Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Прогнозирование исхода индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников

На правахрукописи

СМИРНОВА АННА АНАТОЛЬЕВНА

Прогнозирование исхода индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников

14.00.01 «Акушерство и гинекология»

Автореферат диссертациина соисканиеученойстепени кандидатамедицинскихнаук

Москва-2004

Работа выполнена в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор Кулаков В. И. доктор медицинских наук Гус А. И.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сичинава Л. Г. доктор медицинских наук Кузьмичев Л. Н.

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится ЖХ4 года в_часов

на заседании диссертационного совета К.001.053.01 при ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН по адресу: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Автореферат диссертации разослан «_»_2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Калинина Б. А.

Список сокращений

аГнРГ- аналог гонадотропин-рилизинг гормона

ГнРГ- гонадотропин-рилизинг гормон

ИМТ - индекс массы тела

ИР - индекс резистентности

КСК - кривая скоростей кровотока

КЦ - кломифена цитрат

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МД - максимальная диастолическая скорость кровотока

ME - международные единицы

МФЯ - мультифолликулярные яичники

ПИ - пульсационный индекс

ПКЯ - поликистозные яичники

ПСС - пиковая систолическая скорость кровотока

СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников

СДО - систолодиастолическое отношение

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ—ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

чМГ - человеческие менопаузальные гонадотропины

чХГ - человеческий хорионический гонадотропин

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

(»ОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА |

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В структуре причин нарушения фертильности одно из первых мест занимает эндокринное бесплодие, сопровождающееся хронической ановуляцией. Наиболее частой причиной ановуляторного бесплодия является синдром поликистозных яичников (СПКЯ), который встречается у 56% пациенток [Назаренко Т. А., 2000]. Диагностика и лечение СПКЯ служат предметом для многочисленных дискуссий и продолжающихся исследований; до сих пор не разработаны четкие диагностические критерии данного заболевания.

В последние десятилетия большим достижением в лечении эндокринного бесплодия стало применение прямых индукторов овуляции — мочевых и рекомбинантных гонадотропинов, особенно эффективных на фоне десентитизации гипофиза аГнРГ [Balen A., 1997]. Однако в некоторых случаях яичники оказываются нечувствительными к введению индукторов овуляции [Barri P., 2000]. У ряда пациенток применение этих препаратов приводит к развитию синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), который может принимать тяжелые формы и неблагоприятно влиять на здоровье женщины и течение наступившей беременности [Raziel, 2002, Корнеева И. Е., 2000].

В связи с этим усилия многих исследователей направлены на поиск критериев, которые позволили бы прогнозировать ответ яичников на индукцию овуляции у данного контингента больных. В различных работах авторы предлагают оценивать резерв яичников на основании ряда параметров, среди которых большое значение придают сывороточным концентрациям ФСГ, ЛГ, эстрадиола, ингибинов, индексу свободных андрогенов [Tinkanen Н., 1999; Eskog A., 2000; Imani В., 2000; Casper F., 2001]. Не менее важную роль в оценке состояния яичников играют ультразвуковое исследование и допплерометрия яичникового кровотока. К прогностическим факторам исхода стимуляции относят объем яичников [Syrop С, 1999], количество антральных фолликулов [Tomas С, 1997], индекс резистентности яичниковых и маточных артерий [Battaglia С, 2000, Каменецкий Б., 2001].

Известно, что эффективность стимуляции во многом зависит от протокола введения препаратов. Различные методики стимуляции яичников только гонадотропинами, а также на фоне десенситизации гипофиза агонистами ГнРГ (короткий, длинный, супердлинный протокол) и антагонистами ГнРГ имеют свои преимущества и недостатки и могут существенным образом повлиять на исход лечения бесплодия [Balen A., 1997].

Нечетеость диагностических критериев, определяющих СПКЯ, отсутствие; комплексной оценки овариального резерва, позволяющей прогнозировать реакцию яичников на введение индукторов, затрудняют выбор наиболее эффективного и безопасного протокола индукции овуляции,

что в конечном итоге ухудшает результаты лечения бесплодия и повышает риск развития СГЯ у данного контингента больных.

В связи с этим целью- исследования явилось повышение эффективности лечения бесплодия у больных с СПКЯ путем совершенствования критериев прогноза ответа яичников на различные схемы индукции овуляции.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинико-анамнестические особенности, эхоструктуру яичников и гормональный профиль пациенток с СПКЯ и сравнить их с группой больных с бесплодием неэндокринного генеза.

2. Проспективно оценить ответ яичников на индукцию овуляции, и выделить группы пациенток с различным ответом.

3. Определить частоту наступления беременности и СГЯ у пациенток с различным ответом яичников и при использовании разных схем стимуляции.

4. На основании сравнительного анализа исходных клинико-лабораторных и инструментальных данных выделить критерии прогноза ответа яичников на индукцию овуляции по разным протоколам.

5. С учетом полученных данных разработать оптимальные подходы к выбору протокола индукции овуляции у больных с СПКЯ.

Научная новизна исследования«

В работе впервые детально изучены эхографические параметры яичников и допплерометрические показатели внутрияичникового кровотока у больных с СПКЯ, и выделены четкие критерии, позволяющие проводить дифференциальную диагностику СПКЯ и мультифолликулярных яичников. Обнаружены существенные отличия в сосудистой сети яичников здоровых женщин и пациенток с СПКЯ. На основании анализа клинических, лабораторных и эхографических данных определены критерии прогноза ответа яичников на индукцию овуляции гонадотропинами. Впервые выделены достоверные факторы риска избыточного и чрезмерного ответа яичников на индукцию овуляции у женщин с СПКЯ. На основании этих данных разработаны новые подходы к стимуляции овуляции, учитывающие возможный ответ яичников, и представлено научное обоснование для дифференцированного назначения индукторов овуляции.

Практическая значимость работы

Предложены новые ультразвуковые и допплерометрические критерии для дифференциальной диагностики СПКЯ и мультифолликулярных яичников. Разработаны и рекомендованы для применения в широкой клинической практике клинико-лабораторные и эхографические критерии для прогнозирования исхода индукции овуляции у женщин с СПКЯ. Установлено, что помимо исходного состояния пациентки важную роль играет схема

стимуляции и дозы препаратов, в связи с чем предложены новые подходы к выбору протокола индукции овуляции у женщин с СПКЯ, позволяющие повысить частоту наступления беременности и снизить риск развития СГЯ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Помимо общеизвестных изменений эхоструктуры яичников у пациенток с СПКЯ имеются особенности внутрияичникового кровотока, которые патогномоничны для данного синдрома и могут быть выявлены при допплерометрии.

2. Риск чрезмерного ответа у женщин с СПКЯ в основном зависит от индекса массы тела, исходной концентрацией ФСГ и ультразвуковых параметров яичников, что определяет выбор протокола индукции овуляции.

