Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническое значение сосудистого эндотелиального фактора роста при синдроме поликистозных яичников

На правах рукописи УДК 618 11 -006.2

Макарищев Алексей Яковлевич

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

14 00 01 - «Акушерство и гинекология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

ооз

003174083

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Геворкян Марианна Арамовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Хашукоева

профессор Асият Зульчифовна

доктор медицинских наук, Гаспарян

доцент Надежда Дмитриевна

Ведущая организация: Российский Университет дружбы народов

диссертационного совета IV ¿08 041 01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу 127006, г Москва, ул Долгоруковская, д 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул Вучетича, д 10а)

Автореферат разослан__2007год

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор М М Умаханова

Защита состоится

Актуальность проблемы.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) до настоящего времени является наиболее актуальной проблемой гинекологической эндокринологии Частота СПКЯ составляет примерно 11-16% среди женщин репродуктивного возраста, а в структуре эндокринного бесплодия доходит до 75%

В течение последних десятилетий не утихают дискуссии по вопросам патогенеза, диагностики и лечения СПКЯ Несмотря на постоянно проводимые исследования, многие вопросы этиопатогенеза данного синдрома до настоящего времени остаются спорными Изучение различных механизмов патогенеза показало многофакторность развития СПКЯ с вовлечением многих органов и систем, в частности гипоталамо-гипофизарного комплекса, овариальных и экстраовариальных факторов

С 80-х годов показана роль метаболических нарушений в патофизиологии синдрома поликистозных яичников Многочисленными исследованиями было доказано, что у больных с СПКЯ часто имеет место инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией (Burghen G А, 1980, Dunaif А, 1997) Эти метаболические нарушения приводят к усугублению яичниковой гиперандрогении, неэффективности индукции овуляции

Длительно существующие в клинической практике критерии диагностики СПКЯ (олигоменорея, гирсутизм, ожирение и увеличенные яичники), в настоящее время выявляются только у 65-70% пациенток (Balen АН, 1999, De Leo V, 1999) Учитывая вариабельность клинических и биохимических проявлений, большинство клиницистов устанавливают диагноз СПКЯ на основании трех главных критериев хронической ановуляции, гиперандрогении и эхографических признаков ПКЯ, которые были закреплены Роттердамским консенсусом в 2004 году Согласно данному документу, наличие 2-х из 3-х вышеперечисленных критериев позволяет ставить диагноз СПКЯ при исключении других причин формирования ПКЯ

Л

\

Продолжается активный поиск новых методов эффективной диагностики и терапии синдрома поликистозных яичников. Внимание практикующих врачей направлено в основном на регуляцию менструального цикла и лечение бесплодия, сопутствующего синдрому поликистозных яичников. В последние годы расширился арсенал препаратов для консервативной стимуляции овуляции. Модификация множества схем лечения гонадотропинами не привела к ожидаемым результатам, т.е к увеличению частоты наступления беременности, снижению риска развития многоплодной беременности и синдрома гиперстимуляции яичников (Смирнова А А, 2004, Balen А Н, 1994).

Клиницисты все чаще сталкиваются с пациентками, резистентными к индукции овуляции кломифеном, а терапия гонадотропинами сопровождается высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников В последние годы возрос интерес к новым методам диагностики, которые позволили бы существенно снизить риск СГЯ и повысить эффективность различных методов стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ (Смирнова А.А, 2004, Назаренко ТА., 2005)

В настоящее время активно изучается роль ангиогенеза в патогенезе СПКЯ В основе патогенеза целого ряда заболеваний, в том числе и СПКЯ, лежит дисбаланс между факторами, регулирующими процессы пролиферации клеток (ЕИСотникова и соавт,1998) И среди этих факторов - сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР), который продуцируется в основном клетками эндотелия, является медиатором неоангиогенеза и играет важную роль в фолликулогенезе и развитии синдрома гиперстимуляции яичников (В А Бурлев ,1998, Agrawal R, 1998, Ferrara N ,1997) Известно, что эти факторы принимают активное участие в процессах роста и пролиферации как нормальных, так и патологически измененных биологических тканях, в том числе, и яичников Поэтому, изучение роли сосудистого эндотелиального фактора роста при СПКЯ является актуальным и перспективным с клинической и научно-исследовательской точки зрения, тем более роль этих факторов и их соотношение при данном синдроме изучены пока еще недостаточно.

Цель настоящего исследования - оптимизация методов стимуляции овуляции с учетом содержания сосудистого эндотелиального фактора роста в сыворотке крови пациенток с синдромом поликистозных яичников с целью восстановления репродуктивной функции

Достижение указанной цели требовало решения следующих задач:

1 Провести иммуноферментный анализ содержания СЭФР в сыворотке крови практически здоровых женщин и больных с различными клинико-морфологическими формами синдрома поликистозных яичников

2 Оценить результаты цветового допплеровского картирования в стромальных артериях яичников у пациенток с СПКЯ в зависимости от уровня СЭФР в сыворотке крови

3 Изучить особенности эндокринно-метаболических нарушений у больных с СПКЯ и определить клиническое значение СЭФР при выявленных изменениях гормонального и метаболического гомеостаза

4 На основании полученных результатов исследования выделить группы риска по развитию СГЯ и доказать клиническую значимость СЭФР в выборе методов стимуляции овуляции

5 Разработать дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ с учетом факторов риска развития СГЯ и клинико-морфологических особенностей заболевания

Научная новизна работы.

На основании комплексных исследований впервые было изучено клиническое значение СЭФР у пациенток с различными типами поликистозных яичников и проведен сравнительный анализ его уровней в зависимости от результатов клинико-морфологических, эндокринно-метаболических и эхографических исследований

Проведенное исследование позволило осуществить дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции у пациенток с различными типами ПКЯ, в зависимости от уровня СЭФР, что способствовало снижению риска развития СГЯ и повышению эффективности лечения бесплодия

Анализ результатов дифференцированного подхода к лечению выделенных групп больных позволил выявить факторы, позволяющие прогнозировать эффективность как консервативных, так и хирургических методов стимуляции овуляции у больных с СПКЯ

Практическая значимость исследования

Проведенные исследования позволяют рекомендовать для клинической практики алгоритм обследования больных с СПКЯ, позволяющий выделить клинико-патогенетические формы патологии с учетом нового биохимического маркера - сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР)

Предложены принципы патогенетически обоснованной комплексной терапии ановуляции с учетом сопутствующих метаболических нарушений, длительности заболевания и изученных биохимических показателей

Анализ полученных результатов позволил осуществить дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции, что снизит финансовые затраты на лечение наиболее частого осложнения консервативных методов индукции овуляции - синдрома гиперстимуляции яичников

Положения, выносимые на защиту:

1 Содержание СЭФР в крови пациенток с СПКЯ достоверно выше, чем у практически здоровых женщин. Проведен анализ показателей СЭФР у пациенток с различными типами ПКЯ, эндокринно-метаболическими особенностями заболевания

2 Ультразвуковая диагностика с цветовым допплеровским картированием позволяет выделить два типа поликистозных яичников с диффузным (I тип) и периферическим (II тип) расположением атретичных фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме, для которых характерны клинические и эндокринно-метаболические особенности проявлений синдрома поликистозных яичников

3 Выделены факторы риска развития СГЯ, что позволило выработать дифференцированный подход к методам стимуляции овуляции и повысить эффективность лечения бесплодия

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 29 06 2007

Материалы диссертации были представлены и доложены на Российском конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе, Москва, 2004; Первом Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва, 2006

Основные положения диссертации отражены в 5 публикациях, 4 из которых в центральной печати

Структура и объем диссертации.

Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 116-ти страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц и 4 рисунка Библиография включает 246 литературных источников, в том числе 55 отечественных и 191 зарубежный автор

Основное содержание работы.

Материалы и методы исследования.

Исследование проводилось на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского Государственного медико-стоматологического университета кабинет для консультативного приема больных, гинекологическое отделение ГКБ №68

Биохимические исследования проводились в лаборатории клинической биохимии Российского онкологического научного центра им ННБлохина РАМН

За период с 2003 по 2007 годы было обследовано 80 пациенток с синдромом поликистозных яичников и 20 практически здоровых женщин

Разделение пациенток на группы производилось с учетом типа поликистозных яичников I тип - с диффузным расположением фолликулов, II тип - с периферическим расположением фолликулов по отношению к гиперплазированной строме яичников Также учитывалось наличие или отсутствие ожирения у исследуемых пациенток Группу контроля составили 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста

Таким образом, было выделены две основные группы пациенток с синдромом поликистозных яичников и группа контроля

I группу составили 38 пациенток - I тип ПКЯ - с диффузным расположением фолликулов в строме Их возраст варьировал от 18 до 36 лет, составляя в среднем 28,1 ±1,2 лет. Из них 9 пациенток с ожирением и 29 пациенток без ожирения

II группу составили 42 пациентки со II типом ПКЯ и периферическим расположением фолликулов по отношению к гиперплазированной строме Возраст пациенток этой группы варьировал от 19 до 35 лет Средний возраст составил 27,3 + 1,7 лет. Из них 31 пациентка с ожирением и 11 пациенток без ожирения.

1П группу - контрольную - составили 20 практически здоровых женщин. Средний возраст 26,2 + 0,5 лет с нормальной массой тела при среднем значении ИМТ=22+2,3 (п=10) и женщины с экзогенно-констшуциональным ожирением при среднем ИМТ=29±2,5 (п=10)

В ходе проводимого исследования изучались анамнез заболевания, жалобы пациенток, оценивали тип телосложения, характер развития вторичных половых признаков, тип ожирения Впоследствии проводили лабораторные и инструментальные методы исследования

Степень выраженности ожирения определяли с помощью индекса массы тела (ИМТ), который вычисляется как отношение массы тела в килограммах к квадрату величины роста в метрах Идеальное значение ИМТ - менее 25, избыточной масса тела считается при ИМТ 26 — 30, ожирение - при ИМТ свыше

30, умеренное ожирение - при ИМТ около 35 и выраженное ожирение - при ИМТ 35—40

Тип ожирения определяли по соотношению окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) Величина этого индекса менее 0,85 свидетельствует о женском (ганоидном, нижнем, глютеофеморальном) типе ожирения При соотношении ОТ/ОБ > 0,85 характер распределения жировой ткани относится к мужскому (висцеральному, верхнему, андроидному, кушингоидному) типу

Степень выраженности гирсутизма оценивали по шкале Baron-1 степень -скудный гирсугизм, II - умеренный и III - выраженный

Функция яичников оценивалась по тестам функциональной диагностики-измерение базальной температуры, определение предовуляторного пика лютеинизирующего гормона индивидуальным мочевым тестом, а также ультразвуковому мониторингу фолликулогенеза

Концентрацию СЭФР в сыворотке крови исследуемых пациенток и контрольной группы определяли иммуноферментным методом набором коммерческих реактивов фирмы «R&D» (США) и измеряли в пг/мл

Радиоиммунологическое исследование гормонов в сыворотке крови у всех больных с синдромом поликистозных яичников включало определение гормонов сыворотки крови (JIT, ФСГ, общего тестостерона, эстрадиола, пролактина, инсулина, ДГЭА-С, кортизола) иммунохемилюминисцентным методом на автоматическом анализаторе "ACS 180" (Bayer, Германия). Полученные результаты сравнивали с данными обследования контрольной группы

Инсулинорезистентность определяли по индексу НОМА, для вычисления которого базальные концентрации глюкозы и инсулина перемножаются и делятся на 22,5 Если полученные показатели составляют более 2,5 - это соответствует инсулинорезистентности

На 4-5 день спонтанной или индуцированной гестагенами менструации всем пациенткам проводили трансвагинальное ультразвуковое исследование яичников с допплерометрией внутрияичникового кровотока на аппарате

«Sonolme Sienna» (Siemens, Германия) с использованием трансвагинального датчика с частотой 6,5 МГц в режимах сканирования в двухмерной серой шкале (B-mode), цветового доплеровского кодирования (C-mode) Особое внимание обращали на структуру яичников, размеры, количество и локализацию фолликулов — диффузное или периферическое их расположение по отношению к гиперэхогенной строме Исследование начинали с цветового допплеровского картирования, при котором визуализировали цветовые локусы, соответствующие расположению сосудов При исследовании допплеровской кривой обращали внимание на форму кривой, скорость или объем кровотока, в том числе пиковую систолическую скорость кровотока (ПСС), индексы сопротивления сосудистой стенки.

Хирургическое лечение эндоскопическим доступом с использованием аппаратуры фирмы «Storz» и «Wisap» проводилось пациенткам резистентным к консервативным методам лечения по общепринятой методике под эндотрахеальным наркозом

Гистероскопия произведена всем больным с СПКЯ (одновременно с лапароскопией) с использованием аппаратуры фирмы «Storz» в жидкой среде

Гистологическое исследование резецированной ткани яичников исследуемых больных проводили в патоморфологической лаборатории городской клинической больницы № 68

Статистический анализ полученных результатов исследования проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ обработки данных медицинского исследования Рассчитывали среднюю ошибку, сравнение исследуемых групп известными методами статистики среднее, дисперсия, частота встречаемости признаков, применяли корреляционный анализ Достоверность отличий в группах определяли по t-критерию Стъюдента Отличия считали достоверными при значениях р < 0,05

Результаты исследования и их обсуждение.

