Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффективность монотерапии и комбинации пролонгированного нитрата и ингибитора 3-кетоацил-коэнзим-А-тиолазы у больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии

На правах рукописи

ШИШКИНА Анна Арнольдовна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОНОТЕРАПИИ И КОМБИНАЦИИ ПРОЛОНГИРОВАННОГО НИТРАТА И ИНГИБИТОРА З-КЕТОАЦИЛ-КОЭНЗИМ-А-ТИОЛАЗЫ У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НА ФОНЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПОТЕНЗИИ

14.00.06 - кардиология 14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2007

003054889

Работа выполнена в ГОУ ВПО Сибирском государственном медицинском университете, ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Идрисова Елена Михайловна

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Карпов Ростислав Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор

Максимов Иван Вадимович

доктор медицинских наук, профессор

Тюкалова Людмила Ивановна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Новосибирский государственный

медицинский университет Росздрава

Защита состоится " 25 " апреля 2007 г. в_час на заседании диссертационного совета

Д 001.036 01 при ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу. 634012, г. Томск, ул. Киевская, Ш/а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Автореферат разослан ^^¿Марта 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор /(Щ*4^—ВорожцоваИН

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Несмотря на значительные успехи и достижения современной кардиологии, ишемнче-ская болезнь сердца (ИБС) остается основной причиной смерти и инвалидизации наиболее трудоспособной части населения, что наносит значительный экономический ущерб современному обществу (РГОганов, 2004; W Klein, 2001) Современные рекомендации по лечению ИБС отводят центральное место принципам терапии стабильной стенокардии у больных с нормальным либо повышенным артериальным давлением (ACC/AHA/ACP-ASIM, 1999, АСС/АНА, 2003) и не затрагивают проблему индивидуального подбора антиангинальных средств у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией Однако распространенность артериальной гипотензии достигает 12-15%, а в гериатрической популяции - 30% (Н С Молчанов, 1962, Р Lenga, 1989) Существуют данные о том, что у пациентов с атеросклерозом и САД менее 110 мм рт. ст. риск развития инфаркта миокарда, ишемических инсультов и смертности от сердечно-сосудистых осложнений повышен и аналогичен риску возникновения сосудистых катастроф у мужчин с САД более 180 мм рт ст. (W.Kannei, 1997).

Сложность проблемы лечения стенокардии у больных с артериальной гипотензией заключается в том, что все антиангинальные препараты обладают гипотензивным эффектом (П Ангелуца, 1992, П Клейст, 1993, Е М Идрисова, 2000, A Schneeweiss, 1990, В Silker, 1997) В результате чрезмерного гипотензивного эффекта проводимой антиангиналыгай терапии не исключена возможность ухудшения течения коронарной и цереброваскулярной недостаточности у больных ИБС, протекающей в сочетании с артериальной гипотензией Определенное исключение составляют нитраты, которые не входят в классификацию гипотензивных средств и могут быть предложены в качестве оптимальной терапии у больных с гипотензией (А Schneeweis, 1990) Однако описана их эффективность при изолированной систолической гипертензии пожилых (П Клейст, 1993) Кроме того, использование нитратов усугубляет выраженность ортостатической гипотензии, что является опасным для больных ИБС

В немногочисленных работах, посвященных антиангинальной терапии ИБС на фоне артериальной гипотензии, использование нитратов приводило к частому развитию первичной рефрактерности, а также формированию толерантности к антиангиналыюму эффекзу в более ранние сроки лечения (Н В Боровкова, 1997, Е М Идрисова, 2000, Е А Кладиева, 1999) Однако всестороннего гемодинамического контроля терапии не проводилось, в том числе -контроля безопасности лечения нитратами с помощью метода суточного мониторирования артериального давления (СМАД) Единственным антиангинапьным препаратом, не влияющим на гемодинамические параметры у больных ИБС, в настоящее время является тримета-зидин, эффективность которого неоднократно изучалась в сравнительном аспекте в крупномасштабных исследованиях (В.И Маколкин, 2003, J Hradec, 2000, I Preda, 2000, H Szwed, 2000) Вместе с тем, все исследования касались больных ИБС с нормальным либо повышенным артериальным давлением (АД). Сравнение антиангинальной эффективности ни фатов с препаратом метаболического действия триметазидином у больных ИБС на фоне артериальной гипотензии раннее не проводилось

При наличии противопоказаний к проведению нагрузочных проб, а также трудностях в их интерпретации, особенно у больных без воспроизводимой депрессии сегмента ST на пике велоэргометрии (ВЭМ), перспективным является использование ненагрузочных методов в разработке количественных критериев индивидуальной оценки антиангинального эффекта препаратов у больных ИБС (Е М Идрисова, 1991, В И Метелица, 1991) Сопоставление результатов ВЭМ-тестов с данными эхокардиографии (ЭхоКГ) и влиянием на перфузию миокарда позволит увеличить информативность парных ВЭМ в оценке эффективности разового и курсового приема препаратов, а также выявить прогностически наиболее значимые гемодинамические критерии антиангинальной эффективности по результатам острой лекарственной пробы и при длительном назначении препаратов

При проведении монотерапии антиангинальными средствами примерно у трези больных ИБС с артериальной гипотензией сохраняются ангинозные боли (Н В Боровкова, 1997,

А А Бощенко, 2000, Е М Идрисова, 2000, Р.С.Карпов, 1996, Е А Кладиева, 1999) В этой связи важно решить вопрос об оптимальном выборе комбинации антиангинальных средств (РГОганов, 1996, W Klein, 2001) Однако лечение комбинацией двух гемодинамических препаратов часто оказывается не более эффективным, чем монотерапия у данного контингента больных, поскольку возрастает число побочных эффектов (Е.В Воробьева, 2004), а также увеличивается риск снижения АД и ухудшения мозгового и коронарного кровотока В то же время, многочисленные клинические исследования показали, что у больных с нормальным либо повышенным АД комбинация триметазидина с традиционными антианги-нальными препаратами более эффективна, чем назначение двух препаратов гемодинамиче-ского действия, и хорошо переносится (S Levy, 1995, Н Szwed, 2000) Однако эффективность и переносимость комбинированной терапии триметазидином и нитратами у пациентов, страдающих ИБС на фоне артериальной гипотензии, ранее не были изучены Поэтому проведение научного исследования в данном направлении является актуальным и перспективным

Цель исследования.

Изучить в сравнительном аспекте антиангинальный и гемодинамический эффекты и переносимость терапии изосорбида динитратом пролонгированного действия, триметазидином и их комбинацией у больных Со стенокардией напряжения на фоне артериальной гипотензии и нормального АД. Разработать критерии индивидуальной оценки эффективности данных препаратов с помощью методов ЭхоКГ, суточного мониторирования АД и нагрузочной сцинтиграфии миокарда с 199Т1

Задачи исследования:

1 Изучить сравнительную антиангинальную эффективность разового и курсового приема триметазидина, изосорбида динитрата ретард и их комбинации при стабильной стенокардии в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД в рамках рандомизированного, контролируемого исследования одиночным слепым перекрестным методом

2 Сопоставить антиангинальный и гемодинамические эффекты монотерапии триметазидином, изосорбида динитратом ретард и их комбинацией по результатам парных ВЭМ и ЭхоКГ

3 Сравнить антиангинальный эффект триметазидина, изосорбида динитрата ретард и их комбинации с влиянием на комплекс параметров СМАД у больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД

4 Сопоставить антиангинальный, антиишемический эффекты триметазидина по данным парных ВЭМ с его влиянием на перфузию миокарда с помощью метода нагрузочной сцинтиграфии миокарда с |99Т1.

5 Разработать критерии индивидуальной оценки эффективности изосорбида динитрата ретард с помощью метода ЭхоКГ и триметазидина - с помощью нагрузочной сцинтиграфии миокарда с |99Т1.

Научная новизна исследования.

Впервые была изучена оценка клинической эффективности и переносимости монотерапии триметазидином, изосорбида динитратом ретард и комбинированной антиангинальной терапии изосорбида динитратом ретард и триметазидином при длительном курсовом лечении больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией Установлена возможность развития ложноположительного клинического эффекта в первые недели терапии триметазидином у больных ИБС с артериальной гипотензией Выявлено благоприятное влияние триметазидина на циркадианные ритмы АД у пациентов данной категории с устранением характерного для больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией чрезмерного снижения ДАД в ночное время Впервые разработан количественный сцинтиграфический критерий для индивидуальной оценки эффективности триметазидина Обнаружена высокая эффективность минимальной дозы изосорбида динитрата ретард у больных со стенокардией, протекающей на фоне артериальной гипотензии У больных ИБС с

артериальной гипотензией выявлена высокая эффективность комбинированной терапии изо-сорбида динитратом регард и триметазидином, превосходящая эффект монотерапии каждым из препаратов при длительном приеме Впервые проведено сопоставление антиангинального эффекта комбинации с ее влиянием на параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики по результатам ЭхоКГ у больных с артериальной гипотензией при коронарной недостаточности

Практическая значимость.

На основании комплексного подхода с использованием методов парных ВЭМ, ЭхоКГ, СМАД предложены критерии индивидуальной оценки клинической эффективности лечения триметазидином, изосорбида динитратом ретард и их комбинацией для больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и фракцией выброса (ФВ) более 50% При наличии противопоказаний к проведению ВЭМ-тестов или затруднений в их интерпретации ненагрузочный метод ЭхоКГ может иметь самостоятельное значение Установлена высокая эффективность курсового приема триметазидина, сочетающаяся с хорошей переносимостью препарата Однако следует учитывать возможность ложноположительного клинического эффекта триметазидина у больных данной категории в ранние сроки терапии Анти-ишемическое действие триметазидина у большинства больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией наблюдали к концу курса лечения Установлена высокая эффективность терапии минимальной разовой дозой изосорбида динитрата ретард 10 мг по результатам острых лекарственных проб у больных с артериальной гипотензией Курсовой прием приводит к высокой частоте формирования толерантности к антиангинальному действию препарата и развитию церебральных побочных эффектов у больных данной категории Изосорбида динит-рат ретард улучшает циркадианные ритмы артериального давления у больных с гипотензией Установлена высокая эффективность и переносимость совместного применения триметазидина с изосорбида динитратом ретард при курсовом приеме у больных ИБС с артериальной гипотензией При этом клинический эффект комбинации триметазидина с изосорбида динитратом ретард при длительном приеме превосходит эффект монотерапии данными препаратами Однако следует учитывать возможность утраты антиангинального эффекта данной комбинации в связи с толерантностью к изосорбида динитрату ретард у больных ИБС с артериальной гипотензией

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Терапия триметазидином модифицированного высвобождения приводит к антиангинальному действию через 4 недели у 50%, через 12 недель - у 70% больных со стенокардией на фоне артериальной гипотензии, улучшает перфузию миокарда, устраняет чрезмерное снижение ДАД в ночное время, сохраняет стабитыгость показателей гемодинамики и хорошо переносится

2 Применение минимальной разовой дозы изосорбида динитрата пролонгированного действия 10 мг обеспечивает антиангинальный эффект у половины больных ИБС на фоне артериальной гипотензии Клинически эффективная и хорошо переносимая терапия не влияет на минимальные значения АД, увеличивает продолжительность эпизодов систолической гипотензии в течение суток и уменьшает индекс площади диастолической гипотензии ночью Гемодинамическая толерантность возникает параллельно ослаблению антиангинального действия препарата у 73% больных через 4-8 недель курса

3 Комбинированная терапия триметазидином с изосорбида динитратом пролонгированного действия приводит к развитию синергизма антиангинального эффекта препаратов у 5% больных, аддитивности - у 90%, антагонизма - у 5% больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии

4. Клинически эффективная и хорошо переносимая терапия комбинацией триметазидина с изосорбида динитратом пролонгированного действия у больных ИБС с артериальной гипотензией улучшает циркадианные ритмы в виде исчезновения случаев чрезмерной степени снижения ДАД ночью и не оказывает влияния на минимальные уровни АД

Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного семинара ТНЦ СО РАМН 15 февраля 2007 г Диссертация рекомендована к защите

Основные положения диссертации доложены на международной конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследования к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), I съезде клинических фармакологов Сибири (Барнаул, 2004), I съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2005), V конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005)

Внедрение в практику.

Комплексное применение парных ВЭМ, ЭхоКГ, СМАД для индивидуального подбора антиангинальной терапии внедрены в практику работы клиники факультетской терапии Сибирского государственного медицинского университета Результаты работы используются в учебном процессе в рамках курса клинической фармакологии на старших курсах лечебно-профилактического факультета названного университета

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ

Структура и объём диссертации.

Работа изложена на 261 странице машинописного текста (собственно текста 150 страниц), содержит 48 таблиц и 34 рисунка Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 364 источника (113 отечественных и 251 иностранный)

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

Обследовано 137 мужчин со стенокардией напряжения II-III функциональных классов (ФК) Обязательными условиями включения больных в исследование являлись

1 Появление на пике ВЭМ воспроизводимого ангинозного приступа и/или депрессии сегмента ST горизонтального или косо-нисходящего типа глубиной 1 мм и более на расстоянии 0,08 с от точки j,

2 Наличие верифицированного диагноза ИБС, подтвержденного данными ЭКГ, коро-нарографии либо нагрузочной сцинтиграфии миокарда,

3 Наличие артериальной гипотензии или нормального артериального давления при "офисном" измерении и суточном мониторировании АД (СМАД) Критериями артериальной гипотензии при "офисном" измерении считали АД =105/65 мм рт ст и ниже для лиц моложе 50 лет, АД=(50+возраст)/65 мм рт. ст и ниже - для лиц 50 лет и старше (Е В Гембицкий, 1997) Критерием гипотензии по данным СМАД служило наличие не менее 5 эпизодов снижения АД в дневное время ниже 101/61 мм рт ст (J А Staessen, 1994)

В рандомизированное контролируемое исследование были включены 89 пациентов со стенокардией напряжения II-III ФК По уровню "офисного" АД все пациенты были подразделены на две группы 1-ю группу составили 52 больных ИБС с артериальной гипотензией, 2-ю - 37 больных с нормальным АД

1-я и 2-я группы закономерно отличались по уровню САД - !05,7±10,4 и 121,3±10,7 мм рт. ст (р<0,001) и ДАД - 67,3±5,7 и 78,3±7,3 мм рт ст (р<0,001) соответственно По возрасту и полу, стажу стенокардии, наличию инфаркта миокарда в анамнезе и его давности группы были однородны (р>0,05) В 1-й и 2-й группах частота ангинозных приступов (20,8±14,8 и 21,4±16,8 соответственно) и количество потребляемого нитроглицерина (15,7±16,2 и 16,2+12,5 соответственно) в неделю были сопоставимы (р>0,05) Толерантность к физической нагрузке в исходном состоянии составила в 1-й группе 58,6±21,7 Вт, во 2-й -56,7±19,2 Вт (р>0,05), при этом воспроизводимую депрессию сегмента ST в контрольных

ВЭМ регистрировали у 25 (48%) и 17 (46%) обследуемых соответственно Диагноз ИБС у всех больных без депрессии сегмента ST на пике ВЭМ был верифицирован на основании наличия Рубцовых изменений на ЭКГ, результатов коро-нарографин, нагрузочной сцинтиграфии миокарда Всего коронарная ангиография проведена 45 (51%) больным 1-й и 2-й групп. Распространенность коронарного атеросклероза в группах была сопоставима Инфаркт миокарда в прошлом перенесли 24 (46%) больных 1-й группы и 18 (49%) больных 2-й группы. По частоте сопутствующей патологии группы были однородны: остеохондроз позвоночника - 49 (94%) против 32 (86%) случаев, язвенная болезнь - 21 (40%) прошв 17 (46%), хронический бронхит - 28 (54%) против 19 (51%), хронический описторхоз - 17 (33%) против 13 (35%) пациентов, соответственно

В исследование не включались больные, имеющие любые противопоказания к серии ВЭМ, инфаркт миокарда и/или клинику нестабильной стенокардии в анамнезе с давностью менее года, клинику сердечной недостаточности и/или инструментальные признаки недостаточности кровообращения, тяжелые сопутствующие заболевания, требующие обязательного приема лекарственных препаратов; а также лица старше 60 лет.

