании брюшной полости

В послеоперационном периоде пациентам всех групп проводились следующие лечебные мероприятия

адекватное послеоперационное обезболивание, сбалансированная инфузионно-трансфузионная терапия, профилактика и лечение нарушении деятельности сердечнососудистой и дыхательной систем,

своевременное восстановление деятельности желудочно-кишечного тракта,

ликвидация водно-электролитных нарушении

Степень эндогенной интоксикации и динамика воспалительного процесса оценивались путем подсчета лейкоцитарного индекса интоксикации Я Я Каль-Калифа (1941) и уровня молекул средней массы

Для оценки ггрогноза и тяжести состояния больных использовали синдром системной воспалительной реакции SIRS по R Bone и соавт (1991)

Исследовали плазменные концентрации цитокинов и молекул адгезии Для анализа были выбраны основные показатели отвечающие за развитие СВР INF-y, МСР-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ТНФ-b гг молекулы адгезии sEselectm, sICAM Анализировалась их концентрация в плазме крови в предоперационном периоде, а затем на 1, 2, 3 гг 7-и послеоперационные дни Диагностика осуществлялась методом проточной цитометрии (Coulter Epix XL-MCL) с использованием наборов «Multrplex»

Отличием в груггпах было применение во II группе в периоперационном периоде иммуномодулятора «ИММУНОМАКС» по 100 ЕД препарата внутримьгшечно один раз в день

Препарат вводился в день предшествующий оперативному вмешательству, а затеем в 1-й и 2-й послеоперационные дни.

Анализ проводили с помощью статистического пакета SPSS 13,0 и MS Office Excel ХР на портативном компьютере.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для выявления закономерностей выброса в системный кровоток цитокинов и молекул адгезии мы исследовали концентрации в плазме цитокинов: ФПО-(5, ИНФ-у, ИЛ-4, ИЛ-6. ИЛ-10. моноцитарный хемотаксический белок-1 и молекул адгезии: растворимая форма молекулы межклеточной адгезии 1, растворимый Е-селектин.

При графическом анализе (рис. 1) выявлено, что у пациентов с выявленными осложнениями диагностировался статистически достоверный резкий подъем концентрации ИНФ-у на 2-е сутки после операции. В нашем исследовании увеличение концентраций более чем в 10 раз наблюдалось только у осложнившихся в последующем пациентов, поэтому резкое увеличение концентраций ИНФ-у необходимо трактовать как признак развития гнойно-септических осложнений.

100 80 | 60 1 40 20 0

—~Без осложнений —С осложнениями Рис. 1 Динамика ИНФ-у

0 12 3 7

дни

Изменение концентраций ИЛ-4 характеризовалось снижением у пациентов с развивающимися гнойно-септическими осложнениями, (рис. 2)

ДНИ

—"Без осложнений ——С осложнениями Рис. 2 Динамика ИЛ-4

На 2-3-й день после оперативного вмешательства отмечалось повышение концентрации ИЛ-6 у пациентов с осложнениями, тогда как динамика показателей у пациентов без осложнений находилась практически на одном уровне в течение всего периода наблюдения, (рис. 3)

Дни

— Без осложнений ——С осложнениями

Рис. 3 Динамик ИЛ-6

Изменения концентраций Е-селсктина (рис. 4) оказались наиболее информативными. Отмечалось увеличение в течение всего периода наблюдения у пациентов с развившимися впоследствии инфекционными осложнениями. Были выявлены достоверные различия исследуемых групп, причем достоверность отмечалась в течение всего периода исследования.

ДНИ

—"Без осложнений ~—С осложнениями

Рис. 4 Динамика Е-селектина

Затем мы провели корреляционный анализ для выявления прогностической значимости оценок концентраций в различные периоды наблюдений в отношении развития ранних послеоперационных гнойно-септических осложнений. В этот анализ мы включили для сравнения оценку развития осложнений с использованием двух критериев ССВО Б1Я82 (табл. 3).

