Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Современные подходы к индукции овуляции и суперовуляции у больных с синдромом поликистозных яичников

На правах рукописи

КИРАКОСЯН КАРИНА ЭДУАРДОВНА

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ИНДУКЦИИ ОВУЛЯЦИИ И СУПЕРОВУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ

поликистозных яичников

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Научный руководитель:

Академик РАМН, профессор КУЛАКОВ В.И.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор ЗДАНОВСКИЙ В.М.

Доктор медицинских наук, профессор СЕРЕБРЕННИКОВА К.Г.

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии.

Защита состоится «_»_200_г. в_ч. на

заседании диссертационного совета К.001.053.01 при ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН по адресу: 171813 Москва, ул. Акад. Опарина д.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Автореферат разослан «_»_200_г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук КАЛИНИНА Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Синдром поликистознык яичников (СПКЯ) был и остается одним из наиболее изучаемых, однако, до сегодняшнего дня непонятых, заболеваний в гинекологической эндокринологии, репродуктологии.

Вопросы диагностики и лечения ановуляторного бесплодия, обусловленного СПКЯ, широко дискутируются как в отечественной, так и в зарубежной литературе, несмотря на 70 лет, прошедших после первого описания данного симптомокомплекса.

Появление каждого нового класса препаратов в репродуктологии ознаменовано проведением ряда исследований, посвященных изучению эффективности этих препаратов при лечении бесплодия у пациенток с СПКЯ, как у наиболее сложного для достижения беременности контингента больных.

Основными способами достижения беременности у пациенток с СПКЯ следует считать вспомогательные репродуктивные технологии в более широкой интерпретации этого понятия. По мнению Назаренко Т.Д. и соавт. (2005) к ВРТ должны быть отнесены кроме методов экстракорпорального оплодотворения, внутриматочная инсеминация, а также зачатие естественным путём, в том случае, если индуцируется функция яичников, так как все эти методы направлены на достижение беременности в конкретном цикле лечения, а не на излечение пациентки. Более того, авторы считают, что операции на яичниках при СПКЯ также относятся к методам вспомогательной репродукции, так как и в этом случае вопрос идёт о достижении беременности, а не об излечении пациентки. В большинстве случаев, операция улучшает условия для последующей индукции овуляции, и лишь в отдельных ситуациях может исполнять роль самостоятельного лечения. Наименее травматичной операцией рядом авторов признана демедуляция яичников. Широко применяемая ранее клиновидная резекция яичников ассоциирована со значительным снижением овариального резерва, что обуславливает формирование «бедного» ответа на стимуляцию овуляции и суперовуляции.

Учитывая патофизиологию ановуляторного бесплодия, все лечебные мероприятия при СПКЯ направлены на восстановление нарушенных связей пяти столпов эндокринной регуляции фолликуло- и оогенеза, с целью обеспечения роста фолликула до стадии преовуляторного, с последующим высвобождением зрелой яйцеклетки и формированием полноценного желтого тела. Верная имитация физиологических процессов организма женщины способствует также адекватной трансформации эндометрия и, возможно, нормализации перистальтики фоллопиевых труб. Введение аналогов ГнРГ (агонистов и антагонистов) в схемы стимуляции яичников у женщин с СПКЯ базируется на патофизиологии синдрома, которая характеризуется наличием высоко-амплитудных асинхронных выбросов ЛГ и, как следствие, повышенным риском лютеинизации незрелых фолликулов. Если место агонистов ГнРГ в лечении бесплодия, обусловленного СПКЯ, определено давно, то отношение мировой научной общественности к антагонистам ГнРГ крайне неоднозначно.

Расширение фармакопеи репродуктологии диктует необходимость переосмысления роли уже известных препаратов в лечении бесплодия, и разработки наиболее оптимальных режимов и схем стимуляции, с использованием новых препаратов.

Большое разнообразие предлагаемых для лечения бесплодия, обусловленного СПКЯ, схем стимуляции овуляции и суперовуляции, с использованием как уже известных «старых» препаратов, так и вновь синтезированных, подвинуло нас к поиску критериев включения пациенток в те или иные протоколы для достижения наибольшей эффективности.

В связи с этим, целью исследования явилась оптимизация тактики лечения бесплодия у женщин с СПКЯ путем оценки эффективности различных протоколов индукции овуляции и разработки критериев включения пациенток в каждый из протоколов.

Были поставлены следующие задачи:

1. Оценить эффективность схем стимуляции овуляции КЦ в сочетании с гонадотропинами и гонадотропинами в «чистом» протоколе для лечения бесплодия у больных с СПКЯ и выделить группы пациенток, наиболее перспективных для стимуляции в данных протоколах.

2. Провести анализ клинико-лабораторных характеристик больных с ановуляторным бесплодием, обусловленным СПКЯ и выделить группы пациенток, подлежащих стимуляции овуляции с использованием аналогов ГнРГ.

3. Оценить особенности фолликуло- и стероидогенеза при стимуляции овуляции с применением агонистов ГнРГ (длинная и короткая схемы).

4. Оценить особенности фолликуло- и стероидогенеза при стимуляции овуляции с применением антагонистов ГнРГ.

5. Сравнить эффективность, частоту осложнений и особенности стимуляции овуляции с применением двух групп аналогов ГнРГ.

6. Сравнить эмбриологические характеристики ооцитов и эмбрионов, полученных в результате использования протоколов с агонистами и антагонистами ГнРГ при стимуляции суперовуляции в программах ЭКО у пациенток с СПКЯ.

7. Оценить эффективность применения модифицированных схем стимуляции овуляции в «чистом» протоколе для лечения бесплодия, обусловленного СПКЯ.

8. Разработать алгоритм лечения бесплодия у больных с СПКЯ с использованием различных протоколов в циклах, предполагающих естественную фертильность, ИСМ и в программах ЭКО.

Научная новизна исследования

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности использования агонистов и антагонистов ГнРГ у больных с СПКЯ в циклах, предполагающих естественную фертильность или проведение ИСМ и в программах ЭКО. Определена и научно обоснована эффективность применения «чистого» протокола стимуляции у данного контингента больных и выделена группа пациенток, наиболее

перспективная для достижения беременности при использовании этого протокола. Показано, что выбор протокола должен определяться исходными характеристиками пациенток и методом достижения беременности (естественная фертильность, ИСМ, программы ЭКО). На основании анализа клинических, лабораторных и ультразвуковых данных определены четкие критерии включения пациенток с СПКЯ в те или иные протоколы с использованием агонистов и антагонистов ГнРГ. Проведен сравнительный анализ эмбриологического этапа циклов стимуляции суперовуляции с включением аналогов ГнРГ у пациенток с СПКЯ. Обоснована нецелесообразность проведения отсроченного введения триггера овуляции и возвратной ЛГ-терапии в циклах стимуляции яичников у женщин с СПКЯ, так как эти модифицированные схемы не повышают эффективности проводимого лечения и не снижают риск развития СГЯ.

Практическая значимость работы

Разработаны и рекомендованы для применения в клинической практике клинико-лабораторные и эхографические критерии для включения пациенток с СПКЯ в те или иные протоколы с использованием агонистов и антагонистов ГнРГ. Предложены наиболее оптимальные режимы назначения агонистов и антагонистов ГнРГ в схемах стимуляции овуляции и суперовуляции у пациенток с СПКЯ. Определено место «чистого» протокола в лечении бесплодия, обусловленного СПКЯ. Установлено, что применение щадящих, гибких схем стимуляции является залогом снижения риска развития СГЯ. Проведенное исследование позволило оптимизировать методы лечения бесплодия при СПКЯ, путем выбора наиболее эффективного протокола стимуляции яичников сообразно исходным характеристикам пациенток и планируемому способу достижения беременности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выбор протокола индукции овуляции должен определяться исходными характеристиками пациенток с СПКЯ и предполагаемым способом достижения беременности: «чистый» протокол эффективен у молодых женщин, с уровнем Л Г меньше 15 МЕ/л в ситуациях естественного зачатия или ИСМ; длинный протокол с а-ГнРГ оптимален при проведении программ ЭКО; протокол с антагонистами может быть использован в программах ЭКО при «бедном» ответе яичников; использование короткого протокола с а-ГнРГ неэффективно для лечения бесплодия у больных с СПКЯ.