Основными причинами, побудившими пациенток обратиться в клинику, были нарушение генеративной и менструальной функций. Бесплодие было отмечено у 100% пациенток, нарушение менструального цикла - у 98,7%, избыточный рост волос - у 81,2%, угревая сыпь - у 31,2%.

Частота ожирения у пациенток с СПКЯ составила 50% Характер распределения жировой ткани у большинства пациенток (86,7%) был по мужскому типу (Е>ипа1Г А 1999, Ри^Ьеэи А, 1997)

Из данных анамнеза выявили, что частота хронического тонзиллита и ОРВИ у больных II группы достоверно выше, чем в контрольной группе (38,1% и 15%, 40,5% и 20%, соответственно во II и контрольной группе), что соответствует данным других авторов (Кузнецова И В , Стрижаков А Н, 1996) Исследователи полагают, что высокий инфекционный индекс в пубертатном возрасте может являться фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников У пациенток I группы частота перенесенных заболеваний достоверно не отличается от показателей женщин контрольной группы, что косвенно указывает на генетически обусловленную дисрегуляцию цитохрома Р450с17, активирующего ферментные системы биосинтеза овариальных андрогенов (ЯозепйеМ И, 2001, А{*га\уа1 Я, 1998)

Семейный анамнез характеризовался отягощенностью по нарушению репродуктивной функции у ближайших родственников одинаково часто у всех больных независимо от клинико-морфологического типа поликистозных яичников и массы тела Сердечно-сосудистые заболевания достоверно чаще наблюдали в семьях пациенток со II типом ПКЯ, те во II группе больных -50%, 21,1% - в 1-ой и 15,0% - в контрольной группах.

Нарушение менструального цикла у большинства больных I и II групп было по типу олигоменореи, у 63,2% и 59,5%, соответственно По нашим данным, частота вторичной аменореи у обследованных пациенток не отличается достоверно в зависимости от массы тела, что не согласуется с мнением других

авторов Так Balen А Н и соавт (1994) выявили положительную корреляцию между ИМТ и частотой вторичной аменореи

Степень выраженности гирсутизма не коррелировала с уровнем тестостерона в крови Кроме того, избыточное оволосение у пациенток II группы достоверно выше и составляет 88,1% по сравнению с пациентками I группы, у которых частота гирсутизма составила 65,8% Это можно объяснить содержанием большего количества стромального компонента в яичниках, как дополнительного источника андрогенов у пациенток со II типом ПКЯ В этой же группе чаще встречались пациентки с ожирением (23,7% и 73,8% в I и II группах соответственно), а жировая ткань является местом осуществления внегонадного синтеза половых стероидов, что также объясняет избыточное оволосение пациенток II группы

Таким образом, наиболее типичными проявлениями СПКЯ, которые возникли с возраста менархе, явились,

• нарушение менструального цикла (98,7%), в основном по типу олигоменореи (61,2%),

• ожирение (50%),

• гирсутизм(81,2%)

Анализ ультразвуковых параметров яичников в исследованных группах показал, что наибольший клинический интерес в плане диагностики ПКЯ представляют такие показатели, как объем яичников, число антральных фолликулов и скорости кровотока Сочетание таких критериев позволяет диагностировать поликистозные яичники у 95% пациенток (Зыкин БИ, 2001, Стрижаков А Н, 1997, Fulghesu A.M., 2001).

Отмечено значительное увеличение объема яичников в среднем 20,7+1,5 см3 и 23,6+2,1 см3 соответственно у пациенток I и II групп обследованных по сравнению с контрольной группой, в которой средний объем яичников составил 6,5+1,4 см3

Обнаружено достоверное увеличение числа фолликулов диаметром до 10 мм у пациенток с СПКЯ по сравнению с контрольной группой (14,1+2,7 в 1-ой

группе, 12,3+2,1 во II и 5,3+2,3 в контрольной) У всех обследованных пациенток с СПКЯ количество антральных фолликулов было больше 10, что согласуется с данными других авторов (Dunitz M, 2001, Fulghesu А, 2001, Van SantbrmkE, 1997).

Проведено цветовое допплеровское картирование в яичниках пациенток с СПКЯ и у 20 пациенток контрольной группы Кривую скорости кровотока (КСК) удалось зафиксировать в 98% и 89% наблюдений соответственно Похожие результаты получили F Aleem (1996) и соавторы 88% и 50% соответственно Обнаружено достоверное увеличение пиковой систолической скорости (ПСС) кровотока в сосудах ПКЯ по сравнению с яичниками здоровых женщин, что соотносится с данными других авторов, как зарубежных, так и отечественных (Zaidi J, 1995, Agrawal R, 1998, Смирнова A A,2004) Так же достоверные различия ПСС были обнаружены у пациенток с I и II типами ПКЯ (82+36 и 64+33 см/с соответственно) ПСС кровотока колебалась от 54 до 117 см/с у пациенток I группы, от 41 до 88 см/с во II группе и от 20 до 67 см/с в группе контроля Свыше 70 см/с ПСС отмечалась у 33 (86,8%) пациенток I группы и 19 (45,2%) пациенток II группы, что позволило выделить это значение ПСС как пороговое для пациенток с высоким риском развития СГЯ, так как данное осложнение характерно для пациенток I группы

Гормональные исследования на сегодняшний день не утратили свою роль в постановке диагноза синдрома поликистозных яичников, и продолжают широко использоваться на этапе комплексного клинико-лабораторного обследования больных По результатам настоящего исследования концентрации JIF > 10 МЕ/л были у большинства пациенток с СПКЯ - 83,7%, а соотношение ЛГ/ФСГ > 2,5 - у 72,5% больных, что указывает на важную роль гормональных исследований в диагностике синдрома поликистозных яичников и согласуется с мнением других авторов (Вихляева ЕМ, 1997, Манухин И.Б, 2006) У 77,5% больных с синдромом поликистозных яичников выявили увеличение концентраций общего тестостерона более 3,0 нмоль/л Причем уровень тестостерона во II группе больных был выше независимо от сопутствующего

ожирения, что можно объяснить повышенной продукцией андрогенов в строме, объем которой, при данном типе поликистозных яичников больше чем при I типе

Интересными являются результаты определения ДГЭА-С у обследованных больных У пациенток с ожирением выявили повышенные концентрации ДГЭА-С (7,5±0,8 мкмоль/л и 8,4±1,3 мкмоль/л соответственно в I и II группе) Содержание ДГЭА-С положительно коррелировало с уровнем кортизола (343±16нмоль/л и 461±9нмоль/л у больных I и II групп соответственно) Данный факт свидетельствует о единых центральных механизмах формирования не только поликистозных яичников, но и нарушении функции надпочечников у пациенток с ожирением. Полученные данные согласуются с исследованиями La Marca А (1999), в которых показано, что избыточная продукция андрогенов в надпочечниках у больных СПКЯ является результатом активации опиоидной регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

