Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Прогнозирование осложнений и оптимизация лечения инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST

На правах рукописи

АБДУЛКЕРИМОВА АСИЯТ АБУБАКАРОВНА

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФАРКТА МИОКАРДА С ЭЛЕВАЦИЕЙ СЕГМЕНТА 8Т

14.01.05 Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 АПР 2015

Волгоград-2015

005566490

005566490

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: Чичкова Марина Александровна

доктор медицинских наук, доцент

Научный консультант: Галимзянов Халил Мингалиевич

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Затейщиков Дмитрий Александрович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр Управления Делами Президента РФ», кафедра терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом Нефрологии, профессор кафедры.

Гиляревский Сергей Руджерович

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, кафедра терапии и клинической фармакологии, профессор кафедры.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

. АО

2015 года часов на заседании диссер-

тационного совета Д 208.00S.08 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России по адресу 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов,!.

Защита состоится «3^»

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.volgrned.ru ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России по адресу: 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета

Магницкая Ольга Валерьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причин смерти в развитых странах [Бокерия J1.A., 2014; Reiter М., 2011]. Из всех осложнений инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (HMnST) наиболее часто встречается проявление острой сердечной недостаточности в виде отека легких, что оказывает неблагоприятное влияние на течение и на исход заболевания [Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2012]. В течение месяца летальность у пациентов с HMnST, осложненным острой сердечной недостаточностью (ОСН), достигает 20%, а в течение года возрастает до 50% [Ощепкова Е.В., 2013; Шальнова С.А., 2012].

Инфаркт миокарда протекает более тяжело на фоне изменения иммунного статуса, при наличии хронических инфекций, ослабляющих механизм иммунного ответа а-интерферона, обеспечивающего включение каскада молекулярных воздействий противовоспалительных цитокинов, что тормозит продукцию провоспалительных интерлейкинов [Chalise, J.P., 2013]. Основной и ведущей патогенетической причиной всех видов жизнеопасных состояний при воздействии инфекционных агентов является нарушение деятельности сердечно-сосудистой и центральной нервных систем [Галимзянов Х.М., 2014]. Герпесвирусная инфекция имеет высокую частоту инфицирования (60-80% - вирус простого герпеса (ВПГ), 90% - цитомегаловирус (ЦМВ) и индуцирует вторичный иммунодефицит, что проявляется поражением Т - и В - фагоцитарных звеньев иммунитета [Караулов A.B., 1999; Chichkova М.А., 2013].

Недостаточный а-интерфероновый ответ у пациентов с хронической герпесви-русной инфекцией способствует, более тяжелому течению HMnS T [Чичкова М.А., 2014]. Причину такой нестабильности следует искать в очень динамичных морфологических, метаболических и гемодинамических изменениях, развивающихся при острой коронарной недостаточности, а также и в состоянии иммунной системы [O'Gara, Р.Т., 2013]. В литературе встречаются единичные данные об иммуномоду-лирующей терапии в сочетании со стандартным лечением HMnST препаратами ин-терферонового ряда [Коваленко Н.В., 2013; Steg, P.G., 2012]. Однако комплексных исследований в изучении характера течения осложненного HMnST на фоне инфек-

ционной патологии и, соответственно, программ лечения сочетанного поражения сердечно-сосудистой системы, ранее не проводилось.

В связи с вышеизложенным, сформулирована цель исследования. Цель исследования: Установить клинико-прогностическое значение активности некоторых наиболее распространенных герпесвирусов в прогнозировании развития острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда с подъемом сегмента 8Т и оптимизировать возможности комплексной терапии. Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения ИМп8Т и определить значение ВПГ1+2И ЦМВ для развития острой сердечной недостаточности.

2. Установить корреляционную зависимость уровней содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов МиБк герпесвирусным инфекциям (ЦМВ, ВПГ), титрами антител к а-интерферону, маркерами острой сердечной недостаточности (рго-ВЫР) и повреждения миокарда (Тропонином Т, КФК-МВ) с тяжестью клинического течения и видами ремоделирования сердца в 1-е и 7-е сутки ИМп8Т.

3. Определить наиболее важные прогностические предикторы из числа иммунологических показателей для развития осложнений (жизнеугрожающих аритмий и острой сердечной недостаточности) у пациентов с ИМп8Т в 1-е и 7-е сутки.

4. Выявить динамические изменения клинических показателей при использовании стандартной терапии ИМп8Т в комбинации с иммунокоррекцией Вифероном при диагностически установленном а-иммунодефиците.

5. Оценить результаты оптимизированного подхода предложенной комбинированной терапии на клинические исходы ИМпБТ.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное обследование пациентов с сочетанным поражением сердца ИМп8Т и хронической герпесвирусной инфекцией. Сочетание традиционного медикаментозного лечения с предложенной иммунокоррегирующей фармакотерапией, позволит изменить тактику ведения пациентов с ИМпБТ. Впервые в результате комплексной оценки показателей стандартных клинико-инструментальных и лабораторных методов обследования больных с инфарктом миокарда при оценке их раннего а-иммунологического дефицита разработан способ

4

иммунологического прогнозирования осложнений ИМпБТ. Представлены результаты стандартной терапии ИМпЗТ в сочетании с коррекцией Вифероном.