2. Использование в протоколах стимуляции яичников двух групп аналогов ГнРГ -агонистов и антагонистов, не приводит к достоверным различиям в числе зрелых ооцитов к общему числу полученных и в частоте оплодотворения. Вместе с тем, использование короткого протокола с а-ГнРГ приводит к снижению качества полученных эмбрионов.

3. Развитие синдрома гиперстимуляции яичников не зависит от используемого протокола стимуляции; отсроченное введение триггера овуляции не предотвращает развитие синдрома, но может привести к преждевременной лютеинизации фолликулов. Своевременное редуцирование доз вводимых индукторов может снижать риск развития СГЯ.

4. Использование препаратов рекомбинантного ФСГ является достаточным и эффективным методом стимуляции яичников при СПКЯ; проведение ЛГ-терапии не улучшает параметры фолликуло- и оогенеза и не повышает частоту наступления беременности, в связи с чем, является нецелесообразным.

Реализация полученных результатов

Результаты исследования внедрены в работу отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ГУ НЦ АГ и П РАМН. Материалы диссертации доложены на XII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), представлены в виде стендового доклада на XII Международном конгрессе по репродукции человека (Венеция, 2005 г.), а также в виде лекций для практических врачей на тему «Бесплодный брак и современные возможности вспомогательных репродуктивных технологий» на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на межклинической конфенренции 16 мая 2005 г. и заседании Апробационной комиссии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН 25 мая 2005 г. Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 132 страницах компьютерного текста, содержит 7 рисунков, 3 диаграммы, 23 таблицы. Библиографический указатель включает в себя 314 источников, из них 61 отечественных и 253 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В соответствии с поставленными целью и задачами в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции ГУ НЦ АГ и П РАМН (руководитель -д.м.н., профессор Назаренко ТА) обследовано 132 пациентки, в возрасте от 22 до 33 лет, с ановуляторным бесплодием, обусловленном СПКЯ.

Учитывая высокую вариабельность частоты встречаемости тех или иных клинических симптомов при СПКЯ и неоднозначную трактовку различными авторами выявляемых при СПКЯ изменений лабораторных показателей, постановка диагноза осуществлялась нами на основании совокупности данных:

1. Клинико-анамнестическое обследования (бесплодие, ановуляция, олигоменорея, гирсутизм, ожирение);

2. Гормонального обследования (уровень прогестерона, характерный для ановуляции, индекс ЛГ/ФСГ>2,0, повышенный уровень тестостерона);

3. Ультразвукового исследования (ультразвуковые и доплерометрические показатели поликистозных яичников).

УЗ и гормональное обследования проводились на 2-3 день спонтанной менструации или индуцированной менструально-подобной реакции. УЗИ

проводилось на аппарате «Sonoline Sienna» («Siemens», Германия) с использованием трансвагинального датчика с частотой 6,5 МГц и включало в себя определение следующих параметров: объема яичников, числа антральных фолликулов диаметром 2-10мм, яичниково-маточного индекса, доплерометрических показателей внутрияичникового кровотока.

Признаками поликистозных яичников считали двустороннее увеличение объема яичников более 10см3, увеличение ЯМИ более 3,5, наличие более 10 антральных фолликулов диаметром 2-10мм в каждом яичнике. Характер распределения фолликулов не учитывался. В качестве диагностического критерия использовался также пульсационный индекс, определяемый методом доплерометрии в импульсном режиме. Его снижение менее 1,2 с большой вероятностью свидетельствует о наличии СПКЯ.

Частота обнаружения симптомов СПКЯ у обследованных нами 132 пациенток распределилась следующим образом: олигоменорея-аменорея и ановуляция -100%, первичное бесплодие - 75,8%, гирсутизм - 59,8%, гиперандрогения - 45,5%, повышенный ИМТ - 34,8%, повышение соотношения ЛГ/ФСГ > 2,0 - 47%, объем яичников более 10см3 - 97%, число антральных фолликулов более 10 - 75%, снижение ПИ < 1,2 - 57,6%. _1

Эти данные согласуются с результатами исследований ряда авторов, определяющих СПКЯ как синдром овариальной дисфункции с обязательным наличием олиго-аменореи, ановуляции и бесплодия в совокупности с характерными ультразвуковыми и/или биохимическими параметрами [Назаренко ТА, 2000, Balen А, 1997].

Помимо детального обследования включенных в исследование женщин, нами проведено полное клинико-лабораторное обследование половых партнеров, с последующей консультацией андролога. Пограничные показатели эякулята полового партнера в 13,6% случаев (18 пациенток) послужили причиной проведения ИСМ.

Критериями прогноза ответа яичников на стимуляцию овуляции и суперовуляции явились уровень ЛГ, объем яичников, число антральных фолликулов, их диаметр. Уровень ЛГ более 15МЕ/Л имел место у 30% пациенток, объем яичников более 15см3, с большим числом антрапьньк фолликулов - примерно у 50-60%.

В соответствии с методом достижения беременности пациентки были разделены на 2 подгруппы. В первой подгруппе беременность достигалась методом естественного зачатия или проведения ИСМ - 79 женщин.

Использовались следующие протоколы: стимуляция овуляции КЦ, в сочетании с ГТ, так называемый «чистый» протокол с ГТ, схемы с использованием аналогов ГнРГ в трех протоколах: протокол с антагонистами, длинный, короткий протоколы с агонистами.

В группу пациенток, имеющих показания к проведению программ ЭКО вошло 53 женщины, проведено 59 циклов стимуляции суперовуляции.

Стимуляция суперовуляции проводилась с включением в схемы аналогов ГнРГ в трех вышеперечисленных протоколах. На начальных этапах стимуляции яичников группы пациенток, стимулируемые с использованием аналогов ГнРГ были нами объединены.

В программы ЭКО пациентки были включены по причине наличия у них сочетанного с СПКЯ трубно-перитонеального фактора бесплодия - 25 женщин (47,2%), мужского фактора - 23 пациентки (43,4%), а также 5 пациенток, имеющих в анамнезе многократные безуспешные попытки стимуляции овуляции, осложнившиеся СГЯ средней и тяжелой степени (9,4%).

Из числа женщин, включенных в исследование, 19, ранее по поводу бесплодия и СПКЯ не обследовались и не лечились. Остальные 113 пациенток имели в анамнезе попытки стимуляции овуляции, с использованием различных протоколов. Оперативные вмешательства на яичниках в сочетании с консервативной терапией имелись в анамнезе 20 пациенток (17,7%), причем у 17 из них проведена клиновидная резекция одного или обоих яичников.

Пациенткам, ранее по поводу бесплодия не обследованным и не леченым (19 женщин), проведены циклы индукции овуляции КЦ в адъювантных схемах.

Из числа женщин, включенных в исследование, 28, с отсутствием трубно-перитонеального и/или мужского факторов бесплодия, однако имеющим кломифенрезистентность, согласно критериям, разработанным в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции НЦ АГ и П РАМН, проведена стимуляция овуляции препаратами рекомбинантного ФСГ в так называемом «чистом» протоколе с последующим естественным зачатием или проведением ИСМ (31 цикл стимуляции). В 16 циклах «чистого» протокола, при имеющемся высоком риске развития СГЯ, введение триггера овуляции отсрочивали («coasting»). В 2 случаях, с целью предотвращения СГЯ, в качестве триггера овуляции был применении агонист ГнРГ, в остальных случаях триггером овуляции являлся хорионический гонадотропин, доза которого составила 5000-1000 ЕД.