2.2. Схема исследования

Проведено длительное, рандомизированное, контролируемое, сравнительное исследование одиночным слепым, перекрестным методом с курсами терапии по 3 месяца тримстази-дином, изосорбида динитратом ретард и их комбинацией Был изучен эффект изосорбида динитрата пролонгированного действия (Кардикет ретард, "Шварц Фарма АГ", Германия) и триметазидина гидрохлорида (Предуктал MB, "Лаборатории Сервье", Франция).

Этапы рандомизации больных 1-й - деление на 8 подгрупп по 3 рацдомизирующим признакам- 1) наличию или отсутствию артериальной гипотензии; 2) наличию или отсутствию Рубцовых изменений на ЭКГ; 3) наличию или отсутствию депрессии сегмента ST на пике ВЭМ, 2-й - случайное распределение каждой группы на подгруппы, подгруппа "А" - первоначальное лечение триметазщщном, а затем изосорбида динитратом ретард с последующим назначением комбинации препаратов, подгруппа "Б" - первоначальное лечение изосорбида динитратом ретард, затем триметазщшном с последующим назначением комбинации препаратов

Контрольными точками исследования служили 2,4, 8 и 12-я недели курсового приема монотерапии и комбинации препаратов, когда больным проводили оценку клинической эффективности по количеству приступов стенокардии и таблеток потребляемого нитроглицерина в неделю; измерение уровня АД, ВЭМ и ЭхоКГ на максимуме действия лекарственных средств Через 4 и 12 недель курсового приема монотерапии и комбинации препаратов выполняли СМАД

23. Инструментальные методы исследования

Дозы препаратов подбирали индивидуально с помощью парных ВЭМ на велоэрго-метре "Ergofit 8000" (Германия) методом непрерывной ступенчатой нагрузки, начиная с мощности 30 Вт с последующим увеличением на 30 Вт каждые 3 мин (В И.Метелица, 1989,1991) Дозу препарата считали эффективной при увеличении прироста времени пороговой нагрузки (ATst) и/или общей продолжительности ВЭМ до развития ангинозного приступа средней интенсивности (ДТ) не менее чем на 120 с в сравнении с контрольной ВЭМ. Измеряли САД, ДАД, ЧСС, рассчитывали продолжительность ВЭМ (Т) и время пороговой нагрузки (Tst), двойное произведение (ДП). Переходу на другую комбинацию препаратов предшествовал период отмены до восстановления исходных показателей ТФН

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКП в В- и Допплер-режимах проводили с помощью ультразвуковой системы "Sim-5000 Plus" ("Esaote-Biomedica", Италия-Россия), ан-нулярного фазово-электронного датчика с частотой 3,5 МГц в положении пациента лежа на левом боку из апикального доступа (2-, 4- и 5-камерное сечение) (N Schiller, 1991) Измеряли и рассчитывали конечно-систолический (КСИ), конечно-диастолический (КДИ) и ударный (УИ) индексы в мл/м2, фракцию выброса (ФВ) в %, общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) в дин с см"5, пиковые и интегральные скорости трансмигрального кро-

вотока в фазу раннего диастолического наполнения (Е, см/с и Ei, см), во время систолы предсердий (А, см/с и Ai, см) и их соотношение (Е/А и Ei/Ai), время изоволюмического расслабления ЛЖ, нормированное на RR (ВИР) в с

Суточное мониторирование АЛ (СМАД1 осциллометрическим методом осуществляли с помощью системы "Space Labs Medical" 90207 (США) с регистрацией показателей АД и ЧСС в дневное время (с 7 до 23 часов) каждые 15 минут, в ночное время (с 23 до 7 часов) -каждые 30 минут. Анализировали средние и минимальные значения САД, ДАД, ЧСС, ДП, среднего гемодинамического АД (СрАД), вариабельность (ВАР) как среднеквадратичное отклонение от средних значений САД, ДАД, СрАД и ЧСС за 24 часа, день и ночь "Гипотоническую нагрузку" оценивали по индексу времени (ИВГ) и индексу площади (ИНГ) гипотонии. ИВГ определяли как процент измерений, при которых значения АД были ниже 98/58 мм рт. ст. за сутки, 108/68 мм рт. ст - в дневные часы и 87/50 мм рт ст. - в ночные часы (Е.О'Впеп, 1991) ИПГ рассчитывали за сутки, день и ночь как площадь под кривой, ограниченной снизу графиком зависимости уровня АД от времени у конкретного пациента, сверху - линией пороговых значений АД, аналогичных таковым при определении ИВГ. Циркадиан-ные колебания артериального давления оценивали по степени ночного снижения АД (СНС АД). На основании значений степени ночного снижения (СНС) АД выделяли группы "dippers" (10%<СНС<22%), "non-dippers" (СНС<10%), "over-dippers" (СНС222%) и "night-peakers" - лиц, у которых ночное АД превышало дневное Утренний подъем АД (УП АД) и скорость утреннего подъема АД (СУП АД) оценивали в промежуток с 4 до 10 часов утра.

Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию миокарда ЮЭКТ) с хлоридом таллия ('"ТО по протоколу «нагрузка-перераспределение» осуществляли на гамма-камере "0mega-500" (фирма "Technicare", США - Германия) с использованием компьютерной системы «Сцинти» производства «Гелмос» (Россия) исходно, при разовом приеме и через 12 недель курсового приема триметазид ина 16 больным с гипотонией и нормальным АД В качестве нагрузочного теста при этом использовали ВЭМ на максимуме действия препарата с воспроизведением того же объема нагрузки, который выполнялся до лечения. На высоте ВЭМ-пробы больному внутривенно вводили 185 МБк 199Т1 Через 10-15 мин после инъекции радиофармпрепарата проводили запись натавного сцинтиграфического изображения в 31 проекции, начиная с правой передней косой. Время экспозиции на одну проекцию составляло 25 с. С целью оценки перераспределения индикатора в миокарде повторную ОЭКТ проводили через 3-3,5 часа после инъекции Для оценки и интерпретации результатов методом обратного проецирования формировали 20-25 поперечных срезов сердца, после чего реконструировали сечения по длинной и короткой осям миокарда Размеры дефектов перфузии оценивали по 5-6 сечениям (толщиной в 2 пикселя каждый), выполненным в направлении от верхушки левого желудочка к базальной его части. На выбранных томограммах миокард разбивали на 12 секторов, и после определения максимального счета в каждом из них строили циркулярную диаграмму. В процессе количественной обработки томограмм величину дефектов перфузии вычисляли по формуле.

ВДП ---х1оо%,

Nгиногкрф Nнорм

где - величина дефектов перфузии; Nатшрф - количество гипоперфузируемых сегментов, Nxcp.» - количество нормально перфузируемых сегментов (Ю.Б. Лишманов, В И. Чернов, 1997)

Полученные результаты обрабатывали с помощью программы "STATISTICA for Windows", версия 6 0 (StatSoft Inc, США) на персональном компьютере с использованием средних величин и их стандартных отклонений - M±SD, парного и непарного t критериев Стьюдента, критериев Манна-Уитни, Вилкоксона, у_2. Применяли дисперсионный анализ, корреляционный анализ, метод ранжирования непараметрических данных и непараметрический аналог дисперсионного анализа для повторных наблюдений - Q-критерий Фридмана Различия величин оценивали как достоверные при уровне р<0,05 (С Гланц, 1999).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Антиангинальный Ii гемодннамический эффекты триметазидина, изосорбнда динитрата ретард и их комбинации у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотонией и нормальным АД Анализ эффективности и переносимости разового приема стандартных доз тримета-зидипа методом парных ВЭМ изучен у 41 больного стенокардией напряжения II-III ФК 1-й группы и 32 больных 2-й группы, курсового приема - у 30 больных с артериальной гипотонией и 30 больных с нормальным АД В остром лекарственном тесте триметазидин был эффективен только у 2 (5%) больных 1-й группы Через 12 недель курсового приема эффективность триметазидина возросла у 20 (69%) больных в 1-й группе и 18 (72%) - во 2-й группе

При курсовом приеме через 2 недели терапии триметазидином наблюдали уменьшение количества приступов стенокардии по сравнению с исходным состоянием в 1,6 раза (р<0,05) у больных 1-й группы и в 1,5 раза (р<0,05) у больных 2-й группы, потребности в нитроглицерине в 1,4 раза (р>0,05) и в 1,6 раза (р>0,05) соответственно (рис 1) К 12 неделе наблюдали нарастание антиангинального эффекта триметазидина, что сопровождалось уменьшением количества приступов стенокардии по сравнению с исходным состоянием в 3,6 раза (р<0,01) у больных 1-й группы и в 3,5 раза (р<0,01) у больных 2-й группы, потребности в нитроглицерине в 2,8 раза (р<0,01) и в 3,8 раза (р<0,01) соответственно

25

Частота приступало стенокарди и в неделю 15

VV

■ V;

-VsV

ifeS-1

V '

(Сзз;

ИСХОДНО 2 НЕДЕЛИ 4 НЕДЕЛИ 8 НЕДЕЛЬ 12 НЕДЕЛЬ

□ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПОТЕНЗИЯ

□ НОРМАЛЬНОЕ АД

Рис. 1. Динамика приступов стенокардии на фоне лечения триметазидином в зависимости от исходного уровня АД

Примечание * - р<0,05, ** - р<0,01 - достоверные различия по сравнению с исходным показателем

При индивидуальном анализе через 2 недели курсового приема триметазидина наблюдали отсутствие антиангинального эффекта препарата у 7 (23%) больных 1-й группы и 6 (20%) пациентов 2-й группы, развитие частичного антиангинального эффекта - у 23 (77%) и 24 (80%) больных соответственно Развития полного антиангинального эффекта триметазидина через 2 недели терапии не отмечали При сопоставлении клинических данных с результатами ВЭМ только у 13 (44%) больных 1-й группы с положительным клиническим эффектом наблюдали достоверный прирост ДТ>120 с Таким образом, у 10 (33%) больных 1-й группы клинический антиангин&зьный эффект не сопровождался антиишемическим Во 2-й группе через 2 недели терапии триметазидином количество пациентов с ложноположи тельным клиническим эффектом составило 9 (30%)

Результаты парных ВЭМ подтверждали динамику клинических проявлений стенокардии при курсовом лечении триметазидином В остром тесте у больных обеих групп наблюдали достоверный (р<0,05) прирост времени общей нагрузки на 58,5±54,9 с в 1-й группе и на 31,5±55,6 с во 2-й группе Однако только у двух пациентов с артериальной гипотонией

этот прирост соответствовал критериям эффективности препарата (ДТ>120 с) При курсовом приеме обнаружили усиление антиангинального действия триметазидина Так, в 1-й группе установили достоверное увеличение продолжительности ВЭМ с 253,3±55,7 с в остром тесте до 365,0±106,0 с (р<0,001) через 12 недель терапии, во 2-й группе - с 320,0±98,8 до 370,0±108,4 с (р<0,01, рис 2) соответственно

Рис. 2. Продолжительность пороговой нагрузки (ТвЦ при курсовом лечении триметази-дином в зависимости от исходного уровня АД Примечание **-р<0,01, *** - р<0,001 - достоверные различия по сравнению с исходным показателем

По данным парных ВЭМ положительный антиангинальный эффект был выявлен в остром тесте - у 2 (5%) больных 1-й группы и 0 больных 2-й группы, через 4 недели - у 14 (47%) и 13 (50%), через 8 недель - у 17 (59%) и 14 (54%), через 12 недель - у 20 (69%) и 18 (72%) соответственно

В связи с развитием побочных эффектов и прогрессированием стенокардии курс терапии тримегазидином закончили 29 больных с артериальной гипотензией и 25 больных с нормальным АД К концу курса терапии у всех больных обеих групп наблюдали клинический антиангинальный эффект' полный - у 14 (48%) больных 1-й группы и у 11 (44%) больных 2-й группы, частичный - у 15 (52%) и 14 (56%) больных соответственно Однако сопоставление клинических данных с результатами ВЭМ выявило отсутствие достоверного прироста ДТ2120 с у 9 (31%) больных с гипотензией и 7 (28%) больных с нормальным АД При этом показатели продолжительности ВЭМ до начала лечения и после отмены препарата у этих пациентов были сопоставимы, что исключало факт прогрессирования ИБС как причину недостаточного эффекта препарата При индивидуальном анализе выявлено, что трое больных 1-й группы имели в анамнезе более 1 инфаркта миокарда, а двое - 3-сосудисгое поражение коронарного русла До лечения пациенты с отсутствием эффективности препарата на курсе имели, как правило, Ш ФК стенокардии, достоверно больше приступов стенокардии в неделю и меньший уровень ТФН, чем лица с положительным эффектом препарата на курсе

Изменения показателей гемодинамики под действием триметазидина с помощью ЭхоКГ в В- и допплер-режимах изучены у 30 больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и 30 пациентов с нормальным АД.

Значимых изменений параметров САД и ДАД у больных ИБС с гипотонией и с нормальным артериальным давлением в остром тесте и на курсе лечения триметазидином не выявлено Так, Д% САД в остром тесте составил -3,8±4,4% у больных с гипотензией и 0,6±6,3% (р>0,05) - с нормальным АД, Д% ДАД - 0,3±7,1% и -1,3±7,1% (р>0,05) соответственно (табл 1) Изменения КДИ, КСИ, ФВ, СИ, У И носили характер тенденции к увеличению у больных обеих групп Показатели ВИР/ ЯЯ в обеих группах не изменялись. При индивидуальном анализе выявлено, что до начала терапии триметазидином доля пациентов без

патологических изменений ЭхоКГ составляла 57% в 1-й группе и 37% во 2-й группе (р>0,05), с признаками систолической дисфункции миокарда ЛЖ - 26% и 20%, (р>0,05), диастоличе-ской дисфункции миокарда ЛЖ - 17% и 43% (р<0,05) соответственно

Для уточнения причины отсутствия антиангинапьного эффекта триметазидина при курсовом лечении у 9 (31%) больных ИБС с артериальной гипотензией мы сравнили параметры гемодинамики у больных с положительным эффектом (подгруппа 1-Б) и без эффекта триметазидина (подгруппа 1-А). В исходном состоянии пациенты с отсутствием эффекта на курсе по сравнению с больными с клиническим эффектом триметазидина имели признаки более тяжелой диастолической дисфункции (Е/А=0,69 уел ед против 1,15 уел ед , р<0,05) и более низкий прирост отношения пиковых скоростей трансмитрального кровотока (Д%Е/А=0,26± 1,2% против 10,6=117,9%, р<0,05) Индивидуальный анализ показал нормализацию нарушенной систолической функции у 5 (17%) пациентов со стабильным эффектом и одного (3%, р>0,05) пациента с отсутствием эффекта на курсе

Динамика размеров зон гипоперфузии по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда СОЭКТ) с хлоридом таллия (1ЗДТ0 по протоколу «нагрузка-перераспределение» была проведена исходно, в острой пробе и через 12 недель курсового лечения триметазидином 8 больным ИБС с гипотонией и 8 больным с нормальным АД и не зависела от исходного уровня АД В остром тесте с триметазидином количество гипоперфузируемых сегментов недостоверно изменилось с 17,6±9,6 до 16,б±7,8 (р>0,05) в группе больных с гипотензией и с 11,6±6,7 до 13,4±8,5 (р>0,05) в группе больных с нормальным АД. Оценивая индивидуально с помощью метода парных ВЭМ выраженность ан-тиишемического эффекта, мы разделили больных на 2 подгруппы 1-я - 8 больных с развитием эффекта триметазидина к 12-й неделе терапии (ДТэ! а 20с), 2-я - 8 больных без эффекта на курсе (ДТзК120с).