Таблица 3

Корреляционным анализ цитокинов и молекул адгезии по Спирмсну у

больных после операции по поводу рака желудка

Исследуемые показатели исходный I сутки 2 сутки 3 сутки 7 сутки

ИПФ-у иг/мл -0,520 -0,733 -0,318 -0,678 -0,279

0,001 0,001 0,022 0,001 0,031

ИЛ-4 иг/мл -0,437 -0,339 -0,652 -0,379 -0,655

0,001 0,014 0,001 0.022 0,001

ИЛ-6 иг/мл 0,287 0,668 0,717 0,866 0,337

0.021 0,001 0,001 0,001 0,011

ИЛ-10 ш/мл -0,288 0,000 0,000 -0,218 -0,247

0,021 1,000 1,000 0,230 0,057

ФНО-р иг/мл 0,041 0,356 0,060 0,260 0,155

0,748 0,010 0,700 0,126 0,236

МСР-1 пг/мл 0,342 0,045 0,359 0,507 0,716

0,006 0,754 0,017 0,003 0,001

б1САМ-1 пг/мл 0,178 0,178 0,359 0,173 0,588

0,160 0,206 0,017 0,312 0,001

Е-селектин пг/мл 0,533 0,267 0,494 0,520 0,866

0,001 0,055 0,001 0,001 0,001

БИЖ 0,232 0,326 0,263 0,351 0,354

0.078 0,135 0,082 0,042 0,072

Примечание Значимые сшшчия г >0,4 (выделено в табл 3)

Было установлено, что уровень ИЛ-6 и Е-селектин находятся в прямой взаимосвязи с развитием инфекционных осложнений, а уровень ИЛ-4 и ИНФ-7 - в обратной зависимости МСР-1 и й!САМ-1 также находятся в прямой зависимости, но достоверная корреляция определяется только на 3-7-е сутки

Для сравнения с общепринятыми методами оценки развития гнойно-септических осложнений мы рассмотрели SIRS2, как показал анализ, достоверностью с 1-х по 3-й сутки наблюдения данный маркер не обладал По нашим данным, время «запаздывания» составляло 32-48 часов

Чтобы оценить концентрации воспалительных медиаюров как показателей для прогноза гнойно-септических осложнений мы построили рабочие характеристические кривые (ROC - receiver operator curves) и оценили площади под кривыми (AUROC) (рис 5) Данный анализ позволяет выявить уровень концешрации каждого из исследуемых показателей, который указывает на развитие осложнений В табл 4-7 указаны площади под кривой Для хорошей разрешающей способности площадь под кривой для показателя должна быть более 0,8 (80%)

ил u.i «<» ив о в д,о

Специфичность

Рис. 5 ROC-график

Таблица 4

Результаты анализа рабочих характеристических кривых концентраций ИНФ-у в периоперационном периоде

Сугки АШОС Р<

0 0,801 0,001

1 0,944 0,001

3 0,875 0,001

В предоперационный день выявлено, чго осложнения развивались при концентрациях ИНФ-у<9,1 пг/мл (чувствительность-100%, специфичное гь-70%)

В 1-й послеоперационный день И11Ф-у<6,9 пг/мл (чувствительность-100%, снецифичность-78%)

На 3-й послеоперационный день ИНФ-у<5,2 пг/мл (чувствительность-100%, специфичность-80%)

Особенностью пациентов после операции по поводу рака желудка, является развитие осложнений на фоне низких концентраций ИНФ-у.

Таблица 5

Результаты анализа рабочих характеристических кривых концентраций ИЛ-4 в периоперационном периоде

Сугки АШОС Р<

0 0,730 0,002

2 0,857 0,001

7 0,848 0,001

В предоперационный день выявлено, что осложнения развивались

при концентрациях ИЛ-4<10,5 пг/мл (чувствительность-100%,

специфичность-20%)

На 2-й послеоперационный день выявлено, что осложнения

17

развивались при концентрациях ИЛ-4<3,1 пг/мл (чувствительность-100%, специфичность-71 %)

На 7-й послеоперационный день ИЛ-4<3,5 пг/мл (чувствительность-85%, спсцифичность-75%)