3. Протокол индукции овуляции с антагонистами ГнРГ является оптимальным для больных с СПКЯ: при высокой частоте наступления беременности риск развития СГЯ незначителен.

Реализация полученных результатов

Результаты исследования внедрены в работу отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции и отделения функциональной диагностики ГУ НЦАГиП РАМН. Материалы диссертации доложены на встрече экспертов в области вспомогательной репродукции «Синдром поликистозных яичников - проблемы и решения» (Москва, 2003 г.); представлены в виде стендового доклада на ХП Международной конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Санкт-Петербург, 2003 г.), а также в виде лекций для практических врачей на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на межклинической конференции 6 февраля 2004 г. и заседании Апробационной комиссии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН 16 февраля 2004 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 133 страницах компьютерного текста, содержит 14 рисунков, 16 таблиц. Список литературы содержит 174 работы, в том числе 24 отечественные и 150 работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Для выполнения поставленных задач в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции женщины (руководитель -академик РАМН, профессор Кулаков В.И.) обследовано 117 бесплодных пациенток.

В основную группу включены 73 пациентки с СПКЯ в возрасте от 20 до 36 лет. Диагноз СПКЯ был установлен на основании сочетания следующих симптомов: нарушения менструального цикла по типу олигоменореи или аменореи, хроническая ановуляция, первичное бесплодие или наличие в анамнезе беременностей, наступивших после индукции овуляции, концентрация ЛГ более 15 МЕ/л или соотношение ЛГ к ФСГ более 2,0, гиперандрогения.

В контрольную группу вошли 44 женщины в возрасте от 20 до 36 лет с неэндокринными факторами бесплодия (трубно-перитонеальный, мужской, эндометриоз). У всех женщин наблюдался регулярный овуляторный менструальный цикл, были нормальными концентрации гонадотропинов и половых стероидов, отсутствовали опухолевидные образования или функциональные кисты яичников.

Всем пациенткам проводили общепринятое клиническое обследование, включающее изучение данных анамнеза, характера менструального цикла, репродуктивной функции, общий и гинекологический осмотр. На 2-4 день спонтанной или индуцированной гестагенами менструально-подобной реакции всем пациенткам проводили трансвагинальное УЗ И яичников на аппарате «Sonoline Sienna» (Siemens, Германия) датчиком с частотой 6,5 МГц.

Для каждого яичника определяли следующие показатели: объем, число антральных фолликулов диаметром 2-10 мм; средний диаметр наибольшего фолликула, площадь яичника, площадь стромы яичника, площадь фолликулярного аппарата, соотношение площади стромы и площади яичника [FulghesuA.,2001].

Одновременно проводили дуплексное сканирование с цветовым кодированием и спектральным допплеровским анализом внутрияичникового кровотока. Для получения допплеровской кривой выбирали локусы, находящиеся в толще яичника, не прилежащие к стенкам фолликулов и имеющие артериальный тип допплеровской кривой. Обращали внимание на следующие параметры: форма кривой, пульсационный индекс (ПИ), индекс резистентности (ИР), систоло-диастолическое отношение (СДО), пиковая систолическая скорость кровотока (ПСС), максимальная конечная диастолическая скорость кровотока (МД), усредненная по времени максимальная скорость кровотока (ТАМх).

В день проведения УЗИ (2-4 день цикла) у всех пациенток получали кровь для определения сывороточных концентраций ФСГ, ЛГ, эстрадиола и тестостерона. Исследование проводилось радиоиммунологическим методом в лаборатории эндокринологии НЦАГиП РАМН (руководитель - профессор Фанченко Н.Д.).

В основной группе 52 пациенткам было проведено 72 цикла индукции овуляции гонадотропинами. У всех женщин по данным ГСГ или лапароскопии маточные трубы были проходимы, отсутствовала внутриматочная патология; при анализе спермограммы партнеров отмечена нормозооспермия.

В 29 случаях индукцию овуляции проводили по «чистой» схеме чМГ («Меногон», Ферринг, Германия) или рекомбинантным ФСГ («Пурегон», Органон, Нидерланды). Препарат вводили в дозе 75-150 ME ежедневно, начиная со 2-3 дня цикла.

В 14 случаях индукцию овуляции гонадотропинами проводили на фоне короткого протокола десенситизации гипофиза агонистом ГнРГ: со 2 дня цикла ежедневно вводили трипторелин по 0.1 подкожно («Декапептил-дейли», Ферринг, Германия), с 3 дня начинали введение чМГ в дозе 150-225 МЕ/сутки.

В 16 случаях индукцию овуляции гонадотропинами проводили на фоне длинного протокола введения агонистом ГнРГ: со 2 дня цикла ежедневно вводили трипторелин по 0.1 подкожно («Декапептил-дейли», Ферринг, Германия). Через 14-18 дней при условии достижения десенситизации гипофиза повторно измеряли объем яичников и показатели внутрияичникового кровотока и начинали введение чМГ или рФСГ в дозе 150-225 МЕ/сутки.

В 13 циклах стимуляции рФСГ с целью подавления преждевременных пиков ЛГ, начиная с 6-8 дня стимуляции при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14-15 мм, вводили антагонист ГнРГ ганиреликс («Оргалутран», Органон, Нидерланды) в дозе 0,25 мг/сутки в течение 2-3 дней.

Выбор схемы для каждой больной определяли в следующей последовательности: у кломифенрезистентных .пациенток использовали «чистую» схему, при ее неэффективности - короткий или длинный протокол с агонистами ГнРГ, при их неэффективности - схему с антагонистами ГнРГ.

Во всех протоколах стимуляции на 5-7 день введения гонадотропинов повторно измеряли объем яичников и средний диаметр лидирующего фолликула, а также корректировали дозу препарата. При достижении фолликулами диаметра 16-20 мм и толщине эндометрия 8-10 мм при отсутствии высокого риска развития СГЯ вводили овуляторную дозу чХГ 10000 ME («Хорагон», Ферринг, Германия). В день введения чХГ определяли объем яичников и количество фолликулов диаметром более 16 мм

(доминантных), а также исследовали сывороточную концентрацию эстрадиола.

Нормальным считали ответ, при котором наблюдался равномерный рост от 1 до 4 доминантных фолликулов в обоих яичниках, избыточным - при росте от 5 до 10 фолликулов, чрезмерным - при росте более 10 фолликулов. Для каждого яичника нормальным ответом считали рост 1-2 фолликулов, избыточным - 3-4 фолликулов, чрезмерным - 5 и более фолликулов.

Для поддержки лютеиновой фазы через 72 часа после введения чХГ назначали микронизированный прогестерон («Утрожестан», Фик Медикаль, Франция) в дозе 300-600 мг/сутки. При появлении или нарастании симптомов СГЯ тяжесть состояния оценивали по критериям, предложенным Golan и коллегами (1989).

