Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Прогнозирование индивидуальной чувствительности к препаратам изосорбида динитрата в клинике внутренних болезней

На правах рукописи

УКЛИСТАЯ ЕЛЕНА АРОНОВНА

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ПРЕПАРАТАМ ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТА В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ

14.00.05. - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Астрахань 1997

Работа выполнена: в Астраханской государственной медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Панов А.А.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Фомина И.Г.

кандидат медицинских наук, профессор АГМА Трубников Г.А.

Ведущая организация: Военно-медицинский факультет при Российской медицинской академии последипломного образования.

_ часов на заседании диссертационного совета К 084.16.02. при

Астраханской Государственной медицинской академии по адресу: 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Астраханской Государственной медицинской академии

Автореферат разослан " года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Заклякова Л.В.

Защита состоится

1997 года в

-3-ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Органические нитраты по прежнему занимают важное место в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), а также с успехом используются в качестве периферических вазодила-таторов при портальной и лёгочной гипертензии (Чазов Е.И., 1982; Ма-зур H.A., 1988; Палеев Н.Р., 1990; Сыркин А.Л., 1991; Воробьёв Л.П. и соавт., 1991; Мареев Ю.В., 1991; Буторов И.В. исоавт., 1992).

Длительная терапия нитратами нередко сопровождается развитием толерантности к их эффектам, однако клиницисты до настоящего времени испытывают значительные трудности при её выявлении (Метелица В.И. и соавт., 1989, 1993; Лазебник Л.Б. и соавт., 1994). Парные нагрузочные тесты, объективно оценивающие антиишемиче-ское действие нитратов, могут быть выполнены далеко не у всех больных ввиду многочисленных противопоказаний. Определение вазодила-тирующей активности нитратов при сердечной недостаточности в ряде случаев затруднено из-за сопутствующей патологии. Поэтому проблема прогнозирования индивидуальной чувствительности к нитратам и, в частности, к препаратам изосорбида динитрата (ИСДН) весьма актуальна.

На протяжении последних лет ведется интенсивный поиск лабораторных маркёров "нитратной" толерантности. Обсуждаются возможности контроля эффективности нитратов путем динамического определения кальцийблокирующего эффекта нитроглицерина (Сумароков А.Б. и соавт., 1995), артерио-венозного градиента концентрации циклического гуанозин-монофосфата и уровня натрийуретического пептида в плазме (Tsutamoto Т. и соавт., 1994) или окиси азота в выдыхаемом воздухе (Husain М. и соавт., 1994). Вместе с тем, в литературе отсутствуют сведения, касающиеся значения тестирования антител к нитратам у больных с "нитратной" толерантностью, хотя недавние

достижения иммунофармакологии свидетельствуют о существенной роли иммунного ответа в патогенезе рефрактерности к различным лекарственным средствам. (Ковалев И.Е. и соавт., 1985; Полевая О.Ю. и соавт., 1990). Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: установить прогностическое значения в отношении индивидуальной чувствительности к изосорбида динитрату ряда клинических факторов, гемодинамических реакций и иммунного ответа на данный препарат.

Задачи исследования.

1) Оценить гемодинамическую и антиишемическую эффективность ИСДН в острой лекарственной пробе (ОЛП) и отыскать факторы риска возникновения толерантности к нему у больных, длительно принимающих нитраты по поводу различных заболеваний.

2) Изучить характер взаимосвязей между приростом пороговой частоты чреспищеводной электростимуляции левого предсердия (ЧПЭС) и изменением ряда гемодинамических параметров в ОЛП с ИСДН.

3) Разработать способ выявления антител к ИСДН в сыворотке крови на основе иммуноферментного анализа (ИФА).

4) Выяснить возможность индикации антител к ИСДН и особенности, предрасполагающие к их появлению у больных, в лечении которых ранее использовались нитраты.

5) Исследовать взаимосвязь между показателями эффективности ИСДН и уровнем антител к нему.

6) Составить алгоритмы прогнозирования индивидуальной чувствительности к гемодинамическому и антиишемическому действию ИСДН.

Основныв положения, выносимые на защиту.

1) Риск развития толерантности к ИСДН находится в прямой зависимости от возраста больного, типа конституции и длительности регулярного приёма нитрата.

2) При продолжительном лечении препаратами ИСДН применение рибоксина и аскорбиновой кислоты уменьшает риск возникновения "нитратной" толерантности.