Таким образом, выявлены следующие наиболее значимые гормональные изменения у больных с синдромом поликистозных яичников

• повышение концентраций в крови ЛГ >10 МЕ/л (83,7 %),

• увеличение соотношения ЛГ/ФСГ > 2,5 (72,5%),

• повышение уровня общего тестостерона > 3,0 нмоль/л (77,5%)

Показано, что у большинства пациенток с синдромом поликистозных

яичников имеет место инсулинорезистентность независимо от сопутствующего ожирения До конца не изучено, является ли гиперинсулинемия одним из звеньев патогенеза СПКЯ, или же относится к факторам, усугубляющим эндокринные нарушения при данном заболевании (Ciampelh М, 1997, DunaifA 1995, Fulghesu А., 1997) Известно, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, приводят к возникновению метаболического синдрома, что повышает риск развития гиперпластических процессов в эндометрии и молочных железах, артериальной гипертонии и инсулиннезависимого сахарного диабета, которые проявляются в 3-4-ой декаде жизни больных с синдромом

поликистозных яичников, то есть раньше, чем в популяции (Бипа^ А., 1995, 01шск0 8,1994)

Кроме того, гиперинсулинемия снижает эффективность различных методов стимуляции овуляции (Городецкая МД, 2002, Мецош О., 2001, Р1аИеаи Р, 2001) Поэтому очевидна значимость ранней диагностики и лечения инсулинорезистентности, что позволит повысить эффективность терапии бесплодия у больных с синдромом поликистозных яичников в репродуктивном возрасте

Метаболические исследования с определением базальных концентраций инсулина и глюкозы и расчетом индекса НОМА проведены всем 80-ти больным с СПКЯ При этом гиперинсулинемию выявили у 43,7% пациенток с СПКЯ Было отмечено, что частота гиперинсулинемии, и, как следствие, инсулинорезистентности достоверно выше отмечалась у пациенток II группы независимо от массы тела (23,7% и 61,9% соответственно в I и II группах) Кроме того, среди инсулинорезистентных паниенток неэффективность консервативных методов стимуляции овуляции в анамнезе отмечалась значительно чаще, чем у больных с нормоинсулинемией Все это можно объяснить метаболическими, эндокринными и ауто-паракринными эффектами инсулина, который помимо усугубления гиперандрогении повышает пролиферативный потенциал клеток, способствуя гиперпластическим процессам в стероидогенных тканях ПКЯ

В рамках настоящей работы было проведено комплексное исследование содержания сосудистого эндотелиального фактора роста в сыворотке крови у пациенток с СПКЯ Повышенный уровень СЭФР в ПКЯ, возможно, объясняет наличие плотной высоко васкуляризированной стромы яичников, что подтверждается данными цветового допплеровского картирования и является важным фактором риска развития СГЯ у пациенток с СПКЯ В результате проведенных исследований было выявлено, что максимальный уровень СЭФР в сыворотке крови отмечался у пациенток с I типом ПКЯ (в среднем 246,3±25,9 пг/мл), что достоверно отличается от показателей СЭФР у пациенток со II типом

ПКЯ и здоровых женщин (167,2±31,4 и 92,5±27,9 пг/мл соответственно) Полученные данные согласуются с проведенными ранее исследованиями А§га\уа1 Я и соавт (1998), ВаКа^а (1996), которые также получили достоверно более высокое содержание СЭФР в крови больных с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами

Таблица 1.

Содержание СЭФР в сыворотке крови больных с СПКЯ и практически

здоровых женщин

Группы кол-во СЭФР

обследованных пациенток (пг/мл) Мш Мах

I тип 38 246,3±25,9 94,9 461,9

II тип 42 167,2±31,4 40,8 320,9

Контроль 20 92,5±27,9 30,5 149,4

Анализ полученных данных показал, что в качестве порогового уровня СЭФР для пациенток с риском развития СГЯ является уровень 240 пг/мл, так как у 73,7% пациенток I группы и 30,9% пациенток II группы уровень СЭФР > 240 пг/мл Согласно проведенным ранее исследованиям (Геворкян М А, 2001), диффузное расположение фолликулов в ПКЯ является фактором риска развития СГЯ

Для изучения взаимосвязи между содержанием СЭФР в сыворотке крови исследуемых пациенток и различными эхографическим показателями нами были выбраны наиболее значимые для ПКЯ критерии: объём яичников, количество антральных фолликулов и пиковая систолическая скорость кровотока (ПСС) в стромальных артериях яичников. Было выявлено, что содержание СЭФР в сыворотке крови у пациенток с СПКЯ увеличивалось прямо пропорционально увеличению объема яичников, независимо от типа ПКЯ Так наибольшие значения СЭФР отмечались у пациенток с объемом яичников более 20 см3 — в среднем 315,6±26,4 пг/мл Данная категория больных оказалась и

самой многочисленной - 48 человек. Наименьшие уровни СЭФР - в среднем 96,3±15,7 пг/мл - оказались в ПКЯ объёмом менее 10 см3 (таблица 2)

Таблица 2.

Уровень СЭФР в зависимости от объема яичников.

Объем яичников < 10 см3 10-15 см3 15-20 см3 > 20 см3

Количество пациенток 20 9 23 48

Содержание СЭФР, пг/мл 96,3±15,7 136,4±24,3 246,7±28,3 315,6±26,4

Также было отмечено достоверное увеличение показателей СЭФР с ростом числа фолликулов у исследуемых пациенток (р < 0,05) Наибольшее содержание СЭФР в сыворотке крови (в среднем 354,5±26,3 пг/мл) отмечалось у пациенток с количеством фолликулов более 15 (таблица 3)

Таблица 3.

Уровень СЭФР в зависимости от количества ангральных фолликулов

Количество фолликулов <10 10-15 > 15

Количество пациенток 20 59 21

Содержание СЭФР, пг/мл 148,4±19,б 293,7±24,8 354,5±26,3

В результате проведенного исследования выявлена положительная корреляционная зависимость (г=0,45) между пиковой систолической скоростью кровотока и уровнем СЭФР в сыворотке крови пациенток с СПКЯ (таблица 4) При этом наибольшие значения СЭФР были зафиксированы у пациенток с I

типом ПКЯ (в среднем 24б,2±25,9 пг/мл), где ПСС была также наибольшей (в среднем 82±36 см/с) Во II группе средний уровень СЭФР составил 167,4±31,4 пг/мл (при среднем значении ПСС 64±33 см/с). В группе контроля средние показатели СЭФР и ПСС были наименьшими 92,1±27,9 пг/мл и 42±19 см/с соответственно.