Таблица 6

Результаты анализа рабочих характеристических кривых концентраций ИЛ-6 в периоперационном периоде

Сутки А1ЖОС Р<

1 0,938 0,001

2 0,927 0,001

3 0,906 0,001

В 1-й послеоперационный день выявлено, что осложнения развивались при концентрациях ИЛ-6>41 пг/мл (чувствительность-100%, специфичность-92%)

На 2-й послеоперационный день ИЛ-6>26,1 пг/мл (чувствительность-100%, специфичность-72%)

Па 3-й послеоперационный день ИЛ-6>24,8 пг/мл (чувствительность-100%, специфичность-70%)

Таблица 7

Результаты анализа рабочих характеристических кривых концентраций Е-селектина в периоперационном периоде

Сутки АШОС Р<

0 0,810 0,001

2 0,810 0,002

3 0,8 0,002

7 0,997 0,001

В предоперационный день выявлено, чю осложнения развивались при концентрациях Е-сслектин>40 пг/мл (чувствитсльносгь-100%, специфичность-50%)

Па 2-й послеоперационный день Е-сслсктин>72,2 иг/мл (чувсгвительность-100%, специфичное!ь-71 %)

Па 3-й послеоперационный день Е-селектин>88,1 иг/мл (чувсгвительность-100%, специфичноегь-80%)

Па 7-й послеоперационный день Е-селекгин>81,7 ш/мл (чувствительность-100%, специфичное! ь-88%)

Для уточнения и подтверждения полученных данных было решено провести анализ рисков развития осложнений при выявленных условиях Полученные данные представлены в табл 8

После проведения анализа рисков было выявлено, что у больных с указанными при анализе ЯОС-кривыми риски развитие осложнений достоверно выше Исключением является концентрация ИЛ-4

При проведении корреляционного анализ показателей Е-сслектина и ИНФ-у в предоперационном периоде по методу Спирмена была выявлена обратная зависимость (гЬо=-0,440, р<0,001), также обратная связь наблюдается в 1-й послеоперационный день между ИЛ-6 и ИЛ-4 (гЬо=-0,548, р<0,001) Используя указанные показатели в клинической практике возможно на более ранних этапах, чем с помощью стандартных методов оценки состояния пациента заподозрить развитие гноино-сентических осложнении и своевременно скорректировать тактику дальнейшего лечения

Оценив прогностические возможности при развитии инфекционных осложнений ИНФ-у, ИЛ-4, ИЛ-6, Е-селектина, было решено изучить эффективность использования иммуномодулятора на основе кислого пептидогликана в целях профилактики гнойно-септических осложнений

В ходе исследования была выделена группа пациентов (п=20), которым назначался иммуномодулятор на основе кислого пептидогликана в предоперационный день, а затем в 1-й и 2-й послеоперационный дни Эта

группа была проанализирована в сравнении с группой, рассмотренной выше

Таблица 8

Отношения шансов развития инфекционных осложнений после

операций по поводу рака желудка

Показатели Риск ра звития 95% доверительный интервал Р<

ИНФ-у (перед операцией) 3,333 2,076 5,351 0,001

ИНФ-у (1-е сутки) 3 1,704 5,283 0,001

ИНФ-у (3-й сутки) 5 2,081 12,013 0,001

ИЛ-4(перед операцией) 1,875 1,480 2,376 0,093

ИЛ-4 (2-е сутки) 3 1,704 5,283 0,01

ИЛ-4 (7-е сутки) 3,429 1,846 6,366 0,001

ИЛ-6 (1-е сутки) 5 2,081 12,013 0,001

ИЛ-6 (2-е сутки) 3 1,704 5,283 0,001

ИЛ-6 (3-й сутки) 4 1,712 9,346 0,001

Е-селектин(перед операцией) 2,167 1,615 2,906 0,01

Е-селектин (2-е сутки) 2,5 1,462 4,276 0,001

Е-селектин (3-й сутки) 5 2,081 12,013 0,001

Е-селектин (7-е сутки) 8 3,199 20,008 0,001

Пациенты в сравниваемых группах были идентичны по полу, возрасту, проводимым хирургическим манипуляциям и терапии 20