Пациенткам, резистентым к терапии гонадотропинами в так называемой «чистой» схеме (85 женщин), проведено: 37 циклов с антагонистами ГнРГ, 35 циклов с агонистами ГнРГ в длинном протоколе и 19 циклов стимуляции яичников в коротком протоколе с агонистами. Разделение на группы осуществлялось методом случайного выбора. В группы включены как пациентки с естественной фертильностью, так и женщины, стимулируемые в программах ЭКО. В качестве индуктора использовались препараты рФСГ. Стимуляция яичников по длинному протоколу осуществлялась по стандартной схеме. А-ГнРГ в дозе 0,1мг вводился ежедневно с начала МЦ до достижения десенситизации ГГС, после чего начиналось введение индуктора в индивидуально подобранных дозах. Применение а-ГнРГ в коротком протоколе было также стандартным. В нашем исследовании мы, как и многие исследователи, отдали предпочтение гибкому многократному режиму введения антагонистов. Антагонист Оргалутран в дозе 0,25мг вводился по достижении одним фолликулом 14-15мм или несколькими фолликулами 12-1 Змм. В группах с использованием длинного протокола и протокола с антагонистами были выделены подгруппы, где в схемы стимуляции рФСГ были добавлены препараты с ЛГ-активностью.

Трансвагинальная пункция фолликулов с последующим эмбриологическим этапом программы ЭКО проводилась в отделении высоких репродуктивных технологий ГУ НЦ АГ и П РАМН (руководитель - д.м.н., профессор Кузьмичев Л.Н.).

Оценка качества полученных ооцитов и эмбрионов осуществлялась на основании критериев, принятых в данном отделении

Преинкубация, оплодотворение, ИКСИ ооцитов, а также культивирование эмбрионов осуществлялось в средах для культивирования фирмы «Medicuit» (Дания)

Качество ооцитов оценивалось по степени зрелости (сообразно общепринятым критериям) Обращали внимание на наличие морфологических дефектов цитоплазмы, таких как грануляция, вакуолизация, характер расположения ядра внутри клетки, время формирования пронуклеуса Оплодотворение расценивалось как нормальное в случае наличия двух пронуклеусов через 14-16ч после инсеменации или ИКСИ Качество эмбрионов оценивалось через 42-44ч

Оценка качества эмбрионов осуществлялась на основании совокупности следующих параметров скорость дробления эмбрионов, симметричность бластомеров, степень цитоплазматической фрагментации (<10%, 10-30%, >30%), мультинуклеарность бластомеров К эмбрионам 1-2 степени качества были отнесены эмбрионы, находящиеся на стадии развития двух бластомеров в конце первых суток культивирования, 4-6 бластомеров - на 2 сутки, 7-9 бластомеров (или имеющие признаки компактизации) - на 3 сутки культивирования (Рисунок 1) Степень фрагментации эмбрионов первой степени качества не превышала 10% Эмбрионы 2 степени качества были фрагментированы на 10-30% Наличие цитоплазматической фрагментации более 30%, также как монуклеарность в одном или более бластомерах эмбриона, расценивалась как маркер эмбрионов, имеющих низкий имплантационный потенциал К эмбрионам хорошего качества отнесены также эмбрионы, достигшие стадии бластоцисты на 5 сутки культивирования Бластоциста, имеющая, примерно 150-200 клеток, компактную внутреннюю клеточную массу и хорошо-структурированный трофектодерм, расценивалась как «хорошая»

Рисунок 1. Эмбрионы 1 -2 степеникачества на стадииразвития 8 бластомеров (3 сутки культивирования).

Число переносимых эмбрионов выбиралось индивидуально, применительно к каждой конкретной ситуации, однако не превышало 4 Перенос эмбрионов

осуществлялся посредством катетера Frydman (CCDT, Франция). Оставшиеся эмбрионы 1-2 степени качества криоконсервировались.

В процессе индукции овуляции или суперовуляции осуществлялся ультразвуковой мониторинг в режиме:

— исходный осмотр на 2-3 дни МЦ или МПР

— на 5 день от начала введения индуктора овуляции, с целью коррекции дозы вводимых препаратов;

— с 6-7 дня ежедневно, с целью определения времени старта антагониста ГнРГ, коррекции дозы вводимых препаратов и регистрации динамики роста доминантного фолликула и эндометрия.

При проведении отсроченного введения триггера овуляции УЗИ осуществлялся ежедневно со дня прекращения введения препаратов до дня введения триггера включительно.

День введения триггера финального созревания фолликулов определялся на основании следующих критериев:

— средний диаметр доминантного фолликула не менее 17мм

— толщина эндометрия не мене 8мм

При УЗИ в день введения триггера овуляции обращали внимание на наличие признаков преждевременной лютеинизации фолликулов: утолщение стенки фолликула, эхопризнаки секркторной трансформации эндометрия.

Риск развития СГЯ перед введением триггера оценивали по следующим критериям (Delvigne, Whelan):

1. Число фолликулов диаметром более 16мм более 6 в каждом яичнике

2. Наличие множества фолликулов диаметром 10-12мм

3. Средний объем яичника более 60см3

4. Сывороточная концентрация эстрад иола более 12000 пмоль/л.

Овуляцию подтверждали при УЗИ через 48ч после введения триггера

овуляции, на основании следующих критериев: «спадение» фолликула, неровность контуров, утолщение стенки, наличие неоднородного содержимого или гиперэхогенных структур в полости фолликула, наличие жидкости в позадиматочном пространстве.

Гормональный мониторинг проводился в следующем режиме:

— исходное определение уровней гормонов на 2-3 дни МЦ или МПР

— определение уровней ЛГ, Е2 в день старта антагониста

— определение уровней ЛГ, ФСГ, Е2 в день начала стимуляции в группах с предварительной десенситизацией гипофиза агонистами ГнРГ

— определение уровней ЛГ, Е2, Р в день введения триггера овуляции

Пациенткам, включенным в группу с отсроченным введением триггера

овуляции сывороточные концентрации ЛГ, Е2, Р определялись в первый день «coasting» и в день введения триггера овуляции. Изменение триггера сопровождалось определением сывороточных концентраций ЛГ, Е2, Р в день введения триггерной дозы агониста ГнРГ и через 12ч после введения.

Гормональными критериями преждевременной лютеинизации, определяемые в день введения триггера, явились:

— повышение уровня ЛГИ 0 МЕ/л

— повышение уровня Р >1 нм/л

Для поддержки лютеиновой фазы в циклах с естественным зачатием или ИСМ через 72 часа после введения триггера назначали микронизированный прогестерон (Утрожестан, «Фик Медикаль», Франция) ежедневно в дозе 300-600 мг/сутки, в некоторых случаях дополнительно внутримышечно вводили 2,5% масляный раствор прогестерона в дозе 0,1 -0,2мг/сутки.

Посттрансферный период вели по общепринятой схеме. Утрожестан назначали через 24ч после проведения трансвагинальной пункции фолликулов в возрастающей дозе 200-400-600мг/сутки. В ряде случаев присоединяли внутримышечное введение 2,5% масляного раствора прогестерона в дозе 0,1 -0,2мг/сутки.