Таблица 4.

Средние показатели СЭФР и ПСС у исследуемых пациенток

I группа II группа Контроль

СЭФР, пг/мл 246,2±25,9 167,4±31,4 92,1±27,9

ПСС, см/с 82±36 64±33 42±19

У 35 из 80 обследованных пациенток диагностирована гиперинсулинемия (ГИ) и инсулинорезистентность (ИР) Из 45 больных с нормоинсулинемией (НИ) у 27 с нормальной массой тела содержание СЭФР было в пределах от 74,9 до 298,5 пг/мл, составляя в среднем 148,7±24,8 пг/мл У 18 пациенток с ожирением и нормоинсулинемией содержание СЭФР составило в среднем 224,7±28,3 пг/мл (пределы колебаний от 95,6 до 383,9 пг/мл) Содержание СЭФР в крови больных с ГИ без ожирения колебалось в пределах 62,7 до 395,9 пг/мл, составляя в среднем 232,8±21,6 пг/мл, что достоверно выше, чем у пациенток с НИ (р<0,05) У 22 пациенток с ожирением и ГИ уровень СЭФР в крови был значительно выше, чем у пациенток с нормальной массой тела и составил в среднем 329,2±26,1 пг/мл (пределы колебаний - от 106,2 до 461,9 пг/мл), и достоверно выше, чем у больных с ожирением и НИ (рис 1)

Таким образом, содержание СЭФР в сыворотке крови больных с СПКЯ и инсулинорезистентностью достоверно выше независимо от массы тела Кроме того, выявлена тенденция к повышению СЭФР у больных с ожирением независимо от изучаемых показателей.

без ожирения с ожирением Щ нормоинсулинемия а гиперинсулинемия

Рис.1. Содержание СЭФР (пг/мл) в крови больных с СПКЯ с нормоинсулинемией и гиперинсулинемией.

У 67 пациенток с СПКЯ с уровнем ЛГ>15МЕ/л содержание СЭФР составило в среднем 213,7±19,5 пг/мл. Из них I тип ПКЯ был определен у 32 пациенток, средний уровень СЭФР - 229,6±17,8 пг/мл. У 35 больных со II типом ПКЯ и уровнем ЛГ >15МЕ/л содержание СЭФР в среднем составило 202,4±21,3 пг/мл. У пациенток I группы и уровнем ЛГ<15 содержание СЭФР составило 125,6±19,8 пг/мл, что достоверно не отличалось от уровня СЭФР пациенток II группы с содержанием ЛГ<15, где среднее его значение составило 109,4±15,7 пг/мл (таблица 5).Таким образом, повышенный уровень СЭФР положительно коррелировал (г = 0,21) с повышенным уровнем ЛГ (>15 МЕ/л) и не зависел от типа ШСЯ.

Таблица 5.

Взаимосвязь уровней СЭФР и ЛГ в сыворотке крови пациенток с ПКЯ

I тип ПКЯ II тип ПКЯ СПКЯ

ЛГ ЛГ ЛГ ЛГ ЛГ ЛГ

<15 >15 <15 >15 <15 >15

п=6 п=32 п=7 п=35 п=13 п=67

СЭФР 125,6 229,6 109,4 202,5 112,9 213,7

(пг/мл) ±19,8 ±17,8 ±15,7 ±21,3 ±23,1 ±19,5

Исследование уровня СЭФР в крови у пациенток с СПКЯ в зависимости от концентрации общего тестостерона не выявило достоверных различий между пациентками I и II групп

Суммируя результаты исследования содержания СЭФР у пациенток с различными типами ПКЯ, и, анализируя его взаимосвязь с данными эхографии и эндокринно-метаболического гомеостаза, можно сделать следующие выводы

• Содержание СЭФР в крови пациенток с СПКЯ достоверно выше, чем у практически здоровых женщин,

• У пациенток с I типом ПКЯ содержание в крови СЭФР достоверно выше, чем у пациенток со II типом ПКЯ;

• Увеличение содержания СЭФР в сыворотке крови у пациенток с СПКЯ прямо пропорционально увеличению объема яичников, росту числа фолликулов и повышению уровня пиковой систолической скорости,

• Увеличение показателей СЭФР положительно коррелирует с уровнем лютеинизирующего гормона при его значении более 15 МЕ/л;

• Содержание СЭФР в сыворотке крови больных с СПКЯ и инсулинорезистентностью достоверно выше независимо от массы тела

Результаты настоящего исследования позволили выделить ряд факторов риска развития СГЯ:

• Высокие концентрации СЭФР (более 240 пг/мл),

• I тип ПКЯ (диффузное расположение фолликулов по отношению

к строме),

• Объем ПКЯ более 20 см3 независимо от типа ПКЯ,

• Количество антрадьных фолликулов более 15,

• Пиковая систолическая скорость выше 70 см/с,

• Уровни ЛГ более 15 МЕ/л,

• Инсулинорезистентность независимо от типа ПКЯ

При всех вышеперечисленных факторах содержание СЭФР в сыворотке крови было >240 пг/мл

С учетом этих данных выработан дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции

Учитывая важную роль гиперинсулинемии, которая снижает результаты стимуляции овуляции, первым этапом лечения являлось назначение комплексной метаболической терапии, направленной на нормализацию массы тела и повышение чувствительности периферических тканей к инсулину Пациенткам с ожирением (п=40) рекомендовали редукционную диету с ограничением жиров и углеводов, а также физические нагрузки Инсулинорезистентным пациенткам (п=35) назначали Метформин (Сиофор) по 500 мг три раза в сутки. Применение в комплексном лечении таких медикаментозных препаратов как Меридиа, Бодимарин, Ксеникал повысило эффективность терапии, направленной на снижение массы тела Длительность лечения составила 4-6 месяцев в зависимости от исходной массы и темпов ее снижения

Инсулинорезистентным пациенткам с нормальной массой тела (п=13) назначали только Сиофор по 1000 - 1500 мг/сутки

Во время лечения проводилось контрольное исследование базальных концентраций инсулина и глюкозы с расчетом индекса НОМА

Вторым этапом проводили стимуляцию овуляции. Выбор методов индукции овуляции основывался на результатах настоящего исследования с учетом выделенных факторов риска развития СГЯ, возраста, длительности заболевания и проводимого ранее лечения

Хирургическое лечение проведено 14 и 15 пациенткам I и II групп, соответственно (средний возраст 31±2,3 года), которым ранее проводилась стимуляция овуляции без эффекта При лапароскопии использовали методику разрушения стромы монополярным электродом по типу демедуляции, поскольку механизм хирургической стимуляции овуляции основан на максимальном удалении андрогенпродуцирующей стромы ПКЯ В послеоперационном периоде проводили УЗ мониторинг фолликулогенеза, определение овуляции по мочевым тестам или базальной температуре При наличии недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) назначали Дюфастон по 20 мг/сутки с 16 по 25 день цикла Следует отметить, что у этих пациенток наблюдалось большинство ранее выделенных факторов риска развития СГЯ В послеоперационном периоде инсулинорезистентным пациенткам назначали Сиофор по 1000 мг/сутки, что повышает эффективность стимуляции овуляции