В остром тесте прием триметазидина сопровождался недостоверным приростом времени пороговой нагрузки (Тэ^ на 28,8±6,3 с в 1-й подгруппе и на 30,2±6,8 с во 2-й подгруппе (р>0,05), а также недостоверным уменьшением количества гипоперфузируемых сегментов -на 2,7±4,6% и 3,1±5,8% (р>0,05) соответственно Через 12 недель терапии динамика размеров дефектов перфузии отражала изменение антиангинального эффекта триметазидина Так, увеличение времени пороговой нагрузки СЫ) составило 130,2±26,5 с у больных 1-й подгруппы и только 87,5±31,7 с у больных 2-й подгруппы (р<0,01), количество гипоперфузируемых сегментов уменьшилось на 41,9±25,8% в 1-й подгруппе и увеличилось на 63,1±29,4% (р<0,001) во 2-й подгруппе Между динамикой прироста пороговой нагрузки и изменением количества гипоперфузируемых сегментов у больных 1-й 'подгруппы была выявлена обратная корреляционная связь Коэффициент корреляции составил г = -0,87 (р<0,05)

Количественный сцинтиграфический критерий для оценки эффективности триметазидина был определен как уменьшение количества сегментов гипоперфузии не менее чем на 30% Этому критерию соответствовал наиболее высокий коэффициент корреляции с результатами парных ВЭМ г = 0,73(р<0,001) Согласно разработанному критерию триметазидин был эффективен через 12 недель терапии у 6(75%) больных 1-й подгруппы и только 1 (13%) больного 2-й подгруппы Чувствительность метода составила 75%, специфичность 87%

Влияние триметазидина на суточный профиль АД изучено у 30 больных ИБС с артериальной гипотензией (1-я группа) и 30 больных ИБС с нормальным АД (2-я группа) До лечения уровень среднесуточных значений САД составил 110,3±7 2 мм рт ст. в 1-й группе и 127,2±7,9 мм рт. ст. во 2-й группе (р<0,001), ДАД - 72,3±5,3 мм рт ст в 1-й 1руппе и 81,7±6,3 мм рт ст во 2-й группе (р<0,001), соответственно На фоне лечения триметазидином достоверных изменений САД и ДАД, а также среднесуточных, дневных и ночных соотношений ИВГ САД / ИВГ ДАД по сравнению с исходными данными, за все реферируемые периоды у больных обеих групп не обнаружено.

Не отмечено изменения ЧСС на фоне терапии триметазидином за сутки, день и ночь у пациентов обеих групп Так, Д% ЧСС-24ч через 12 недель лечения составил 4,2± 11,1 % - в 1-й группе и 0,5±1,7% - во 2-й группе, Д% ЧСС-день - 5,7*11,6% и 2,9±5,9%, Д% ЧСС-ночь -

Табл и ца 1

Сравнение показателей гемодинамики при лечении стандартными дозами триметазидина больных ИБС на фоне хронической артериальной гипотензии (1-я группа, п=30) и нормального АД (2-я группа, п=30) (М±5Б)

Показатели/ Группа больных Исход Оарыйтест 2неиелик>рса 4неагли курса 8шаепь курса 12 недель курса

КСИ, мл/мг 1 23,9*7,5 23,7±6,4 23,444,4 24347,7 25Д411,4 24,947,1

2 23,1±93 25,547,9 253=7/) 25,5*7,1 23,014,8 25348,6

КДИ, мл/м' 1 58^143 603412,7 60,1±12,0 64.6415Д 66,44143 67,04123

2 56,84152 62Д4123 62,8418,4 63,6417,4 63,7418,1 662417,7

УИ, 1 32341 1Д 352411,8 38, 1±9,9 39,04113 38,048,1 37,0473

мл/м2 2 33,5*9,7 37,849,8 383415,9 37,7£12,4 36,1:41 3834103

СИ, 1 2, Щ7 23±0,7 2,5±0,7 2,640,9 2,640,7 23Ю,6

л/мин м2 2 2ДЮ.4 2,5*0,7 2,5±0,8 2340,7 2,540,7 2,7:40,7

ФВ, % 1 57,7±8,1 59,8483 61,547,1 59,848,1 59,74103 59,0473

2 57,б4$5 57,41:7,9 56,8±83 583±6,0 60247,1 59,644,9

Е/А, 1 1,12М)23 1,1740,27 1,12±ДЗб 1,184036 1264036 1204020

уел ед 2 1ДЭД34 1,0640:29 1,044028 1,0ЬД26 1,084031 1,074029

Е1 /А1, 1 1,72Й,43 1,684039 1,7040,60 1,62±0,80 1,454035 1,83±034

уел ед 2 1,604034 1,5040,63 134±0,44 13240,48 1,66Ю,45 1.6&Ш39

ОПСС, 1 1874,0±696,1 1749,414023 15392*409,6 1565^439,1 1532,Й3782 1557,04336,6

дин-см с"5 2 1745Д±378,4 1648,444753 1583,444623 1581,045022 1544,7:14272 1571,44269,8

ЧСС, 1 65,4±9,6 64,8±8,8 67,848,8 692±82 68,447,8 66,1±7,1

уд/мин 2 67,4411,4 68,947,8 70,846,9 69,649,4 69,94112 70346,6

САД, 1 112,049,'И 113Д±93# 113347,от 109,1±11,4# 1Ц047, № 110,7:19,6#

мм рт ст 2 122,0410,1 123,6410,6 121,8=46,0 118,447,7 122249,7 1223482

ДАД, 1 73,5±б,6 73,5±7,4 75,5±7,6 72,049,1 ДОИ5,7 70,1±6,0#

мм рт ст 2 78,047,7 78,049,0 76346,7 763=47,4 79345,6 77,0453

Примечание * -р<0,05,** - р<0,01, "*-р<0,001-достоверные различия по сравнению сисходными показателями; # - р<0,05, ## - р<0,01 - достоверные различия между группами.

3,0±14,9% и -1,4±10,1% соответственно (все p=NS) Динамика двойного произведения в течение суток в 1 -й и 2-й группах закономерно зависела от показателей АД и ЧСС и не изменялась под влиянием препарата у пациентов обеих групп

Терапия триметазидином благоприятно влияла на циркадианные ритмы АД у больных ИБС с артериальной гипотензией, устраняя характерное для 40% больных данной категории чрезмерное снижение ДАД в ночное время

Развитие побочных эффектов триметазидина наблюдали у 1 (3%) больного 1-й группы и 4 (13%) больных 2-й группы (р>0,05) Наиболее часто триметазидин вызывал появление диспепсических нарушений в виде изжоги у 1 (3%) больного 1-й группы и 1 (3%) больного 2-й группы, жидкого стула у 0 и 2 (7%) больных соответственно Появление головной боли в результате приема препарата отметил лишь 1 (3%) больной 2-й группы В 1-й группе отмены препарата не потребовалось ни одному пациенту Побочные эффекты послужили причиной отмены триметазидина у 2 (7%) пациентов с нормальным АД с выраженной кишечной диспепсией

Было отмечено 4 случая прогрессирования ИБС: у 1 (3%) пациента 1-й группы и у 3 (10%) пациентов 2-й группы Фатальных и нефатальных инфарктов миокарда во время приема данного препарата не зафиксировано

Результаты разового и курсового приема индивидуально подобранных доз изосорбида дннитрата ретард у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД

Индивидуальный подбор разовых доз пролонгированной формы изосорбида динитра-та («Кардикет ретард», Шварц Фарма АГ, Германия) с помощью парных ВЭМ и лечение препаратом в течение 12 недель проведены у 52 больных стенокардией напряжения II-III ФК 1-й группы и у 37 больных 2-й группы Диапазон изучаемых доз включал 10-20-30-40-60,0 мг изосорбида динитрата ретард Эффективность препарата в группах по результатам острых тестов наблюдалась у 36 (69%) больных 1-й группы и 32 (86%) больных 2-й группы Средняя эффективная разовая доза изосорбида динитрата ретард составила 13,3±5,9 мг в 1-й группе, что достоверно меньше, чем во 2-й группе - 22,9±8,6 мг (р<0,001)

Изосорбида динитрат ретард в дозе 10 мг был эффективен у 28 (54%) больных в 1-й группе и 5 (13,5%, р=0,0002) - во 2-й группе; 20 мг - у 6 (11,5%) и 17 (46%, р=0,0005), 30 мг - у 2 (3,5%) и 7 (19%, р=0,002), 40мг-у 0 и 3 (8%, р=0,097), 60 мг - у 0 и 0 (р=1,000) больных соответственно Увеличение дозы до максимальной суточной у больных в обеих группах не повысило эффективность терапии Изосорбида динитрат ретард был неэффективен у 16 (31%) больных 1-й группы и 5 (13,5%; р<0,05) пациентов 2-й группы, причем доза 40 мг оказалась неэффективной у 3 (6%) больных 1-й группы, а 60 мг - у 2 (4%) больных 1-й группы и 4 (10,8%) 2-й группы При проведении острого лекарственного теста с последовательным подбором дозы препарата до максимальной, адекватного времени педалирования эргометра у данных пациентов не получено (ДТ<120 с) У части пациентов невозможность подбора эффективной дозы была связана с появлением побочного действия препарата до наступления достоверного прироста продолжительности ВЭМ Так, у 6 пациентов 1-й группы доза 10 мг изосорбида динитрата ретард оказалась неэффективной, но вызвала выраженную головную боль (у 4 больных) и тахикардию (у 2 больных), потребовавшие отмены препарата Увеличение дозы до 20 мг в 1-й группе вызвало головную боль (у 1 больного) и резкое головокружение с потерей трудоспособности (у 1 пациента) Назначение 30 мг 3 больным 1-й группы и одному больному 2-й группы также привело к появлению выраженной головной боли В результате увеличения дозы до 40 мг у 3 больных 1-й группы наблюдалось значительное снижение АД минимально до 76/42 мм рт ст.

Курсовое лечение было назначено 30 больным основной группы и 30 больным контрольной группы Через 2 недели терапии обнаружено уменьшение количества приступов стнокардии в 2,5 раза (р<0,01) в 1-й группе и в 1,5 раза (р<0,01) во 2-й группе, потребности в нитроглицерине в 3 раза (р<0,01) и в 2 раза (р<0,01) соответственно по сравнению с исходным состоянием (рис 3)

Частота

20-

приступов стенокардии в неделю 15.

10-

5-

0-ИЬ

ИСХОДНО 2 НЕДЕЛИ 4 НЕЦЕЛИ 8 НЕДЕЛЬ 12 НЕДЕЛЬ

И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПОТ&ВИЯ

О НОРМАЛЬНОЕ АД

Рис. 3. Динамика приступов стенокардии на фоне лечения индивидуально подобраны-ми дозами изосорбида динитрата ретард в зависимости от исходного уровня АД Примечание' * - р<0,05, ** - р<0,01 - достоверные различия по сравнению с исходным показателем

При индивидуальном анализе через 2 недели курсового приема развитие частичного антиангинального эффекта установлено у 18 (60%) пациентов 1-й группы и у 21 (70%) 2-й группы, достижение полного антиангинального эффекта - у 0 и 4 (13%) больных соответственно У 12 (40%) пациентов 1-й группы и 5 (17%, р=0,023) пациентов 2-й группы через 2 недели терапии изосорбида динитратом ретард антиангинальное действие препарата отсутствовало Из-за побочных эффектов после острого теста выбыло 6 больных 1-й группы и один больной 2-й группы, через 2 недели терапии - еще 2 больных 1-й группы Через 8 недель терапии наблюдали ослабление антиангинального действия изосорбида динитрата ретард в обеих группах

При курсовом приеме обе группы утратили репрезентативность вследствие выбывания больных из-за развития толерантности к антиангинальному действию препарата через 4 недели у 10 (33%) больных с гипотонией и 9 (24%) больных с нормальным АД, через 8 недель у 10 (33%) и 11 (30%) больных соответственно

Результаты парных ВЭМ подтверждали динамику клинической эффективности курсового приема изосорбида динитрата ретард (рис 4). В остром тесте изосорбида динитрат ретард приводил к значительному (р<0,001) росту показателей ТФН по сравнению с исходными данными у больных ИБС обеих групп прирост времени пороговой нагрузки (Тй) составил 130,0±14,1 с (р<0,01) у больных с артериальной гипотензией и 133,3±40,8 с (р<0,01) у больных с нормальным АД При курсовом приеме наблюдали ослабление антиангинального действия изосорбида динитрата ретард Так, через 2 недели, в 1-й группе отмечен прирост времени пороговой нагрузки (Тб^ на 125,8±64,5 с (р<0,01), общей нагрузки (Т) - на 130,4±23,8 с (р<0,001), во 2-й группе на 108,0±34,2 с (р<0,05) и 127,06±29,1 с (р<0,001), соответственно. Через 4 недели у больных с гипотонией время пороговой нагрузки (ТвЦ увеличилось только на 98,4±7,1 с (р<0,05), общей нагрузки (Т) - на 105,5±56,5 с (р<0,01), у больных с нормальным АД увеличилось только временя общей нагрузки (Т) на 97,5±51,3 с (р<0,01) Через 8 и 12 недель достоверных изменений показателей ТФН не наблюдалось

Причиной утраты клинического эффекта у больных обеих групп в разные сроки являлось ра)витие толерантности к антиангинальному действию изосорбида динитрата ретард Всего среди пациентов 1-й группы толерантность наблюдалась у 22 (73%) человек у 2 (7%) больных - через 2 недели, у 10 (33%) - через 1 месяц, у 10 (33%) - через 2 месяца и 0 - через 3 месяца терапии. Во 2-й группе 23 (77%) пациентов выбыли из-за развития толерантности к препарату 5 (17%) - через 2 недели, 8 (27%) - через 1 месяц, 9 (30%) - через 2 месяца и 1 (3%) - через 3 месяца лечения У 12 (40%) больных 1-й группы и 7 (23%) больных 2- й груп-

пы с развившейся толерантностью к изосорбида динитрату ретард сохранялся частичный ан-тиангинальный эффект, который был расценен нами как ложноположительный Выраженное ослабление антаангинального действия изосорбида динитрата ретард (ДТ<60с) наблюдалось у 4 (13%) пациентов с гипотонией и 9 (30%) пациентов с нормальным АД, умеренное (60с<ДТ<120с) - у 18 (60%) и 14 (47%) соответственно

ПРОБА

Рис. 4. Продолжительность пороговой нагрузки (Те!) при курсовом лечении индивидуально подобранными дозами изосорбида динитрата ретард в зависимости от исходного уровня АД

Примечание * - р<0,05, ** - р<0,01 - достоверные различия по сравнению с исходным показателем

У 6 (20%) больных 1-й группы и 5 (17%) больных 2-й группы эффект изосорбида динитрата ретард сохранялся (ЛТ2120 с) на протяжении 3-х месяцев терапии Полный антиан-гинальный эффект препарата наблюдали у 2 больных 1 -й группы и 1 больного 2-й группы, частичный антиангинальный эффект - у 4 в каждой группе. 2 (7%) пациента 2-й группы на 4-й неделе курсового приема изосорбида динитрата ретард выбыли из исследования из-за обострения ИБС.