Теоретическая и практическая значимость работы

Использование полученных результатов комплексного обследования пациентов с ИМп5Т и различными показателями иммунного статуса поможет своевременно прогнозировать течение ИМпЗТ, провести комплексную адресную иммуномодули-рующую терапию препаратом интерферона-а-2р. Новые методы комплексной диагностики позволяют на ранних сроках инфаркта миокарда прогнозировать развитие осложнений, предупредить и провести их профилактику, снизить летальность и ин-валидизацию больных.

Методология и методы исследования

Работа выполнена с использованием современных диагностических критериев и общепринятых в кардиологии клинических методов оценки ИМп8Т и его осложнений, стандартных методов лабораторной и инструментальной диагностики, общепринятых методологических подходов к исследованию больных, современной программы статистической обработки данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее высокие показатели уровня тропонина Т и рго-ВЫР отмечены у пациентов с ИМп8Т на фоне высокой активности герпесвирусной и/или цитомегалови-русной инфекции и низкого уровня а-интерферона, а-интерфероновых антител, что предопределяет неблагоприятный прогноз заболевания с частым развитием жиз-неугрожающих аритмий, острой левожелудочковой недостаточности, высокой летальности в 1-е сутки ИМп5Т. Активность одновременно двух инфектов герпесви-русного воспаления (ВПГ, ЦМВ) повышает риск развития осложнений.

2. Обнаружение в крови диагностически значимого титра специфических антител 1ёМ и к герпесвирусам и а-иммунодефицита является важным критерием прогноза осложненного клинического течения ИМпБТ. Использование составленной нами «Шкалы прогноза развития острой сердечной недостаточности» из числа наиболее значимых клинико-инструментальных и лабораторных критериев дает возможность при определении суммы предикторов > 101 баллов прогнозировать дебют

острой сердечной недостаточности, а при сумме < 80 баллов - благоприятное клиническое течение ИМпБТ.

3. Разработанные клинико-иммунологические алгоритмы, алгоритм поэтапного прогноза развития острой сердечной недостаточности из числа высокоранжирован-ных и наименее вариабельных изученных показателей при ИМпНТ, «Шкалы прогноза развития острой сердечной недостаточности» способствовали возможности раннего прогнозирования осложнений и своевременного применения комбинированной адресной терапии.

4. По результатам проведенных исследований при выявлении самых ранних признаков иммунологических нарушений, - снижении уровней сывороточного а-интерферона одновременно с повышением уровня специфических иммуноглобулинов ^М и к ВПГ1+2, 1цМ и к ЦМВ возможно предупредить развитие осложнений ИМпБТ путем добавления к стандартной терапии препарата с высокой биодоступностью рекомбинантного интерферона-а2р (Виферон) в дозе 1000000 МЕ/сутки в течение первых 7 дней с целью иммуномодуляции.

5. Клинико-прогностический алгоритм развития осложнений в виде ОСН у пациентов с ИМп8Т должен быть основан на комплексной оценке клинико-инструментальных данных, изменения уровней маркеров поражения миокарда, повышении уровня содержания в сыворотке крови специфических иммуноглобулинов ГцМ и ^О хронической герпесвирусной инфекции (ВПГ1+2, ЦМВ) и оценке клинико-инструментальных данных в динамике наблюдения на 1-е, 7-е сутки.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным количеством обследованных пациентов, отобранных в строгом соответствии с диагностическими критериями ИМпБТ и его осложнений, а также в соответствии с критериями включения и исключения из исследования. Материалы диссертации базируются на данных, полученных при использовании стандартных клинико-лабораторных и статистических методов, с соблюдением традиционных принципов их выполнения и интерпретации. Результаты работы внедрены в практику кардиологической службы города Астрахани (отделения первичного сосудистого центра, отделения неотложной кардиологии №1 ГБУЗ АО «ГКБ №3»), материалы исследования используются в

6

учебном процессе кафедры кардиологии ФПО ГБОУ ВПО «Астраханский ГМУ» Минздрава РФ, докладываются врачам на научно-практических конференциях.

По результатам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статей в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендуемых ВАК РФ. Получен патент на изобретение №2540492 от 10.02.2015.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международных (г.Астрахань, 2010; г.Москва, 2013, г.Рим, Италия 2014г), республиканских и межрегиональных (г. Астрахань, 2009 - 2013) научных конференциях; апробирована на межкафедральной конференции ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России (г.Астрахань) (17.12.2014г) и ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Волгоград) (03.02.2015г).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования

Материал исследования был собран за период 2007-2013 гг на следующих клинических базах: отделениях неотложной кардиологии №1, неотложной кардиологии первичного сосудистого центра ГБУЗ АО «ГКБ №3» (г.Астрахань).

В исследование были включены 128 человек, из них 108 больных (мужчин 60, женщин 48) с HMnST и 20 здоровых доноров (мужчин 11, женщин 9) контрольной группы. Возраст обследованных составил от 52 до 65 лет (средний возраст составил 55,8 ± 2,9 лет). Срок наблюдения с 1-е по 7-е сутки ИМпвТ. Исходы заболевания оценены через 12 месяцев.