В результате хирургического лечения беременность наступила у 24 пациенток из 29, что составило 82,8% или 30% от общего количества больных

Консервативные методы стимуляции овуляции проведены 24 и 27 пациенткам I и II группы соответственно Больным из группы риска развития СГЯ по всем выявленным факторам, средний возраст 24±1,7 лет, (18 и 14 пациенток из I и II группы соответственно) назначали антигонадотропную терапию аГнРГ или Марвелоном в пролонгированном режиме для достижения ребаунд-эффекта АГнРГ — Люкрин-депо 3,75 мг или Бусерелин-депо 3,75 мг назначали 20 пациенткам парентерально по 1 инъекции один раз в 28 дней 6 инъекций на курс Марвелон получали 12 пациенток в пролонгированном режиме 6 блистеров подряд без 7 дневных перерывов на менструацию Выбор подобной схемы терапии основан на более выраженном подавлении гонадотропной функции гипофиза, поскольку в 7-дневный перерыв усиливается синтез ЛГ.

В результате лечения беременность наступила у 12 (50%) и 10 (37%) пациенток, соответственно I и II группы Отсутствие овуляции после подобной терапии косвенно указывает на резистентность к кломифену поэтому, учитывая наличие факторов риска СГЯ, остальным 10 пациенткам проведена лапароскопия с каутеризацией стромы, после которой беременность наступила еще у 7 больных, что повысило частоту наступления беременности в данной категории до 90,6% (83,3% и 94,1% в I и II группах соответственно) или 27,5% от общего числа больных

Остальным 19 пациенткам с низким риском развития СГЯ проводилась стимуляция кломифеном и/или гонадотропинами (Пурегон) Следует отметить, терапия гонадотропинами проводилась только при II типе ПКЯ и отсутствии факторов риска развития СГЯ

Кломифен цитрат (КЦ) назначали 10 пациенткам с 5 по 9 день цикла по 50100 мг под контролем УЗ мониторинга роста доминантного фолликула, тестов на овуляцию или базальной температуры Беременность наступила у всех пациенток I группы и у 2 пациенток II группы (80% в данной категории или 10% от общего числа больных) на фоне стимуляции овуляции КЦ в дозе 100 мг Дальнейшее увеличение дозы препарата не повышает частоту овуляции как показано многочисленными исследованиями (Armstrong А.В , 1996, Imam В, 1999, Геворкян М А, 2001), но повышает риск развития СГЯ. Комбинированная терапия КЦ и гонадотропинами проводилась 9 пациенткам только со II типом ПКЯ Кпомифен-цитрат назначали по 100 мг с 3 по 7 день цикла далее ежедневно подкожно водили по 50-100 ЕД Пурегона (рФСГ) под ультразвуковым контролем растущих фолликулов При наличии доминантного фолликула диаметром более 18 мм назначали Претил 10000 ед (хориогонин) и Дюфастон 20 мг/сутки на II фазу цикла. Лечение проводилось в течение 3-4 циклов Беременность наступила у 6 пациенток (66,6% в данной категории или 7,5% от общего числа больных) Доля больных, забеременевших в результате консервативной терапии (п=36) составила 70,6% или 45% от общего числа При проведении консервативных методов лечения СГЯ легкой степени наблюдали

только у 2 пациенток II группы (без факторов риска СГЯ) на фоне комбинированной стимуляции овуляции кломифеном и гонадотропинами, что свидетельствует о недостаточной изученности патогенеза развития СГЯ. Следует отметить, что проведение консервативной терапии наиболее эффективно у пациенток до 25 лет 15 пациенткам, у которых консервативные методы стимуляции овуляции оказались неэффективны, было рекомендовано и произведено хирургическое лечение, в результате которого у 9 больных беременность наступила, что повысило процент наступления беременности до 75 в категории «хирургических» больных или 41,3% от общего количества пациенток.

По данным различных авторов эффективность консервативных методов лечения варьирует от 20 до 40% (Назаренко ТА, 2005, Balen А.Н., 1999), а хирургического от 50 до 90% (Андреева Е.Н ,2005, Гаспаров А С 1996).

Суммарный эффект от проведенного лечения (хирургического и консервативного) с учетом факторов риска развития СГЯ составил 86,3%

Таким образом, дифференцированный выбор методов стимуляции овуляции у пациенток с различными клинико-морфологическими формами СПКЯ с учетом факторов, повышающих риск развития СГЯ, способствовал повышению эффективности лечения бесплодия и, самое главное, снижению частоты развития СГЯ Суммируя результаты проведенного исследования, можно заключить, что у больных с синдромом поликистозных яичников существует два типа ПКЯ, для которых характерны не только определенные клинические, эндокринно-метаболические, эхографические особенности, но и различные уровни СЭФР в сыворотке крови, определяющие эффективность как консервативных, так и хирургических методов лечения. Анализ результатов комплексного клинико-лабораторного обследования с показателями СЭФР позволил нам выделить факторы риска СГЯ и выработать дифференцированные методы лечения бесплодия, что способствовало восстановлению репродуктивного здоровья у больных с синдромом поликистозных яичников

выводы

1 Содержание СЭФР в крови пациенток с СПКЯ достоверно выше, чем у практически здоровых женщин Концентрация СЭФР достоверно выше при I типе ПКЯ — диффузное расположение фолликулов по отношению к строме (246,3±25,9 пг/мл) по сравнению с II типом ПКЯ - периферическое расположение фолликулов по отношению к строме (167,2±31,4 пг/мл)

2 Высокие уровни в крови СЭФР у пациенток с I типом ПКЯ положительно коррелировали с пиковой систолической скоростью (ПСС) по данным ЦДК При объеме ПКЯ более 20 см3, количестве фолликулов более 15 независимо от типа ПКЯ концентрации СЭФР также были высокими (в среднем 315,6±26,4 пг/мл и 354,5±2б,3 соответственно)

3. У пациенток с СПКЯ и высокими уровнями ЛГ (более 15 МЕ/л), а также гиперинсулинемией содержание в крови СЭФР достоверно выше независимо от типа ПКЯ

4. На основании проведенного исследования выделены факторы риска развития СГЯ- уровни СЭФР более 240 пг/мл, I тип ПКЯ, объем ПКЯ более 20 см*, количество фолликулов более 15, показатели ПСС более 70 см/с, концентрации в крови ЛГ более 15 МЕ/л, инсулинорезистентность

5 Дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции в зависимости от наличия факторов риска развития СГЯ способствовал восстановлению фертильности у 86,3% исследуемых пациенток с СПКЯ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Диагностика синдрома поликистозных яичников осуществляется на основании следующих данных клинико-лабораторного обследования-нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, хроническая ановуляция, гиперандрогения и эхографические признаки поликистозных яичников.