Диагностику беременности на основании определения сывороточной концентрации В-субъединицы ХГ осуществляли через 14 дней после овуляции или переноса эмбрионов. Тест на беременность считали положительным при уровне И-ХГ более 20 МЕ/л («биохимическая беременность»). Ультразвуковая диагностика клинической беременности проводилась через 21 день после" овуляции или переноса эмбрионов.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Оценка эффективности индукции овуляции КЦ в сочетании с гонадотропинами и гонадотропинами в «чистом» протоколе у больных с бесплодием и СПКЯ

На первом этапе исследования, опираясь на данные ряда авторов, причисляющих КЦ к препаратам терапии «первой линии», 19 пациенткам, ранее по поводу бесплодия не обследованных и не леченых, проведены циклы индукции овуляции КЦ в адъювантных схемах, признанных наиболее перспективными для достижения беременности у больных с СПКЯ. Стимуляция проводилась под динамическим УЗ контролем, что обусловило индивидуальный подбор дозы и режима введения ГТ в схему стимуляции. Возраст пациенток не превышал 24 лет. Анамнез заболевания был кратковременным. Эффективность проведенного лечения составила 6 клинических беременностей (31,6%). Число КЦ-резистентных пациенток - 7(36,8%). По нашему мнению, индукция овуляции КЦ в адъювантных схемах с тщательным гормональным и ультразвуковым мониторингом индуцированного цикла является терапией «первой линии» для лечения бесплодия у больных с СПКЯ. Помимо основной цели - достижение беременности, данные схемы лечения могут быть использованы с целью ознакомления с индивидуальными особенностями ответа яичников на стимуляцию. Число циклов индукции овуляции КЦ должно быть ограничено (не более 3 циклов).

Следующий этап нашего исследования был посвящен поиску места, так называемого «чистого» протокола в лечении бесплодия, обусловленного СПКЯ. С этой целью проведен 31 цикл стимуляции овуляции, с последующим естественным зачатием или проведением ИСМ у 28 КЦ-резистентных пациенток. Учитывая

«нелеченность» данной группы пациенток, кроме как КЦ, мы сочли необоснованным применять усложненные протоколы индукции с включением аналогов ГнРГ. В нашем исследовании в качестве индуктора овуляции применялся рФСГ. Подобный выбор основан на данных большинства авторов, указывающих на снижение числа осложнений стимуляции овуляции при применении рФСГ по сравнению с чМГ при одинаковой эффективности этих препаратов.

Таблица 1.

Результаты индукции овуляции рФСГ в «чистом» протоколе

Параметр Группа п=28(31цикл)

Число овуляторных циклов 31(100%)

Длительность введения препарата (дней) 10,1±0,5

Количество затраченного препарата (МЕ) 1496,2±137,1

Преовуляторный уровень Е2 (пмоль/л) 14254,8±3454,5

Число зрелых фолликулов 8,6±1,3

Число беременностей на цикл 9 (29%)

Число беременностей на женщину 11 (39,3%)

Многоплодная беременность 2(22,2%)

Невынашивание беременности 4(44,4%)

Частота СГЯ средней и тяжелой степени 7(22,6%)

Эффективность терапии рФСГ в «чистой» схеме составила 29% на цикл лечения. Частота многоплодных беременностей составила 22,2%, невынашивания беременности - 44,4%. СГЯ средней и тяжелой степеней развился в 7 циклах (22,6%).

Полученные нами данные несколько отличались от данных, приводимых в литературе, в сторону меньшей частоты наступления беременности и большего числа осложнений. Это побудило нас провести сравнительный анализ исходных клинико-лабораторных показателей пациенток с успешным и безуспешным лечением в группах «чистого» протокола и протокола, с использованием КЦ в адъювантных схемах.

Таблица 2.

Корреляционный анализ внутри группы с индукцией овуляции в «чистом»

протоколом и в протоколе, с использованием КЦ в адъювантных схемах

Параметр Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (К) Р

Объем яичников более 15 см3 -0,367 Р<0,05

Уровень ЛГ> 15 МЕ/л -0,412 Р<0,05

Количество антральных фолликулов более 15 -0,381 Р<0,05

Диаметр антральных фолликулов более 8мм -0,447 Р<0,05

Высокий уровень ЛГ (более 15МЕ/л), объем яичников более 15см3, с большим числом антральных фолликулов, диаметром более 8мм отрицательно кореллируют с частотой наступления беременности. Таким образом, перечисленные параметры являются факторами, ограничивающими возможность применения «чистой» схемы и схемы, с использованием КЦ в сочетании с ГТ у больных с СПКЯ и могут служить критериями для включения пациенток в протоколы, с использованием аналогов ГнРГ.

С целью уменьшения риска развития СГЯ, который крайне высок у пациенток с СПКЯ, в 16 циклах «чистого» протокола применена одна из модифицированных схем стимуляции овуляции, а именно: отсроченное введение триггера овуляции, «coasting». Число дней «coasting» составило 1-2 дня.

Некоторые авторы считают возможным отсрочивать введение триггера на 4-5 суток [Delvigne A., 2001, Teissier M.P., 2000]. Мы посчитали нецелесообразным отсрочивать триггер более чем на 2 суток в условиях «чистого» протокола, когда период «coasting» проводится без «прикрытия» антагонистов ГнРГ. Нами осуществлялся ежедневный УЗ и гормональный мониторинг на протяжении всего периода «coasting». Установленное достоверное снижение уровня Е2, определяемого в первый день отмены гонадотропинов и в день введения триггера овуляции, не повлекло за собой снижение частоты развития СГЯ. По всей видимости, это можно объяснить тем, что, хотя уровень Е2 снизился, он все же оставался гораздо выше физиологических значений. Несмотря на одинаковую частоту наступления беременности в группах с проведением «coasting» и без оного, фактическая эффективность лечения бесплодия с проведением отсроченного введения триггера ниже, учитывая наличие признаков преждевременной лютеинизации в трех случаях в этой группе и ни в одном - в другой. Примечательным является то, что в общей сложности СГЯ средней и тяжелой степени развился в 7 циклах «чистого» протокола, из которых в 6 был проведен «coasting». To есть, во всех циклах, где мы предполагали развитие СГЯ и попытались его предотвратить отсроченным введением триггера, синдром все же развился. Кроме того, известно, что фертильный цикл, характеризующийся нарастанием концентраций ХГ и Е2, усугубляет тяжесть и длительность течения СГЯ. В нашем исследовании это положение подтвердилось в полной мере: из 4 беременностей, зарегистрированных в группе с «coasting», 3 получены в циклах с СГЯ тяжелой степени. Тем не менее, остальные беременности в группе «чистого» протокола наступили без формирования СГЯ. Проанализировав схемы стимуляции с СГЯ и без мы установили, что в циклах без СГЯ стимуляция велась мягче, со своевременным редуцированием дозы вводимого ФСГ. Подобная тактика ведения стимуляции не потребовала отсрочивания введения триггера или его изменения. К такому же выводу мы пришли, сравнив циклы стимуляции 2 пациенток с измененным триггером. У первой пациентки был проведен «coasting», у второй «coasting» не использовали, но своевременно редуцировали дозу вводимых гонадотропинов. В первом случае развился СГЯ тяжелой степени, тогда как у второй пациентки имел место СГЯ легкой степени.

Таким образом, основной предпосылкой к максимально эффективной не осложненной стимуляции является отказ от агрессивного ведения стимуляции овуляции или суперовуляции. Щадящие, гибкие схемы стимуляции, применительно к каждой клинической ситуации, являются залогом профилактики СГЯ. В связи с этим целесообразность отсроченного введения триггера овуляции или его изменение представляется сомнительной. Наше мнение не противоречит мнению мировой научной общественности.

2. Сравнительная рандомизированная оценка эффективности использования агонистов и антагонистов ГнРГ для лечения бесплодия у больных с СПКЯ

С целью реализации репродуктивной функции, 85 пациенткам, не забеременевшим при использовании «чистой» схемы, проведено: 37 циклов с ант-ГнРГ, 35 циклов с а-ГнРГ в длинном протоколе и 19 циклов стимуляции яичников в коротком протоколе с агонистами. Стартовая доза, также как общее количество, затраченного на цикл рФСГ не различались в трех группах. Длительность лечения была достоверно выше в группе с длинным протоколом. Антагонисты вводили по достижении одним фолликулом диаметра 14-15мм или несколькими фолликулами диаметра 12-1Змм, в среднем на 7,5±1,8 день стимуляции овуляции. Средняя продолжительность применения ант-ГнРГ составила 3-4 дня.

Ряд авторов отмечает необходимость назначения антагонистов в день введения чХГ [Felberbaum R., 1999, Craft I., 1999]. В группах с естественным зачатием или ИСМ мы посчитали возможным этого не делать. В циклах с ЭКО или ЭКО/ИКСИ антагонист вводился за 12ч и за 5-7ч до введения чХГ. Интервал 12 ч, выбранный в соответствии с фармакокинетикой ганиреликса - антагониста со средней продолжительностью действия (12-72ч), приводил к высокому числу преждевременных овуляций в этих циклах, что заставило нас сократить интервал между введением антагонистов и чХГ до 5-7ч. При этом был зарегистрирован только один случай преждевременной овуляции. Таким образом, по нашему мнению, интервал между антагонистом и триггером не должен превышать 7ч.

В день введения антагониста нами отмечен достаточно высокий средний уровень ЛГ (13,1±2,3 МЕ/л), который достоверно снизился ко дню введения триггера и стал сравним с уровнем ЛГ в день чХГ в двух остальных группах. Таким образом, фолликулогенез в ранней фолликулиновой фазе проходил в условиях высоких уровней ЛГ, что, по мнению большинства авторов неблагоприятно сказывается на росте и развитии фолликулов и, как следствие, яйцеклеток.

Результаты гормонального и ультразвукового мониторинга пациенток первой группы в день введения антагонистов ГнРГ представлены в таблице 3.

Патогенетическое обоснование назначения аналогов ГнРГ при лечении бесплодия у женщин с СПКЯ заключается в устранении неблагоприятного гормонального фона, создаваемого высоким уровнем ЛГ. Эта цель с успехом достигается назначением агонистов в длинном протоколе. Антагонисты же, назначенные в позднюю фолликулиновую фазу устраняют патологическую гиперсекрецию ЛГ только в конце стимуляции. Напрашивается вывод, что назначение антагонистов должно осуществляться с начала менструального цикла. Учитывая высокую стоимость антагонистов и гораздо более сильную супрессию секреции гипофизарных гонадотропинов по сравнению с агонистами, которая, по

мнению большинства исследователей, может отразиться на функциональном состоянии эндометрия, их применение в подобном режиме представляется неоправданным.

Таблица 3.

Результаты ультразвукового и гормонального мониторинга пациенток

1-ой группы вдень старта ант-ГнРГ.

Показатель Исследуемая группа (п= 34)

День стимуляции в день старта ант-ГнРГ 7,5±1,8

Число фолликулов

011-13 мм 10,8±1,2

014 мм 3,9±0,8

0 а 5 мм 2,6±0,6

Диаметр лидирующего фолликула, мм 15,0±0,3

Толщина эндометрия, мм 8,2±0,2

Уровень ЛГ в день старта ант-ГнРГ, МЕ/л 13,1±2,3

Уровень Е2 в день старта ант-ГнРГ, пкмоль/л 15136,6±3513,5

Сравнительный анализ параметров фолликуло- и стероидогенеза пациенток трех фупп осуществлялся в день введения триггера овуляции.

Таблица4.

Сравнительный анализ параметров фолликуло- и стероидогенеза в день введения триггера овуляции пациенток трех групп

Показатель Число циклов Группа I (п=37) Группа II (п=35) Группа III (п=19)

Число фолликулов в день введения чХГ 0 ^8мм 0 14-17 мм 011-13 мм 6,8±0,8* 9,4±1,6" 5,6±1,0" 11,0±1,2* 10,6±1,3" 7,5±1,2" 9,0±2,0* 5,80±2,8" 0"

Толщина эндометрия в день введения чХГ, мм 9,6±0,5 10,1 ±0,4 9,0±1,1

Преовуляторный уровень ЛГ, МЕ/л 2,2±0,5 1,5±1,0 1,6±0,8

Преовуляторный уровень Е2, пкмоль/л 15976,2±1405,8 12346,6±7910,6 10654,6±340,2

Преовуляторный уровень Р, нмоль/л 0,6±0,1 0,5±0,1 0,7±0,2

*р<0,05, **р<0,05

Нами не выявлено значимых различий в общем числе фолликулов у пациенток первых двух групп, тогда как, этот показатель был достоверно ниже в

группе, с применением короткого протокола с агонистами. Однако, число фолликулов, диаметром 18 мм и более было достоверно выше в группе с применением длинного протокола по сравнению с двумя другими. Толщина эндометрия не различалась в трех группах. Вопрос об отрицательном влиянии ант-ГнРГ на трансформацию эндометрия является предметом острых дискуссий исследователей. По данным СИаЬЬегМЗиАй N. и соавторов (2003), антагонисты отрицательно влияют на толщину эндометрия, по причине глубокого подавления функции гипофиза. По их мнению, полная элиминация ЛГ из схем стимуляции, особенно в условиях подавления ГГС, неблагоприятно сказывается на фолликуло- и оогенезе, в связи с чем, предлагается добавление в схемы стимуляции препаратами рФСГ ЛГ-содержащих препаратов. Тогда как, КоНЫапайв Е. и соавт. (2004) отмечают отсутствие различий в толщине эндометрия в группе с антагонистами и при стимуляции по длинному протоколу. Столь противоречивые мнения по данному вопросу, по нашему мнению, обусловлены отсутствием четких критериев и режимов назначения антагонистов в протоколах стимуляции. Факт отсутствия различий в толщине эндометрия в демонстрируемом исследовании объясняется нами высоким уровнем эндогенного ЛГ у пациенток с СПКЯ, который является достаточным для адекватной трансформации эндометрия, даже в условиях подавления ГГС аналогами ГнРГ. Нами не выявлено различий в преовуляторных уровнях ЛГ, Е2 и Р у пациенток трех групп.

Нами проведен сравнительный анализ параметров фолликуло-, стероидо- и оогенеза у пациенток с проведением ЛГ-терапии и без в циклах, с использованием ант-ГнРГ и длинного протокола с агонистами.

Таблица 5.

Параметры фолликуло-истероидогенезациклов с и без проведенияЛГ-терапии

Показатель 1 группа (37циклов) 2 группа (35) циклов

1а (12) 16(25) Р 2а (13) 26 (22) Р

Число фолликулов в

день введения чХГ

0 мм 6,6±2,2 6,9±1,3 7,4±2,5 9,8±2,4

014-17 мм 12,6±4,2 8,3±1,6 р>0,05 12,1±4,0 9,8±2,4 р>0,05

011-13 мм 8,3±2,8 6,7±0,9 8,6±2,9 6,9±1,7

Толщина

эндометрия в день 9,7±3,2 9,6±1,8 р>0,05 10,1±3,4 10,1±2,5 р>0,05

чХГ, мм

Уровень ЛГ в день введения чХГ, МЕ/л 2,1 ±0,8 2,2±0,7 р>0,05 1,5±0,6 1,5±0,8 р>0,05

Мы не выявили достоверных различий в параметрах фолликулогенеза в зависимости от применяемой схемы. Преовуляторный уровень ЛГ в подгруппах достоверно не различался, что свидетельствует об отсутствии влияния экзогенного ЛГ на уровень эндогенного, и как следствие, на возникновение «паразитарных» пиков.

Сравнительный анализ эмбриологического этапа в подгруппах не выявил достоверных различий в числе и диаметре аспирированных фолликулов, числе и качестве полученных ооцитов и эмбрионов (Рисунок 2).

Рисунок 2. Сравнительный анализ циклов стимуляции яичников с и без

Частота наступления беременности в подгруппах достоверно не различалась. По всей видимости, наличие собственной ЛГ-активности у пациенток с СПКЯ, даже в условиях подавления функции гипофиза аналогами ГнРГ, снимает необходимость в проведении ЛГ-терапии. Однако, следует оговорить, что высокие концентрации и продолжительное введение ант-ГнРГ существенно снижают концентрации Е2 в фолликулярную фазу и преовуляторный период, приводя к неадекватной трансформации эндометрия. В пользу этой концепции свидетельствуют результаты многоцентрового исследования по изучению различных доз антагониста Ганиреликса (1998). Наибольшее число ранних спонтанных выкидышей и самые низкие показатели по частоте наступления беременности, при одинаковом числе полученных ооцитов и эмбрионов, зарегистрировано в группе с наиболее высокой дозой антагониста. Из чего был сделан вывод, что низкая частота наступления беременности при применении высоких доз антагонистов обусловлена нарушением процесса имплантации.

Подводя итог вопросу о влиянии аналогов ГнРГ на функциональное состояние эндометрия, мы позволим себе высказать некоторые предположения. Назначение аналогов ГнРГ в протоколах стимуляции у женщин с СПКЯ не влияет на функциональное состояние эндометрия. Однако, продолжительность применения антагонистов ГнРГ в суточной дозе 0,25мг не должна превышать 4 дней. Проведение ЛГ-терапии представляется нецелесообразным.

примененияЛГ-терапии

3. Сравнительный анализ результатов эмбриологического этапа Включение в наше исследование пациенток с показаниями к проведению программ ЭКО позволило нам оценить не только параметры фолликулогенеза, но и качество полученных ооцитов и эмбрионов у пациенток, включенных в разные протоколы стимуляции (Рисунок 3).

Рисунок 3. Сравнительный анализ эмбриологических параметров циклов с применением трехпротоколов с аналогамиГнРГ

Сравнительный анализ результатов эмбриологического этапа пациенток трех фупп выявил достоверно большее число аспированных фолликулов, диаметром более 18мм в группе с длинным протоколом по сравнению с группой с ант-ГнРГ. Вместе с тем, число полученных зрелых ооцитов и частота оплодотворения, также как, частота наступления беременности не различались в этих группах, что позволило сделать вывод о необходимости завершения стимуляции в группах с ант-ГнРГ несколько раньше по сравнению с длинным протоколом, на 17мм.

В фуппе с применением короткого протокола с агонистами число аспированных фолликулов, также как и общее число полученных ооцитов и эмбрионов было достоверно меньшим по сравнению с двумя другими. Вместе с тем, процентное соотношение зрелых ооцитов к общему числу полученных, также как и частота оплодотворения не различались во всех трех группах, что свидетельствует об отсутствии влияния применяемого протокола на эти показатели.

Распределение эмбрионов на морфологические классы осуществлялось на основании оценки симметричности бластомеров дробящихся эмбрионов, степени цитоплазмотической фрагментации и ряда других морфологических параметров. В группе с применением короткого протокола с агонистами частота получения эмбрионов 1 класса была достоверно ниже. 1 и 2 фуппы не различались по данному параметру (Рисунок 4).

Распределение эмбрионов, полученных у пациенток трех групп на морфологические классы

А

Ант-ГнРГ А-ГнРГ длинный

::- ■ ! \ с , • , $

39,6 36,8

У Класс 1(6ластомеры симметричны, фрагментация < 10% ; *»>,

I . Класс 2, бластомеры симметричны, / 34,7

фрагментация 10-30% !

* Класс 3 (фрагментация >30%, А-ГнРГ короткий мультинуклеарность одного или

Рисунок4. Распределениеэмбрионов, полученныхупациентоктрехгруппна морфологические классы

На основании морфологической характеристики эмбрионов, скорости их дробления выделены группы эмбрионов 1,2,3, степеней качества в каждой из исследуемых групп. Группы, с применением протокола с ант-ГнРГ и длинного протокола были сопоставимы по числу эмбрионов разной степени качества. Тогда как, в 3 группе, частота получения эмбрионов 1 степени качества была достоверно ниже (Рисунок 5).

К а честе енная характеристика эмбрионов трех групп

:и яПн

Рисунок5. Качественнаяхарактеристика эмбрионов трехгрупп

4. Сравнительная оценка эффективностиконсервативныхметодов лечения бесплодияприСПКЯ

Эффективность и частота осложнений проведенных циклов стимуляции с применением аналогов ГнРГ, предполагающих естественную фертильность или ИСМ сравнивалась нами с таковыми параметрами в «чистом» протоколе (Рисунок 6).

Эффективность проведенного лечения

Естественная фертильность, ИСМ

Программы ЭКО

■ Амт-ГнРГ

□ А-ГнРГ|длин.)

■ А-ГиРГ(корот.) 0 Чистый

Г.1 А-ГнРГ[длин.) ■ А-ГнРГ(корот.| ■

2и Р 1 г I! Р -Я-I кМ г А-

Берем. СГЯ Многопл. Невынаш.

!..; КЛ.....1 IIД 111... к!Г,

Берем. СГЯ Многопл. Не»ынаш.

Рисунокб. Эффективностьпроведенноголечения бесплодияупациентокс

СПКЯ в циклах, предполагающихестественную фертильность и в программахЭКО.

Отсутствие статистически значимых различий в частоте наступления беременности в группах с применением ант-ГнРГ и «чистого» протокола (8,3 и 29%) позволяет сделать вывод о нецелесообразности применения ант-ГнРГ в циклах с естественным зачатием или ИСМ. Не повышая эффективности проводимого лечения, антагонисты «утяжеляют» схему стимуляции как в экономическом, так и в отношении удобства пациентки (дополнительные инъекции). Иная ситуация наблюдалась нами в группе с применением агонистов ГнРГ в длинном протоколе, с последующим естественным зачатием. В данной группе беременность наступила во всех случаях (100%). Подобный высокий процент беременности объясняется нами полным соответствием примененного протокола исходным клинико-лабораторным данным пациенток (высокий Л Г, объем яичников выше 15 см3, с большим числом антральных фолликулов) Частота развития СГЯ не различалась как в группах с включением аналогов ГнРГ, так и при сравнении с группой «чистого» протокола. Частота многоплодных беременностей была достоверно выше в группах длинного протокола.

В исследовании не получено ни одной беременности в группах с применением короткого протокола с агонистами как у пациенток с естественным зачатием или

ИСМ, так и у женщин, включенных в программы ЭКО или ЭКО/ИКСИ. Отсутствие существенных различий в параметрах фолликуло- и стероидогенеза стимулированных циклов в исследуемых группах, позволяет предположить, что причина ненаступления беременности в коротком протоколе заключается в дефекте оогенеза. Данное предположение подтверждается достоверно большим числом морфологически неполноценных эмбрионов, полученных у пациенток группы короткого протокола с агонистми. Возможное объяснение заключается в следующем: фаза активации, сопровождающаяся повышением уровней гонадотропных гормонов, в случае короткого протокола приходится на период раннего оогенеза и может обусловить его дефект. Ситуация усугубляется наличием собственной ЛГ-активности у пациенток с СПКЯ. Подобный результат получен не только нами, но и многими исследователями. Жан-Люк Пули в своем выступлении на II Международном Конгрессе ВРТ (Москва, 2005) высказал мнение о необходимости исключения короткого протокола из перечня, применяемых во ВРТ протоколов. Мы не придерживаемся столь категоричного мнения. Возможно, дальнейшие исследования выделят определенную группу пациенток с бесплодием, которым будет показано проведение стимуляции яичников с применением короткого протокола с агонистами. Однако, на сегодняшний день, можно с уверенностью сказать, что это - не пациентки с СПКЯ.