С целью диагностики беременности всем пациенткам через 14 дней после овуляции определяли сывороточную концентрацию чХГ. Тест считали положительным при уровне чХГ более 20 МЕ/л («биохимическая» беременность). Ультразвуковая диагностика клинической беременности проводилась через 21 день после овуляции. Пациентки с повторными попытками индукции овуляции включались в исследование, если между первой и последующей попыткой прошло не менее 1 месяца.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 5.0 (StatSotflnc., США).

Результаты исследования и их обсуждение

1. Клинико-лабораторная характеристика пациенток и анализ

предшествующеголечения

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования были обследованы две группы женщин: в основную группу вошли 73 бесплодные пациентки с СПКЯ, в контрольную группу - 44 пациентки с бесплодием неэндокринного генеза.

Средний возраст пациенток основной и контрольной групп составил 27,4 ± 4,2 года и 28,5±4,1 года соответственно (р=0,069). Таким образом, обследованные группы были сопоставимы по возрасту.

На момент осмотра все женщины основной группы предъявляли жалобы на нерегулярный менструальный цикл и бесплодие.

При выяснении становления и характера менструальной функции было обнаружено, что у женщин основной группы первая менструация пришла в среднем в 13,1 ± 1,2 года. У всех пациенток менструальный цикл был нарушен по типу олигоменореи, которая наблюдалась с менархе у 80%, появилась после 2-4 лет регулярных менструаций у 14%, с началом половой жизни или переменой климата — у 6%. Продолжительность менструального

цикла колебалась от 25 до 180 дней, менструального кровотечения - от 3 до 15 дней. У всех пациенток по данным клинико-гормонального обследования и УЗ-мониторинга отмечалась ановуляция.

Бесплодие было первичным у 51(70%) женщины, вторичным - у 22 (30%). Длительность бесплодия составила от 1 до 14 лет, в среднем 3 года. Оперативные вмешательства на яичниках лапароскопическим доступом в среднем за 4 года до обследования перенесли 10 пациенток, из них б произведена клиновидная резекция и 4 - электрокаутеризация. С целью уменьшения веса 9 пациенток (12%) ранее принимали метформин, при этом снижение массы тела составило от 1 до 7 кг в среднем за 3-6 месяцев приема препарата. Индукция овуляции КЦ проведена 35 пациенткам, из них 26 получили 1-3 цикла лечения, и 9 - 4 и более циклов индукции. Беременность наступила у 9 пациенток: у 3 она была неразивающаяся, у 5 завершилась самопроизвольным выкидышем и у 1 - срочными родами. Стимуляция яичников чМГ или рФСГ ранее была проведена 30 женщинам, в том числе в 5 случаях на фоне десенситизации гипофиза агонистами ГнРГ. У 13 женщин наступила беременность, завершившаяся срочными родами у 7 и самопроизвольным выкидышем у 6 пациенток.

При общем осмотре обращали на себя внимание ожирение у 12 женщин (16%) и избыточная масса тела у 23 женщин (32%). Умеренный и выраженный гирсутизм (индекс Ферримана-Голвея более 12) имелся у 40 женщин (55%).

Результаты гормонального обследования, выполненного на 2-4 день индуцированной гестагенами менструально-подобной реакции, выявили повышенный уровень ЛГ у 26 пациенток (36%), повышение соотношения ЛГ/ФСГ более 2,0 у 29 (40%). Концентрацию тестостерона более 2,5 нмоль/л имели 30 женщин (41%).

Таким образом, у всех пациенток наблюдались нарушения менструального цикла и изменения соотношений гонадотропных гормонов и половых стероидов, характерные для СПКЯ. Около половины женщин в прошлом получали лечение, направленное на восстановление репродуктивной функции, которое в большинстве случаев не привело к наступлению беременности или сопровождалось высокой частотой репродуктивных потерь.

В контрольную группу вошли 44 женщины, обратившиеся по поводу бесплодия, не связанного с эндокринными нарушениями. Бесплодие было первичным у 23 женщин (52%), вторичным - у 21(48%). Основными причинами бесплодия в этой группе пациенток были: трубно-перитонеальный фактор у 9 женщин (20%), наружный генитальный эндометриоз у 8 (18%), мужской фактор у 17(39%), бесплодие неустановленного генеза имело место у 10 пациенток (23%).

При ввшснении становления и характера менструальной функции выявлено, что у женщин контрольной группы первая менструация пришла в

среднем в 12,8 ± 1,3 года. Продолжительность менструального цикла колебалась от 21 до 30 дней (в среднем 29 ± 4 дня), менструального кровотечения - от 3 до 7 дней (в среднем 5 ±1 день). По данным клинико-гормонального обследования и УЗ-мониторинга все пациентки имели овуляторный менструальный цикл.

Анализ репродуктивной функции пациенток контрольной группы показал, что беременности в анамнезе имела 21 женщина, из них только у 3 беременность завершилась своевременными родами. Искусственный аборт в сроках от 6 до 12 недель произвели 9 пациенток. Самопроизвольный выкидыш в различные сроки беременности произошел у 7 пациенток. Внематочная беременность, послужившая причиной тубэктомии, отмечена у 4 пациенток.

При общем осмотре все женщины были правильного телосложения; избыточную массу тела имели 8 пациенток (18%), ожирение - 4 (9%), гирсутизм отмечался у 3 женщин (7%). Как показало гормональное обследование, проведенное на 2-4 день менструального цикла, все пациентки имели нормальные сывороточные концентрации гонадотропинов и стероидов.

При анализе различий между основной и контрольной группами с использованием критерия Колмогорова-Смирнова не выявлено статистически значимых отличий в возрасте, ИМТ, длительности бесплодия, сывороточных концентрациях ФСГ и эстрадиола. В основной группе преобладали пациентки с первичным бесплодием, оказалась достоверно меньше длительность бесплодия. Обращали на себя внимание более высокие концентрации ЛГ и тестостерона у пациенток основной группы, что является патогномоничным дляСПКЯ.

2. Сравнительный анализультразвуковыхи допплерометрических показателейяичникову женщин с ановуляторной и другими формами

бесплодия

С целью изучения внутренней структуры яичников, состояния стромы и фолликулярного аппарата пациенткам обеих групп на 2-4 день спонтанной или индуцированной гестагенами менструально-подобной реакции было проведено трансвагинальное УЗИ яичников. Всего исследовано 146 яичников в основной группе и 88 - в контрольной группе.

В таблице 1 представлены средние значения и медианы всех параметров яичников, измеренных при УЗИ у пациенток с СПКЯ и женщин с регулярным овуляторным менструальным циклом.