2 При выборе методов стимуляции овуляции необходимо учитывать факторы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), основньм из которых является повышенная концентрация в крови СЭФР (более 240

пг/мл) Кроме того, к факторам риска СГЯ относятся I тип ПКЯ - диффузное расположение фолликулов по отношению к строме, объем ПКЯ более 20 см3, количество фолликулов более 15, пиковая систолическая скорость более 70 см/с, уровни ЛГ более 15 МЕ/л и инсулинорезистентность.

3 Обязательным этапом терапии больных с СПКЯ является нормализация метаболических нарушений. Инсулинорезистентным пациенткам с нормальной массой тела показано лечение Метформином. У пациенток с ожирением, лечение метформином проводится на фоне диеты, физических нагрузок и медикаментозной терапии ожирения (Меридиа, Бодимарин, Ксеникал)

4 При наличии всех перечисленных выше факторов риска СГЯ рекомендовано хирургическое лечение - лапароскопия с каутеризацией стромы ПКЯ У пациенток с длительностью ановуляции более 10 лет показана хирургическая стимуляция овуляции, поскольку консервативная терапия не эффективна.

5 Из консервативных методов лечения у пациенток с риском развития СГЯ рекомендуется антигонадотропная терапия (агонисты ГнРГ и Марвелон в пролонгированном режиме) Стимуляция овуляции гонадотропинами (Пурегон, Гонал) может проводиться пациенткам при отсутствии факторов риска и II типе ПКЯ

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Дифференцированный подход к выбору методики хирургического лечения больных с поликистозными яичниками I и II типов //Проблемы репродукции - 2004 - №2. - С 20-26 (М А Геворкян, И Б Манухин, О Б Кухаркина, Г Н Минкина, А Я Макарищев)

2 Результаты стимуляции овуляции у больных с различными типами поликистозных яичников (ПКЯ).//Российский конгресс по гинекологической эндокринологии и менопаузе - Москва - 2004 - с 20. (М А Геворкян, И Б Манухин, Т П Захарова, 3 Г Раджабова, А Я Макарищев, X М Бахис)

3. Эффективность лечения бесплодия у пациенток с различными клинико-морфологическими формами синдрома поликистозных яичников//Проблемы репродукции - 2006 - Спец выпуск - С 27-28 (М А Геворкян, И Б Манухин, 3 Г Раджабова, А Я Макарищев, М Д Скобенникова)

4 Повышение эффективности лечения бесплодия у больных с синдромом поликистозных яичников//Проблемы репродукции - 2007 - №5 (И Б Манухин, М А Геворкян, А Я Макарищев, Л Б Студеная, Е И Манухина, 3 Г Раджабова, МД Скобенникова)

5 Сосудистый эндотелиальный фактор роста и синдром поликистозных яичников// Проблемы репродукции - 2007 - №5 (И Б Манухин, А Я Макарищев, М А Геворкян, Л Б Студеная)

Заказ № 619. Объем 1 п л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г Москва, ул Палиха-2я, тел. 250-92-06 \v\vw ро5<а1ог ги

Актуальность темы

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) до настоящего времени является наиболее актуальной проблемой гинекологической эндокринологии. Частота СПКЯ составляет примерно 11-16% среди женщин репродуктивного возраста, а в структуре эндокринного бесплодия доходит до 75%.

В течение последних десятилетий не утихают дискуссии по вопросам патогенеза, диагностики и лечения синдрома поликистозных яичников. Несмотря на постоянно проводимые исследования, многие вопросы этиопатогенеза СПКЯ до настоящего времени остаются спорными. Изучение различных механизмов патогенеза показало многофакторность развития синдрома поликистозных яичников с вовлечением многих органов и систем, в частности гипоталамо-гипофизарного комплекса, овариальных и экстраовариальных факторов [118, 123].

С 80-х годов показана роль метаболических нарушений в патофизиологии синдрома поликистозных яичников. Многочисленными исследованиями было доказано, что у больных с СПКЯ часто имеет место инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией [78, 103]. Эти метаболические нарушения приводят к усугублению яичниковой гиперандрогении, низкой эффективности индукции овуляции, а в последствии к повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсулиннезависимого сахарного диабета, ухудшающих качество жизни женщин в пре- и постменопаузальном возрасте.

Длительно существующие в клинической практике критерии диагностики синдрома поликистозных яичников (олигоменорея, гирсутизм, ожирение и увеличенные яичники), в настоящее время выявляются только у 6570% пациенток [70, 94]. Учитывая вариабельность клинической симптоматики и гормонального профиля, большинство клиницистов диагноз СПКЯ устанавливают на основании двух из трех главных критериев: ановуляции, гиперандрогении, эхографических признаков поликистозных яичников (ПКЯ)

77], при исключении других причин возникновения ПКЯ.

Продолжается активный поиск новых методов эффективной терапии синдрома поликистозных яичников. Внимание практикующих врачей направлено в основном на регуляцию менструального цикла и лечение бесплодия, сопутствующего синдрому поликистозных яичников. В последние годы расширился арсенал препаратов для консервативной стимуляции овуляции. Модификация множества схем лечения гонадотропинами не привела к ожидаемым результатам, т.е. к увеличению частоты наступления беременности, снижению риска развития многоплодной беременности и синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [49, 70].

Клиницисты все чаще сталкиваются с пациентками, резистентными к индукции овуляции кломифеном, а терапия гонадотропинами сопровождается высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников. В последние годы возрос интерес к новым методам диагностики, которые позволили бы существенно снизить риск СГЯ и повысить эффективность различных методов стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ [35, 40].

В настоящее время активно изучается роль ангиогенеза и цитокинов в патогенезе СПКЯ. По мнению Е.И.Сотниковой и соавт. [50], в основе патогенеза целого ряда заболеваний, в том числе и СПКЯ, лежит дисбаланс между факторами, регулирующими процессы пролиферации клеток. Среди этих факторов - сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР), который продуцируется в основном клетками эндотелия, является медиатором неоангиогенеза, играет важную роль в фолликулогенезе, а так же в развитии синдрома гиперстимуляции яичников [5, 55, 114]. Известно, что эти факторы принимают активное участие в процессах роста и пролиферации как нормальных, так и патологически измененных биологических тканях, в том числе, и яичников [22, 63].