Эффективность применения протокола с ант-ГнРГ и длинного протокола в программах ЭКО оценена нами как одинаковая: частота наступления клинической беременности на цикл составила 40 и 43,5% соответственно. Полученный результат противоречит данным большинства авторов, которые отмечают снижение частоты наступления беременности при применении ант-ГнРГ, что побудило нас провести корреляционный анализ внутри групп с применением длинного протокола и протокола с антагонистами.

Таблица 6.

Корреляционный анализ пациенток двух групп

Параметр Группа 1 Группа II

Коэффициент ранговой корреляции Спирмена ((*) Р Коэффициент ранговой корреляции Спирмена(Р) Р

Объем яичников более 15см3 -0,428 Р<0,01 0,361 Р<0,05

ЛГ > 15 МЕ/л -0,362 Р<0,05 0,332 Р<0,05

Число антральных фолликулов более 15 -0,504 Р<0,01 0,351 Р<0,05

Клиновидная резекция одного или обоих яичников 0,45 Р<0,01 -0,53 Р<0,05

Наступление беременности в группе с применением ант-ГнРГ отрицательно коррелировало с уровнем ЛГ более 15 МЕ/л, объем яичников более 15см3, с большим числом антральных фолликулов. В группе с агонистами связь между

указанными параметрами и частотой наступления беременности носила положительный характер. Сильная положительная корреляционная связь обнаружена в группе с антагонистами между наступлением беременности и наличием клиновидной резекции одного или обоих яичников. В группе с агонистами данная корреляционная связь была отрицательной.

Мы попытались определить место антагонистов в лечении бесплодия у больных с СПКЯ. Известно, что СПКЯ не всегда сопровождается высоким уровнем Л Г. В нашем исследовании число пациенток с уровнем ЛГ ниже 15 МЕ/л составило 56 (42,4%). Другим фактором, ограничивающим возможность применения протокола с антагонистами, так же как и «чистого» протокола, у пациенток с СПКЯ, является большой объем яичников, с большим числом антральных фолликулов. В условиях «взрывоопасной» исходной ситуации представляется необоснованным введение индуктора овуляции без предварительной десенитизации. С другой стороны, в когорте пациенток с СПКЯ, большой процент занимают пациентки с клиновидной резекцией одного или обоих яичников в анамнезе, значительно влияющей на овариальный резерв этих пациенток. В этом случае, необоснованным представляется подавление ГГС агонистами ГнРГ в длинном протоколе, которое еще более усугубит имеющийся сниженный овариальный резерв. Выявленная нами отрицательная корреляционная связь в группе с длинным протоколом между наступлением беременности и наличием клиновидной резекции одного или обоих яичников в анамнезе, подтвердила данное положение. На основании проведенного корреляционного анализа, нами выделены критерии включения пациенток с СПКЯ в каждый из протоколов и разработан алгоритм лечения бесплодия этого контингента больных.

Л.п ори I ч . 1СЧ1ЧИН1 Песн. н>.1Ш1 па имен юк' с ( 11К'Я. с исио. (ьишаинсм |К11.шчим\ пришк'шок н цикмах, npc.iiio.iai аюших (чмеонемнчю ферп1.1Ы1ос11>, И( М и.III и 11|>о1 раччач ЖО

; Естественная фертильность, ИСМ !

Г, * КЦ+Г"

Программы ЭКО

-- -----. ЛГ>15МЕ/л I

У> 15см1 ; ЛГ<15МЕ/л ,

Беременность Нет беременности ' Число антр. фолл.>15 :у<15сма

.—-..... — 1-------------------------- -............ | Число фолл.<15

ЛГ>15МЕ/л V > 15см"* Число фолл.>15

ЛГ<15МЕ/л |

\/<15см'1 |

Число фолликулов <15

А-ГнРГ

Дл ин ный _пр_от о коп^

А-ГнРГ . Длинный протокол "

«Чистый»протокол

Беременность

Программы ЭКО

Рисунок7. Алгоритм лечения бесплодия, обусловленного СПКЯ

Актуальным является сравнительная оценка стоимости того или иного протокола стимуляции яичников. По данным Collins J. (2004) общая стоимость цикла, с применением длинного протокола с агонистами несколько превышает стоимость стимуляции, с включением в схему антагонистов ГнРГ. Однако, по его мнению, которое отражает и нашу точку зрения, оценка стоимости того или иного метода лечения должна осуществляться сообразно его эффективности. Учитывая высокую стоимость программ ВРТ, усилия репродуктолога должны быть направлены на достижение беременности с минимальными временными и финансовыми затратами, что достигается индивидуальным подбором схемы стимуляции для каждой конкретной пациентки.

Необходимыми условиями для проведения стимуляции функции яичников у женщин с СПКЯ являются тщательная оценка функционального состояния репродуктивной системы, индивидуализация схем стимуляции в соответствии с исходными клинико-лабораторными показателями пациентки, детальное ультразвуковое и гормональное мониторирование овариального ответа на индукцию. Выделенные в нашем исследовании критерии включения пациенток с СПКЯ в каждый из протоколов стимуляции яичников, являются залогом достижения наибольшей эффективности проводимого лечения бесплодия как в циклах, предполагающих естественную фертильность или проведение внутриматочной инсеминации, так и при использовании программ экстракорпорального оплодотворения.

Выводы.

1. Стимуляцию овуляции гонадотропинами по «чистой» схеме целесообразно проводить у пациенток, страдающих СПКЯ при кратковременном анамнезе заболевания, умеренном повышении в сыворотке крови уровня ЛГ, незначительном увеличении объема яичников, с относительно небольшим числом антральных фолликулов.

2. Введение в схему стимуляции овуляции антагонистов ГнРГ достоверно не повышает эффективность лечения по сравнению с «чистым» протоколом, однако, усложняет и повышает его стоимость.

3. Пациенткам с выраженными эндокринными и морфологическими изменениями, характерными для СПКЯ, целесообразно проводить стимуляцию яичников в протоколах с предварительной десенситизацией гипоталамо-гипофизарной системы, как в ситуациях естественного зачатия, так и в программах ЭКО.

4. Использование антагонистов ГнРГ в схемах стимуляции суперовуляции в программах ЭКО оптимально у пациенток с предполагаемым «бедным» ответом.

5. Введение как агонистов, так и антагонистов ГнРГ в схемы стимуляции яичников у женщин с СПКЯ не влияет на функциональное состояние эндометрия.

6. Частота получения зрелых ооцитов и частота оплодотворения не различаются в группах с применением как коротких протоколов с агонистами и антагонистами ГнРГ, так и длинного протокола.

7. Применение длинного протокола и протокола с ант-ГнРГ у женщин с СПКЯ ассоциировано с получением достоверно большего числа эмбрионов хорошего качества по сравнению с группой пациенток, стимулированных в коротком протоколе с агонистами (39,2%, 38,7%, 29,2%). Отсутствие беременностей в этой группе позволяет предположить нецелесообразность применения данного протокола для лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ.

8. Отсроченное введение триггера овуляции не снижает частоту развития СГЯ, но может обусловить преждевременную лютеинизацию фолликулов и потерю ооцитов для ВРТ. Своевременное редуцирование дозы вводимых гонадотропинов обуславливает развитие меньшего числа фолликулов, тем самым, снижая риск развития СГЯ.