С целью определения возможных причин отсутствия антиангинального дейсг вия изосорбида динитрата ретард у больных ИБС с гипотензией проведен сравнительный анализ влияния эффективных и неэффективных доз на показатели гемодинамики в ходе ВЭМ Пациенты, рефрактерные к изучаемым дозам, не отличались от больных с выраженным антиан-гинальным эффектом ни по возрастному составу, ни по тяжести клинических проявлений и стажу стенокардии, ни по толерантности к физической нагрузке

У больных с артериальной гипотензией и отсутствием эффекта изосорбида динитрата ретард в исходном состоянии выявлены более низкие значения САД по сравнению с пациентами, у которых данный препарат оказался эффективным (96,4±10,4 против 105,7±10,4 мм рт ст ; р<0,05), а также более высокая ЧСС (83,6±11,1 против 71,3±8,2 мм рт ст ; р<0,01) В острой пробе назначение как неэффективных, так и индивидуально подобранных доз препарата сопровождалось достоверным и сопоставимым гипотензивным эффектом САД снизилось на 7,3±7,6% (р<0,05) и 5,9±6,2% (р<0,01) соответственно Однако только на прием эффективных доз наблюдалось значительное рефлекторное увеличение ЧСС на 17,3±9,8% (р<0,001), что достоверно (р<0,05) превышало аналогичные показатели у пациентов, принимавших неэффективные дозы Прирост ДП в подгруппе с индивидуально подобранными дозами составил 10,4±12,2% (р<0,01), что достоверно (р<0,05) отличается от изменений ДП у больных с отсутствием эффекта изосорбида динитрата ретард Кроме того, в остром тесте на пике ВЭМ-нагрузки у больных с положительным антиангинальным эффектом изосорбида

динитрата ретард наблюдалось достоверное увеличение ЧСС на 15,5±9,9% (р<0,001) и ДП на 17,9±13,6% (р<0,001), что косвенно свидетельствует об улучшении коронарного кровотока (В И Волков, 2003, С Ю Марцевич, 1981, 1994, В И Метелица, 1989)

Больные с артериальной гипотензией по сравнению с пациентами 2-й группы имели достоверно меньшие значения САД в покое как в исходном состоянии (р<0,001), так и в течение всего курса лечения (р<0,01) Однако, начиная с 4-й недели курса терапии, в обеих группах больных достоверного снижения САД не отмечалось Достоверного снижения уровня ДАД в покое у больных обеих групп не наблюдали В остром тесте и через 2 недели лечения зафиксировано достоверное увеличение ЧСС в покое на 17,3% и 21% (р<0,001) в 1-й группе, на 10,6% (р<0,01) и 12% (р<0,05) - во 2-й группе В дальнейшем ЧСС у больных основной и контрольной групп достоверно не отличалась от исходных значений Таким образом, гемодинамическая толерантность к изосорбида динитрату ретард у больных обеих групп формировалась параллельно ослаблению антиангинального действия препарата

Изменения показателей гемодинамики под действием изосорбида динитрата петард с помощью ЭхоКГ в В- и допплер-режимах изучены у 52 больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и 37 пациентов с ИБС и нормальным АД

У 36 (69%) больных ИБС с гипотонией и 32 (86%) обследуемых с нормальным АД был возможен индивидуальный подбор доз изосорбида динитрата ретард. При этом пациенты, у которых не был достигнут эффект изосорбида динитрата ретард и больные с положительным антиангинальным эффектом не отличались по возрасту, стажу и тяжести стенокардии, а также показателям ТФН Однако в исходном состоянии больные 1-й группы с неэффективными дозами имели более низкий уровень САД (96,4±6,5 против 104,3±8,7 мм рг ст, р<0,05) и более высокие значения ЧСС (80,0± 14,9 против 64,6±6,8 уд/мин, р<0,01) Кроме того, величина максимальной скорости раннего наполнения левого желудочка сердца (Е) у больных с неэффективными дозами изосорбида динитрата ретард в исходном состоянии составила 43,3±5,7 против 54,6±10,9 см/с (р<0,05) у больных, получавших эффективные дозы, величина максимальной скорости предсердного кровотока (А) - 37,7±1,2 против 46,6±7,0 см/с (р<0,05) соответственно На максимуме действия изосорбида динитрата ретард в острой пробе у больных с эффективными дозами наблюдали достоверное снижение соотношения E/A на 20,7±15,6% против повышения на 0,7±12,0% (р<0,05) у больных, получавших неэффективные дозы

С целью выработки четких количественных критериев для оценки индивидуальной эффективности препарата у больных с ИБС и артериальной гипотонией было проведено ранжирование результатов парных ВЭМ и ЭхоКГ в остром тесте положительный антианги-нальный эффект - 1, нет эффекта - 2 (52 наблюдения) Варьирование нижних границ динамики %А ДП и %А E/A позволило определить их оптимальные значения, которые соответствовали наиболее высокому коэффициенту корреляции с методом парных ВЭМ (г=0,52, р<0,01) Критерием эффективности изосорбида динитрата ретард у больных ИБС в сочетании с гипотонией было параллельное уменьшение ДП не более чем на 12 % и E/A не более чем на 7% Верхнее значение %Д ДП при этом не превышало +30%, а нижние границы снижения E/A составили -43,5%. Комплексная оценка данных ВЭМ и ЭхоКГ позволила увеличить специфичность метода до 83% Чувствительность метода составила 93%

При разовом приеме эффективные дозы изосорбида динитрата ретард оказывали достоверное гипотензивное действие, вызывая снижение САД на 5,1±8,1% (рХО.ОО 1) в 1-й группе и на 8,3±6,9% (р<0,01) - во 2-й группе (табл 2) В обеих группах гипотензивное действие изосорбида динитрата ретард уменьшалось при курсовом приеме, и к 12-й неделе терапии АД достоверно не отличалось от исходного У больных 1-й группы в остром тесте наблюдали достоверное снижение ДАД на 6,0±11,0% (р<0,01) У больных 2-й группы достоверного снижения ДАД не отмечали В 1-й группе достоверное (р<0,01) снижение КДИ на 8,0±8,4%, УИ на 8,0±7,3% наблюдали только при разовом приеме изосорбида динитрата ретард. В группе больных с нормальным АД достоверного снижения УИ не наблюдали При разовом приеме изосорбида динитрата ретард выявлено достоверное увеличение СИ на 5,5±15,2%

(р<0,05) в 1-й группе и 11,0±16,1% (р<0,05) во 2-й группе в основном за счет возрастания ЧСС на 17,2±10,2% (р<0,01) и 13,5±12,0% (р<0,01) соответственно. Увеличение СИ и ЧСС оставалось стабильным в течение 4-8 недель терапии изосорбида динитратом ретард у больных основной и контрольной групп с потерей достоверности на фоне формирования толерантности к препарату Достоверных изменений ФВ и КСИ в остром тесте и при курсовом приеме у больных обеих групп не вьивлено

В остром тесте у больных с артериальной гипотензией снизились отношения E/A с 1,20±0,32 до 0,95±0,34 уел ед (-20,7*15,6%; р<0,001) и Ei/Ai с 1,65±0,45 до 1,30*0,30 уел ед (р<0,01) Во 2-й группе в остром тесте достоверно уменьшилось только отношение E/A с 1,05±0,23 до 0,96±0,27усл ед (на 9,9±12,9%; р<0,01), с сохранением статистически достоверного снижения до 4-й недели курсового приема В 1-й и 2-й группах в остром тесте выявлено значимое ослабление ОПСС на 18,8t 19,2%, (р<0,001) и 21,3±18,7% (р<0,01) соответственно В дальнейшем достоверные различия по сравнению с исходными результатами у больных 1-й группы сохранялись на протяжении всего периода терапии изосорбида динитратом ретард, а у больных 2-й группы - только в течение 4 недель курсового приема (табл 2).

Изосорбида динитрат ретард у больных обеих групп усугублял исходно нарушенную диастолическую функцию Это проявилось достоверным уменьшением соотношения E/A в остром тесте на 24,4±11,4% в 1-й группе и на 23,3±6,3% (р<0,05) во 2-й группе, через 2 недели курсового приема - на 13,5±1б,3% и 21,0±25,8% (р<0,05) соответственно Однако в дальнейшем из-за раннего формирования толерантности к препарату у большинства больных обеих групп скоростные показатели трансмитрального кровотока уже через месяц не отличались от исходных данных. Следует отметить, что наибольшее число больных, не окончивших курс лечения по причине привыкания к препарату либо развития побочных эффектов, имели признаки диастолической дисфункции ЛЖ (10/14 в основной группе и 8/12 в контрольной)

С целью установления предпосылок к формированию привыкания к изосорбида динитрату ретард были проанализированы исходные клинические и функциональные характеристики, а также изменения параметров гемодинамики у 22 больных с артериальной гипотензией и утратой эффективности лечения в различные сроки Пациенты с развитием толерантности к эффективным дозам, не отличались от больных с сохраненным антиангинальным эффектом ни по возрастному составу, ни по тяжести клинических проявлений и стажу стенокардии, ни по толерантности к физической нагрузке Однако при сравнении Д% полученных в остром тесте, были выявлены 4 типа реакции гемодинамики (рис 5) При типе А у 3/22 больных с артериальной гипотонией на фоне вегетативной гипореактивности отсутствовали значительные изменения показателей При типе Б в ответ на снижение САД набчюдали выраженную симпатикотоническую реакцию с повышением ЧСС на 23,1±2,9% (р<0,05) (п=4), ДАД на 10,9*2,9% (р<0,05) и снижением соотношения E/A на 22,4*9,6% (р<0,01), УИ на 13,8*4,1% (р<0,05) При типе В отмечали достоверное снижение САД на16,7±4,1% (р<0,01, п=3), ДАД на 12,1*3,8% (р<0,05), E/A на 13,2*7,5% (р<0,01) без существенных изменений пульса, ФВ и УИ. Это указывает на наличие у данных больных асимпатикотоиического нарушения, которое наблюдается, преимущественно, при нейрогенной либо венозно-обусловленной гипотонии (P.Lenga, 1989). При ваговазальном типе гемодинамики выявлено нарушение всех компенсаторных механизмов контррегуляции, что вызвало достоверное снижение САД на 12,5*3,5% (р<0,01, п=6), ДАД на 13,4*1,3% (р<0,01), УИ на 22,7*8,1% (р<0,01). Все реакции гемодинамики являются неблагоприятными, поскольку снижение ДАД и активация симпато-адреналовой системы, по-видимому, приводят к ухудшению коронарного кровотока Наиболее прогностически неблагоприятными Эхо-признаками в плане развития толерантности к антиангинальному действию изосорбида динитрата ретард являются повышение ДАД и ЧСС на фоне умеренного снижения САД и увеличения вклада левого предсердия в диастолу (симпатикотонический тип контррегуляции)

Таблица 2

Сравнение показателей гемодинамики при лечении индивидуально подобранными дозами изосорбида динитрата пролонгированного действия у больных ИБС с хронической артериальной гипотензией (1-я группа)

и нормальным АД (2-я группа) (\liSD)

Показател и/Группа больных Исход Острый тест 2 недели курса 4 недели курса 8 недель курса 12 недель курса

КСИ, мл/м^ 1 26,7±8,2 25,3±8,02 24,9±10,4 29,4±9,2 27,4±8,1 25,4±3,0

2 23,7±6,8 23,02±8,05 26,1±9,4 26,6±9,6 2б,5±7,7 24,1±4,2

КДИ, мл/м' 1 58,0±15,3 54,5±15,6** 54,6±16,6 59,4±14,2 58,5±13,8 54,4±7,0

2 51,7±11,01 50,4±12,3 53,6±11,4 53,1±12Д 56,4±8,6 55,4±5,5

УИ, 1 32,3±8,3 29,7±8,0** 29,7±8,3 30,1±6,4 32,04±8,9 33,1±2,4

мл/мг 2 28,0±5,2 27,4±6,01 26,4±3,6 26,6±4,8 26,3 ±4,7 30,2±3,8

СИ, 1 2,15 ±0,61 2,26±0,67* 2,28±0,81** 2,28 ±0,55* 2,23±0,69 2,12±0,34

л/мин м2 2 2,00±0,51 2,24 ±0,67* 2,15 ±0,41* 2,06±0,45 2,08±0,38 2,23±0,23

ФВ, % 1 54,2±4,8 55,0±4,5 54,5±5,1 51,7±4,6 52,1 ±4,5 54,4±1,8

2 54,6±5,4 55,2±7,1 50,4±8,3 51,1±8,2 53,5±7,5 54,4±11,1

Е/А, 1 1,20 ±0,32 0,95±0,34*** 1,06±0,40** 1,14±0,44* 1,21±0,05 1,12 ±0,28

услед 2 1,05±0,23 0,96±0,27** 0,96±0,19** 0,93±0,24** 0,88±0,28 0,86±0Д7

И /А1, 1 1,65 ±0,45 1,30±0,30** 1,40±0,42 1,29±0,15** 1,20±0,23 1,28±0,10

уел ед 2 1,74±0,34 1,68 ±0,52# 1,53±0,49 1,77±0,25 1,76 ±0,60 1,76±0,15

ОПСС, 1 1851,5±72,9 1495,5±64,1*** 1494,1±146,5*** 1495,8±115,6* 1669,9±190,3 1712,5±210,2

дин см с5 2 2231,8±108,4 1696,7±62,7** 1643,4± 155,3* 1875,9±218,6* 1717,4±194,7 1918,9±214,2

ЧСС, 1 64,6±6,8 75,3±6,8** 75Д±6,6*** 72,6±7,1*** 68,6±8,1 63,0±4,4

уд/мин 2 71,1±8,8 80,8±13,5*** 80,7±8,4*** 77,3±6,3** 75,3±5,0 74,4±4,4

САД, 1 104,3±8,7 98,8±9,4*** 98,7±7,3* 98,6±9,0* 105,7±9,8 108,3±2,9

ммртст 2 119,3±7,04## 109,3±8,8##*** 112,3±13,6#* 111,0±7,4** 120,0±6,3 128,0±5,7

ДАД, 1 67,5±5,5 63,1±6,02** 64,1±6,6 64,5±5,2 65,7±7,3 68,3±2,9

мм ртст 2 71,3±3,5 69,7±7,7 69,2±6,4 „ 72,0±6,3 74,2±4,9 73,0±4,5

Примечание * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 - достоверные различия по сравнению с исходными показателями, # - р<0,05, ## - р<0,0 !,###- р<0,001 - достоверные различия между группами

Д% 30 ■

САД ДАД ЧСС ФВ УИ Е/А

1,7

3,1

1,5

20 10 0 -10 -20 -30 Д %

30 САД ДАД ЧСС ФВ 23,1

20 10 О -10 -20 -30

4,1

УИ Е/А

10,9

-13.»