3) В сыворотке крови больных, длительно принимающих препараты ИСДН, могут определяться антитела к нему методом иммунофер-ментного анализа с использованием в качестве антигена свободного гаптена.

4) Существует обратная корреляционная зависимость между уровнем антител к ИСДН и показателями его эффективности в острой лекарственной пробе.

5) Тестирование антител к ИСДН в комплексе с оценкой субъективных признаков вазодилатации и учётом факторов риска формирования "нитратной" толерантности позволяет прогнозировать чувствительность к гемодинамическому эффекту ИСДН у большинства больных. Возможность прогноза чувствительности к антиишемическому действию данного препарата обеспечивается дополнительным включением в такую комплексную оценку анализа изменений ряда гемодинами-ческих параметров в острой лекарственной пробе.

Научная новизна исследования. Впервые у больных, длительно принимавших нитраты, отмечено повышение частоты толерантности к ИСДН с увеличением возраста. Впервые в клинических условиях показана способность рибоксина и аскорбиновой кислоты уменьшать риск развития "нитратной" толерантности. Впервые в сыворотке крови больных, принимающих нитраты, тестированы антитела к ИСДН методом ИФА и установлена взаимосвязь между уровнем этих антител и

клинической эффективностью препарата. Впервые рассчитана прогностическая ценность ряда клинических признаков, гемодинамических реакций на ИСДН и уровня антител к нему позволившая создать алгоритм предопределения индивидуальной чувствительности к препарату.

Практическая ценность исследования. Разработаны таблицы для прогнозирования индивидуальной чувствительности к антии-шемическому и гемодинамическому эффектам ИСДН. Результаты прогнозирования обеспечивают возможность дифференцированного подхода к назначению ИСДН и своевременной коррекции проводимой терапии в случае выявления толерантности к этому препарату.

Внедрение в практику. Разработанные способы прогнозирования индивидуальной чувствительности к гемодинамическому и антии-шемическому эффектам ИСДН применяются в кардиологическом отделении городской клинической больницы № 3 г. Астрахани.

Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации были представлены на конференции "Современная фармакотерапия в преклонном возрасте" (Рязань, 1994); XXX научно-практической конференции врачей Ульяновской области (Ульяновск, 1995); У1 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996); Международной конференции, посвященной 25-летию введения в России клинической фармакологии (Москва, 1997); межкафедральной конференции АГМА (Астрахань, 1997).

По теме диссертации опубликовано 8 работ, зарегистрировано 4 рационализаторских предложения.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 107 отечественных и 127 зарубежных источников. Работа изложена на 179 страницах, иллюстрирована 29 таблицами и 14 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В общей сложности обследовано 227 больных из них 141 мужчина и 86 женщин. Средний возраст пациентов составил 62,5±0,7 года. У 32 наблюдаемых лиц диагностировано хроническое лёгочное сердце (ХЛС) на фоне бронхообструктивных заболеваний, у 195 - ИБС в том числе у 114 - инфаркт миокарда и у 81- стенокардия напряжения. Диагностика ИБС и хронического бронхита, осложнённого ХЛС, проводилась на основании комплекса общепринятых клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования. У большинства больных стенокардией, не имевших в анамнезе инфаркта миокарда, диагноз ИБС был подтверждён положительными результатами нагрузочных проб, а у части больных ещё и данными стресс-эхокардиографии. Диагноз ИБС выставлялся согласно классификации комитета экспертов ВОЗ (1979) и ВКНЦ АМН СССР (1986). При диагностике хронического бронхита с ХЛС руководствовались классификациями Палеева Н.Р., Царьковой Л.Н., Борохова А.И. и Вотчала Б.Е.

Особенностью обследованного контингента являлась большая длительность предшествующий терапии нитратами, включавшая периодическое использование их в течение не менее 6 месяцев (в среднем 5,0+0,3 лет) и регулярный приём не менее 3 недель до обследования. При этом 149 пациентов принимали ИСДН (30 мг/сут), а 78 больных - препараты депо-нитроглицерина (15,6-19,5 мг/сут).

Индивидуальная чувствительность к ИСДН определялась в ОЛП с нитросорбидом в дозе 10 мг сублингвально. Для оценки вазодилатиру-ющего действия препарата у 193 пациентов регистрировались изменения систолического артериального давления (АДСИСТ) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в процессе ОЛП и затем рассчитывался коэффициент его эффективности (КЭ) по формуле, предложенной Воронко-вым Л. Г. и Куць В.А. (1995). При анализе гемодинамической активности