9. Введение препаратов с ЛГ-активностью в протоколы стимуляции яичников с применением аналогов ГнРГ у женщин с СПКЯ не влияет на уровень эндогенного ЛГ и, как следствие, на возникновение «паразитарных» пиков ЛГ. Проведение ЛГ-терапии у пациенток с СПКЯ не улучшает параметры фолликулогенеза и не повышает частоту наступления беременности (25 и 39,3%; 50 и 55,6%).

10. Выбор протокола стимуляции яичников у пациенток с СПКЯ должен осуществляться с учетом критериев включения пациенток в те или иные протоколы, а именно: уровня ЛГ, объема яичников, числа антральных фолликулов, оперативных вмешательств на яичниках и с учетом метода достижения беременности (естественное зачатие, ИСМ, ЭКО), что позволяет улучшить результаты лечения бесплодия и снизить частоту развития СГЯ.

Практические рекомендации

Выбор протокола стимуляции овуляции или суперовуляции, также как и метода достижения беременности у пациенток с СПКЯ должен быть ориентирован на исходные клинико-анамнестические, лабораторные и ультразвуковые показатели пациенток.

1. «Чистый» протокол целесообразно применять в циклах, предполагающих естественную фертильность или ИСМ. Оптимально назначение данного протокола пациенткам с кратковременным анамнезом заболевания, уровнем ЛГ< 15 МЕ/л, объемом яичников < 15 см3, с количеством фолликулов менее 15 в каждом яичнике.

2. Включение антагонистов ГнРГ в протоколы стимуляции овуляции, предполагающих естественную фертильность или ИСМ, нецелесообразно, так как подобная схема усложняет и удорожает проводимое лечение, при этом, не повышая его эффективности в сравнении с «чистым» протоколом.

3. Уровень ЛГ > 15 МЕ/л, объем яичников > 15 см3, с большим числом антральных фолликулов являются критериями включения пациенток в протоколы с предварительной десенситизацией гипоталамо-гипофизарной системы как в циклах с естественным зачатием или ИСМ, так и в программах ЭКО.

4. Применение антагонистов ГнРГ в программах ЭКО у пациенток с СПКЯ должно осуществляться сообразно критериям включения больных в данные протоколы: уровень ЛГ< 15 МЕ/л, объем яичников < 15 см3, с количеством фолликулов менее 15 в каждом яичнике, оперативные вмешательства на яичниках, предполагающих возможность «бедного» ответа.

4.1. Предпочтительным является назначение антагонистов ГнРГ в схемах

стимуляции суперовуляции в прогаммах ЭКО в следующем режиме:

— день старта антагониста определяется диаметром фолликулов.

Наиболее оптимальным является назначение ант-ГнРГ по достижении одним фолликулом 14мм или несколькими фолликулами 12-1 Змм.

— интервал между введением антагониста Ганиреликса и триггера финального созревания фолликулов не должен превышать 7ч.

— в циклах с применением антагонистов ГнРГ в программах ЭКО у женщин с СПКЯ есть необходимость в завершении стимуляции несколько раньше по сравнению с длинным протоколом, при диаметре лидирующих фолликулов 17-18мм.

— продолжительность применения ант-ГнРГ в циклах стимуляции суперовуляции не должна превышать 4 дней.

5. Проведение отсроченного введения триггера овуляции в циклах, с использованием «чистого» протокола стимуляции является нецелесообразным, так как, может приводить к преждевременной лютеинизации фолликулов, не снижая риск развития СГЯ. В случае гиперэргического ответа поликистозных яичников, возможно редуцирование дозы водимых гонадотропинов, возврат к первоначальной дозе, перерыв в стимуляции овуляции. Умение манипулировать дозами вводимых гонадотропинов является залогом снижения риска развития СГЯ, вне зависимости от применяемого протокола.

6. Нецелесообразным является проведение ЛГ-терапии в циклах стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ, ввиду отсутствия улучшения параметров фолликуло- и оогенеза и повышения частоты наступления беременности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кулаков В.И., Назаренко ТА, Кузьмичев Л.Н., Чечурова Т.Н., Киракосян К.Э. Сравнительная оценка методов лечения бесплодия у женщин с синдромом поликистозных яичников // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. - 2004. -№1 .- С. 23-28.

2. Смирнова А.А., Назаренко Т.А., Чечурова Т.Н., Соловьева Н.Г., Киракосян К.Э., Дмитриев Д.В. Прогнозирование исхода индукции овуляции гонадотропинами у пациенток с синдромом поликистозных яичников // Проблемы репродкуции. - 2004. - №4. - С.21-29.

3. Киракосян К.Э., Назаренко ТА, Кузьмичев Л.Н.Сравнительная оценка эффективности применения двух типов аналогов ГнРГ(агонистов и антагонистов) в программе ЭКО у женщин с СПКЯ // Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя» / М., 2004. - С.372-373.

4. Киракосян К.Э., Чечурова Т.Н., Назаренко ТА, Кулаков В.И. Оценка эффективности различных схем индукции овуляции при лечении бесплодия у женщин с синдромом поликистозных яичников. Сборник тезисов XI Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» / М., 2004. - с.26.

5. Назаренко ТА, Гус А.И., Смирнова А.А., Чечурова Т.Н., Киракосян К.Э., Соловьева Н.Г., Дмитриев Д.В. Индукция овуляции при СПКЯ: прогнозирование исхода. //Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя»/ М., 2004. - с.424-425.

6. Киракосян К.Э., Назаренко ТА., Кузьмичев Л.Н.Применение двух типов аналогов ГнРГ (агонистов и антагонистов) в программе ЭКО у пациенток с СПКЯ. // Тезисы XIV международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии: сегодня и завтра» /М., 2004. -с. 112-113.

7. Kirakosyan K.E., Nazarenko ТА, Kuzmichov L.N., Ziryaeva NA Efficacy of GnRH antagonists and agonists in IVF programme in PCOS patients. // Proceedings Abstract Book (CD ROM) of the 12 World Congress on Human Reproduction. / Venice, 2005.

8. Гатаулина Р.Г., Ежова Л.С., Соловьева Н.Г., Дмитриев Д.В., Киракосян К.Э. Коррекция нарушения репродуктивной системы у больных бесплодием и доброкачественными образованиями яичников. // Тезисы Всероссийкой научно-практической конференции «Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии и перинатологии». / Волгоград, 2004.-c.41.

9. Назаренко Т.А., Кузьмичев Л.Н., Киракосян К.Э., Мишиева Н.Г. Сравнительный анализ аспектов эмбриологического этапа стимуляции суперовуляции с использованием аналогов ГнРГ у пациенток с СПКЯ. // Тезисы XV междунардной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии: сегодня и завтра» / М., 2005.

10. Назаренко ТА, Лопатина Т.В., Павлович СВ., Мишиева Н.Г, Белоусова Н.Ю., Соловьева Н.Г, Киракосян К.Э. Современные методы индукции овуляции в лечении бесплодия. Пособие для врачей акушеров-гинекологов. - М., 2005.

11. Киракосян К.Э. Агонисты и антагонисты ГнРГ в лечении бесплодия у женщин с синдромом поликистозных яичников в программе ЭКО. // Материалы клинической конференции молодых ученых ФПП ОВ ММА им. И.М.Сеченова - М., 2004 - с.12-15.

12. Киракосян К.Э. Новые технологии в лечении бесплодия у женщин с синдромом поликистозных яичников. // Медицина и качество жизни. - 2005 - №2.

13. Киракосян К.Э., Мишиева Н.Г, Кузьмичев Л.Н., Назаренко ТА Эмбриологические аспекты протоколов стимуляции суперовуляции с использованием аналогов ГнРГ у пациенток с СПКЯ. // Материалы VII Российского Форума «Мать и Дитя»/ М., 2005.

Заказ №297/бп Формат 60x90 1/16 тираж 100 экз. Подписано в печать 30.06.05

15ИКШС05