Результаты ряда клинических исследований свидетельствуют о том, что изучение роли сосудистого эндотелиального фактора роста при СПКЯ следует считать актуальным и перспективным с клинической и научно-исследовательской точки зрения, тем более роль этих факторов и их соотношение при этом синдроме изучены пока еще недостаточно.

Цель настоящего исследования - оптимизация методов стимуляции овуляции с учетом содержания сосудистого эндотелиального фактора роста в сыворотке крови пациенток с синдромом поликистозных яичников с целью восстановления репродуктивной функции.

Достижение указанной цели требовало решения следующих задач:

1. Провести иммуноферментный анализ содержания СЭФР в сыворотке крови практически здоровых женщин и больных с различными клинико-морфологическими формами синдрома поликистозных яичников.

2. Оценить результаты цветового допплеровского картирования в стромальных артериях яичников у пациенток с СПКЯ в зависимости от уровня СЭФР в сыворотке крови.

3. Изучить особенности эндокринно-метаболических нарушений у больных с СПКЯ и определить клиническое значение СЭФР при выявленных изменениях гормонального и метаболического гомеостаза.

4. На основании полученных результатов исследования выделить группы риска по развитию СГЯ и доказать клиническую значимость СЭФР в выборе методов стимуляции овуляции.

5. Разработать дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ с учетом факторов риска развития СГЯ и клинико-морфологических особенностей заболевания.

Научная новизна

На основании комплексных исследований впервые было изучено клиническое значение СЭФР у пациенток с различными типами поликистозных яичников и проведен сравнительный анализ его уровней в зависимости от результатов клинико-морфологических, эндокринно-метаболических и эхографических исследований.

Проведенное исследование позволило осуществить дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции у пациенток с различными типами ПКЯ, в зависимости от уровня СЭФР, что способствовало снижению риска развития СГЯ.

Анализ результатов дифференцированного подхода к лечению выделенных групп больных позволил выявить факторы, позволяющие прогнозировать эффективность как консервативных, так и хирургических методов стимуляции овуляции при СГЖЯ.

Практическая значимость исследования

Проведенные исследования позволяют рекомендовать для клинической практики алгоритм обследования больных с СГЖЯ, позволяющий выделить клинико-патогенетические формы патологии с учетом нового биохимического маркера - сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР). Предложены принципы патогенетически обоснованной комплексной терапии ановуляции с учетом сопутствующих метаболических нарушений, отношения пациенток к репродуктивной функции, длительности заболевания и изученных биохимических показателей.

Анализ полученных результатов позволил осуществить дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции, что снизит финансовые затраты на лечение наиболее частого осложнения консервативных методов индукции овуляции - синдрома гиперстимуляции яичников.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Содержание СЭФР в крови пациенток с СПКЯ достоверно выше, чем у практически здоровых женщин. Проведен анализ показателей СЭФР у пациенток с различными типами ПКЯ, эндокринно-метаболическими особенностями заболевания.

2. Ультразвуковая диагностика с цветовым допплеровским картированием позволяет выделить два типа поликистозных яичников: с диффузным (I тип) и периферическим (II тип) расположением атретичных фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме, для которых характерны клинические и эндокринно-метаболические особенности проявлений синдрома поликистозных яичников.

3. Выделены факторы риска развития СГЯ, что позволило выработать дифференцированный подход к методам стимуляции овуляции и повысить эффективность лечения бесплодия.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №68 г. Москвы, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ и используются преподавателями кафедры на теоретических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, интернами, врачами, в лекционном материале и методических рекомендациях.

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 29.06.2007.

Материалы диссертации были представлены и доложены на Российском конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе, Москва, 2004; Первом Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва, 2006.

Основные положения диссертации отражены в 5 публикациях, 4 из которых в центральной печати.

10

ВЫВОДЫ

1. Содержание СЭФР в крови пациенток с СПКЯ достоверно выше, чем у практически здоровых женщин. Концентрация СЭФР достоверно выше при I типе ГЖЯ - диффузное расположение фолликулов по отношению к строме (246,3±25,9 пг/мл) по сравнению с II типом - периферическое расположение фолликулов по отношению к строме (167,2±31,4 пг/мл).

2. Высокие уровни в крови СЭФР у пациенток с I типом ПКЯ положительно коррелировали с пиковой систолической скоростью (ПСС) по данным ЦДК. При объеме ПКЯ более 20 см3, количестве фолликулов более 15 независимо от типа ПКЯ концентрации СЭФР также были высокими (в среднем 315,6±26,4 пг/мл и 354,5±26,3 соответственно).

3. У пациенток с СПКЯ и высокими уровнями ЛГ (более 15 МЕ/л), а также гиперинсулинемией содержание в крови СЭФР достоверно выше независимо от типа ПКЯ.

4. На основании проведенного исследования выделены факторы риска развития СГЯ: уровни СЭФР более 240 пг/мл, I тип ПКЯ, объем ПКЯ более 20 см-*, количество фолликулов более 15, показатели ПСС более 70 см/с, концентрации в крови ЛГ более 15 МЕ/л, инсулинорезистентность.

5. Дифференцированный подход к выбору метода стимуляции овуляции в зависимости от наличия факторов риска развития СГЯ способствовал восстановлению фертильности у 86,3% исследуемых пациенток с СПКЯ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностика синдрома поликистозных яичников осуществляется на основании следующих данных клинико-лабораторного обследования: нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, ановуляция, гиперандрогения и эхографические признаки поликистозных яичников.

2. При выборе методов стимуляции овуляции необходимо учитывать факторы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), основным из которых является повышенная концентрация в крови СЭФР (более 240 пг/мл). Кроме того, к факторам риска СГЯ относятся: I тип ПКЯ - диффузное расположение фолликулов по отношению к строме, объем ПКЯ более 20 см3, количество фолликулов более 15, пиковая систолическая скорость более 70 см/с, уровни ЛГ более 15 МЕ/л и инсулинорезистентность.

3. Обязательным этапом терапии больных с СПКЯ является нормализация метаболических нарушений. Инсулинорезистентным пациенткам с нормальной массой тела показано лечение Метформином. У пациенток с ожирением, лечение метформином проводится на фоне диеты, физических нагрузок и медикаментозной терапии ожирения (Меридиа, Бодимарин, Ксеникал).

4. При наличии всех перечисленных выше факторов риска СГЯ рекомендовано хирургическое лечение - лапароскопия с каутеризацией стромы ПКЯ. У пациенток с длительностью ановуляции более 10 лет показана хирургическая стимуляция овуляции, поскольку консервативная терапия не эффективна.

5. Из консервативных методов лечения у пациенток с риском развития СГЯ рекомендуется антигонадотропная терапия (агонисты ГнРГ и Марвелон в пролонгированном режиме). Стимуляция овуляции гонадотропинами показана пациенткам при отсутствии факторов риска и II типе ПКЯ.