д %

30 ■

САД ДАД ЧСС ФВ УИ Е/А

20 10 О

-10 -I -20 -30

Д %

30. САД ДАД ЧСС

3,5

-2,4

-16,7

-13,2

20 10 О -10 -20 -30

ФВ

УИ Е/А

"12,5 .13,4

-8,4

-8,1

-22,7

Рис. 5. Типы гемодинамики (А, Б, В, Г) больных ИБС в сочетании с гипотонией и развитием толерантности к антиангинальному действию изосорбида динитрата ретард

Примечание. * - р<0,05, ** - р<0,01 - достоверные различия по сравнению с исходными показателями

Влнянне изосорбида дннитрата ретард на суточный профиль АД изучено у 26 больных ИБС с артериальной гипотонией и 25 больных ИБС с нормальным АД До лечения уровень среднесуточных значений САД составил 109,8±7,0 мм рт ст в 1-й группе и 127,6±6,9 мм рт ст (р<0,001) во 2-й группе, ДАД - 71,8±5,2 мм рт. ст и 82,4±5,5 мм рт ст (р<0,001) соответственно (табл 3) Минимальные значения САД составили 87,5±6,1 мм рт ст в 1-й группе и 98,0±9,6 мм рт. ст (р<0,001) во 2-й группе, ДАД - 47,8±5,6 мм рт. ст и 55,4±5,6 мм рт ст (р<0,001) соответственно. До лечения наблюдали достоверные различия между среднесуточными значениями СрАД 85,1±5,4 мм рт. ст. в 1-й группе против 98,2±7,3 рт. ст (р<0,001) во 2-й группе и ДП' 77,1±8,7 уел, ед против 100,6±15,6 уел ед (р<0,001) соответственно Значимьк различий между показателями ЧСС у больных с гипотонией и нормальным АД выявлено не было

Достоверного снижения среднесуточных значений САД и ДАД ни в дневное, ни в ночное время через 4 и 12 недель лечения изосорбида динитратом ретард у больных обеих групп не выявлено, что, по-видимому, обусловлено развитием привыкания к гемодинамиче-ским эффектам изосорбида динитрата ретард у большинства больных

Через 4 недели лечения изосорбида динитратом ретард достоверных изменений минимальных значений АД у больных с артериальной гипотензией не наблюдали Однако прогностически неблагоприятным признаком развития церебральных побочных эффектов (головокружения, головной боли) у больных данной категории было отмечено снижение минимальных значений АД более чем на 7% У больных с нормальным АД было выявлено значимое снижение минимальных уровней САД за сутки и день на 14,5±13,7% и 15,1±22,5% (р<0,01) соответственно Достоверной динамики показателей ЧСС и ДП в течение суток в 1-й и 2-й группах не выявлено (табл 3)

На 4-й неделе курсового приема изосорбида динитрата ретард у больных ИБС с гипотонией наблюдали достоверное увеличение среднесуточного ИВГ САД на 27,9% (р<0,05) преимущественно за счет роста среднедневного ИВГ САД на 31,8% (р<0,05) Индекс площади диастолической гипотонии ночью уменьшился на 43,9% (р<0,05) Достоверных изменений ИВГ ДАД, а также ИПГ САД в течение суток на фоне лечения изосорбида динитратом ретард в этой группе не выявили У больных с нормальным АД изосорбида динитрат ретард на 4-й неделе приводил к увеличению индексов времени диастолической гипотензии на 101,8% за сутки и на 185,6% (р<0,05) ночью, индексов площади на 55,2% за сутки и на 74,8% (р<0,05) ночью, индексов площади на 60,8% за сутки и на 94,7% (р<0,05) ночью

У пациентов обеих групп достоверного влияния изосорбида динитрата ретард на вариабельность АД, величину и скорости подъема САД и ДАД в утренние часы не отмечали Через 12 недель лечения значимых изменений в результатах СМАД не наблюдали в связи с развитием толерантности к нитрату у большей части больных обеих групп.

Терапия изосорбида динитратом ретард не оказала достоверного влияния на циркади-анные ритмы САД у больных с артериальной гипотензией Однако через 12 недель отмечено исчезновение "night-peakers" САД в обеих группах В 1-й группе обнаружено улучшение циркадианных ритмов ДАД через 4 недели терапии изосорбида динитратом ретард, проявляющееся в уменьшении количества пациентов с чрезмерной степенью снижения ДАД ночью ("over- dippers") с 9 (45%) до 0 (р=0,0021) человек Перераспределение большей части больных из группы "over-dippers" в группу "dippers" произошло в результате достоверного уменьшения средненочного ИПГ в 1,8 раза (р<0,05) Количество "dippers" в 1-й группе на фоне приема изосорбида динитрата ретард увеличилось с 8 (40%) до 15 (75%, р=0,0311) пациентов, "non-dippers" - с 3 (15%) до 5 (25%; р=0,434) больных

Развитие побочных эффектов изосорбида динитрата ретард наблюдали у 50% больных 1-й группы и 16% пациентов 2-й группы (р=0,0014) Сильная головная боль, потребовавшая отмены препарата, отмечена у 5 (10%) больных с гипотензией и 1 (3%) больного с нормальным АД У остальных пациентов головная боль уменьшилась или прошла через 3-7 дней от начала лечения изосорбида динитратом ретард У 6 (11%) пациентов с гипотензией отмечали головокружение, у 2 (4%) больных 1-й группы была зафиксирована выраженная

Таблица 3.

Результаты суточного мониторирования АД у больных ИБС с артериальной

гипотензией (1-я группа) и нормальным АД (2-я группа) в исходе, через 4 и 12 недель курсового приема изосорбида динитрата ретард (М±вО)

1-я группа 2-я группа

исход 4 недели 12 недель исход 4 недели 12 недель

САД-24ч, мм рт CT 109,8±7,0Ш И2,4±7,3 109,5±4,1# 127,6±6,9 121,5±5,2 126,6±2,5

САД-день, мм рт ст 112,6±8,1Ш 117,9±6,5 111,5±4,5# 129,3±7,0 122,7±5,6 127,6±1,8

САД-ночь, мм рт ст 101,6±6,9Ш 100,1 ±6,8 97,7±7,6# 119,7±9,7 115,5±10,8 120,5±6,4

САДи,ж-24ч, мм рт ст 87,5±б,1### 83,0±7,0 79,3±3,5## 98,0±9,б 89,7*6,6** 108,5±0,7

САДмин-день, мм рт ст 94,3±11,1## 89,0±9,5 82,0±5,6## 101,5±10,4 94,3±8,9** 111,5±3,5

САД», „„-ночь, мм рт ст 87,5±5,6 ##П 87,3±10,3 83,3±7,5# 98,0±9,6 99,3±12,3 109,4±1,4

ДАД-24ч, мм рт ст 71,8±5,2### 74,7±2,1 72,6±0,8## 82,4±5,5 76,8±2,8 80,6±0,9

ДЛД-день, мм рт ст 74,0±5,5)Ш 7б,2±2,3 73,9±1,7## 83,7±5,6 77,9±1,9 81,8±0,7

ДАД-ночь, мм рт ст 60,7±6,ШЙ 65,8±3,6 65,6±5,1 75,2±6,9 69,7±8,9 73,7±2,6

ДАДмиц-24ч, мм рт ст 47,8±5,6 М# 51,0±6,6 43,0±5,2# 55,4±5,б 49,8±6,2 63,0±2,8

ДАДмии-день, мм рт ст 53,2±9,8# 53,0±4,4 49,7±1,5 Ш 59,0±9,2 51,5±6,6 67,5±3,5

ДАД», „„-ночь, мм рт ст 48,9±4,9### 51,3±7,1 43,0±5,2# 59,5±4,9 60,8±10,2 65,0±5,7

СрАД-24ч, мм рт ст 85,1±5,4 Ш 88,0±2,7 86,4±1,9## 98,2±7,3 92,2±2,3 96,5±1,2

СрАД-день, мм рт ст 87,5±5,9Ш 89,9±2,7# 87,5±1,7## 99,8±7,7 93,3±2,1 97,3±0,7

СрАД-ночь, мм рт ст 74,5±5,5*Ш 78,3±4,5 76,9±5,2# 90,5±7,2 86,3±9,8 91,8±3,9

ЧСС-24ч, уд/мин 70,1±4,5 78,1±3,8 77,6±2,9 74,8± 11,3 68,5±10,3 76,8±2,2

ЧСС-день, уд/мин 71,4±4,9 80,4±3,2 79,6±1,8 76,3±12,1 69,9±10,2 78,6±2,3

ЧСС-ночь, уд/мин 65,2±7,7 65,4±7,9 66,4±9,1 65,2±7,8 60,8±11 1 66,5±1,9

ДП-24ч, уел ед 77,1±8,7### 89,9±3,9 84,9±0,6Ш 100,6±15,6 83,3±13.5 97,1±0,9

ДП-день, уел ед 80,6±10,5Ш 95,1 ±4,3 88,7±1,6 U 105,2±17,0 82,6±12,3 100,3±1,4

ДП-ночь, уел ед 62,3±5,4(Ш 65,2±4,4 64,8±9,2## 77,6±8,9 71,1±19,4 80,1±1,8

Примечание' ** - р<0,01- достоверные различия по сравнению с исходными показателями, # - р<0,05, И# - р<0,01, ### - р<0,001 - достоверные различия между показателями 1-й и 2-й группы

тахикардия, у 2 (4%) - ортостатический коллапс во время восстановительного периода ВЭМ-теста У 6 (11%) пациентов 1-й группы побочные эффекты наблюдались на фоне неэффективных доз в остром тесте На курсе лечения изосорбида динитратом пролонгированного действия в группе с гипотензией из-за сильной головной боли выбыло 2 (4%) пациента Два пациента 2-й группы прекратили лечение на 4-й неделе курса в связи с обострением ИБС

Статистически достоверных отличий по возрасту, стажу и тяжести стенокардии, сопутствующим заболеваниям, показателям ТФН, исходным гемодинамическим параметрам между больными с хорошей и плохой переносимостью изосорбида динитрата ретард не выявлено. Случаев фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, внезапной коронарной смерти при курсовом приеме изосорбида динитратом пролонгированного действия не зафиксировано

Результаты разового и курсового приема комбинации стандартных доз триметазидина и индивидуально подобранных доз изосорбида динитрата ретард у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД

Комбинированная терапия стандартными дозами триметазидина (Предуктал MB, «Лаборатории Сервье», Франция) и индивидуально подобранными дозами изосорбида динитрата ретард (Кардикет ретард, «Шварц Фарма АГ», Германия) в течение 12 недель изучена у 41 больного стенокардией напряжения II-III ФК в сочетании с артериальной гипотензией (1-я группа) и 32 больных - в сочетании с нормальным АД (2-я группа) Эффективную комбинацию триметазидина и изосорбида динитрата ретард в острых тестах удалось подобрать 37 (90%) пациентам в 1-й группе и 30 (94%) пациентам во 2-й группе. Эффективные разовые дозы изосорбида динитрата ретард в комбинации составили в среднем 15,4±8,1 мг в 1-й группе и 19,6±6,9 мг во 2-й группе (р=0,009) При этом средняя эффективная разовая доза изосорбида динитрата ретард в комбинации у больных 2-й группы была достоверно меньше, чем при монотерапии 19,6±6,9 мг против 22,9±8,6 мг (р=0,024) Эффективные дозы изосорбида динитрата ретард распределялись в комбинации следующим образом' 10 мг - у 25 (61%) больных ИБС с артериальной гипотензией и у 6 (19%, р<0,001) больных с нормальным АД, 20 мг- у 7 (17%) и у 15 (47%, р=0,272), 30 мг - у 5 (12%) и 6 (19%, р=0,852), 40 мг - у 0 и 3 (9%, р=0,534), 60 мг - у 0 и 0 (р= 1,000) больных соответственно Триметазидин назначали в стандартной дозировке Комбинация препаратов была неэффективна у 4 (10%) больных 1-й группы и 2 (6%) пациентов 2-й группы. У одного больного 1-й группы прием изосорбида динитрата ретард в дозе 60 мг сопровождался резким снижением АД до 73/50 мм рт ст УЗ больных 1-й группы и 2 пациентов 2-й группы при проведении острого лекарственного теста с последовательным подбором дозы препарата до максимальной, адекватного времени педалирования эргометра не получено (ДТ<120 с)

Комбинацию препаратов можно считать оптимальной, если она по данным ВЭМ-тестов хорошо переносится и приемлема для больного (Е В Воробьева, 2004; С.К.Кукушкин, 1993) Комбинация для курсового приема оказалась оптимальной у 30 (73%) больных 1-й группы и 30 (94%) больных 2-й группы. У 6 больных 1-й группы комбинация была отменена в остром тесте из-за развития сильной головной боли и у одного - вследствие возникновения выраженной тахикардии в покое

Курсовое лечение было назначено 30 больным ИБС с артериальной гипотензией и 30 больным с нормальным АД. Через 2 недели курсового приема комбинации триметазидина и изосорбида динитрата ретард наблюдали уменьшение количества приступов стенокардии в 3,5 раза (р<0,001) у больных ИБС с артериальной гипотензией, в 4,6 раза (р<0,001) у больных ИБС с нормальным АД, потребления таблеток нитроглицерина в 4,2 раза (р<0,001) и в 4,9 раза (р<0,001) соответственно по сравнению с исходным состоянием (рис 6) Через 2 недели терапии полный антиангинальный эффект комбинации препаратов был достигнут у 3 (10%) в 1-й группе и 6 (20%) во 2-й группе, частичный - у 24 (80%) и 22 (73%) больных соответственно, у 3 (10%) больных 1-й группы и 2 (7%) больных 2-й группы наблюдали потерю анти-ангинального эффекта вследствие развития толерантности к изосорбида динитрату ретард

Рис. 6. Динамика приступов стенокардии на фоне лечения комбинацией индивидуально подобранных доз изосорбида дннитрата ретард и стандартных доз триметазидина в зависимости от исходного уровня ЛД

Примечание *** - р<0,001 - достоверные различия по сравнению с исходным показателем

Через 12 недель курса терапия комбинацией триметазидина с изосорбида динитратом ретард была эффективна у 19 (95%) больных 1-й группы и 23 (96%) больных 2-й группы окончивших курс лечения Доля пациентов с полным антиангинальным эффектом комбинации триметазидина с изосорбида динитратом ретард возросла до 65% (р<0,001) в 1-й группе и до 63% (р<0,01) во 2-й группе У 1 (5%) больного 1-й группы и 1 (4%) больного 2-й группы к 12-й неделе курса обнаружено умеренное ослабление действия данной комбинации (60 с<АТ<120 с), что расценено как утрата эффекта

Динамика продолжительности общей и пороговой нагрузок на фоне комбинированной антиангинальной терапии у больных ИБС с артериальной гипотензией и нормальным АД в целом была обратно пропорциональна динамике приступов стенокардии и потребления нитроглицерина В остром тесте комбинация изосорбида динитрата ретард и триметазидина приводила к значительному росту всех показателей ТФН по сравнению с исходными данными (р<0,001) у больных обеих групп Эффект комбинации препаратов был стабильным в течение 12 недель лечения (рис 7)

_ПРОБА_

□АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПОТЕНЗИЯ □ НОРМАЛЬНОЕ АД

Рис. 7. Продолжительность пороговой нагрузки (ТяЦ при курсовом лечении комбинацией изосорбида динитратом ретард и триметазидином в зависимости от исходного уровня АД

Примечание' *- р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 - достоверные различия по сравнению с исходными показателями

По причине формирования толерантности к антиангинальному действию изосорбида дннитрата пролонгированного действия (при приеме его в комбинации с триметазидином) из исследования выбыло 11 (37%) больных 1-й группы и 6 (20%) больных 2-й группы (р<0,05) через 2 недели - 3 (10%) и 2 (7%); через 4 недели - 4 (13%) и 2 (7%) больных; через 8 недель 3 (10%) и 1 (3%), через 12 недель - I (3%) и 1 (3%) больной соответственно По результатам повторной острой лекарственной пробы после отмены комбинации препаратов продолжительность ВЭМ была не ниже исходной, что исключало факт прогрессирования ИБС у данных больных как причину ослабления эффекта при курсовом приеме У данных больных отмечали использование более высоких разовых эффективных доз изосорбида динитрата ре-тард (20-40 мг), а также наблюдали отсутствие прироста либо даже отрицательную динамику ЧСС на 2-12 неделях исследования. При этом у большинства больных с толерантностью (7/11 пациентов с гипотонией и 5/6 с нормальным АД) сохранялся частичный антиангиналь-ный эффект, расцененный как ложноположительный

В группе больных с артериальной гипотонией добавление триметазидина к изосорбида динитрату ретард 6 из 16 (38%) больным позволило преодолеть неэффективность монотерапии изосорбида динитратом ретард, а 14 из 22 (64%) больным с развитием привыкания к изосорбида динитрату ретард сохранить антиангинальное действие комбинированной терапии стабичьным до 12 недели терапии Продолжительность эффективной терапии достоверно увеличилась с 4,57±4,39 до 6,86±5,64 недель (р=0,0026).