В исследование были включены 108 пациентов с HMnST, подтвержденными данными клинико-инструментальной (физикальной, ЭКГ, ЭХО-КГ, КАГ) и лабораторной диагностики. Критерии включения: пациенты с ИМпБТ с признаками однородности и идентичности клинических проявлений, клинико-инструментальных данных, объемах и медикаментозной терапии; отсутствие заболеваний печени, желудочно-кишечного тракта, почек в стадии обострения или декомпенсации; подписанное информированное согласие на участие в исследовании; разрешение этического комитета. Критерии исключения: пороки сердца, сахарный диабет 1 типа, декомпен-сированный сахарный диабет 2 типа, анемия, хроническая почечная недостаточ-

7

ность, онкологическая патология психические заболевания, острое нарушение мозгового кровообращения (в том числе, в анамнезе); наличие у пациентов известных аллергических реакций.

Дизайн исследования строился на последовательном выполнении 2 этапов исследования (Рисунок 1).

I этап: Определение клинико-диагностического значения активности герпесвирусной инфекции в развитии осложненного и неосложненного HMnST.

II этап: Оптимизация стандартной медикаментозной терапии HMnST путем сочетания традиционного подхода наряду с применением терапии препаратом рекомби-нантного интерферона-а-2р (Виферон-3) с 1-х по 7-е сутки.

Для прогноза развития осложнений при HMnST У 108 больных с диагностически подтвержденным HMnST для определения состояния первого звена иммунной защиты в крови был определен уровень содержания a-интерферона (а-ИФН), а-интерфероновых антител(АИФН). Методом случайной выборки было определено 59 больных (мужчин 32, женщин 27) с низким уровнем а-ИФН, которые, как оказалось, имели осложненное клиническое течение HMnST (группа исследования) и 49 больных (мужчин 28, женщин 21) с HMnST без осложнений (группа сравнения) (Рисунок 1). Учитывая, что выраженное снижение а-ИФН, более значимое в группе исследования, чем сравнения, мы посчитали целесообразным протестировать кровь на наличие нуклеотидов ДНК и специфических антител IgM и IgG к хроническим герпесви-русным инфекциям (ВПГ1+2, ЦМВ). Далее, в работе проводилась оценка клинико-диагностического значения а-интерферонового дефицита и герпесвирусного инфицирования для клинического течения HMnST и возможности развития осложнений.

Рисунок 1. Дизайн исследования.

При определении степени важности каждого признака (по статистической достоверности, степени вариации показателя, ранжирования), выявлении корреляционных

отношений с показателями ЭКГ, ЭХО-КГ, КАГ были построены прогностические

9

алгоритмы развития ОСН у больных с HMnST на фоне хронической герпесвирусной инфекции. Для улучшения результатов стандартной терапии у пациентов с установленным дефицитом а-ИФН в крови и высоких уровнях IgM и IgG к ВПГ1+2 и ЦМВ к лечению добавлен рекомбинантный дозозависимый интерферон-а-2р (Виферон), оказывающий иммуномодулирующее действие. Полученные клинико-инструментальные и лабораторные показатели оценены и проанализированы на 1 -е и 7-е сутки лечения пациентов с осложненным HMnST.

В работе использованы следующие методы: общеклинические, инструментальные (ЭКГ, ЭХО-КГ, селективная КАГ, обзорная рентгенография), биохимические, иммунохимические (метод иммунофлюоресценции, иммуноферментного анализа (ИФА), полиемеразная цепная реакция (ПЦР).

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием статистических пакетов обработки информации компьютерной программы STATISTICA for WINDOWS V.6.O. Межгрупповые отличия описывали с помощью критерия Стьюдента (t). В процессе обработки материала применяли метод двухвы-борочного корреляционного анализа с расчетом корреляционного коэффициента Пирсона. Проводили дисперсионный анализ с оценкой вариабельности признаков, определения степени ранжирования и построения прогноза с помощью выбранного классификатора. В группах вычисляли основные статистические параметры: среднее арифметическое (М), ошибку (±т), медиану (Me), среднеквадратическое отклонение (5), дисперсию (52), доверительный интервал. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

У всех 108 пациентов на ЭКГ зарегистрированы признаки HMnST выше изо-электрической линии на 1,5± 0,12 мм. Данные ЭКГ в группе исследования отличались большим по продолжительности интервалом PQ и QT, большей продолжительностью по времени и рецидивирующим течением ишемии миокарда с подъемом сегмента ST выше изоэлектрической линии в области инфаркт-связанной артерии. В группе исследования уровни тропонина Т и BNP достоверно выше, чем в группе сравнения (р<0,05); а показатели КФК MB в группе исследования незначительно превышают таковые в группе сравнения, однако, эти данные недостоверны (р>0,05).

10

При анализе других традиционных лабораторных данных достоверно выраженных различий в указанных группах не отмечалось (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных отличий (р>0,05) в исходных клинико-инструментальных данных в 1-е сутки HMnST, у 59 (54,6%) пациентов (группа исследования) развилась ОСН, подтвержденная клинико-инструментальными и лабораторными данными, а у 49 (46,4%) осложнений отмечено не было.

Группы были сопоставимы по основным клиническим, демографическим показателям и по выраженности основных клинических проявлений HMnST (р<0,05). Средний возраст больных, стаж заболевания не отличались в группе исследования и сравнения (р>0,05). Частота сопутствующей патологии была примерно одинаковой в группах (р<0,05). Однако для группы исследования в анамнезе наиболее часто отмечалась высокий функциональный класс стенокардии напряжения (III), хронической сердечной недостаточности (II и III ФК по NYHA), постинфарктный кардиосклероз (р<0,05) (Таблица 1).