Достоверность различии между Iруинами на момент применения препарата не выявлена (р<0,()5)

Достоверность различии часки развития осложнении при примени препарата определялась при помощи критерия \и-квадрат (для таблиц 2*2 - в точном решении Фишера), в результате определено что снижение частоты в 2,2 раза связано с применением препарата (р<0,05)

Мы рассмотрели изменения концентрации юх показателей, которые оказались наиболее значимыми для определения риска развития ранних послеоперационных инфекционных осложнении

Выявлено, что наибольшее влияние препарат оказал на ИНФ-у, повышая его уровень и активируя клеточный иммунный ответ

Для оценки эффективности препарата было решено провести сравнение вероятности развития осложнении при установленных концентрациях выделенных на предыдущем этапе показателен, а именно ИНФ-у, ИЛ-4, ИЛ-6, Е-селсктин

Провели анализ рисков на основе полученных значений

Таблица 9

Сравнение рисков развития осложнении при применении препарата

Показатели Риск в -контрольной трупе Риск в -основной группе 95% доверительный интервал Р<

ИНФ-у (3-й сутки) 5 0,6 0,4 0,8 0,05

ИЛ-6 (2-е сутки) 3 2 1,34 3,99 0,05

Е-сслектин (2-е сутки) 2,5 1,5 0,96 1,89 0,05

Из данных табл 8 мы видим достоверное снижение рисков развития гнойно-сентических осложнений в раннем послеоперационном периоде при применении препарата

Анализ рисков развития осложнений достоверно подтвердил (р<0,05) эффективность применения кислого пептидогликана у больных после операций по поводу рака желудка

Нами была проведена оценка эффективное!и применения иммуномодулятора с профилактической целью Изучив изменения концентрации ИНФ-у, ИЛ-4, ИЛ-6 и Е-сслсктина у пациентов, которым в периоперационном периоде внутримышечно вводился кислый пептидогликан, мы установили, что при его применении снижается риск развития гнойно-септических осложнений из чего следует снижение частоты развития осложнений в основной группе в 2,2 раза

Рассмотренные в данной работе методики определения концентраций цитокинов и молекул адгезии достаточно трудоемкие и дорогостоящие Проведение анализа возможно только при наличии в лаборатории медицинского учреждения проточного цитометра Однако, несмотря на эти трудности, возможности диагностики ранних гнойно-септических осложнений при анализе исследуемых показателей значительно повышаются, что в конечном итоге позволяет применять более эффективные режимы лечения, что особенно важно после обширных, трудоемких и соответственно дорогостоящих оперативных вмешательств

ВЫВОДЫ

1 Частота инфекционных осложнений у больных раком желудка после оперативно1 о вмешательства составляет 43,75%

2 Основной причиной гнойно-септических осложнений является несостоятельность гастро- и эзофагоеюноанастомозов (53,6% от всех осложнений)

3 Достоверными диагностическими маркерами развития системной воспалительной реакции инфекционного генеза являются изменения циркулирующих концентраций ИНФ-у, ИЛ-4, ИЛ-6 и Е-селектина

4 Высокие концентрации ИНФ-у в послеоперационном периоде, которые превышают предоперационные показатели в 10 раз, являются прогностическими в диагностике развития ранних гнойно-септических осложнений

5 Установлено, что оценка концентрации ИНФ-у, ИЛ-4, ИЛ-6 и Е-селсктина, которые уже в 1-3-и сутки являются прогностически достоверными при диагностике развития гнойно-септических осложнений, позволяет на более раннем этпе лечения выявить инфекционные осложнения по сравнению с используемыми в повседневной практике критериями системной воспалительной реакции

6 Применение в периоперационном периоде иммуномодулятора - кислого пептидогликана в целях профилактики инфекционных осложнений позволяет снизить частоту развития гнойно-септических осложнений в 2,2 раза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Перед оперативным вмешательством у пациентов с раком желудка целесообразно измерять концентрацию ИНФ-у, ИЛ-4, ИЛ-6 и Е-селектина

2 При концентрациях перед операцией ИНФ-у<9,1 пг/мл, Е-селектин>40 пг/мл рекомендуется назначать кислый пептидогликан с молекулярной массой 1000-40000 кДа по 100 ЕД препарата внутримышечно один раз в день операции ив 1-й, 2-й послеоперационные дни в целях снижения риска развития ранних инфекционных осложнений

3 В 1-й послеоперационный день при концентрациях ИНФ-у<6,9 пг/мл, ИЛ-6 >41 пг/мл, во 2-й - при ИЛ-4<3,1 пг/мл, ИЛ-6 > 26,1 пг/мл, Е-селектин > 72,2 пг/мл и на 3-й сутки - при ИНФ-у<5,2 пг/мл, ИЛ-6>24,8 пг/мл, Е-селектин>88,1 пг/мл рекомендуется провести более углубленный диагностический поиск признаков развития

инфекционных осложнений.

4 При увеличении концентрации ИНФ-у в послеоперационном периоде в 10 раз относительно исходного предоперационного уровня рекомендуется также провести более углубленный диагностический поиск признаков развития инфекционных осложнений

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Антибиотикопрофилактика в хирургии // Инф в хир 2007 №4 С 1419 (соавт Ефименко Н А, Середа А А)

2 Особенности изменения уровня цитокинов и молекул адгезии при развитии ранних гнойно-септических осложнений после операций по поводу рака желудка // Инф в хир 2008 №1. С 46-50 (соавт Ефименко Н А , Казаков СП)

3 Изменение уровня №N-7 при развитии ранних инфекционных осложнений у больных после гастрэктомий по поводу рака желудка // Российский иммунол жур- СПб, 2008 Том 2 (11) № 2-3 С 132 (соавт. Зингеренко В Б., Казаков С П , Абдулин А А )

4 Изменение уровня цитокинов при развитии ранних инфекционных осложнений у больных после гастрэктомий по поводу рака желудка // Российский иммунол жур,- СПб, 2008. Том 2 (11) № 2-3 С.131 (соавт. Ефименко Н А , Казаков С П , Зингеренко В Б)

ЗЕЛЕНСКИЙ Алексеи Александрович

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАННИХ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИЙ ПО ПОВОДУ РАКА ЖЕЛУДКА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 31 07 2008 Бумага «Бу^оСору» Ризография Тираж 100 экз Зак 774

Издано научно-методическим центром Главного военного клинического госпиталя имени академика Н Н Бурденко 105229, Москва, Госпитальная пл., 3

Отпечатано в типографии ГВКГ им Н Н Бурденко 105229, г Москва, Госпитальная пл , д 3

Актуальность темы

Рак желудка в России и в других странах характеризуется высокими распространенностью и смертностью, сложностью своевременной диагностики и низкой эффективностью лечения. В среднем в России ежедневно выявляют 144 новых случая рака желудка [35].

Обзор медицинских изданий показал, что летальность после операций по поводу рака желудка колеблется от 5 до 27%.[39] В 30-50% случаев послеоперационная летальность обусловлена развитием гнойно-септических осложнений. Осложнения чаще возникают у пожилых пациентов, которые перенесли комбинированные, расширенные гастрэктомии [94]. Несостоятельность анастомозов и интраабдоминальные абсцессы являются наиболее частыми в структуре осложнений и составляют основную причину повторных оперативных вмешательств [75, 84].

В последнее время гнойно-септические осложнения продолжают оставаться серьезной клинической и эпидемиологической проблемой. Традиционно неблагоприятное течение гнойно-воспалительного процесса связывается со снижением уровня факторов естественной противоинфекционной резистентности, нередко носящих вторичный характер и зависящих от способности микроорганизмов-возбудителей к их инактивации [17].

Больные раком желудка входят в группу риска развития послеоперационных гнойно-септических осложнений в связи с обусловленной онкологическим заболеванием иммунорецессией. Факторами, предрасполагающими к инфекции, являются: иммуносупрессия, повреждение естественных защитных барьеров в результате цитостатического лечения, наличие обструктивных изменений, опухолевая интоксикация и интоксикация вследствие проводимого противоопухолевого лечения, обширные оперативные вмешательства, часто сопровождаемые массивной кровопотерей, инвазивные медицинские манипуляции.

Несмотря на строгое соблюдение правил асептики и антисептики, широкое профилактическое применение современных антибактериальных препаратов, частота гнойно-септических осложнений остается высокой, составляя, по данным разных авторов от 5 до 42,8% [9,4].

Нерешенной остается проблема ранней диагностики развития гнойно-воспалительных осложнений после оперативных вмешательств. Неудовлетворительные результаты обусловлены отсутствием эффективных критериев ранней диагностики гнойно-септических осложнений [14,19]. Диагностическая ценность лабораторных критериев достигает 45,5% [5], лучевые методы (рентгенологические, УЗИ, КТ) повышают эффективность С диагностики до 89 % [24,22] но не решают проблему в целом. Существующие в настоящее время критерии SIRS/CCBP (определённые уровни ЧСС, ЧДД, температуры тела и количества лейкоцитов) [45,29] являются, высокочувствительными, но низкоспецифичными признаками системной воспалительной реакции инфекционного генеза и часто не могут служить дифференциальными клиническими симптомами хирургической катастрофы.

Известно, что цитокины являются медиаторами развития системной воспалительной реакции. Ряд авторов предлагают использовать определение уровня цитокинов, фракции которых в той или иной степени реагируют на развивающийся воспалительный процесс. Однако сведения эти разрознены, не отработаны диагностические схемы, позволяющие проводить раннюю диагностику развивающихся гнойных осложнений в раннем послеоперационном периоде, особенно у онкологических больных [25,78, 98].

В течение последних 15 лет, появилось немало сообщений об использовании в комплексной терапии при гнойно-воспалительных заболеваниях иммуномодуляторов [26,6]. Данные об их эффективности нередко лишены доказательной базы, поэтому не могут служить основой для клинического применения.

С 2003 г. активно изучается иммуномодулятор растительного происхождения на основе кислого пептидогликана (также известный как муреин - гетерополимер N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты, сшитый через лактатные остатки N-ацетилмурамовой кислоты короткими пептидными цепочками) с молекулярной массой 1000-40000 кДа. В 2006 г. препарат ИММУНОМАКС внесен в государственный реестр лекарственных средств как лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 100 ЕД и 200 ЕД. По данным литературы применение кислого пептидогликана для профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений при раке желудка не изучено. Учитывая благоприятные данные о фармакодинамике этого препарата [3,31] представляется целесообразным оценить его влияние на развитие гнойно-септических осложнений в онкохирургии желудка.

Изложенное явилось побудительной причиной настоящего исследования, определило его направление и задачи.

Цель работы

Улучшение диагностики и профилактики гнойно-септических осложнений после операций по поводу рака желудка.

Задачи исследования

1. Изучить структуру инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде хирургии рака желудка.

2. Определить динамику уровня цитокинов и молекул адгезии в плазме крови после операций по поводу рака желудка.

3. Проанализировать особенности цитокинового ответа в раннем послеоперационном периоде у больных с развившимися и неразвившимися инфекционными осложнениями.

4. Оценить эффективности кислого пептидогликана в периоперационном периоде в целях снижения риска развития инфекционных осложнений.

Научная новизна

1. Выявлено что определение концентрации ИНФ-у и Е-селектина уже в предоперационном периоде помогает выявить пациентов входящих в группу риска развития гнойно-септических осложнений.

2. Определены концентрации ИНФ-у, ИЛ-4, ИЛ-6 и Е-селектина, которые являются прогностически достоверными при диагностике развития ранних гнойно-септических осложнений.

3. Установлено, что высокие концентрации ИНФ-у в послеоперационном периоде, которые превышают предоперационные показатели в 10 раз, являются прогностическими в диагностике развития гнойно-септических осложнений.

4. Доказана эффективность применения кислого пептидогликана в периоперационном периоде по поводу рака желудка как меры профилактики развития ранних послеоперационных гнойно-септических осложнений.

Практическая значимость

Внедрение анализа изменений уровня цитокинов и молекул адгезии позволяет выявить пациентов группы риска развития ранних послеоперационных осложнений.

Анализ динамического изменения концентраций цитокинов и молекул адгезии позволяет раньше и с большей достоверностью диагностировать развитие ранних гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде.

Применение кислого пептидогликана в периоперационном периоде достоверно снижает риск развития ранних послеоперационных инфекционных осложнений.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Определение концентрации цитокинов и молекул адгезии плазмы крови в предоперационном периоде позволяет выявить группу риска развития гнойно-септических осложнений.

Анализ уровня показателей цитокинов и молекул адгезии дает более раннюю диагностическую картину развития послеоперационных тнойно-септических осложнений.

Применение в клинической практике иммуномодулятора на основе кислого пептидогликана позволяет снизить риск развития ранних послеоперационных инфекционных осложнений.

Реализация полученных результатов

Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедре хирургии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ, в практической работе абдоминальных хирургических отделений ГВКГ им. Н.Н. Бурденко.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 150-м заседании секции Военно-полевой хирургии Московского общества хирургов (Москва, 2008 г.), прошла предварительную экспертизу на межкафедральном заседании кафедры хирургии ГИУВ МО РФ и кафедры военно-полевой (военно-морской) хирургии ГИУВ МО РФ (Москва, 2008 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, описание материалов и методов исследования, собственные результаты), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 121 источника (35 отечественных, 86 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 29 таблицами и 24 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Основной причиной гнойно-септических осложнений является несостоятельность гастро- и эзофагоеюно анастомозов (53,6% от всех осложнений).

2. Достоверными диагностическими маркерами развития системной воспалительной реакции инфекционного генеза являются изменения циркулирующих концентраций ИНФ-у, ИЛ-4, ИЛ-6 и Е-селектина.

3. Высокие концентрации ИНФ-у в послеоперационном периоде, которые превышают предоперационные показатели в 10 раз, являются прогностическими в диагностике развития ранних гнойно-септических осложнений.

4. Установлено, что оценка концентраций ИНФ-у, ИЛ-4, ИЛ-6 и Е-селектина, которые уже в 1-3-и сутки являются прогностически достоверными при развития гнойно-септических осложнений, позволяет на более раннем этапе лечения оценить риск развития инфекционного осложнения по сравнению с используемыми в повседневной практике критериями системной воспалительной реакции.

5. Применение в периоперационном периоде иммуномодулятора — кислого пептидогликана в целях профилактики ранних послеоперационных инфекционных осложнений позволяет снизить риск развития гнойно-септических осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Перед оперативным вмешательством у пациентов с раком желудка целесообразно измерять концентрацию ИНФ-у, ИЛ-4, ИЛ-6 и Е-селектина.

2. При концентрациях перед операцией ИНФ-у<9,1 пг/мл, Е-селектин>40 пг/мл рекомендуется назначать кислый пептидогликан с молекулярной массой 1000-40000 кДа по 100 ЕД препарата внутримышечно один раз в день операции и в 1-й, 2-й послеоперационные дни в целях снижения риска развития ранних инфекционных осложнений.

3. В 1-й послеоперационный день при концентрациях ИНФ-у<6,9 пг/мл, ИЛ-6 >41 пг/мл, во 2-й - при ИЛ-4<3,1 пг/мл, ИЛ-6 > 26,1 пг/мл, Е-селектин > 72,2 пг/мл и на 3-й сутки - при ИНФ-у<5,2 пг/мл, ИЛ-6>24,8 пг/мл, Е-селектин>88,1 пг/мл рекомендуется провести более углубленный . -диагностический поиск признаков развития инфекционных осложнений.

4. При увеличении концентрации ИНФ-у в послеоперационном периоде в. 10 '' V " раз относительно исходного предоперационного уровня рекомендуется также провести более углубленный диагностический поиск признаков развития инфекционных осложнений.