Сравнение эффективности курсового приема триметазидина. изосорбида динитрата ретард и их комбинации у больных ИБС по результатам ВЭМ. У больных 1-й группы эффективность комбинации изосорбида динитрата ретард с триметазидином в остром тесте была более высокой, чем эффективность монотерапии изосорбида динитратом пролонгированного действия 90% против 69% больных (р<0,05) и значительно превышала эффективность триметазидина 90% против 5% больных (р<0,001) соответственно У пациентов 2-й группы в остром тесте установлена равная эффективность комбинации и монотерапии изосорбида динитратом ретард 94% против 86% больных (р>0,05) и достоверное преобладание эффективности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией триметазидином 94% против 0% больных (р<0,001) соответственно

У больных ИБС прирост продолжительности ВЭМ при разовом приеме триметазидина значительно уступал таковому при разовом назначении изосорбида динитрата ретард и комбинации препаратов. Меньшая эффективность триметазидина в остром тесте по сравнению с изосорбида динитратом ретард и комбинацией была подтверждена при помощи непараметрического аналога дисперсионного анализа - (^-критерия Фридмана (для пары триметазидин - изосорбида динитрат ретард Рпе(1тап_(2 -3,37, р=0,0039 - у больных с артериальной гипо-тензией и -3,21, р=0,0044 - у больных с нормальным АД, для пары триметазидин - комбинация Рпес1тап_<2 -3,09, р=0,0074 и -3,44, р=0,0026 соответственно)

Индивидуальный анализ взаимодействия между разовыми дозами препаратов при их совместном назначении был проведен у 19 пациентов 1-й группы и 22 пациентов 2-й группы Для индивидуальной оценки взаимодействия препаратов в комбинации использовались следующие типы взаимодействия лекарственных средств (С К Кукушкин, 1993, 1994) антагонизм - тип взаимодействия, при котором эффект комбинации препаратов слабее максимального из эффектов отдельных составляющих этой комбинации, аддитивность — случай, когда эффект комбинации препаратов не отличался от суммы эффектов отдельных препаратов, составляющих изучаемую комбинацию, синергизм - тип взаимодействия препаратов, при котором эффект комбинации был больше, чем сумма эффектов всех препаратов, входящих в комбинацию Для определения типа взаимодействия использовали эмпирический критерий, равный 45 с (В И Метелица, С К Кукушкин, 1993) При индивидуальном анализе взаимодействия изосорбида динитрата ретард и триметазидина в остром тесте наблюдали антагонизм у 2 (10%) больных 1-й группы и 1 (5%) больного 2-й группы, аддитивность - у 14 (74%) и 21 (95%) больных соответственно, синергизм - только у 3 (16%) больных 1-й группы

Через 12 недель курса терапия комбинацией триметазидина с изосорбида динитратом ретард была эффективна у 95% больных 1-й группы и 96% больных 2-й группы, терапия триметазидином - 69% и 72%, терапия изосорбида динитратом ретард - у 20% и 17% больных соответственно По частоте развития полного антиангиналъного эффекта монотерапия триметазидином не уступала комбинации препаратов - 48% против 65% больных с гипотонией и 44% против 63% больных с нормальным АД (р>0,05, рис 8)

Триметаэидин Изосорбида Комбинация Т+ИДР

динитрат ретард

ЕЯ - полный эффект □ - частичный эффект О - отсутствие эффекта

Рис. 8. Анализ клинического эффекта лечения триметазидином, изосорбида динитратом ретард и их комбинацией в течение 12 недель у больных ИБС с артериальной гнпо-тензией (1-я группа) и нормальным АД (2-я группа)

Курсовой прием триметазидина и его комбинации с изосорбида динитратом ретард приводил в обеих группах к достоверному приросту времени общей и пороговой нагрузок по сравнению с исходными показателями (р<0,001, рис 9)

Рис. 9. Продолжительность нагрузки (Т) при 12-недельной терапии индивидуально подобранными дозами изосорбида дннитрата ретард (ИДР), стандартными дозами триметазидина (Т) и их комбинацией (ИДР+Т) в зависимости от исходного уровня АД Примечание *** - р<0,001 - достоверные различия по сравнению с исходным показателем

На момент завершения курса терапии при проведении дисперсионного анализа взаимодействия препаратов методом непараметрического аналога, (^-критерия Фридмана, показано преимущество комбинированной терапии триметазидином с изосорбида динитратом

ретард в сравнении с ионотерапией в 1-й группе РпесЭтапСЗ -5,58, р=0,021 - для пары «триметазидин - комбинация», -5,50, р=0,032 - для пары «изосорбида динитрат ретард -комбинация» Во 2-й группе преимущество комбинированной терапии по сравнению с монотерапией триметазидином не обнаружено (Рпес!тап_(5 -0,15, р=0,884-для пары «триметазидин - комбинация») Однако монотерапия изосорбида динитратом ретард значительно уступала по эффективности как монотерапии триметазидином, так и их комбинации (Рпе<)тап_0. -4,48, р=0,026 для пары «изосорбида динитрат ретард - триметазидин», -3,78, р=0,0043 для пары «изосорбида динитрат ретард - комбинация») При индивидуальном анализе к концу курса терапии количество больных с разными типами взаимодействия изучаемых препаратов по сравнению с результатами острых лекарственных проб достоверно не изменилось антагонизм наблюдали у 1 (5%) больных 1-й группы и 2 (9%) больных 2-й группы, аддитивность - у 17 (90%) и 17 (77%) больных, синергизм - у 1 (5%) и 3 (14%) больных соответственно

Таким образом, у больных ИБС с артериальной гипотензией и нормальным АД при разовом приеме комбинации индивидуально подобранных доз изосорбида динитрата ретард и стандартных доз триметазидина антиангинальный эффект комбинации превосходил эффект триметазидина и был сопоставим с эффектом изосорбида динитрата ретард На момент завершения курса терапии эффект комбинации триметазидина с изосорбида динитратом ретард превосходил эффект монотерапии каждым из препаратов в 1-й группе Во 2-й группе антиангинальный эффект комбинации в момент завершения курсового приема был сопоставим с эффектом триметазидина, однако эффективность как монотерапии триметазидином так и его комбинации с изосорбида динитратом ретард значительно превышала эффективность монотерапии нитратом

Влияние комбинации трнметазидипа с изосорбида динитратом ретард на показатели гемодинамики. ЭхоКГ проводили 41 больному ИБС с артериальной гипотензией и 32 пациентам с ИБС и нормальным АД на всех этапах терапии комбинацией препаратов У 37 (90%) больных ИБС с гипотонией и 30 (94%) больных с нормальным АД был возможен индивидуальный подбор доз изосорбида динитрата ретард Триметазидин назначали в стандартной дозе

Комбинация эффективных доз триметазидина и изосорбида динитрата ретард в остром тесте и при курсовом приеме у больных ИБС с артериальной гипотензией достоверного изменения САД по сравнению с исходным состоянием не вызывала У больных ИБС с нормальным АД комбинированная терапия в среднем по группе по сравнению с исходным состоянием достоверно снизила уровень САД на 4,9±8,3% (р<0,01) в остром тесте и на 5,0±7,7% через 2 недели терапии (табл 4) Динамика САД в среднем по группе была обусловлена влиянием нитрата

У больных 1-й группы отмечали достоверное увеличение ДАД на 8-й неделе курсового приема на 13,2±14,4% и 12-й неделе - на 9,4± 13,0% (р<0,05) Достоверного изменения ДАД у больных 2-й фуппы на комбинации препаратов не наблюдали (табл. 4). В остром тесте отмечали увеличение ЧСС на 9,2±7,7% (р<0,001) в 1-й группе и 14,0±11,6% (р<0,001) во 2-й группе, сохранявшее достоверность на протяжении всего курса комбинированной терапии у больных с гипотонией и в течение 1-го месяца у больных с нормальным АД Изменения ЧСС были обусловлены влиянием изосорбида динитрата ретард. Через 12 недель курсового приема комбинации у больных 1-й группы наблюдали достоверное увеличение КДИ на 6,3±14,6% (р<0,05), УИ на 18,3±20,2%(р<0,05), ФВ на 9,3±6,9% (р<0,01) У больных 2-ой группы отмечали достоверное увеличение КДИ на 8,4±7,7% (р<0,01), ФВ на 5,6±1,6% (р<0,05) В обеих группах наблюдали параллельное достоверное увеличение СИ как в остром тесле, так и на протяжении всего курса комбинированной терапии в 1-й группе на 24,3±6,5% (р<0,01) при разовом приеме и на 34,3±9,4% (р<0,05) через 12 недель терапии, во 2-й группе на 16,3±5,5% (р<0,01) и 31,3±11,2% (р<0,05) соответственно При разовом приеме комбинации препаратов наблюдали достоверное уменьшение максимальной скорости раннего наполнения левого желудочка (Е) с 52,7±14,3 до 41,9±15,5 см/с (р<0,01) у больных с артериальной

Таблица 4

Сравнение показателей гемодинамики при лечении комбинацией триметазидина с изосорбида динитратом пролонгированного действия у больных ИБС с хронической артериальной гипотензией (1-я группа) и нормальным АД (2-я группа) (М±80)

Показатели/ Группа больных Исход Оярыйтесг •2нежликзрса 4нздзм курса 8неагль курса 12 недель курса

КСИ, мл/м" 1 2 22^144 25,016,1 22Д±6,0 23,7±5,6 24,mß 24,05*3,8 24,516,4 24,4fc5,0 22,7±3,7 262МЗ 23 ¿±5,6 24ДЬ5,9

КДИ, мл/м' 1 2 49,8tl2^ 55,&112 52,0=132 53,519,4 563Ü4.4** 55,<ВД5 57,4£13,6** Я5±92 573±12,4* 583±S,1** 55,01±1U* 57,5±9,9"

УИ, 1 мл/м2 2 27,0&ь7,4 30^49 29,9±83 30,6±5Д 30,91:7,1 31,516,1 32Д±7,6 31,0915,01 34,7±Ю,06* 32,6155 31,Й6,7* 33,4±5,5

СИ, 1 л/мин м2 2 1,83Ю,59 2,13±0,56 225Ш,79** 2,41±0,54** 237±0,63** 2,43±0,58*** 2^4Ю,70** 2,43±0,49* 2,74i0,90* 2,43±0Д)* 239±0,56* 2£«),50*

ФВ, % 1 2 54,7±53 54Д±5,4 55,9Н9 56,6153 56,50,9*** 55.5H4 563±3,4** 55,414,4 58Д±6,08** 55,7±5,1* 56,814,8** 57Л±5,03*

Е, 1 см/с 2 52,7±143 54>Sfcl24 41,5*15,5** 48,5±7,6* 49ДЫ3.6 49,1±9Д Я7±Щ 473±73** 52£tl33 503±Ю,7 543±15,1 53,7±14,4

А, 1 см/с 2 46,&Ь6,7 5039Д 44,7±6i> 54,6tll,7* 44^:11,1 56ДЫ0,0** 47,7±7,6 54,ШЗ 493±13,7 55,Qtl33 50,2±11,9 57,6t 11,4

E/A, 1 уел ед. 2 1,151035 1,1410,42 0i>5±038* 052Ю24" 1,16Ю31 О^ЗЮДЗ 1,121027 0,94Ю,20 1,12Ю39 0,94Ю,22 1,121039 0.9Ü021

ОПСС, 1 дин-см с"5 2 1916,2±192j0 19563±140,б 1621,9Ы10,6* 16162±168,9*** 15293±199,8* 1658,041753" 1524,0М51,6* 1669,ОШ8,5** 1429^±127,7* 1663,6tl36,7** 15083*195,4* 1615,51=149,2*

ЧСС, 1 уд/мин 2 66ДЙ03 69,6±&5 72,7±13,0*** 79,0i=10,9"* 742ЙЗ** 77,1±11,4"* ъ,шр* 78,ШО3* 76,1±6,2*** 74,1±9,1 73,50,6** 75,7±5,4

САД, 1 мм рт ст 2 102,7±11,6 120Д±10,4 100 ДНО,9 114,4±12,8** 1113^,9 11331:11,5** 108ДЫ13 115,0tl0,9 Ю63Ш.0 118,4±12,9 107,5i7,2 121/Ы1,0

ДАД, 1 мм рт ст 2 64Д±5,2 73Д1:7,1 65,716,4 71,5±7j0 693±7;0 70,üfc53 72Д±5,5 71,818,7* 73,816,4 69316,7* 74,015,2

Примечание: *** - р<0,001, ** - р<0,01,* - р<0,05 - достоверные различия по сравнению с исходными показателями, ### - р<0,001, ## - р<0,01, # - р<0,05 - достоверные различия между группами

гипотензией и с 54,5±12,5 до 48,5±7,6 см/с (р<0,05) у больных с нормальным АД Кроме того, во 2-й группе прием комбинированной терапии привел к увеличению максимальной скорости предсердного кровотока (А) с 50,2±9,2 до 54,6-11,7 см/с (р<0,05) в остром тесте и до 56,0±10,0 см/с (р<0,01) через 2 недели лечения В остром тесте влияние комбинации препаратов на диастолическую функцию ЛЖ напоминало влияние монотерапии изосорбида ди-нитратом ретард Так, изменение E/A составил при приеме изосорбида динитрата ретард - -20,7±15,6% (р<0,001) в 1-й группе и -9,9±12,9% (р<0,01) во 2-й группе, при лечении комбинацией препаратов -15,0±11,1% (р<0,05) и -14,3±9,7% (р<0,01) соответственно Через 2 недели комбинированной терапии значимого уменьшения соотношения E/A у больных обеих групп не отмечали. Достоверное уменьшение величины ОПСС выявлено при разовом приеме и на курсе комбинированной терапии у больных обеих групп (табл 4)

Влияние комбинации на внутрисердечную гемодинамику зависело от исходных эхо-кардиографических показателей У больных без патологии ЭхоКГ на фоне приема комбинации препаратов показатели ЧСС достоверно увеличивались по сравнению с исходными на 14,5±5,1% (р<0,05) в 1-й группе и 11,8±4,6% (р<0,01) во 2-й группе в острой пробе и сохранялись на протяжении 3 месяцев курсового приема Кроме того, у больных с артериальной гипотонией и нормальной ЭхоКГ выявлено достоверное уменьшение максимальной скорости предсердного кровотока (А) с 47,0±5,5 до 40,0±4,9 см/с (р<0,01) в острой пробе и увеличение соотношения E/A на 40,3±1,8% (р<0,05) через 12 недель комбинированной терапии Изменения СИ и ФВ у больных этой подгруппы имели лишь тенденцию к увеличению

У больных с систолической дисфункцией ЛЖ (п=17) разовый прием комбинации три-метазидина с изосорбида динитратом ретард увеличивал ЧСС на 11,1±7,9% (р<0,01) в 1-й группе и на 15,2±12,8% (р<0,05) во 2-й группе, через 12 недель - на 16,4±12,5% и 14,9±11,5% (р<0,05) соответственно Кроме того, у больных этой подгруппы наблюдали статистически достоверное увеличение ФВ в 1-й группе с 50,2±1,3 до 55,5±4,5% (р<0,01) при разовом приеме и до 56,03*3,03% (р<0,05) через 12 недель, во 2-й группе - с 50,3±0,9% до 55,2±0,8% (р<0,01) через 12 недель комбинированной терапии Через 2 недели лечения у больных с систолической дисфункцией выявлено увеличение максимальной скорости предсердного кровотока (А) с 44,7±6,3 до 48,8±9,8 см/с (р<0,05) в 1-й группе и с 44,1±9,3 до 52,3±8,8 см/с (р<0,05) во 2-й группе ОПСС достоверно снижалось при разовом приеме на 12.4±8,2% в 1-й группе и 12,3±11,6% (р<0,01) во 2-й группе, через 12 недель - на 15,3±11,8% и 16,5±12,9% (р<0,01) соответственно

Комбинация препаратов благоприятно влияла на диастолическую функцию миокарда в обеих группах Так, через 12 недель терапии соотношение E/A увеличилось в 1-й группе на 30,7±16,6% (pO.Ol) и на 14,9± 12,0% (р<0,05) во 2-й группе Кроме того, у больных с нарушенной диастолической функцией ЛЖ наблюдали значимое снижение ОПСС при разовом приеме на 13,7±9,9% в 1-й группе и 13,4±11,6% (р<0,01) во 2-й группе, через 12 недель - на 12,9±11,1% (р<0,05) и 12,2±8,7% (р<0,01) соответственно.