Таблица 1 - Основные сравнительные клинико-анамнестические признаки обследованных больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, абс., (%)

Сравнительные клинико-анамнестические признаки Пациенты с осложненным течением HMnST (п=59) Пациенты с неослож-ненным течениемИМп5Т(п=49) Р

Пол, лет муж, п (%) 32 (54,2%) 28(57,1%) >0,05

жен, п (%) 27 (45,8%) 21 (42,9%) >0,05

Возраст, лет (М± ш) 60,57±1,4 58,50+2,9 >0,05

Длительность артериальной ги-пертензии в анамнезе более 10 лет, п (%) 47 (95,9%) 53 (89,8%) >0,05

Стенокардия напряжения 11 ФК в анамнезе, п (%) 22 (44,9%) 47 (79,7%) <0,05

Стенокардия напряжения III ФК в анамнезе, п (%) 27 (55,1%) 12 (20,3%) <0,05

Постинфарктный кардиосклероз 23 (46,9%) 18(30,5%) <0,05

ХСН I ФК по NYHA, п (%) 1 (2.0%) 4 (8,5%) <0,05

ХСН II ФК по NYHA, п(%) 8(16,3%) 54 (91,5%) <0,05

ХСН III ФК по NYHA,n(%) 40(81,6%) 0% <0.05

Сахарный диабет 2 типа 6(12,2%) 8(13,6%) <0,05

Примечание: п - число больных в группе; р - статистическая достоверность, М — средний показатель, ±ш - ошибка среднего показателя; КАГ - коронароангиография; ФК - функциональный класс.

При сборе эпидемиологического анамнеза у всех 100% больных исследуемой

группы в анамнезе были отмечены клинико-эпидемиологические признаки герпесви-

11

русной инфекции, а в группе сравнения указаний на эпидемиологический отмечено не было. Причем, у 85,3% пациентов группы исследования неоднократно ранее были указания на периодически возникающие герпетические высыпания на коже губ, носа, слизистой оболочки гортани, половых органов. Длительность эпиданамнеза в среднем составила от 7,8±1,2 лет, с периодичностью высыпаний 2,6±0,8 раз 1 год. Высыпания на коже, слизистых сопровождались ознобом, ощущением «ломоты» в мышцах верхних и нижних конечностей, головной болью.

Появление везикулярных высыпаний на коже и /или слизистых с вышеописанной симптоматикой отмечено за 10-14 дней до клинических и электрокардиографических изменений ИМпЯТ у 52(47,2%) пациентов группы исследования. Клинико-эпидемиологическими особенностями ИМп8Т на фоне хронической герпесвирусной инфекции явились наиболее частое и длительное повышение температуры тела до субфебрильных и фебрильных цифр (32,2% в группе исследования; 8,1% в группе сравнения, р<0,05).При наблюдении в динамике у пациентов группы исследования длительность гипертермии была выше, чем в группе сравнения (р<0,05). Характер ангинозного приступа в группе исследования отличался частым сочетанием типичной (боли за грудиной) и атипичной (боль в правом плече, вдоль грудного отдела позвоночного столба) локализации. Атипичная локализация боли сопровождалась также миалгиями, головной болью, нарушениями сна; в группе сравнения отсутствовали жалобы на миалгию, редко беспокоила головная боль (Таблица 2). Таблица 2 - Клинико-эпидемиологические особенности инфаркта миокарда

с подъемом сегмента ST на фоне герпесвирусной инфекции, абс., (%)

Клинические особенности Пациенты с осложненным течением HMnST (п=59) Пациенты с неосложненным течением HMnST (п=49) Р

Субфебрилитет 19(32,2%) 4 (8,1%) <0,005

Длительность гипертермии 5,6±1,5 суток 1,3±0,7 суток <0,005

Атипичные боли в сочетании с миалгиями 41/69,5% 0 <0,003

ОСН класса Killip III 38/64,4% 0 <0,001

Примечание: р — статистическая значимость различий; М - средний показатель, ±т - ошибка среднего показателя; ОСН - острая сердечная недостаточность.

По данным селективной КАГ у больных исследуемой группы: проксимальный стеноз ствола левой коронарной артерии - 45,2% или многососудистое поражение коронарных артерий (передней нисходящей артерии, огибающей артерии, правой коронарной артерии, артерии тупого края - 55,8%) со стенозирующим их поражением, чаще типа В (68,9%) и типа С (32,1%). В группе сравнения: однососудистое (передней нисходящей артерии - 10%, правой коронарной артерии -11%) и двухсосудистое поражение коронарных артерий (передней нисходящей артерии и правой коронарной артерии - 45%, передней нисходящей артерии и огибающей артерии - 34%, огибающей артерии и правой коронарной артерии - 12%); чаще это были стенозы типа А (83%), реже-типа В (12%) и С (5%).

По данным ЭХО-КГ у больных исследуемой группы инфаркт миокарда наиболее тяжело протекал при эксцентрической гипертрофии миокарда левого желудочка сердца, а в группе сравнения - концентрической. В исследуемой группе отмечен рестриктивный тип диастолической дисфункции левого желудочка сердца (42,6%), изолированной диастолической дисфункции (26,3%), смешанный тип систоло-диастолической дисфункции (31,1%). В группе сравнения: изолированный тип систолической дисфункции (56,3%), смешанный тип (42,1%) и рестриктивный тип диастолической дисфункции левого желудочка (1,6%).

При анализе результатов ИФА крови в 1-е сутки у больных ИМп8Т с благоприятным течением показатели уровня содержания а-ИФН и АИФН составили 3,8±0,02 пг/мл и 12,01±0,02 нг/мл соответственно; при этом, уровень а-ИФН был несколько снижен, а АИФН находился в пределах референсных значений (р<0,05). При осложненном клиническом течении в крови больных с ИМпБТ регистрировался низкий уровень содержания а-ИФН и АИФН (0,077±0,012 пг/мл и 0,028±0,002 нг/мл соответственно), свидетельствующие об истощении выработки а-интерферонового звена как вторичной иммунологической депрессии (р<0,03).

В крови пациентов групп исследования и сравнения ПЦР отрицательная, -нуклеотида генома ВПГ и ЦМВ не обнаружено. При ИМпЯТ методом ИФА в крови титр диагностически значимого результата ^М и ^О к герпетовирусам достоверно превышал показатели группы сравнения (р<0,05) (Рисунок 2).

Среднее

(М) —

Стандарт ная < ошибка/ .. Me.uiaiui \(Ме) ; \ Минимал -*-IGM ВПП1+2)

Сигма \"\ ьное IGGBnr(l+2)

\у / значение -*-IGM ЦМВ

Диспсрсй я

льнос значение -•-IGG ЦМВ

Рисунок 2. Определение наиболее значимых лабораторных предикторов для прогноза осложненного HMnST.

Высокие диагностически значимые титры IgM и IgG (к ВПГ, ЦМВ) коррелировали со сниженным уровнем содержания а-ИФН (г=0,78-0,89, р<0,05). При наличии дефицита а-ИФН 0,028±0,002 нг/мл и обнаружении диагностически значимых титров только IgM к ЦМВ 1,34±0,32 ДЗР и IgG к ЦМВ 2,50±0,16 ДЗР отмечено развитие осложнения в виде ОСН, а при сочетанном поражении и титрах IgM ЦМВ 1,378±0,15 ДЗР, IgG ЦМВ 2,52±0,15 ДЗР, а IgM ВПГш 1,03±0,11 ДЗР, IgG ВПГ1+2 2,080±0,31 ДЗР - ОСН и жизнеугрожающих аритмий сердца (р<0,05) (Таблица 3). Таблица 3 - Клиннко-прогностическое изменение уровней IgM и IgG к герпе-

свирусам у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Исследуемые параметры Осложненное течение HMnST (п=59) Благоприятное течение HMnST без осложнений(п=49)

Уровни ^М к ВПП+2 (ДЗР ОПкрит) |0,89±0,47*-** р*<0,05; р**<0,05 Т0,16±0,04** р*>0,05; р**<0,05

Уровни ^О к ВПГ1+2 (ДЗР ОПкР„т) •f2,30±0,86*- ** р*<0,05; р**<0,05 |1,13±0,52** р*>0,05; р**<0,05

Уровни содержания антител к а-интерферону (в пг/мл) |0,077 ±0,012 р*<0,05; р**<0,05 3,80±0,02 р*<0,05; р**<0,05

Уровни содержания антител к а-интерферону (в нг/мл) 40,028 ± 0,002 р*<0,05; р**<0,05 12,01 ±0,02 р*<0,05; р**<0,05

Примечание: п - число обследованных больных; ДЗР - диагностически значимый результат;

р* - критерий достоверности различия признаков в сравнении с контрольной группой доноров; р** - критерий достоверности различия признаков в сравнении с группой сравнения; | - достоверное превышение показателей, I - достоверное снижение показателей по сравнению с группой доноров.

Только в группе исследования показатели ЭКГ, КАГ коррелируют с данными ЭХО-КГ и титром специфических иммуноглобулинов к ВПГ1+2 и ЦМВ (р<0,05; г=0,65-0,99). Выявленные тесные корреляционные связи могут объяснять участие хронической герпесвирусной инфекции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца, его функциональности, ухудшение внутрисердечной гемодинамики по малому кругу кровообращения и вносить свой вклад в развитие ОСН в виде отека легких. В результате проведенных исследований отмечено наличие сильной прямой корреляционной связи титра ^М и к ЦМВ с уровнем давления в легочной артерии и размерами левого предсердия (г=0,84, р<0,001, г=0,73, р<0,002 соответственно) (Таблица 4).

Таблица 4 - Корреляционные связи между основными эхокардиографическими параметрами и уровнями ^М и к герпесвирусам у пациентов с осложнен-

ным инфарктом миокарда с подъемом сегмента вТ

Изучаемые корреляционные связи | г 1 Р

Корреляционные связи между ^М ВПГ1+2 и основными параметрами ЭХО-КГ

^М ВПП+2 ТЗСЛЖ 0,6644 <0,001

ФВЛЖ, 0,9627 <0,018

Корреляционные связи между ^О ВПГ1+2 и основными параметрами ЭХО-КГ

ДО ВПГ1+2 КСР ЛЖ 0,9907 <0,001

КДР ЛЖ 0,9140 <0,001

Диаметр ЛП 0,6576 <0,002

Корреляционные связи между 1§М ЦМВ и основными параметрами ЭХО-КГ

^М ЦМВ ТЗСЛЖ 0,8160 <0,001

МЖП 0,9896 <0,001

Диаметр ПЖ 0,9463 <0,024

ДЗЛК 0,8402 <0,001

Корреляционные связи между ЦМВ и основными параметрами ЭХО-КГ

ДО ЦМВ КСР ЛЖ 0,9270 <0,001

КДР ЛЖ 0,6441 <0,024

Диаметр ПЖ -0,7174 <0,009

ДЗЛК 0,7300 <0,002

Примечание: г - сила корреляционной связи, р - статистическая достоверность; диаметр ПЖ -диаметр правого желудочка сердца, ДЗЛК - давление закливания легочной артерии; КСР, КДР ЛЖ - конечный систолический, конечный диастолический размер левого желудочка; МЖП -толщина межжелудочковой перегородки; ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка, ФВ - фракция выброса.

Рисунок 3. Клинико-иммунологический алгоритм прогнозирования развития острой сердечной недостаточности при ИМп8Т на фоне реактивации герпесвирусной (цитомегаловирусной) инфекции и а-иммунодефицита.

Таким образом, клинически у пациентов группы исследования, отмечены некоторые особенности клинического течения HMnST по сравнению с группой сравнения. Прогностическими предикторами развития ОСН при HMnST явились: наличие в анамнезе постинфарктного кардиосклероза, высокого функционального класса стенокардии III (>5 лет), тахиаритмии (>90 ударов в 1 минуту); при HMnST, преимущественно передней локализации левого желудочка сердца, с преобладанием проксимального стеноза ствола левой коронарной артерии (39,1% против 12,4%, р<0,05), увеличением размеров левого желудочка со снижением фракции сердечного выброса и ростом легочной гипертензии (>30 мм рт.ст.), корелирующие с достоверно высокими титрами IgM и IgG к герпесвирусам (ВПГ1+2, ЦМВ) и низкими уровнями содержания а-интерферона (р<0,05; г=0,78-0,99). Составлен клинико-иммунологический алгоритм прогноза развития осложнений (OCH) HMnST (Рис. 3).

С целью иммуномодулирующей, антипролиферативной, антиоксидантной терапии к стандартному лечению добавлен препарат Виферон, представляющий собой человеческий рекомбинантный интерферон-а-2р в количестве 1000000 ME/сутки в одной ректальной свече с 1-го дня поступления больного в стационар и в течение 7 дней. Виферон был назначен при иммунологически подтвержденном низком титре АИФН дополнительно к стандартной терапии после купирования клинических признаков ОСН добутамином внутривенно капельно в течение 24 часов с титрованием дозы от 5 до 40 цг/кг/мин у 56% пациентов и левосимендана в виде 6 часовых инфузий с использованием в дозах 0,1-0,4 цг/кг/мин, а также периферических вазодилататоров и диуретиков, снижая пред- и постнагрузку, давление заклинивания капилляров в легких, и, способствуя снижению легочной гипертензии.

Дозозависимый эффект, биодоступности рекомбинантного интерферона a-2ß, его применение в малой терапевтической дозе, коротким курсом 7 дней, позволил увидеть положительный лечебный эффект: стабилизацию клинического течения HMnST со снижением длительности ангинозного приступа, улучшением систоло-диастолической функции левого желудочка с увеличением фракции сердечного выброса на 2,7%, нормализацией давления в легочной артерии (р<0,05), коррелирую-

щие со снижением титра ^М и к ЦМВ, ВПГ 1+2 и нормализацией уровня а-ИФН в крови (р<0,05), что способствовало снижению частоты возникновения ОСН на 18,4% и улучшению результатов ее лечения на 18,2%.

Рисунок 4. Изменение основных параметров у пациентов ИМпБТ при использовании комбинированной стандартной терапии и Виферона-3. Примечание: ряд 1 - группа сравнения; ряд 2 - группа исследования (на фоне

терапии Вифероном-3) в динамике на 7-е сутки исследования.

Рисунок 5. Динамическое изменение эхокардиографических показателей на 7-е сутки исследования у пациентов ИМпБТ при использовании комбинированной стандартной терапии и Виферона-3.

Примечание: ряд 1 -группа сравнения (на фоне стандартной терапии); ряд 2 - группа исследования (на фоне терапии Вифероном-3) в динамике на 7-е сутки исследования.

Это, вероятно, может быть также обусловлено уменьшением или полной блокадой образования и высвобождения антиген-индуцированных провоспалительных цитокинов 1Ь-1р, 12, фактора некроза опухоли, интерферона -у, которые обладают кардиодепрессивным эффектом. Проводя комбинированное лечение инфаркта мио-

карда с иммунокоррекцией Вифероном, мы смогли восполнить дефицит а-интерфероновых антител, подавить и заблокировать активность герпесвирусной инфекции, восстановить процесс релаксации левого желудочка после его сокращения, снизить постнагрузку в связи с уменьшением полости левого желудочка, соответственно, и системного артериального давления, давления в легочной артерии с последующим снижением работы левого желудочка и быстрому восстановления внут-рисердечной гемодинамики, улучшению перфузии миокарда и снижению риска возникновения и быстрому купированию сердечной недостаточности (Рисунок 3,4).

Иммуноферменгное тестирование специфических иммуноглобулинов к цито-мегаловирусу может служить дополнительным критерием в прогнозировании дебюта нарушений ритма при ИМп^Т. Полученные результаты дают возможность определить клинико-диагностические особенности изменения активности специфических антител к цитомегаловирусу в прогнозировании дебюта острой сердечной недостаточности в острый период ИМпБТ.

Оптимизированный подход к лечению ИМпЯТ с применением Виферона-3 в составе комбинированой терапии позволил снизить уровни содержания ^М и ^О к герпесвирусам и повысить уровень а-интерферона до физиологических показателей, что привело к снижению частоты возникновения острой левожелудочковой недостаточности на 18,4%, улучшению результатов ее лечения - 18,2%, профилактике риска повторного инфаркта миокарда- 10,9% (Рисунок 3,4).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

1. Клинико-иструментальными особенностями развития острой сердечной недостаточности являются рецидивирующие течение ишемии миокарда с подъемом сегмента 8Т выше изоэлектрической линии преимущественно передней локализации с большим по продолжительности интервалом и <ЗТ на фоне проксимального стеноза ствола левой коронарной артерии (45,2%) или многососудистого поражения (55,8%) со стенозирующим поражением коронарных артерий чаще типа В (68,9%) и типа С (32,1%) у больных с рестриктивным типом (42,6%) и изолированным (26,3%) типом диастолической дисфункции левого желудочка сердца.

2. У пациентов с HMnST на фоне хронической герпесвирусной инфекции предикторами развития осложнений наблюдались чаще нарушения сердечного ритма в виде пароксизмальной желудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолии класса IV по Lown, фибрилляции желудочков, с более высокой длительностью ангинозного приступа, субфебрилитета в сочетании с миалгиями, рестриктивным типом диасто-лической дисфункции миокарда, коррелирующих с развитием острой сердечной недостаточности (р<0,05).

3. Прогностическими предикторами развития острой сердечной недостаточности у пациентов с хронической герпесвирусной инфекцией явились: наличие в анамнезе постинфарктного кардиосклероза и высокого функционального класса стенокардии III (>5 лет), клиники преимущественно передней локализации HMnST на фоне проксимального стеноза ствола левой коронарной артерии (39,1% против 12,4%), с увеличением размеров левого желудочка со снижением фракции сердечного выброса и ростом легочной гипертензии (>30 мм.рт.ст.), коррелирующие с достоверно высокими уровнями IgM и IgG к герпесвирусам (ВПГ1+2, ЦМВ), pro-BNP и Тропонина Т, низкими титрами а-интерферона (р<0,05).

4. Наиболее важными клинико-прогностическими критериями ОСН является определение уровня сывороточных специфических IgM и IgG к ЦМВ (100%), IgG к ВПГ (25%) (р<0,05), определяемые на фоне низких значений уровня а-интерферона. Причем, при наличии высокого уровня pro-BNP 225,7±12,3пкг/л, дефицита а-интерферона 0,028±0,002 нг/мл на фоне только цитомегаловирусной активности при IgM 1,345±0,32 ДЗР и IgG 2,504±0,16 ДЗР отмечено развитие острой сердечной недостаточности, а при сочетанном поражении ВПГ и ЦМВ при титрах IgM ЦМВ 1,378±0,15 ДЗР, IgG ЦМВ 2,522±0,15 ДЗР, IgM ВПГ1+2 1,030±0,11 ДЗР, IgG ВГЩ+г 2,080±0,31 ДЗР - острой сердечной недостаточности и жизнеугрожающих аритмий сердца (р<0,05).

5. После применения стандартного лечения в сочетании с иммуномодулирующей терапией препаратом рекомбинантного интерферона-а-2р (Виферон) в дозе ЮОООООМЕ/сутки отмечены стабилизация клинического течения HMnST со снижением длительности ангинозного приступа, улучшением систоло-диастолической функции левого желудочка с увеличением фракции сердечного выброса на 2,7%,

20

нормализацией давления в легочной артерии (р<0,05), коррелирующие со снижением титра IgM и IgG к ЦМВ, ВПГ 1+2 и нормализацией уровня a-интерферона в крови (р<0,05), что способствовало снижению частоты возникновения острой левожелу-дочковой недостаточности на 18,4% и улучшению результатов ее лечения на 18,2%. Практические рекомендации

1. Рекомендовать для прогноза развития осложненного клинического течения HMnST в течение 1-х суток, наряду с клинико-инструментальными данными, определение в крови наряду с тропонином Т, pro-BNP, IgM и IgG к ЦМВ, ВПГ1+2, а-интерфероновых антител, и, сопоставлять их результаты по разработанным алгоритмам.

2. При выявлении особенностей в клиническом течении инфаркта миокарда в виде сочетания ангинозных болей с миалгиями, головной болью за 2 недели до появления клиническим симптомов и электрокардиографических изменений HMnST рекомендовать внести в реестр обязательного лабораторного обследования наряду с определением тропонина Т и pro-BNP тестирование крови на IgM и IgG к гепесвиру-сам (ВПГ 1+2, ЦМВ), а-интерферона.

3. Использовать «Шкалу прогноза развития острой сердечной недостаточности» из числа наиболее значимых клинико-инструментальных и лабораторных критериев и при определении суммы предикторов >101 баллов прогнозировать дебют острой сердечной недостаточности, а при сумме < 80 баллов — благоприятное клиническое течение HMnST.

4. У больных инфарктом миокарда при определении низкого уровня концентрации а-интерферона 0,028 ± 0,002нг/мл наряду с диагностированными высокими титрами специфических IgM 1,03±0,11 ДЗР и IgG 2,08±0,31 ДЗР к герпесвирусам, целесообразно назначение Виферона в дозе 1000000 МЕ/сут в течении 7 дней с последующей коррекцией дозы в соответствие с нормализацией а-интерферонового ответа.

5. Применять в составе комбинированной терапии препарата Виферон-3 для снижения частоты и интенсивности ангинозного приступа, нормализации конечного диастолического размера левого желудочка, снижения давления в легочной артерии, увеличения фракции сердечного выброса, коррелирующие со снижением титра IgM к ЦМВ, ВПГ1+2 и нормализацией уровня индуцированного а-интерферона (р<0,05).

21

Перспективы дальнейшей разработки темы

В работе представлены результаты клинико-диагностического и прогностического значения определения в крови а-ИФН, АИФН и титров к специфическим иммуноглобулина IgM и IgG к герпесвирусам м наряду с тропонином Т, pro-BNP, комплексной оценкой клинико-инструментальных показателей и возможности их дополнительной коррекции на фоне стандартной терапии путем комбинации со стандартной терапией с 1-х суток HMnST. На основании проведенного исследования выделены диагностические критерии, составлена прогностические алгоритмы и «Шкала развития острой сердечной недостаточности», определены возможности новых подходов к лечению HMnST.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Абдулкеримова, A.A. Особенности клинического течения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST на фоне персистирующей герпесвирусной инфекции

/ A.A. Абдулкеримова, Х.М. Галимзянов, М.А. Чичкова // Астраханский медицинский журнал. — 2014. - № 4. - С. 6-12.

2. Абдулкеримова, A.A. Новые подходы в лечении острой сердечной недостаточности у пациентов с Q-инфарктом миокарда / A.A. Абдулкеримова, М.А. Чичкова, Н.В. Коваленко // Современные проблемы науки и образования (электронный журнал). - 2015. - №1.

3. Абдулкеримова, A.A. Прогностические факторы развития острой сердечной недостаточности у пациентов с Q-инфарктом миокарда / A.A. Абдулкеримова, М.А. Чичкова, Н.В. Коваленко // Современные проблемы науки и образования (электронный журнал). - 2015. - №1.

Другие работы, опубликованные по теме диссертации

4. Абдулкеримова, A.A. Способ иммунологического прогнозирования осложнений Q-инфаркта миокарда / A.A. Абдулкеримова, М.А. Чичкова, Н.В. Коваленко // Патент на изобретение №2540492 от 10.02.2015. - Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам РФ. - http://wvvw.rupto.ru/.

5. Абдулкеримова, A.A. Новые возможности медикаментозной коррекции иммунного статуса у пациентов с инфарктом миокарда и постинфарктным перикардитом

/ A.A. Абдулкеримова, Х.М. Галимзянов, М.А. Чичкова // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека». - Астрахань, 2012г.-С.5-7.

6. Абдулкеримова, A.A. Роль изменения иммунного статуса в развитии нарушений сердечного ритма при Q-инфаркте миокарда / A.A. Абдулкеримова, М.А. Чичкова, Н.В. Коваленко // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия 2014» (25-26 апреля 2014г). - Астрахань, 2014г. - С. 139-144.

7. Абдулкеримова, A.A. Оптимизация лечения инфаркта миокарда на фоне персисти-рующей герпесвирусной инфекции / A.A. Абдулкеримова, H.B. М.А. Чичкова, Коваленко // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека». - Астрахань, 2014. - С.6-8.

8. Abdulkerimova, A.A. Variazioni di valore dei fattori immunologici nella previsione di complicazioni fisiche / A.A. Abdulkerimova, M.A. Chichkova, N.V. Kovalenko // Italian Science Review. -2014. - №8 (17). - P. 138-139.

Список принятых сокращений

АИФН - а-интерфероновые антитела

ВПГ - вирус простого герпеса

ДЗР - диагностически значимый результат

HMnST - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ИФА - иммуноферментный анализ

КАГ - коронароангиография

МЖП - межжелудочковая перегородка

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ФВ - фракция выброса

ЦМВ - цитомегаловирус

ЭКГ — электрокардиография

ЭХО-КГ - эхокардиография

а-ИФН - а-интерферон

NT-proBNP (proBNP) мозговой натрийуретический гормон

АБДУЛКЕРИМОВА АСИЯТ АБУБАКАРОВНА

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФАРКТА МИОКАРДА С ЭЛЕВАЦИЕЙ СЕГМЕНТА вТ

14.01.05 Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать трафаретная. Объем 1,0 ус печ.л. Тираж 100 экз. Заказ 217

Типография «Новая Линия» г. Астрахань, ул. Ак. Королева, 26 т. 51-00-12