Средний объем яичников оказался достоверно выше в основной группе по сравнению с контрольной (11,3 ± 4,2 против 6,8 ± 3,1 см3, р=0,000). Количество антральных фолликулов диаметром 2-10 мм также оказалось статистически значимо выше в группе пациенток с СПКЯ (9,0 ±3,8 против 5,3

± 2,3, р=0,000). Площадь яичника в среднем составила 5,9 ±1,4 см2 в основной группе и 4,7 ±1,6 см2 в контрольной группе (р=0,000). Площадь стромы яичника удалось измерить в 84 случаях в основной ив 18 случаях в контрольной группах. В остальных случаях определить размеры стромы не представлялось возможным из-за диффузного расположения фолликулов и/или их скопления в центральной части яичников. Средняя площадь стромы в основной и контрольной группах составила 2,1 ± 0,7 см2 и 1,6 ± 0,8 см2 соответственно (р=0,025). Обнаружено статистически значимое различие в площади фолликулярного аппарата у пациенток с СПКЯ и нормальными яичниками (3,8± 1,0 и 3,1± 1,0 см2 соответственно, р=0,008). Соотношение площади стромы и общей площади яичника достоверно не отличалось между группами.

Таблица 1

Эхографические характеристики яичников пациенток исследованных групп

Показатель Основная группа п=14б Контрольная группа п= 88 Р

Среднее ± стандартное отклонение Медиана Среднее ± стандартное отклонение Медиана

Объем яичника, см* 113 ±4,2 10,9' 6,8 ±3,1 6,6 0,000

Площадь яичника, см2 5,9 ± 1,4 5,7" 4,7 ±1,6 4,8 0,000

Площадь стромы, см2 2,1 ±0,7 2,0 1,6 ±0,8 1,4 0,025

Отношение площади стромы к площад и яичника 0,35 ± 0,08 0,35 0,34 ±0,09 0,31 0,639

Площадь фолликулярного аппарата, см1 33 ±1,0 3,6 3,1 ± 1,0 2,9 0,008

Число фолликулов 9,4 ±3,6 9,0 54 ±2,4 5,0 0,000

Диаметр фолликулов, мм 6,2 ±1,4 6,0 6,1 ± 1,9 6,0 0,078

Таким образом, УЗИ яичников позволило выявить статистически и клинически значимые различия между исследованными группами. Отмечено достоверное увеличение объема яичников, площади яичников и площади стромы, а также площади фолликулярного аппарата при продольном сканировании, увеличение числа фолликулов у женщин с СПКЯ. Все эти показатели статистически значимо коррелировали между собой. Выявленные изменения, по-видимому, являются следствием единого патогенетического механизма, приводящего к накоплению антральных фолликулов и гиперплазии стромы у женщин с СПКЯ.

Наиболее значимыми эхографическими маркерами СПКЯ явились объем яичника и число антральных фолликулов. В качестве порогового уровня в нашем исследовании был определен объем яичника 10 см3, так как у 57% женщин основной группы и только у 14% женщин контрольной группы он превышал 10 см3. Нижняя граница нормы для СПКЯ составила 5 см3: объем яичников менее 5 см3 имели 3% женщин основной и 33% женщин контрольной группы. Количество антральных фолликулов у пациенток с СПКЯ во всех случаях было больше 5, но чаще всего (38% случаев) превышало 10.

Многие авторы считают важными эхографическими критериями СПКЯ гипертрофию и повышенную эхогенность стромы яичников. Обнаруженные в нашем исследовании достоверные различия в площади яичника, стромы и фолликулярного аппарата, по-видимому, нельзя считать клинически значимыми, т. к. значения этих показателей имеют большую вариабельность, в том числе из-за погрешностей и относительной субъективности метода. Имеются определенные трудности при определении размеров стромы в яичниках с диффузным расположением фолликулов. Следовательно, площадь стромы яичника нельзя считать клинически значимым маркером СПКЯ. По-видимому, размеры и состояние стромы не могут составить конкуренцию таким диагностическим критериям СПКЯ, как объем яичников и число антральных фолликулов. В то же время существенные затруднения в плане дифференциальной диагностики вызывают женщины с объемом яичников от 5 до 10 см3, имеющие от 5 до 10 антральных фолликулов в каждом яичнике. В нашем исследовании такие параметры яичников имели 29 женщин (40%) основной и 23 женщины (53%) контрольной группы.

Результаты выполненной работы показали, что дополнительным диагностическим методом в таких ситуациях может стать допплерометрия внутрияичникового кровотока.

Допплерометрия внутрияичникового кровотока была выполнена 60 пациенткам основной группы и 34 женщинам контрольной группы. При проведении цветового допплеровского картирования цветовые локусы были обнаружены во всех обследованных яичниках, КСК удалось получить в 118 случаях (98%) в основной и в 60 случаях (88%) в контрольной группах. Форма кривой в большинстве случаев соответствовала типу С, т. е. диастолический кровоток присутствовал на протяжении всего сердечного цикла. Средние значения и медианы основных показателей внутрияичникового кровотока представлены в таблице 2.

Сравнительный анализ показателей КСК стромальных артерий яичников не выявил статистически значимых различий между группами по таким параметрам, как ПСС, МД, ТАМх, ИР и СДО. В то же время обнаружено достоверное снижение ПИ в сосудах яичников женщин с СПКЯ по сравнению с контрольной группой; отмечена тенденция к снижению ИР

(0,62 против 0,67) и увеличению скорости кровотока в ПКЯ (ПСС составила в среднем 90 см/с и 80 см/с в основной и контрольной группах соответственно). Так, мы установили, что у 84% женщин с СПКЯ ПИ не превышает 1,2, и этот уровень можно считать пороговым.

Таблица 2

Показатели кровотока в стромальных артериях яичников пациенток с СПКЯ и женщин контрольной группы

Показатель Основная группа п=118 Контрольная группа п=60 Р

Среднее ± стандартное отклонение Медиана Среднее ± стандартное отклонение Медиана

ПН 0,99 ±0,23 0,98- 1,21 ±0,31 1,20 0,011

ИР 0,63 ±0,11 0,62 0,65 ±0,11 0,67 0,090

сдо 2,9 ±1,1 2,6 3,1 ± 1,0 3,0 0,079

ПСС, см/с 99 ±46 90 97 ±39 80 0,684

МД, см/с 37 ±21 30 36±22 30 0,360

ТАМх,см/с 63 ±30 60 62 ±32 50 0,541

Следовательно, для дифференциальной диагностики МФЯ и СПКЯ у женщин с объемом яичников и числом фолликулов, не превьппающими пороговый уровень дополнительным критерием может служить ПИ в стромальных артериях, который при СПКЯ обычно меньше 1,2. Сочетание таких ультразвуковых критериев, как объем яичников, число антральных фолликулов и ПИ, по данным нашего исследования, позволяет диагностировать СПКЯ у 79% пациенток.

5. Ответ яичников наразличные схемы индукции овуляции

В основной группе 52 пациенткам, которым ранее была проведена индукция овуляции КЦ или гонадотропинами без эффекта, было проведено 72 цикла индукции овуляции гонадотропинами на фоне различных протоколов введения аналогов ГнРГ. Один цикл стимуляции был проведен 34 женщинам, два цикла - 16 женщинам, 3 цикла - 2 женщинам. Несмотря на отсутствие рандомизации, средние показатели пациенток, получавших разные протоколы индукции овуляции (средний возраст, ИМТ, длительность бесплодия, концентрации ЛГ, ФСГ, эстрадиола, тестостерона на 2-3 день цикла, эхографические параметры яичников и внутрияичникового кровотока) достоверно не отличались друг от друга

Индукция овуляции по «чистой» схеме была проведена в 29 случаях, оценен ответ 58 яичников. Рост фолликулов хотя бы в одном из яичников был получен во всех циклах стимуляции. Средняя продолжительность стимуляции составила 9 дней, среднее количество введенного ФСГ - 1350 МЕ.

Признаки преждевременной лютеинизации фолликулов при УЗИ были обнаружены в 3 случаях. Спонтанная овуляция произошла в 1 случае. Триггер овуляции (чХГ) вводили в 27 циклах, в 2 случаях в связи с высоким риском развития СГЯ чХГ не вводили. Овуляция была подтверждена в 26 циклах (90%).

Нормальный ответ яичников наблюдался в 14% случаев, избыточный - в 69%, чрезмерный - в 17% случаев. СГЯ легкой, средней и тяжелой степени развился в 3 (10%), 1 (3%), и 2 (7%) случаях соответственно. Всего наступило 6 беременностей, из них 1 биохимическая и 5 клинических. Частота наступления беременности составила 21% на цикл. Все беременности были одноплодными, одна оказалась внематочной и 1 завершилась выкидышем в сроке 6 недель. Таким образом, репродуктивные потери составили около половины всех беременностей.

Индукция овуляции по короткому протоколу аГнРГ выполнена в 14 случаях, оценен ответ 28 яичников. Средняя продолжительность стимуляции составила 11 дней, среднее количество введенного ФСГ - 2025 МЕ.

Нормальный ответ отмечен в 21% случаев, избыточный - в 50%, чрезмерный - в 29%. Признаки преждевременной лютеинизации фолликулов, а также спонтанная овуляция не отмечены ни в одном случае. Триггер овуляции вводили в 13 циклах, в 1 случае в связи с высоким риском развития СГЯ триггер не вводили. Овуляция при УЗИ была подтверждена в 13 циклах (93%).

СГЯ легкой, средней и тяжелой степени развился в 2 (14%), 2(14%), и 1(7%) случае соответственно. Всего наступило 3 клинических беременности: 1 одноплодная и 2 двойни. Частота наступления беременности составила 21% на цикл, все беременности завершились родами.

Индукция овуляции по длинному протоколу аГнРГ проведена в 16 случаях. Средняя продолжительность десенситизации гипофиза до начала введения гонадотропинов составила 17 ± 6 дней. Отмечено достоверное уменьшение объема яичников в среднем на 3 см3, а также снижение индексов сопротивления сосудистой стенки и скорости кровотока в сосудах яичников после достижения десенситизации гипофиза.

Средняя длительность стимуляции составила 9 дней. Нормальный ответ отмечался в 6% случаях, избыточный - в 44%, чрезмерный - в 50%. Признаки преждевременной лютеинизации и спонтанной овуляции не обнаружены ни в одном случае. Триггер овуляции вводили в 12 циклах, в 4 случаях в связи с высоким риском развития СГЯ от введения триггера было решено отказаться. Овуляция при УЗИ была подтверждена в 12 циклах (75%).

СГЯ легкой, средней и тяжелой степени развился в 4 (25%), 4 (25%), и 1 (6%) случаев соответственно. Всего наступило 5 клинических беременностей (31%): 4 одноплодных и 1 тройня.

Индукция овуляции с антагонистом ГнРГ выполнена в 13 циклах стимуляции. В среднем антагонист вводили на 7 ± 1 день стимуляции, средняя продолжительность введения составила 3 ± 1 день.

Нормальный ответ отмечался в 15% случаях, избыточный - в 31%, чрезмерный - в 54%. Признаки преждевременной лютеинизации фолликулов при УЗИ не были обнаружены ни в одном случае, спонтанная овуляция произошла у 1 пациентки. Триггер овуляции вводили в 12 циклах. Овуляция при УЗИ была подтверждена в 100% циклов.

СГЯ легкой, средней и тяжелой степени развился в 2 (15%), 1 (8%), и 1 (8%) случае соответственно. Всего наступило 3 беременности, из них одна биохимическая и 2 клинических беременности (одноплодная и двойня), завершившихся родами в срок.

В таблице 3 представлены основные показатели ответа яичников и исходы стимуляции при использовании различных протоколов введения гонадотрогашов и аналогов ГнРГ.

Таблица 3

Ответ яичников и исходы стимуляции при использовании различных протоколов индукции овуляции

Показатель (медиана или относительная частота) Чистая схема п=58 Агонисты ГнРГ Антагонист ГнРГ п=26 Р

Короткий протокол п=28 Длинный протокол п=32

Объем яичника на б день, см"1 18,5 19,6 26,1 17,4 0,315

Мах диаметр фолликула на 6 день, мм 11 11 13 12 0,134

Объем яичника в день чХГ, см^ 46,9 593 65,7 50,6 0,232

Число доминантных фолликулов 4 4,5 5 5 0,081

Эстрадиол в день чХГ, пмоль/л 24010 13000 13400 9500 0,423

Толщина эндометрия в день чХГ, мм 10 9,5 10,5 10 0,106

Длительность стимуляции, дни 9 11 9 9 0,749

Суммарная доза ФСГ, МБ 1350 2025 1725 1425 0,194

Нормальный ответ, % 14 21 6 15 0,136

Избыточный ответ, % 69 50 44 31

Чрезмерный ответ, % 17 29 50 54

Овуляцня.% 90 93 75 100 0,124

СГЯ (тяжелый), % 20(7) 36(7) 56(6) 31 (8) 0,001

Беременность (% на цикл) 6 (20%) 3(21%) 5 (31%) 3 (23%) 0,874

Попарный анализ групп с применением тестов Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни показал, что при использовании короткого протокола агонистов ГнРГ для стимуляции требуется достоверно большее количество ампул гонадотропинов и более длительная стимуляции по сравнению с «чистой» схемой. На фоне длинного протокола десенситизации гипофиза объем яичников на 6 день стимуляции и количество лидирующих фолликулов в день введения чХГ оказались статистически значимо выше по сравнению с чистой схемой индукции овуляции. Суммарная доза вводимых гонадотропинов также оказалась достоверно выше при использовании длинного протокола по сравнению с чистой схемой.

Мы не выявили достоверных различий в средней концентрации эстрадиола и толщине эндометрия в день введения триггера овуляции у пациенток, получавших разные протоколы стимуляции. Частота овуляции статистически незначимо отличалась между группами и составила 90%, 93%, 75% и. 100% при использовании «чистой» - схемы, короткой и длинного протокола агонистов и протокола с антагонистом соответственно. Низкая частота овуляции у пациенток, получавших десенситизацию гипофиза по длинному протоколу, связана с высокой частотой отмены цикла в связи с высоким риском развития СГЛ (25%).

Нормальный и избыточный ответ чаще встречались при использовании «чистого» протокола и короткого протокола с агонистами ГнРГ, чрезмерный -при десенситизации гипофиза по длинному протоколу и с использованием антагонистов ГнРГ.

Частота наступления беременности и частота развития СГЯ после применения разных протоколов индукции овуляции представлены на рисунке 1. Максимальная частота наступления беременности на цикл (31%) отмечена при использовании длинного протокола агониста ГнРГ, при применении «чистой» схемы и протокола с антагонистами она оказалась несколько меньше (21%). В то же время на фоне длинного протокола чаще всего развивался СГЯ (56%) и наблюдалась высокая частота отмены цикла из-за риска СГЯ (25%).

Выявленная в нашем исследовании невысокая статистическая значимость различий в распределении ответа яичников при использовании разных протоколов стимуляции, тем не менее, позволяет сделать определенные выводы об их клиническом значении и расположить их в следующем порядке (по возрастанию риска развития СГЯ): чистая схема, протокол с антагонистом ГнРГ, короткий протокол с агонистом ГнРГ, длинный протокол с агонистом ГнРГ.

Чистая Короткий Длинный Антагонист схема протоколе протоколе ГнРГ

агоннстом агонистом О СГЯ В Беременность на цикл

Рисунок 1. Частота наступления беременности и частота СГЯ после применения разных протоколов индукции овуляции (*- р<0,05).

Небольшое число наблюдений не позволило выявить статистически значимые различия в частоте наступления беременности и частоте репродуктивных потерь после применения разных протоколов стимуляции. Тем не менее, частота биохимических беременностей и выкидышей была выше у пациенток, получивших стимуляцию овуляции гонадотропинами по чистому протоколу. Высокая частота репродуктивных потерь может быть связана с пшерсекрецией ЛГ, которая влияет на качество ооцитов и эмбрионов.

4. Факторы прогноза ответаяичников иэффективностилечения

Анализ циклов индукции овуляции показал, что рост фолликулов хотя бы в одном яичнике наблюдался во всех циклах. Нормальный ответ был зафиксирован в 10 случаях (14%), избыточный ответ — в 38 (53%), чрезмерный ответ - в 24 (33%). Оценка ответа каждого яичника позволила распределить их следующим образом: нормально ответили 34 яичника (24%), избыточный ответ наблюдался у 61 (42%), чрезмерный ответ - у 45 (31%), не ответили 4 яичника (3%). В таблице 4 представлены основные клинические характеристики и эндокринный профиль пациенток с различным ответом яичников на стимуляцию.

Установлено, что у пациенток с низкой массой тела чаще наблюдается чрезмерный ответ на стимуляцию. Напротив, при избыточной массе тела (ИМТ более 25) чаще встречался нормальный и избыточный ответ. Из лабораторных показателей имелись достоверные отличия в исходной концентрации ФСГ у женщин с нормальным, избыточным и чрезмерным

ответом. Стартовая доза препарата ФСГ оказалась выше в группе с чрезмерным ответом (200 ME) по сравнению с группами с избыточным и нормальным ответом (150 ME).

Таблица 4

Исходные клинические и гормональные данные пациенток с различным ответом яичников на стимуляцию •

Показатель (медиана) Нормальный Избыточный Чрезмерный Р

ответ, п=10 ответ, n»3S ответ, п=24

Возраст, лет 27 27 28 0,148

ИМТ, кг/м® 26£ 25 23,5 0,042

Длительность бесплодия, лет 4 зд 3,5 0,307

ЛГ, МЕ/л 9,7 9,1 9,0 0,325

ФСГ, МЕ/л 83 6,7 6,8 0,018

Э «радиол, смоль/л 124 150 160 0,215

Тестостерон, нмоль/л 2,2 1,6 2,0 0,915

Основные ультразвуковые и допплерометрические характеристики яичников в зависимости от их ответа на индукцию овуляции представлены в таблице 5.

Таблица 5

Исходные ультразвуковые данные пациенток в циклах с различным -ответом яичников на стимуляцию

Показатель (медиана) Нормальный Избыточный Чрезмерный Р

ответ, п=34 ответ, п=61 ответ, п=45

Объем яичника, см* 9,3 10Д 12,1 0,154

Площадь (в) стромы, см1 13 2,0 2,2 0,046

Б стромы / в явчника 0,30 0,38 0,39 0,042

Число фолликулов 7 9 10 0,134

Мах диаметр фолликула, мм 6 6 6 0,197

ПИ 1,00 1,00 1,00 0,837

ИР 0,62 0,62 0,64 0,616

сдо 2,6 2,7 2,7 0,732

ПСС, см/с 120 90 100 0,239

МД,см/с 40 30 40 0,381

ТАМх, см/с 70 60 70 0,134

Анализ распределения клинических и ультразвуковых показателей в группах женщин с различным ответом яичников с помощью ANOVA по Краскелл-Уоллис и медианного теста показал, что наиболее значимыми прогностическими факторами ответа яичников являются индекс массы тела, концентрация ФСГ на 2-3 день цикла, площадь стромы яичника, соотношение

площади стромы к площади всего яичника, протокол стимуляции и объем яичника на 5-7 день введения гонадотропинов.

Мы не обнаружили статистически значимых различий в исходных показателях КСК, таких как ПИ, ИР, СДО, ПСС, МД и ТАМх, в группах с разным ответом яичников.

Особенности ведения протоколов стимуляции и средние стартовые дозы ФСГ представлены в таблице 6. Обнаружены достоверные различия в сывороточной концентрации эстрадиола в день введения овуляторной дозы чХГ, связанные с ответом яичников. Длительность стимуляции и суммарная доза ФСГ при чрезмерном ответе оказались меньше, чем при избыточном и нормальном. Средняя толщина эндометрия в день введения триггера овуляции не отличалась между группами.

Таблица 6

Особенности протоколов стимуляции у пациенток с различным ответом яичников

Показатель (медиана) Нормальный Избыточный Чрезмерный Р

п=10 п=38 п=24

Стартовая доза ФСГ, М£ 150 150 200 0,031

Длительность стимуляции, дни 11 9 8 0,034

Суммарная доза ФСГ, МБ 1650 1732 1350 0,442

Эстрадиол в день чХГ, пмоль/л 10800 14270 24240 0,013

Толщина эндометрия в день чХГ, мм 10 10 10 0,942

В таблице 7 приведена динамика показателей ответа яичников в процессе индукции овуляции. Обращают на себя внимание достоверные различия в объеме яичников на 6 день стимуляции, а также в объеме яичников и количестве доминантных фолликулов в день введения овуляторной дозы чХГ, которые, однако, являются закономерными, так как обусловлены делением на группы исходя из ответа яичника, который определяется числом лидирующих фолликулов.

Таблица 7

Динамика показателей яичников у пациенток с различным ответом на стимуляцию

Показатель (медиана) Нормальный п=34 Избыточный п=61 Чрезмерный п=45 Р

Объем яичника на б день, см* 14,2 20,1 25,2 0,021

Мах диаметр фолликула на б день, мм И 12 12 0,101

Объем яичника в день чХГ, см'* 36,4 48,1 87,1 0,000

Число фолликулов >16 мм в день чХГ 2 4 8 0,000

На рисунке 2 представлена диаграмма, отражающая частоту наступления беременности и частоту СГЯ при разном ответе яичников. Максимальная частота наступления беременности наблюдалась в группе с избыточным ответом по сравнению с группами с нормальным и чрезмерным ответом (29% против 20% и 21% соответственно). Частота гиперстимуляции была достоверно выше в группе с чрезмерным ответом (46%) и статистически незначимо отличалась в группах с нормальным и избыточным ответом (20% и 24% соответственно).

Таким образом, наиболее оптимальное соотношение вероятности наступления беременности и развития СГЯ имеется у женщин с избыточным ответом яичников на стимуляцию.

50% 40% 30% 20% 10% 0%

Нормальный ответ Избыточный ответ Чрезмерный ответ □ СГЯ Ш Беременность на цикл

Рисунок 2. Частота наступления беременности и частота СГЯ у пациенток с различным ответом яичников (* - р<0,05).

В процессе анализа статистической значимости различных клинических, лабораторных и эхографических параметров для прогноза ответа яичников были выделены следующие факторы, обладающие высокой прогностической значимостью:

I. Исходные: индекс массы тела; концентрация ФСГ на 2-3 день цикла; площадь стромы яичника; соотношение площади стромы к площади всего яичника;

И. Динамические: протокол стимуляции; стартовая доза препарата ФСГ; объем яичника на 5-7 день введения гонадотропинов.

При изучении исходных данных пациенток с СПКЯ мы обнаружили, что у женщин с низкой массой тела чаще встречается избыточный ответ яичников и выше риск развития СГЯ. Принимая во внимание этот факт, можно утверждать, что стартовую дозу ФСГ следует рассчитывать индивидуально, исходя из ИМТ.

По мнению многих авторов, сывороточная концентрация ФСГ, измеренная на 2-4 день цикла, является маркером овариального резерва, обладающим высокой прогностической ценностью. Результаты нашей работы показали, что у пациенток с СПКЯ, у которых концентрация ФСГ обычно находится в пределах нормальных значений, уровень ФСГ, измеренный на 2-3 день цикла, может влиять на ответ яичников на стимуляцию - риск избыточного ответа оказался выше при сывороточной концентрации ФСГ меньше 7 МЕ/л.

При анализе исходных ультразвуковых параметров мы не обнаружили статистически значимой зависимости между ответом яичников и такими общепринятыми показателями состояния овариального резерва, как объем яичников и число антральных фолликулов. В то же время была выявлена тенденция к их увеличению у пациенток с избыточным и чрезмерным ответом. Установлена достоверная корреляция между площадью стромы, соотношением площадь стромы/шющадь яичника и ответом яичника на стимуляцию: чем больше площадь стромы и ее доля в общей площади яичника, тем выше риск избыточного и чрезмерного ответа яичников. Этот критерий актуален именно для пациенток с СПКЯ, так как у здоровых женщин определение размеров стромы часто вызывает затруднения из-за диффузного расположения фолликулов.

Возможное объяснение этой закономерности может заключаться в избыточной васкуляризации стромы и улучшении перфузии тканей яичника, в том числе фолликулярного аппарата, что может привести к улучшению транспорта гонадотропинов. В то же время мы не обнаружили достоверных отличий в ПСС, МД, ТАМх, ПИ и ИР у пациенток с различным ответом яичников. Отсутствие достоверных различий в показателях КОС, вероятно, связано с тем, что у большинства женщин с СПКЯ имеются одинаковые изменения кровотока и невозможно выделить подгруппы с разными вариантами показателей КСК у данного контингента.

Анализ схем стимуляции при разных ответах яичников показал, что в группе женщин с чрезмерным ответом яичников стартовая доза ФСГ была достоверно выше, чем в группах с нормальным и избыточным ответом (200 МЕ против 150 МЕ соответственно). Следовательно, риск СГЯ повышен при введении более 150 МЕ ФСГ/сутки.

В проведенном исследовании помимо анализа исходных параметров мы пытались выделить факторы прогноза ответа яичников в процессе стимуляции, в начале так называемой активной фазы фолликулогенеза. В результате была обнаружена достоверная корреляция между объемом яичников на 6-7 день введения гонадотропинов и числом доминантных фолликулов, что свидетельствует о возможности прогнозирования ответа яичников не только до, но и в процессе стимуляции.

Обращает на себя внимание тот факт, что длительность стимуляции и суммарная доза ФСГ при чрезмерном ответе яичников оказались меньше, чем при избыточном и нормальном. Обнаруженные отличия свидетельствуют об исходной повышенной чувствительности яичников к введению гонадотропинов у таких пациенток, а также о необоснованности назначения высоких доз гонадотропинов пациенткам, исходное состояние которых свидетельствует о высокой вероятности развития чрезмерного ответа яичников.

Изучение частоты наступления беременности при разном ответе яичников показало, что максимальная частота наступления беременности наблюдается у женщин с избыточным ответом (от 3 до 5 фолликулов в каждом яичнике). При чрезмерном ответе отмечается существенное снижение частоты наступления беременности. Это может быть связано со снижением качества ооцитов, эмбрионов и, следовательно, частоты имплантации, а также с неблагоприятным влиянием СГЯ на течение ранних сроков беременности.

В последнее время прослеживается устойчивая тенденция к применению щадящих протоколов стимуляции низкими дозами гонадотропинов у пациенток с СПКЯ [Homburg R., 1995, Grigoriou О., 1996, Imani В., 2002]. Основная задача таких протоколов - вызвать рост одного фолликула и добиться моноовуляции с целью снижения риска СГЯ и многоплодия. В нашем исследовании монофолликулярный ответ наблюдался всего в 3 циклах, из них беременность не наступила ни в одном случае. Поскольку главной целью индукции овуляции является достижение беременности, стремление к монофолликулярному росту, при котором частота наступления беременности на цикл крайне низка и не превышает 15%, не всегда является оправданным. Результаты нашего исследования показали, что частота наступления беременности максимальна при росте от 3 до 5 фолликулов в каждом яичнике, что соответствует избыточному ответу яичников по предложенной нами классификации. Следовательно, при индукции овуляции у больных с СПКЯ целесообразно добиваться именно такого ответа яичников. В то же время, учитывая риск развития СГЯ и многоплодия при избыточном ответе яичников, основная стратегия врача должна быть направлена на индивидуальный подбор схемы индукции овуляции в зависимости от имеющихся прогностических факторов ответа яичников.

выводы

1. Основными эхографическими маркерами СПКЯ являются объем яичника более 10 см3, число антральных фолликулов в каждом яичнике более 10; пульсационный индекс в стромальных артериях яичника менее 1,2. Сочетание двух из трех перечисленных признаков имели 79% женщин с СПКЯ.

2. Индукция овуляции гонадотропинами у женщин с СПКЯ во всех случаях приводит к росту хотя бы одного фолликула, при этом нормальный ответ яичников (рост 1-4 фолликулов) наблюдается в 14% случаях, избыточный ответ (рост 5-10 фолликулов) - в 53% случаев и чрезмерный ответ (рост более 10 фолликулов) - в 33% случаев.

3. Частота наступления беременности при избыточном ответе яичников выше по сравнению с нормальным и чрезмерным ответом (29% против 20% и 21% соответственно).

4. Исходными факторами риска чрезмерного ответа яичников на индукцию овуляции гонадотропинами при СПКЯ являются ИМТ менее 23 кг/м2, концентрация ФСГ на 2-3 день цикла менее 7 МЕ/л, площадь стромы яичника более 2,5 см2 и отношение площади стромы к общей площади яичника более 0,4.

5. Допплерометрия внутрияичникового кровотока, выполненная на 2-3 день цикла, неинформативна для прогнозирования ответа яичников на индукцию овуляции гонадотропинами у женщин с СПКЯ.

6. На фоне проведения индукции овуляции женщинам с СПКЯ факторами риска СГЯ являются: стартовая доза ФСГ выше 150 МЕ, объем яичника на 6-7 день стимуляции более 20 см3, использование длинного протокола введения агонистов ГнРГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ультразвуковом исследовании яичников пороговым объемом яичника следует считать 10 см3, пороговым числом антральных фолликулов -10. Женщинам с объемом яичников более 10 см3 и/или имеющих в каждом яичнике более 10 фолликулов диаметром 2-10 мм при наличии нарушений менструального цикла необходимо проводить гормональное обследование для подтверждения СПКЯ.

2. В спорных случаях при дифференциальной диагностике МФЯ и СПКЯ в качестве диагностического критерия следует использовать пульсационный индекс (ПИ) в стромальных артериях яичника, определяемый методом допплерометрии в импульсном режиме: ПИ ниже 1,2 с большой вероятностью свидетельствует о наличии СПКЯ.

3. При выборе протокола индукции овуляции у пациенток с СПКЯ необходимо учитывать следующие факторы риска чрезмерного ответа и СГЯ: индекс массы тела менее 23 кг/м2; концентрация ФСГ на 2-3 день цикла менее 7 МЕ/л; площади стромы при продольном ультразвуковом сканировании яичников более 2,5 см2; отношение площади стромы к общей площади яичника более 0,4.

4. Стартовую дозу гонадотропинов следует подбирать в соответствии с индексом массы тела пациентки: женщинам с ИМТ менее 23 кг/м2 не рекомендуется назначать более 150 ME ФСГ в сутки.

5. Нежелательно проведение индукции овуляции по длинному протоколу введения агонистов ГнРГ у пациенток с СПКЯ, имеющих высокий риск развития синдрома гиперстимуляции яичников.

6. В процессе индукции овуляции необходимо обращать внимание не только на диаметр и число лидирующих фолликулов, но и на объем яичника на 6-7 день введения гонадотропинов, поскольку объем яичника на 6-7 день стимуляции более 20 см3 является фактором риска развития синдрома гиперстимуляции яичников.

7. Для достижения максимальной частоты наступления беременности при минимальной частоте развития синдрома гиперстимуляции яичников у женщин с СПКЯ следует использовать протокол с антагонистом ГнРГ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Назаренко Т.А., Чечурова Т.Н., Дуринян Э.Р., Смирнова А.А. Обоснование дифференцированного подхода к индукции овуляции при лечении бесплодия у больных с СПКЯ // Проблемы репродукции. — 2002.-№3.- С. 52-56.

2. Гус А.И., Серов В.Н., Назаренко Т.А., Бутарева Л.Б., Джунаидова Л.А., Смирнова А.А. Современные принципы ультразвуковой, клинической и лабораторной диагностики синдрома поликистозных яичников (обзор литературы) // Гинекология. - 2002. - Том 4. - № 2. - С. 44-47.

3. Гус А.И., Назаренко Т.А., Смирнова А.А., Джунаидова Л.А. Эхография и допплерометрия в диагностике синдрома поликистозных яичников // АГ-инфо. - 2002. - № 3. - С. 6-9.

4. Кулаков В. И., Назаренко Т. А., Гус А. И., Смирнова А. А., Джунаидова Л. А. Допплерометрия сосудов стромы яичников при СПКЯ // Мать и дитя: IV Российский форум / М., 2002. - С. 213-214.

5. Смирнова А.А., Назаренко Т.А. Роль допплерометрии сосудов яичников при некоторых формах бесплодия у женщин и его лечении методами вспомогательной репродукции (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - 2003. - №3. - С. 32-39.

6. Назаренко Т.А., Лысая Т.Н., Смирнова А.А., Байбарина Г.В. Ведение ранних сроков беременности, наступившей после применения вспомогательных репродуктивных технологий // Проблемы репродукции. - 2003. - № 4. - С. 56-58.

7. Кулаков В.И., Гус А.И., Назаренко ТА., Смирнова А.А. Ультразвуковые и допплерометрические критерии прогнозирования ответа яичников на стимуляцию овуляции // Тезисы докладов 4-го съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине / М., 2003.-С. 14.

8. Кулаков В.И., Волков Н.И., Назаренко Т.А., Соловьева Н.Г., Смирнова АЛ. Операции на яичниках и овариальный резерв у женщин репродуктивного возраста. Тезисы ХП Международной конференции Российской ассоциации репродукции человека // Проблемы репродукции. - 2003. - №5. - С.44-45.

9. Назаренко Т.А., Смирнова А.А. Индукция моно- и суперовуляции: овариальный резерв, ультразвуковой и гормональный мониторинг // Проблемы репродукции. - 2004. - № 1. - с. 36-42.

Принято к исполнению 03/03/2004 Исполнено 04/03/2004

Заказ № 67 Тираж: 100кз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)318-40-68 www.autoreferat.nj

»-49e 9