При сопоставлении результатов парных ВЭМ и ЭхоКГ при разовом и курсовом приеме комбинации триметазидина и изосорбида динитрата ретард выявлено, что динамика ЧСС, СИ и ОПСС в 1-й группе и ЧСС, ОПСС во 2-й группе отражала выраженность и стабильность антиангинального эффекта комбинации на курсе.

Влияние комбинации триметазидина с изосорбида динитпятом пегапд на суточный профиль АД. До лечения в I-й группе уровень среднесуточных значений САД составил 109,7±7,0 мм рг ст, во 2-й группе - 126,8±7,3 мм рг ст (р<0,001), ДАД - 72,8±5,1 мм рт ст и 83,3±6,5 мм рт ст (р<0,001) соответственно У больных с гипотонией на фоне курсового лечения комбинацией препаратов достоверного изменения САД не выявлено У больных с нормальным АД через 4 и 12 недель комбинированной терапии отмечали снижение среднесуточного САД на 6,3% (р<0,05) и 7,7% (р<0,01), среднедневного САД на 5,7% (р<0,05) и 7,8% (р<0,01) соответственно Через 4 и 12 недель курса в 1-й группе достоверного снижения ДАД не наблюдали Во 2-й группе через 4 недели терапии комбинацией отмечали достоверное снижение среднесуточных значений ДАД на 9,5% (р<0,05), в основном за счет уменьше-

ния средненочных показателей на 7,3% (р<0,05) соответственно, через 12 недель - снижение ДАД-24ч яа 9,6% (р<0,05), преимущественно за счет Д ДАД-день ка 9,3% (р<0,05)

Комбинация триметазидина с изосорбида дшштратом ретзрд не влияла на показатели ЧСС, а также минимальные уровни САД и ДАД за сутки, день и ночь у больных основной и контрольной групп У больных ИБС с гипотонией ИВГ ДАД в ночные часы через 4 недели комбинированной терапии достоверно уменьшился на 43,1±8,2% (р<0,05), через 12 недель не изменился ИНГ ДАД у пациентов обеих групп за все периоды значимо не изменился.

Терапия комбинацией триметазидина с изосорбида динитрагом ретард благоприятно влияла на циркадианные ритмы ДАД. До начала лечения чрезмерная степень снижения ДАД выявлена у 7 (35%) пациентов в 1-й группе и 2 (10%) во 2-й группе (р=0,066). Через 4 недели терапии в 1-й группе наблюдали исчезновение больных с чрезмерной степенью снижения ДАД ночью ("over-dippers") - с 7 (35%) человек до 0 (р=0,008) Индивидуальный анализ показал перераспределение из группы "over-dippers" в группу "dippers" 7 (35%) больных ИБС с артериальной гипотензией Уменьшение количества больных группы "non-dippers" с 4 (20%) до 2 (10%; р=0,381) было связано с переходом 2 (10%) больных в категорию "dippers". Таким образом, количество "dippers" уже через 4 недели терапии достоверно увеличилось с 9 (45%) до 18 (90%; р=0,0043) больных в результате достоверного уменьшения ИВГ в ночной период у больных 1-й группы с 51,4±21,7 до 29,2±15,8% (р<0,05). Внутригрупповое перераспределение больных с нормальным АД через 4 недели терапии комбинацией препаратов было связано со значимым спижением среднесуточного уровня ДАД, преимущественно за счет достоверного снижения среднего ДАД-ночь на 19±3,5% (р<0,05).

Частота развития побочных эффектов при приеме комбинации триметазидина с изосорбида динитратом ретард была достоверно (р=0,034) выше у лиц с артериальной гипотензией (39%), чем с нормальным АД (16%) Наиболее часто комбинация препаратов вызывала сопоставимое по частоте развитие церебральных нарушений в виде головной боли у 22% больных 1-й группы и 9% пациентов 2-й фуппы и головокружения - в 12% и 3% случаев соответственно Однако церебральные побочные эффекты явились причиной отмены комбинированного лечения только у больных 1-й группы: 6 (15%) против 0 (р<0,05) во 2-й группе Появление диспепсии отмечено у одного (3%) больного 2-й группы

Всего из-за развития побочных эффектов комбинация изосорбида динитрата ретард и триметазидина была отменена в 1-й группе 8 (20%) пациентам, во 2-й группе - одному (3%, р=0,0213) Причинами отмены комбинации препаратов в 1-й группе было появление головной боли у 6 (15%) пациентов, выраженной тахикардии у одного (2%) больного и коллапс со снижением АД до 73/50 мм рт. ст. у одного (2%) пациента. Во 2-й группе причинами отмены препаратов явилась выраженная диспепсия у 1 больного (3%) на 2-й неделе лечения При курсовом приеме комбинации изосорбида динитрата ретард и триметазидина случаев прогрессировал™ ИБС, фатальных и нефатальных инфарктов миокарда не зафиксировано

При сравнении переносимости трех видов терапии в 1-й группе побочные эффекты возникали реже при приеме триметазидина - у 3% больных против 50% больных (р<0,001) на фоне терапии изосорбида динитратом ретард я 39% больных (р<0,001), получавших комбинацию триметазидина и изосорбида динитрата ретард. Церебральные нарушения в 1-й группе отмечены у 0 больных при приеме триметазидина, 46% больных (р<0,001) на фоне терапии изосорбида динитратом ретард и 37% больных (р<0,001) получавших их комбинацию Частота отмены терапии по причине развития побочных эффектов у больных 1-й группы составила- 0% - при приеме триметазидина, 19% (р<0,05) - изосорбида динитрата ретард и 20% (р<0,05) - при терапии комбинацией препаратов; во 2-й группе достоверные различия в переносимости терапии не были установлены 13%, 16% и 16% соответственно.

ВЫВОДЫ

1. Аетиангинальное действие триметазидвна модифицированного высвобождения развивается через 4 недели терапии у 50%, через 12 недель - у 70% больных со стенокардией независимо от уровня АД Информативность острых проб с препаратом методом парных ВЭМ не превышает 5%

2. Курсовая терапия триметазидином улучшает перфузию миокарда, устраняет характерное для 40% больных со стенокардией на фоне артериальной гипотензии чрезмерное снижение ДАД в ночное время, сохраняет стабильность показателей гемодинамики и хорошо переносится

3 Применение минимальной разовой дозы изосорбида дишпрата пролонгированного действия обеспечивает антиангинальньгй эффект у половины больных со стенокардией на фоне артериальной гипотензии в острой пробе. Гемодинамическая толерантность возникает параллельно ослаблению антиангинального действия препарата у 73% больных через 4-8 недель курса

4 У больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии клинически эффективная и хорошо переносимая терапия индивидуально подобранными дозами изосорбида динтрата пролонгированного действия не влияет на минимальные значения АД в дневное время и ночью, увеличивает продолжительность эпизодов систолической гипотензии в течение суток и уменьшает индекс площади диасголической гипотензии ночью

5. Критериями индивидуальной оценки эффективности препаратов у больных ИБС на фоне артериальной гипотензии являются: для изосорбида динитрата пролонгированного действия методом ЭхоКГ - уменьшение ДП не более 12 % и E/A не более 7%; для триметазиди-на методом нагрузочной сцинтиграфии миокарда с 199Т1 - снижение количества сегментов гипоперфузии на 30% и более

6. Комбинированная терапия триметазидином с изосорбида динитратом пролонгированного действия приводит к развитию синергизма антиангинального эффекта препаратов у 5% больных, аддитивности - у 90%, антагонизма - у 5% больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии.

7. Клинически эффективная и хорошо переносимая терапия комбинацией триметазиди-на с изосорбида динитратом пролонгированного действия у больных ИБС с артериальной гипотензией улучшает циркадианные ритмы в виде исчезновения случаев чрезмерной степени снижения ДАД ночью и не оказывает влияния на минимальные уровни АД

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клиническую эффективность триметазидина следует ожидать через 4-12 недель терапии ввиду низкой информативности острых проб с препаратом. В ранние сроки терапии триметазидином требуется дополнительное назначение изосорбида дишпрата пролонгированного действия

2. Больным со стенокардией на фоне артериальной гипотензии терапию изосорбида динитратом пролонгированного действия следует начинать с минимальной разовой дозы 10 мг ввиду высокой эффективности и хорошей переносимости у 54% больных

3. При наличии затруднений в интерпретации парных ВЭМ или противопоказаний для их проведения рекомендуется самостоятельное применение метода ЭхоКГ для оценки эффективности изосорбида динитрата пролонгированного действия

4 Прогностически неблагоприятными ЭхоКГ-признаками рефрактерности к изосорбида динитрату пролонгированного действия и развития толерантности к его антишпемическому действию являются симпатикотонический тип контррегуляции с повышением ДАД и ЧСС на фоне умеренного снижения САД и увеличение вклада левого предсердия в диастолу (Е/А)

5 Целесообразно проведение контроля безопасности терапии изосорбида динитратом пролонгированного действия у больных ИБС на фоне артериальной гипотензии с помощью СМАД Прогностически неблагоприятным признаком развития церебральных побочных эффектов (головокружения, головной боли) является снижение более 7% минимальных значений АД

6 Следует учитывать редкое проявление синергизма действия препаратов при проведении комбинированной терапии триметазидином и изосорбида динитратом пролонгированного действия ввиду развития толерантности к нитрату у 73% больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Тринитролонг и молсидомин ретард как средство борьбы с толерантноегью к нитратам у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // Тез докл Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология эффективность и безопасность диагностики и лечения». - Москва - 2001. - с.58 (соавт Боровкова Н В , Идри-сова Е М , Кладиева Е А., Чернов В.И., Карпов Р С.)

2 Сравнение эффективности изосорбида динитрата ретард и пропранолола у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией И Тез докл Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология эффективность и безопасность диагностики и лечения» - Москва -2001. - с 155-156 (соавт Идрисова Е М , Боровкова Н В , Кладиева Е А , Чернов В И , Карпов Р С )

3 Эффективность изосорбида динитрата ретард и триметазидина у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // Сб тез докл Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике» - С-Петербург - 2002 - выпуск 2-е 464-465 (соавт Идрисова Е М , Кладиева Е А , Боровкова Н В , Гузеева Т В)

4 Сравнение эффективности молсидомина ретард и триметазидина у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // В сб научных работ Сибирского государственного медицинского университета «Актуальные проблемы медицины и биологии» -Томск - 2003 - выпуск 2-е 308 (соавт Идрисова Е М , Кладиева Е А , Воробьева Е В , Боровкова Н В , Халзанова А В )

5 Сравнение эффективности и переносимости терапии верапамилом и триметазидином у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // Тез докл Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам» - Москва - 2004. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004, 3 (приложение) - с 70-71 (соавт Боровкова Н.В , Идрисова Е М , Воробьева Е В , Гузеева Т В , Лемешева И В , Попонина Ю С, Половникова В А )

6 Результаты суточного мониторироваиия артериального давления у больных ИБС со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией И Кардиология СНГ -2004,2 -е 40-44 (рус), 45-49 (англ) (соавт Идрисова Е М, Бощенко А А , Боровкова Н В, Воробьева Е.В,, Карпов Р.С)

7 Результаты суточного мониторироваиия артериального давления // Тез докл 6-го ежегодного Всероссийского научного форума «Кардиология» - Москва - 2004 - с 21 (соавт Идрисова Е М , Бощенко А А , Боровкова Н В , Воробьева Е В , Гузеева Т В , Демешева И В , Попонина Ю С , Халзанова А В )

8 Эффективность и безопасность комбинированной терапии верапамилом с изосорбида динитратом у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // Тез докл 5-го Международного конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» - Томск - 2004 - с 47-48 (соавт Воробьева Е В, Попонина Ю С, Демешева И В , Ма-нанко Е.И , Халзанова А В)

9 Сравнение эффективности терапии бисопрололом и триметазидином у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным артериальным давлением // Тез докл XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2005 - с 394 (соавт Идрисова Е М , Боровкова Н В , Гузеева Т.В , Демешева И В , Ма-нанко Е И , Калашникова Т П , Хорошилова ИВ)

10 Эффективность терапии бисопрололом, триметазидином и их комбинацией у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // Материалы I съезда кардиологов Сибирского Федерального округа / Сиб Мед журнал - 2005 - т. 20 -№2 - с 67 (соавт. Гузеева Т В , Боровкова Н В., Идрисова Е М, Демешева ИВ)

11 Взаимодействие триметазидина и изосорбида динитрата ретард в комбинации у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // Тез докл I Национального конгресса терапевтов - Москва - 2006 - с 93 (соавт Боровкова Н В , Идрисова Е М , Демешева И.В , Воробьева ЕВ)

12 Влияние изосорбида динитрата ретард на показатели суточного мониторирования артериального давления у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией // Тез докл I Национального конгресса терапевтов - Москва - 2006 - с 13 (соавт. Боровкова Н В , Идрисова Е М , Воробьева Е.В.)

13 Взаимодействие триметазидина, бисопролола и изосорбида динитрата ретард в комбинации у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотонией// Сиб Мед журнал -2006 -т21.-№3 -с 98 (соавт. Боровкова Н В , Идрисова Е М , Гузеева Т В , Демешева И.В , Кладиева Е А )

14 Эффективность и переносимость терапии триметазидином, изосорбида динитратом ретард и их комбинацией у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотонией // Сиб Мед журнал - 2007 - т 22 - № 1 - с 23-27. (соавт Реброва Н В , Идрисова Е М , Гузеева Т В , Демешева ИВ)

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ВАР - вариабельность

ВИР - время изоволюмического расслабления

ВЭМ - велоэргометрия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДП - двойное произведение

Е/А - отношение пиковых скоростей трансмитралыюго кровотока в фазу раннего и

позднего наполнения

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИВГ - индекс времени гипотонии

ИПГ - индекс площади гипотонии

КДИ - конечно-диастолический индекс

КСИ - конечно-систолический индекс

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

САД - систолическое артериальное давление

СИ - сердечный индекс

СМАД - суточное мониторирование АД

СНС - степень ночного снижения

СрАД - среднее АД

СУП - скорость утреннего подъема АД

ТФН - толерантность к физической нагрузке

УИ - ударный индекс

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс стенокардии

чсс - частота сердечных сокращений

ЭхоКГ - эхокардиография

ДТ - прирост продолжительности велоэргометрии

дТЫ - прирост времени пороговой нагрузки

Е1/А1 - отношение интегральных скоростей трансмитрального кровотока в фазу ран-

него и позднего наполнения

Тираж 100. Заказ 289. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40.

Актуальность темы. Несмотря на значительные успехи и достижения современной кардиологии, ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается основной причиной смерти и инвалидизации наиболее трудоспособной части населения, что наносит значительный экономический ущерб современному обществу [78, 83, 247]. Наиболее частым клиническим проявлением ИБС является стабильная стенокардия [118, 119]. Центральное место в лечении больных стенокардией, согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества (ESC), Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца (АСС/АНА), отводится именно медикаментозной терапии.

Дифференцированный подход к подбору антиангинальной терапии, контролируемость длительного лечения, обоснование его эффективности и безопасности, учет фоновой патологии являются основой современной стратегии лечения ИБС [90]. Кроме того, подбор антиангинальных препаратов важно осуществлять с помощью объективных методов, в частности парных велоэрго-метрических тестов [71, 90]. Научных работ, посвященных сочетанным формам ИБС с гипотоническими состояниями, крайне мало; в основном они содержат эпидемиологические данные [287]. Однако, распространенность гипотонии достаточно высока: в популяции - до 12-15% [257, 331], среди больных ИБС -до 5% [295]. В гериатрической популяции распространенность ортостатической гипотонии достигает 30% и выше [177]. Существуют данные о том, что у пациентов с атеросклерозом и САД менее 110 мм рт.ст риск развития инфаркта миокарда, ишемических инсультов и смертности от сердечно-сосудистых осложнений повышен и аналогичен риску возникновения сосудистых катастроф у мужчин с САД более 180 мм рт.ст. [243].

Сложность проблемы лечения больных ИБС на фоне артериальной пшотензии заключается в том, что все антиангинальпые препараты обладают гипотензивным эффектом. В результате чрезмерного падения артериального давления (АД) возможно снижение коронарного кровотока с утратой антиангинального эффекта [2, 49, 326]. В немногочисленных зарубежных работах рекомендации по лечению больных ИБС на фоне гипотонии не подкреплены научными исследованиями и противоречат друг другу [49, 287].

В работах Е.М. Идрисовой, Н.В. Боровковой, Е.А. Кладиевой, А.А. Бощенко [6, 11, 37, 48, 96] впервые предложены научно-обоснованные рекомендации по лечению данной категории больных верапамилом, амлодипином, пропранололом, метопрололом, молсидомином и нитратами. Несмотря на то, что нитраты не входят в классификацию гипотензивных средств и могут быть предложены для лечения ИБС у больных с артериальной гипотонией, описана их эффективность при изолированной систолической гипертензии пожилых [49]. В основе антиангинального эффекта нитратов лежит снижение пред- и постнагрузки [71, 77, 116].

Единственным антиангинальным препаратом, не влияющим на гемодина-мические параметры у больных ИБС, в настоящее время является тримета-зидин. Эффективность этого препарата в качестве монотерапии и в различных комбинациях в сравнительном аспекте неоднократно изучалась в таких крупномасштабных исследованиях как ТРИУМФ, TRI-MAK, TRIMPOL, TEMS, TRIKET [64, 199, 200, 232, 306]. Однако ни одно исследование не коснулось проблемы использования этого препарата у больных ИБС с артериальной гипо-тензией. Известно, что монотерапия антиангинальными средствами не всегда достаточно эффективна. Примерно у трети больных ИБС с артериальной гипо-тензией наблюдается сохранение ангинозных болей [6, 11, 37, 45, 48]. В связи с отсутствием эффекта монотерапии у многих больных часто приходится решать вопрос о комбинированном применении антиангинальных средств [33, 78, 247].

Поскольку даже монотерапия препаратами гемодинамического действия ухудшает качество жизни больных с артериальной гипотензией, применение комбинации таких препаратов еще больше увеличивает риск снижения АД и вызванного этим ухудшения церебральной и кардиальной перфузии у данной категории больных. В единичных работах, посвященных терапии ИБС на фоне артериальной гипотензии комбинацией двух гемодинамических препаратов показано, что такое лечение не более эффективно, чем оптимальная монотерапия, а при совместном назначении двух препаратов гемодинамического действия возрастает число побочных эффектов [20].

Многочисленные клинические исследования показали, что комбинация триметазидина с традиционными антиангинальными препаратами более эффективна, чем назначение двух препаратов гемодинамического действия, и хорошо переносится [136, 199, 200, 259, 270, 342]. Однако эффективность и переносимость комбинированной терапии триметазидином и нитратами у пациентов, страдающих ИБС на фоне артериальной гипотензии ранее не изучались, что и послужило поводом для проведения данного исследования.

При наличии противопоказаний к проведению нагрузочных проб и трудностях в их интерпретации, особенно у больных без воспроизводимой депрессии ST на пике велоэргометрии (ВЭМ), перспективной является разработка ненагрузочных методов оценки антиангинального эффекта препаратов у больных ИБС [89, 90]. Сопоставление результатов ВЭМ с данными эхокардио-графии (ЭхоКГ), суточного мониторирования АД и нагрузочной сцинтиграфии миокарда с 199Т1 позволит увеличить информативность парных ВЭМ в оценке эффективности разового и курсового приема препаратов и их комбинации, изучить особенности реализации антиангинального действия препаратов у больных ИБС с артериальной гипотензией, объяснить причины ослабления или кумуляции эффекта при курсовом лечении, выявить наиболее информативные гемодинамические показатели, предсказывающие эффективность изосорбида динитрата ретард, триметазидина и их комбинации в острой пробе и отражающие динамику антиангинального эффекта при длительном назначении.

Цель исследования: Изучить в сравнительном аспекте антиангинальный и гемодинамический эффекты и переносимость терапии изосорбида динитратом пролонгированного действия, триметазидином и их комбинацией у больных со стенокардией напряжения на фоне артериальной гипотензии и нормального АД. Разработать критерии индивидуальной оценки эффективности данных препаратов с помощью методов ЭхоКГ, суточного мониторирования АД и нагрузочной сцинтиграфии миокарда с 199Т1.

Задачи исследования:

1. Изучить сравнительную антиангинальную эффективность разового и курсового приема триметазидина, изосорбида динитрата ретард и их комбинации при стабильной стенокардии в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД в рамках рандомизированного, контролируемого исследования одиночным слепым перекрестным методом.

2. Сопоставить антиангинальный и гемодинамические эффекты монотерапии триметазидином, изосорбида динитратом ретард и их комбинацией по результатам парных ВЭМ и ЭхоКГ.

3. Сравнить антиангинальный эффект триметазидина, изосорбида динитрата ретард и их комбинации с влиянием на комплекс параметров суточного мониторирования АД (СМАД) у больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД.

4. Сопоставить антиангинальный, антиишемический эффекты триметазидина по данным парных ВЭМ с его влиянием на перфузию миокарда с помощью метода нагрузочной сцинтиграфии миокарда с 199Т1.

5. Разработать критерии индивидуальной оценки эффективности изосорбида динитрата ретард с помощью метода ЭхоКГ и триметазидина - с помощью нагрузочной сцинтиграфии миокарда с 199Т1.

Научная новизна исследования. Впервые была изучена оценка клинической эффективности и переносимости моно- и комбинированной антиангинальной терапии изосорбида динитратом ретард и триметазидином при длительном курсовом лечении больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией. Установлена возможность развития ложноположительного клинического эффекта в первые терапии триметазидином у больных ИБС с артериальной гипотензией. Выявлено благоприятное влияние триметазидина на циркадианные ритмы АД у пациентов данной категории с устранением характерного для больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией чрезмерного снижения ДАД в ночное время. Впервые разработан количественный сцинтиграфический критерий для индивидуальной оценки эффективности триметазидина. Обнаружена высокая эффективность минимальной дозы изосорбида динитрата ретард у больных со стенокардией, протекающей на фоне артериальной гипотензии. У больных ИБС с артериальной гипотензией выявлена высокая эффективность комбинированной терапии изосорбида динитратом ретард и триметазидином, превосходящая эффект монотерапии каждым из препаратов при длительном приеме. Впервые проведено сопоставление антиангиналыюго эффекта комбинации с ее влиянием на параметры центральной и внутрисер-дечной гемодинамики по результатам ЭхоКГ у больных с артериальной гипотензией при коронарной недостаточности.

Прастичсская значимость. На основании комплексного подхода с использованием методов парных ВЭМ, ЭхоКГ, СМАД предложены критерии индивидуальной оценки клинической эффективности лечения триметазидином, изосорбида динитратом ретард и их комбинацией для больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и фракцией выброса (ФВ) более 50%. При наличии противопоказаний к проведению ВЭМ-тестов или затруднений в их интерпретации ненагрузочный метод ЭхоКГ может иметь самостоятельное значение. Установлена высокая эффективность курсового приема триметазидина, сочетающаяся с хорошей переносимостью препарата. Однако следует учитывать возможность ложноположительного клинического эффекта триметазидина у больных данной категории в ранние сроки терапии. Антиишемическое действие триметазидина у большинства больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией наблюдали к концу курса терапии. Обнаружена высокая эффективность разового приема изосорбида динитрата ретард у больных ИБС на фоне артериальной гипотензии. Выявлена высокая эффективность и безопасность терапии минимальной суточной дозы изосорбида динитрата ретард 10 мг у больных с артериальной гипотензией. У больных данной категории установлены высокая частота формирования толерантности к антианпшальному действию препарата и частое развитие церебральных побочных эффектов. Препарат улучшает циркадианные ритмы артериального давления у данной категории больных. Выявлена высокая эффективность и переносимость совместного применения триметазидина с изосорбида динитратом ретард при курсовом приеме у больных ИБС с артериальной гипотензией. При этом клинический эффект комбинации триметазидина с изосорбида динитратом ретард при длительном приеме превосходит эффект монотерапии данными препаратами. Необходимо обратить внимание на возможную утрату антиангиналыюго эффекта комбинации в связи с развитием толерантности к изосорбида дшштрату ретард у больных ИБС с артериальной гипотензией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Терапия триметазидином модифицированного высвобождения приводит к антиангиналыюму действию через 4 недели у 50%, через 12 недель - у 70% больных со стенокардией на фоне артериальной гипотензии, улучшает перфузию миокарда, устраняет чрезмерное снижение ДАД в ночное время, сохраняет стабильность показателей гемодинамики и хорошо переносится.

2. Применение минимальной разовой дозы изосорбида динитрата пролонгированного действия 10 мг обеспечивает антианпшальный эффект у половины больных ИБС на фоне артериальной гипотензии. Клинически эффективная и хорошо переносимая терапия не влияет на минимальные значения АД, увеличивает продолжительность эпизодов систолической гипотензии в течение суток и уменьшает индекс площади диастолической гипотензии ночыо. Гемодинамическая толерантность возникает параллельно ослаблению антиангиналыюго действия препарата у 73% больных через 4-8 недель курса.

3. Комбинированная терапия триметазидином с изосорбида динитратом пролонгированного действия приводит к развитию синергизма антиангиналыюго эффекта препаратов у 5% больных, аддитивности - у 90%, антагонизма — у 5% больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии.

4. Клинически эффективная и хорошо переносимая терапия комбинацией триметазидина с изосорбида динитратом пролонгированного действия у больных ЖС с артериальной гипотензией улучшает циркадианные ритмы в виде исчезновения случаев чрезмерной степени снижения ДАД ночыо и не оказывает влияния на минимальные уровни АД.

Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного Семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (протокол № 235 от 15 февраля 2007 г.). Диссертация рекомендована к защите.

Основные положения диссертации доложены на международной конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследования к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), I съезде клинических фармакологов Сибири (Барнаул, 2004), V конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005).

Внедрение в практику

Комплексное применение парных ВЭМ, ЭхоКГ, СМАД для индивидуального подбора антиангинальной терапии внедрены в практику работы клиники факультетской терапии Сибирского государственного медицинского университета. Результаты работы используются в учебном процессе в рамках курса клинической фармакологии на старших курсах лечебно-профилактического факультета названного университета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ.

Структура и объём диссертации

Работа изложена на 261 странице машинописного текста (собственно текста 150 страниц), содержит 48 таблиц и 34 рисунка. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 364 источника (113 отечественных и 251 иностранный).

ВЫВОДЫ

1. Антиангинальное действие триметазидина модифицированного высвобождения развивается через 4 недели терапии у 50%, через 12 недель - у 70% больных со стенокардией независимо от уровня АД. Информативность острых проб с препаратом методом парных ВЭМ не превышает 5%.

2. Курсовая терапия триметазидином улучшает перфузию миокарда, устраняет характерное для 40% больных со стенокардией на фоне артериальной гипотензии чрезмерное снижение ДАД в ночное время, сохраняет стабильность показателей гемодинамики и хорошо переносится.

3. Применение минимальной разовой дозы изосорбида динитрата пролонгированного действия обеспечивает антиангинальный эффект у половины больных со стенокардией на фоне артериальной гипотензии в острой пробе. Гемодинамическая толерантность возникает параллельно ослаблению антиангинального действия препарата у 73% больных через 48 недель курса.

4. У больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии клинически эффективная и хорошо переносимая терапия индивидуально подобранными дозами изосорбида динитрата пролонгированного действия не влияет на минимальные значения АД в дневное время и ночью, увеличивает продолжительность эпизодов систолической гипотензии в течение суток и уменьшает индекс площади диастолической гипотензии ночью.

5. Критериями индивидуальной оценки эффективности препаратов у больных ИБС на фоне артериальной гипотензии являются: для изосорбида динитрата пролонгированного действия методом ЭхоКГ - уменьшение ДП не более 12 % и Е/А не более 7%; для триметазидина методом нагрузочной сцинтиграфии миокарда с 199Т1 - снижение количества сегментов гипоперфузии на 30% и более.

6. Комбинированная терапия триметазидином с изосорбида динитратом пролонгированного действия приводит к развитию синергизма антиангинального эффекта препаратов у 5% больных, аддитивности - у 90%, антагонизма - у 5% больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии.

7. Клинически эффективная и хорошо переносимая терапия комбинацией триметазидина с изосорбида динитратом пролонгированного действия у больных ИБС с артериальной гипотензией улучшает циркадианные ритмы в виде исчезновения случаев чрезмерной степени снижения ДАД ночыо и не оказывает влияния на минимальные уровни АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клиническую эффективность триметазидина следует ожидать через 4-12 недель терапии ввиду низкой информативности острых проб с препаратом. В ранние сроки терапии триметазидином требуется дополнительное назначение изосорбида динитрата пролонгированного действия.

2. Больным со стенокардией на фоне артериальной гипотензии терапию изосорбида динитратом пролонгированного действия следует начинать с минимальной разовой дозы 10 мг ввиду высокой эффективности и хорошей переносимости у 54% больных.

3. При наличии затруднений в интерпретации парных ВЭМ или противопоказаний для их проведения рекомендуется самостоятельное применение метода ЭхоКГ для оценки эффективности изосорбида динитрата пролонгированного действия.

4. Прогностически неблагоприятными ЭхоКГ-признаками рефрактерности к изосорбида динитрату пролонгированного действия и развития толерантности к его антиишемическому действию являются симпатикотонический тип контррегуляции с повышением ДАД и ЧСС на фоне умеренного снижения САД и увеличение вклада левого предсердия в диастолу (Е/А).

5. Целесообразно проведение контроля за безопасностью терапии изосорбида динитратом пролонгированного действия у больных ИБС на фоне артериальной гипотензии с помощью СМАД. Прогностически неблагоприятным признаком развития церебральных побочных эффектов (головокружения, головной боли) является снижение более 7% минимальных значений АД.

6. Следует учитывать редкое проявление синергизма действия препаратов при проведении комбинированной терапии триметазидином и изосорбида динитратом пролонгированного действия ввиду развития толерантности к нитрату у 73% больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии.