Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Использование проб с изосорбида динитратом и нифедипином для повышения диагностической ценности тестов с физической нагрузкой в выявлении ишемической болезни сердца

На правахрукописи

ЗАХАРОВА Алла Витальевна

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОБ С ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТОМ И НИФЕДИПИНОМ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЦЕННОСТИ ТЕСТОВ С ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКОЙ В ВЫЯВЛЕНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2005

Работа выполнена в ГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор С/Ю. Марцевич

доктор медицинских наук В.Г. Вилков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Д.М. Аронов

доктор медицинских наук, профессор В.П. Невзоров

Ведущая организация - НИИ клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова РКНПКМЗ и СР РФ.

Защита состоится «^Т» 2005 г. в {6 часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.016.01 в ГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» МЗ и СР РФ (101990, Москва, Петроверигский пер., 10)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНИЦ ПМ. Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Н.В. Киселева

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ

АД ГЛЖ

ГНИЦ ПМ

ДАД

ИБС

ИМ

КА

КАТ

ЛЖ

САД

СМ

СН

ФН

ФР

ЧСС

ЭКГ

ЭхоКГ

М р

РР

РРа

ROC-анализ SD

STtsu

X

д дт

артериальная гипертония артериальное давление (мм рт.ст.) гипертрофия левого желудочка

ГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» диастолическое АД (мм рт.ст.) ишемическая болезнь сердца инфаркт миокарда коронарные артерии коронароангиография левый желудочек сердца систолическое АД (мм рт.ст.) суточное мониторирование стенокардия напряжения физическая нагрузка факторы риска

частота сердечных сокращений (уд-мин"1) электрокардиограмма, электрокардиографические эхокардиография

средняя арифметическая величина уровень значимости

предсказанная вероятность события, рассчитанная по уравнению логистической регрессии критический уровень вероятности Receiver Operating Characteristic analysis стандартное отклонение

«депрессия сегмента ST на идентичной секунде» - величина смещения сегмента ST при той же продолжительности ФН после приема лекарственного средства, при которой у данного индивида без лекарственного воздействия возникла равная 1 мм депрессия сегмента ST (мм)

величина критерия Стьюдента

разность величин показателя при паре проб с ФН (величина показателя при 2-ой пробе минус величина показателя при 1-ой пробе) разность общей продолжительности 2-ой и 1-ой проб с ФН из данной пары проб (с)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. ИБС - одна из основных причин смертности и потери трудоспособности населения развитых стран. Поэтому ее ранняя и эффективная диагностика является важной клинической, экономической и социальной проблемой (Мясников А.Л., 1965; Марцевич С.Ю. с соавт., 1997; ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines..., 2003).

«Золотым стандартом» при диагностике ИБС служит КАГ, позволяющая на морфологической основе оценить тяжесть и прогноз заболевания. Однако КАГ - высокотехнологичная, относительно дорогостоящая, инвазивная процедура, сопряженная с определенным риском (Paulin S, 1964; Friesinger GS et al, 1970). Поэтому продолжают широко использоваться более доступные неинвазивные способы диагностики ИБС, среди которых важное место принадлежит пробе с ФН. Последняя обеспечивает относительно высокую точность диагностики, при этом ее стоимость в 20 раз меньше по сравнению с КАГ (ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines..., 2003).

При интерпретации результатов пробы с ФН существует ряд проблем. Одна из них связана со случаями так называемых ложноположительных результатов диагностики ИБС, когда у лиц без поражения коронарных артерий наблюдаются ЭКГ или клинические проявления, характерные для ишемии миокарда. Частота таких ложнопо-ложительных результатов может достигать 10%-30% (Марцевич С.Ю. с соавт., 1997; Шестакова Н.В. с соавт., 1998; Марцевич СЮ. с соавт., 1999; Kohli RS et al., 1988; Visser FC et al., 1990).

Актуальной задачей является разработка и совершенствование критериев разграничения истинноположительных и ложноположительных результатов пробы с ФН при диагностике ИБС

Цель исследования. Изучить возможность уменьшения доли ложноположи-тельных результатов пробы с ФН при выявлении ишемии миокарда посредством использования тестов с однократным приемом антиангинальных препаратов - нитратов и антагонистов кальция.

Задачи исследования

1. У лиц с наличием и отсутствием по данным КАГ поражений КА изучить влияние однократного приема изосорбида динитрата и нифедипина короткого действия на изменения при ФН на тредмиле:

• СН,

• смещения сегмента ST на ЭКГ,

• величин АД и ЧСС

2. Разработать количественные критерии, позволяющие за счет использования тестов с однократным приемом изосорбида динитрата и нифедипина уменьшить число ложноположительных результатов при индивидуальной диагностике ИБС по данным пробы с ФН на тредмиле.

3. Разработать схему выполнения парных проб с ФН в сочетании с однократным приемом антиангинальных лекарственных препаратов с использованием этих уточняющих критериев.

Научная новизна. Созданы статистические модели логистической регрессии для двоичного ответа, при использовании которых в дополнение к общепринятым критериям возможно значительное уменьшение доли ложноположительных результатов при диагностике ИБС по данным пробы с ФН. Модели базируются на оценке депрессии сегмента ST по данным ЭКГ и проявлений СН при парных пробах с ФН в сочетании с однократным приемом изосорбида динитрата.

Практическая значимость. Разработанные диагностические критерии обеспечивают на основе количественных характеристик уменьшение на 75% доли ложноположительных результатов пробы с ФН у лиц без поражения КА. Это позволяет уменьшить число лиц, направляемых на КАГ.

Внедрение. Результаты работы используются в клинической практике отдела профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ и медицинской службы Центрального регионального спасательно-пожарного центра (экспериментального) МЧС России.

Публикации. Материалы диссертации отражены в 6 научных работах, из них 2 статьи в рекомендованном ВАК РФ издании. По материалам диссертационной работы опубликованы методические рекомендации «Выявление преходящей ишемии миокарда в клинической практике» (утверждены в 2001 г.).

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции по апробациям кандидатских диссертаций ГНИЦ ПМ 25 ноября 2004 г.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 31 отечественный и 75 зарубежных источников. Работа изложена на 92 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами, 9 рисунками и 1 схемой (в приложении).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В соответствии с приведенными ниже критериями были обследованы 103 человека (мужчины и женщины в возрасте 19-77 лет) с болями в левой половине грудной клетки (как с типичной стенокардией, так и кардиалгией). Все пациенты, направленные на обследование, имели диагноз ИБС. При проведении диагностической пробы с ФН из исследования выбыли 45 человек в связи с отрицательным результатом теста. Для участия в исследовании были отобраны 43 человека (33 мужчины и 10 женщин) в возрасте 19-77 лет (средний возраст 53,6+12,0 л МЖ?) с положительными резуль-

татами пробы с ФН. Из последующего анализа были исключены 5 человек без ИМ в анамнезе, которым нельзя было провести КАГ. Группу с истинноположительными результатами составили 29 больных (28 мужчин и 1 женщина, средний возраст 58,1±9,7 лет), у которых на основании результатов КАГ и/или данных о наличии ИМ в анамнезе была диагностирована ИБС. Группа с ложноположительными результатами состояла из 9 человек (3 мужчин и 6 женщин, средний возраст 43,1±7,9 лет) без поражения КА по данным КАГ.

Критерии включения. В исследование были включены лица любого возраста и пола, прошедшие обследование в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ в период 2002-2003 гг. и предъявляющие жалобы на боли в грудной клетке различного характера, с установленным лечащими врачами диагнозом ИБС, не имеющие противопоказаний для выполнения пробы с ФН и КАГ. У этих лиц при последующей пробе с ФН выявлены депрессия сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа не менее 1,0 мм и/или типичная СН выраженностью не менее 2 баллов. Все пациенты подписывали форму информированного согласия на исследование.

Критерии исключения. ИМ давностью < 3 месяцев; клинически выраженная сердечная недостаточность; тяжелые нарушения ритма и проводимости, делающие невозможным выполнение проб с ФН; почечная и печеночная недостаточность; наличие АГ с уровнем ДАД > 100 мм рт.ст. или ГЛЖ; отсутствие воспроизводимости депрессии сегмента ST при повторных пробах с ФН в процессе подбора нагрузки.

Первоначальное обследование включало сбор анамнеза, в частности выявление ФР ИБС; опросы для выявления стенокардии; ЭКГ в покое в 12 общепринятых отведениях; пробу с дозированной ФН на тредмиле; ЭхоКГ; КАГ (за исключением некоторых больных ИБС с доказанным ИМ в анамнезе); СМ ЭКГ у части обследуемых.

Д ля выявления стенокардии использовали стандартный опросник Роуза (Rose GA et al., 1982) и активный врачебный опрос, нацеленный на уточнение локализации боли в грудной клетке, особенностей ее возникновения, включая связь с ФН, реакции боли на прекращение ФН и прием нитроглицерина.

СН считали типичной, если при опросе были выявлены следующие признаки: боль за грудиной или дискомфорт характерного качества и продолжительности; связь боли с ФН или эмоциональным стрессом; исчезновение боли при прекращении вызвавшей ее ФН и/или после приема нитроглицерина. При наличии двух из перечисленных выше признаков стенокардию считали атипичной, при выявлении одного признака считали, что стенокардия отсутствует.

Болевой синдром при пробе с ФН оценивали в соответствии со шкалой интенсивности стенокардии в баллах (Martsevich SY et al., 1990):

0 - отсутствие болевых ощущений;

1 - четко ощущаемая боль, не требующая прекращения ФН;

2 - боль, требующая, как правило, прекращения ФН или снижения ее темпа;

3 - сильная боль, требующая применения нитроглицерина.

КАГ осуществлялась сотрудниками отделения рентгенорадиологических методов исследования ГНИЦ ПМ (руководитель - профессор В.П. Мазаев) с использованием методики М. Judkins. Первичный анализ осуществляли посредством визуальной оценки коронароангиограмм независимо двумя специалистами, количественную оценку давали посредством компьютерной визуализации изображений. Определяли локализацию, тип, протяженность стеноза, измеряли диаметр проксимального непораженного участка, диаметр дистального непораженного участка, минимальный диаметр просвета сосуда и исходный диаметр пораженного сегмента, рассчитывали степень стеноза. Изменения КА оценивали с учетом степени, протяженности, локализации и распространенности стенозирующего процесса и выделяли следующие варианты:

• сужение КА на 30% - умеренные изменения стенки сосуда, проявляющиеся в виде неровности контура;

• сужение КА на 50% - отчетливый, достаточно выраженный стеноз сосуда;

• сужение КА на 75% - значительный стеноз сосуда;

• сужение КА на 90% - субтотальный стеноз (сохранен только нитевидный просвет сосуда);

• сужение КА на 100% - тотальный стеноз (контрастирование сосуда отсутствует или наблюдается его ретроградное заполнение).

Рассчитывали общий индекс поражения КА по модифицированному методу Friesinger GS et al. Наличие ИБС по данным КАГ констатировали, если, как минимум, в одной крупной эпикардиальной артерии имел место стеноз на 75% или более.

ЭхоКГ осуществляли по общепринятым методикам, определяя размеры левого и правого предсердий, систолический и диастолический размеры ЛЖ, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, показатели насосной и сократительной функций ЛЖ (Teichholtz LE et al. 1976; Devereux RB et al. 1984, 1986, 1987).

CM ЭКГ осуществляли посредством регистрации минимум двух биполярных отведений ЭКГ в течение суток.

Пробу с ФН проводили на тредмиле по разработанному в отделе профилактической фармакологии протоколу. Абсолютными противопоказаниями считали: острый ИМ (в течение первых 7-10 дней); нестабильную стенокардию; неконтролируемые нарушения сердечного ритма и проводимости с клинической симптоматикой и/или вызывающие нарушения гемодинамики; острые воспалительные заболевания эндокарда, миокарда или перикарда; выраженный аортальный стеноз с клиническими проявлениями; декомпенсированную сердечную недостаточность; любое некардиологическое заболевание, которое может повлиять на переносимость ФН или усугубиться при ФН; острую эмболию или инфаркт легкого; тромбофлебит нижних конечностей; неспособность выполнить нагрузку; отказ исследуемого от проведения пробы.

Целью пробы с ФН было достижение приступа стенокардии интенсивностью 2 балла и/или депрессии сегмента ST «ишемического» типа величиной 1,0 мм и более.

Нагрузку прекращали при появлении следующих признаков:

• отсутствие прироста САД или его снижение при увеличении ФН,

• повышение САД > 220 мм рт.ст. либо ДАД > 130 мм рт.ст.;

• возникновение головокружения, тошноты, сильной головной боли, приступа удушья, выраженной одышки, общей слабости, бледности, цианоза, похолодания кожных покровов и т.п.;

• развитие пароксизмальных нарушений ритма, групповой желудочковой экстра-систолии, атриовентрикулярной блокады 2-3 степеней;

• при отказе больного продолжать нагрузку.

Если в процессе пробы с ФН на ЭКГ появлялась депрессия сегмента 8Т горизонтального или косонисходящего характера («ишемическая») в отсутствие приступа стенокардии или его эквивалентов, то пробу прекращали при величине депрессии в любом из отведений ЭКГ 2,0 мм.

При пробе с ФН регистрировали АД и ЧСС в исходном состоянии, на каждой ступени ФН и при максимальной достигнутой нагрузке, а также сразу и на каждой минуте после ее окончания. ЧСС рассчитывали по ЭКГ, АД измеряли методом Н.С. Короткова.

Положительной считали пробу с ФН, при которой появлялись клинические (типичный приступ стенокардии или ее эквивалент интенсивностью не менее 2 баллов) и/или ЭКГ признаки ишемии миокарда. К последним относили депрессию сегмента вТ горизонтального или косонисходящего типа величиной > 1,0 мм, измеренную на расстоянии 80 мс (при ЧСС < 125 уд-мин"1) или 60 мс (при Ч^Су^и®1) т точки ,].

После описанного выше обследования всем пациентам был выполнен комплекс фармакодинамических исследований, включавший пробы с ФН на тредмиле, проводившиеся по одинаковому протоколу:

• до и через 2 часа после приема плацебо;

• до и через 5 мин после приема 1 дозы изокет-спрея (1,25 мг однократно);

• до и через 2 часа после приема 1 таблетки коринфара (10 мг однократно). Порядок назначения препаратов был рандомизирован.

Оценивали величины САД, ДАД и ЧСС в исходном состоянии и на максимуме ФН; величину депрессии сегмента 8Т на максимуме ФН; продолжительности пробы с ФН общую, а также до возникновения «ишемической» депрессии сегмента 8Т ЭКГ (горизонтального или косонисходящего типа) величиной 1 мм, СН выраженностью 1 и 2 балла. Рассчитывали разности (Д) величин перечисленных выше показателей при каждой из трех пар проб с ФН (величина показателя при 2-ой пробе минус величина показателя при 1-ой пробе из данной пары проб). Определяли также «депрессию сегмента 8Т на идентичной секунде» - величину смещения сегмента 8Т при той же продолжительности ФН после введения лекарственного средства, при которой у данного индивида без лекарственного воздействия возникла депрессия сегмента 8Т = 1 мм.

Статистический анализ результатов осуществляли с использованием стандартного статистического программного обеспечения для персональных компьютеров. Гипотезу о нормальности распределения величин анализируемых признаков проверяли по критерию Колмогорова-Смирнова. Гипотезу о наличии значимого изменения величины показателя при ФН проверяли по параметрическому ¿-критерию для связанных выборок или непараметрическому ранговому критерию Вилкоксона для разности рангов. Группы сравнивали с использованием статистических критериев для двух независимых выборок - параметрического ¿-критерия Стьюдента и непараметрического критерия Манна-Уитни. Непараметрические критерии использовали при значимых отличиях распределения показателя от нормального.

Для разработки критериев разграничения истинноположительных и ложнопо-ложительных результатов пробы с ФН применяли логистическую регрессию для двоичного ответа. В качестве обучающего набора данных использовали группы лиц с верифицированной ИБС и отсутствием поражений КА. Наличие у индивида ИБС, диагностированной с учетом данных об ИМ в анамнезе и результатов КАТ, считали присутствием наблюдаемого события, у лиц без поражений КА по данным КАТ констатировали отсутствие наблюдаемого события. Затем строили модели логистической регрессии для различных сочетаний показателей с целью поиска модели, позволяющей наиболее эффективно предсказывать наличие или отсутствие события, т.е. принадлежность индивида к лицам с истинноположительным или ложноположительным результатом пробы с ФН соответственно, при отборе моделей использовали метод пошаговой регрессии вперед и назад. Это предсказание основывалось на величине предсказанной вероятности

P? = eY/(l+eY), (1)

причем

Y = bo + b,-X, + ...+bh-Xh (2)

где - величины показателей пробы с ФН;

- коэффициенты модели логистической регрессии.

Если после расчета величины Y по модели (2) и подстановки ее в формулу (1) величина РР оказывалась меньше критического уровня вероятности РРц, констатировали отсутствие предсказанного события, в противном случае констатировали наличие предсказанного события.

Характеристическую (ROC) кривую строили, рассчитывая с использованием описанных выше формул величины долей истинноположительных и ложноположи-тельных интерпретаций при критических уровнях вероятности РРа от 0 до 1,0. Чем более эффективен способ диагностики, тем больше площадь, ограниченная сверху ROC-кривой, а снизу и справа - осями координат, т.е. чем левее и выше расположена ROC-кривая.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Основная задача настоящего исследования состоит в разработке дополнительных критериев, позволяющих уменьшить число ложноположительных результатов пробы с ФН, полученных с использованием общепринятых критериев - депрессии сегмента 8Т на ЭКГ горизонтального или косонисходящего типа или типичной СН.

Отличительной особенностью исследования является верификация отсутствия поражения КА у всех лиц с ложноположительными результатами пробы с ФН по данным КАГ, представляющей собой общепринятый «золотой стандарт». В группе больных ИБС с истинноположительными результатами пробы с ФН диагноз также верифицирован КАГ либо достоверными данными о перенесенном ИМ.

В качестве средства решения поставленной задачи были выбраны тесты с однократным приемом антиангинальных лекарственных препаратов. Использованы типичные представители двух основных классов антиангинальных лекарственных средств -нитратов (изосорбида динитрат) и антагонистов кальция (нифедипин). Предполагалось, что эти лекарственные средства будут оказывать различное влияние на регистрируемые при пробе с ФН показатели у больных ИБС с истинноположительными результатами и лиц без поражения КА с ложноположительными результатами.

В основе исследования лежит сравнение у данных категорий лиц изменений показателей при парных пробах с ФН, когда первая проба проводится до, а вторая - на фоне действия лекарственного средства. Всего было проведено три пары проб:

• до и после приема плацебо,

• до и после приема изосорбида динитрата,

• до и после приема нифедипина.

Учитывая значительную индивидуальную вариабельность изучаемых показателей, акцент был сделан на исследовании динамики показателей при паре проб. Тем самым в значительной мере нивелировались обусловленные полом, возрастом, уровнем физической тренированности и т.п. индивидуальные особенности и уменьшалась внутригрупповая вариабельность.

Первая часть работы состояла в изучении в каждой из пар проб с ФН динамики таких показателей, как АД, ЧСС, смещение сегмента 8Т ЭКГ, а также продолжительности ФН до возникновения СН выраженностью 1 и 2 балла, депрессии сегмента 8Т величиной 1 мм и общей продолжительности пробы в группах лиц с истинноположительными и ложноположительными результатами.

При ФН после приема плацебо в обеих группах обнаружена тенденция (статистически незначимая) к увеличению общей продолжительности ФН и отчетливо выраженное уменьшение ЧСС, преимущественно в покое. Описанные факты укладываются в представления о роли привыкания пациента к обстановке исследования, персоналу и т.п.

При ФН на фоне действия изосорбида динитрата в сравнении с пробой до его приема наблюдаются выраженные изменения изученных показателей, причем их на-

правленность совпадает в группах с истинноположительными и ложноположитель-ными результатами пробы с ФН:

• снизились САД и ДАД в покое, при этом на фоне максимальной ФН различия по АД невелики (ДАД у лиц с истинноположительными результатами) или отсутствуют;

• ЧСС значительно увеличилась как в покое, так и на максимуме ФН;

• в обеих группах в среднем увеличились продолжительности ФН - общая и до появления депрессии сегмента ST = 1 мм, СН выраженностью 1 и 2 балла, причем у лиц с истинноположительными результатами увеличение величин показателей этого типа выражено сильнее;

• депрессия сегмента ST на максимуме ФН уменьшилась в обеих группах (у лиц с ложноположительными результатами различия высокодостоверны, у лиц с истин-ноположительными результатами статистическая значимость динамики этого показателя на пороге достоверности);

• на фоне действия изосорбида динитрата депрессия сегмента ST при той же продолжительности ФН, при которой у данного индивида без лекарственного воздействия возникла депрессия сегмента ST =1 мм («депрессия сегмента ST на идентичной секунде»), значимо не изменилась в группе с ложноположительными результатами и достоверно уменьшилась в группе с истинноположительными результатами.

При ФН после приема нифедипина в сравнении с парной пробой до его приема отмечается:

• снижение АД в покое, преимущественно САД;

• отсутствие изменений средних величин характеризующих депрессию сегмента ST показателей в обеих группах;

• улучшение переносимости ФН по показателям, характеризующим продолжительность ФН (общую и до возникновения СН) у лиц с истинноположительными результатами, в группе с ложноположительными результатами средние величины этих показателей достоверно не изменяются.

Затем сравнивали величины сдвигов показателей при ФН в каждой из трех пар проб в группах больных ИБС с истинноположительными результатами и лиц без поражения КА с ложноположительными результатами с использованием статистических критериев для двух независимых выборок.

Показатель «депрессия сегмента ST на идентичной секунде» по природе близок к показателям типа разностей величин при паре проб - в данном случае сравнивается величина депрессии сегмента ST на фоне действия лекарственного средства с фиксированной величиной депрессии сегмента ST = 1 мм у этого же индивида при ФН той же мощности до введения лекарственного средства. После приема плацебо данный показатель значимо не изменился.

При паре проб с плацебо статистически значимые различия между указанными

группами выявлены по динамике ЧСС - у лиц с ложноположительными результатами ЧСС в покое и на максимуме ФН после приема плацебо снизилась сильнее.

00 1 - - -1-|-----

■г ■

н

Ю

!"

.10 1--------------ш--

•«I

12 12

Примечание: по оси ординат - величина смещения сегмента ЭТ, мм. В группе лиц с истинноположительными результатами депрессия сегмента ЭТ на фоне действия изосорбида динитрата статистически значимо отличается от величины -1,0 (р< 0,0001).

Рис. 1. Средние величины «депрессии сегмента 8Т на идентичной секунде» при паре проб с изосорбида динитратом (1 и 2 - пробы с ФН до и после приема изосорбида динитрата соответственно) в группах лиц с истинноположительными (темные столбики) и ложноположительными (светлые столбики) результатами.

На фоне действия изосорбида динитрата у больных ИБС с истинноположительными результатами пробы ЧСС в покое повысилась меньше, а общая продолжительность пробы с ФН увеличилась больше по сравнению с группой лиц с ложноположительными результатами пробы. По показателю «депрессия сегмента 8Т на идентичной секунде» (рисунок 1) выявлены очевидные различия - в группе с истинноположительными результатами депрессия сегмента 8Т на фоне действия изосорбида динитрата высокодостоверно уменьшилась, тогда как в группе с ложноположительными результатами - не изменилась.

Улучшение на фоне действия нитратов переносимости ФН по таким ограничивающим симптомам, как депрессия сегмента 8Т и СН является ожидаемым результатом. Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных ИБС с истиннополо-жительными результатами пробы с ФН изосорбида динитрат оказывает более выраженное положительное влияние на переносимость ФН в сравнении с лицами без поражения КА и ложноположительными результатами пробы. Однако различия между

этими группами носят не качественный, а количественный характер при одинаковой направленности изменений показателей пробы с ФН. Наиболее выражены различия по величине «депрессии сегмента 8Т на идентичной секунде»: у лиц с ложноположи-тельными пробами средняя величина этого показателя под воздействием изосорбида динитрата практически не изменилась (-0,94 мм ув -1,0 мм, р=0,71), тогда как у больных ИБС с истинноположительными пробами на фоне действия изосорбида динитрата депрессия сегмента 8Т значительно уменьшилась (-0,43 мм те -1,0 мм, р< 0,0001).

При паре проб с нифедипином достоверных различий между группами лиц с ис-тинноположительными и ложноположительными результатами пробы с ФН в изменениях средних величин всех изученных показателей не выявлено.

Таким образом, прямое сравнение групп с истинноположительными и ложнопо-ложительными результатами по динамике показателей в соответствующих парах проб с ФН показало, что в этих группах нифедипин вызывает статистически не различающиеся изменения показателей, характеризующих переносимость ФН и депрессию сегмента 8Т ЭКГ. Напротив, под влиянием изосорбида динитрата у лиц с истиннопо-ложительными, но не ложноположительными результатами пробы с ФН наблюдается высокодостоверное уменьшение депрессии сегмента 8Т при нагрузке равной мощности, в первой группе в большей степени увеличивается также общая продолжительность ФН.

Из полученных результатов следует, что применение парных проб с ФН в сочетании с медикаментозными тестами (приемом изосорбида динитрата и нифедипина) не позволило найти критерий, обеспечивающий во всех случаях правильное распознавание истинноположительных и ложноположительных результатов пробы с ФН. При этих тестах в указанных группах как правило наблюдаются сходные по направленности, но в части случаев различные по выраженности сдвиги показателей пробы с ФН. Поэтому искомый диагностический критерий должен быть количественным, а не качественным. Для решения задачи использовали статистическое моделирование, в частности логистическую регрессию для двоичного ответа. Для разграничения истинно-положительных и ложноположительных результатов по данным пары проб с ФН до и после приема изосорбида динитрата разработана модель, имеющая следующий вид

¥ = 3,56 + 3,93-8ТТ8т. (3)

где БТ-теп - величина смещения сегмента 8 (ШЛ* р и той же продолжительности ФН после введения лекарственного средства, при которой у данного индивида без лекарственного воздействия возникла депрессия сегмента 8Т = 1 мм.

После расчета величины У по модели (3) и подстановки ее в формулу (1) может быть рассчитана величина РР - вероятность принадлежности данного индивида к лицам с истинноположительным результатом пробы с ФН. Модель (3) статистически высокодостоверна (р = 0,002), представление об ее диагностической эффективности дает

* Например, при равной 0,5 мы депрессии сегмеета вТ величина 8Ттеп=-0,5.

приведенная на рисунке 2 ЯОС-кривая, свидетельствующая о том, что возможно уменьшение доли ложноположительных результатов со 100% до 25% при снижении доли истинноположительных результатов со 100% до 90%, критический уровень вероятности составляет при этом 0,60.

Примечание: по оси абсцисс -доля ложноположительных результатов (%), по оси ординат - доля истинноположительных результатов (%).

Рис. 2. ЯОС-кривая (жирная сплошная линия) для разграничения истиннопо-ложительных и ложноположительных результатов пробы с ФН по данным теста с изосорбида динитратом с использованием модели (3). Ромбом показаны результаты по данным СиЛЫ 1Р е! аЬ (1989).

Очевидно, что модель (3) применима только у лиц с депрессией сегмента 8Т не менее 1 мм при пробе с ФН до приема антиангинальных лекарственных средств. Для иных случаев с использованием подхода, описанного выше, построена модель вида

У= -0,12 + 0,009-ДТ (4)

где - разность общей продолжительности проб с ФН после приема изосорбида ди-нитрата и до его приема (с).

После расчета величины У по модели (4) и подстановки ее в формулу (1) может быть рассчитана величина РР. Модель (4) статистически значима (р = 0,04), соответствующая ей ЯОС-кривая представлена на рисунке 3. Видно, что при использовании этой модели возможно уменьшение доли ложноположительных результатов со 100% до

38% при снижении доли истинноположительных результатов со 100% до 79%, критический уровень вероятности составляет при этом 0,72. Этот результат хуже, чем для предыдущей модели.

0 20 40 Ю 80 100

Ложноположнтэльные интерпретации

Примечание: по оси абсцисс - доля ложноположительных результатов (%), по оси ординат - доля истинноположительных результатов (%).

Рис. 3. КОС-кривая (жирная сплошная линия) для разграничения истиннопо-ложительных и ложноположительных результатов пробы с ФН по данным теста с изосорбида динитратом с использованием модели (4).

Построенные с использованием характеризующих продолжительность ФН и депрессию сегмента ST показателей модели для разграничения истинноположительных и ложноположительных результатов по данным пары проб с ФН до и после приема нифедипина оказались неэффективны.

Для контроля описанную выше процедуру поиска диагностической модели применили и для пары проб с плацебо. Как и следовало ожидать, эффективную модель построить не удалось.

Таким образом, в результате проведенных исследований разработаны дополнительные критерии, позволяющие значительно уменьшить число ложноположительных результатов пробы с ФН за счет относительно небольшого уменьшения числа истин-ноположительных результатов. Данный способ наиболее эффективен у лиц с наличием при пробе с ФН депрессии сегмента ST на ЭКГ горизонтального или косонисходя-щего характера величиной не менее 1 мм.

ОшПо! 1Р Й а1., 1989, использовали похожий подход к решению аналогичной задачи. Предложенная ими модель логистической регрессии была существенно сложнее и включала 5 переменных: разности величин объема выполненной работы и депрессии сегмента 8Т при пробах с ФН до и на фоне действия нитроглицерина, пол, «двойное произведение» и возникновение боли в груди при первой пробе с ФН. Используя эту модель, авторы достигли доли ложноположительных результатов 47% ценой снижения доли истинноположительных результатов со 100% до 83%. Из рисунка 2 видно, что эти результаты проигрывают в сравнении с моделью (3) - соответствующая точка (показана ромбом) располагается ниже построенной по модели (3) КОС-кривой. Следует также отметить, что для моделей с большим числом переменных выше вероятность значительного ухудшения результатов диагностики при их использовании в другой, отличной от обучающей, выборке. Предпочтительнее использовать по возможности более простые модели с минимальным числом переменных.

Для реализации предлагаемого способа необходимо выполнить пробу с субмаксимальной ФН на тредмиле, затем сублингвально назначить изосорбида динитрат, после чего повторить пробу с ФН по тому же протоколу. Разграничение истиннополо-жительных и ложноположительных результатов осуществляется посредством расчета вероятности предсказанного события по соответствующей модели и сравнения ее с критическим уровнем вероятности.

Схема применения разработанных моделей для разграничения истинноположи-тельных и ложноположительных результатов пробы с ФН предусматривает:

1. Проведение пробы с ФН на тредмиле.

2. Лица с положительным заключением по первой пробе с ФН однократно сублин-гвально принимают изосорбида динитрат в дозе 1,25 мг, после чего через 5 мин повторно выполняют пробу с ФН:

• если при первой пробе имеется депрессия сегмента 8Т горизонтального или ко-сонисходящего характера величиной не менее 1 мм, величину предсказанной вероятности РР рассчитывают по формуле (1) и модели (3), при РР > 0,60 делают заключение о высокой вероятности истинноположительного результата пробы с ФН, если РР < 0,60 - более вероятен ложноположительный результат;

• если при первой пробе с ФН депрессия сегмента 8Т горизонтального или косо-нисходящего характера отсутствует или ее величина менее 1 мм, используют формулу (1) и модель (4), при величине РР > 0,72 делают заключение о высокой вероятности истинноположительного результата пробы с ФН, если РР < 0,72 -более вероятен ложноположительный результат.

выводы

1. Однократный прием антиангинальных лекарственных препаратов изосорбида динитрата и нифедипина приводит к увеличению продолжительности пробы с физической нагрузкой (общей, а также ограниченной депрессией сегмента 8Т на электрокардиограмме и стенокардией напряжения) у лиц как с ложноположительными, так и истинноположительными результатами пробы, причем у последних данный эффект выражен сильнее.

2. При физической нагрузке на фоне действия изосорбида динитрата в сравнении с нагрузкой одинаковой мощности без лекарственного воздействия депрессия сегмента 8Т в среднем уменьшается у лиц с истинноположительными результатами и не изменяется у лиц с ложноположительными результатами пробы.

3. Доля ложноположительных результатов диагностики ишемической болезни сердца по данным пробы с физической нагрузкой уменьшается при дополнительном использовании теста с однократным приемом изосорбида динитрата в сочетании с повторной физической нагрузкой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Парные пробы с физической нагрузкой на тредмиле в сочетании с однократным приемом изосорбида динитрата (изокет-спрей 1,25 мг) могут быть использованы для совершенствования диагностики ишемической болезни сердца за счет уменьшения числа ложноположительных результатов.

2. У лиц с наличием при пробе с физической нагрузкой депрессии сегмента 8Т по данным ЭКГ горизонтального или косонисходящего характера не менее 1 мм дополнительный тест с изосорбида динитратом в сочетании с повторной пробой с физической нагрузкой позволяет уменьшить долю ложноположительных результатов в 4 раза при одновременном уменьшении доли истинноположительных результатов на 1/10.

3. Если проба с физической нагрузкой интерпретируется как положительная на основании возникновения типичной стенокардии напряжения без диагностически значимой депрессии сегмента 8Т, дополнительный тест с изосорбида динитратом в сочетании с повторной пробой с физической нагрузкой позволяет уменьшить долю ложноположительных результатов на 62% при одновременном уменьшении доли истин-ноположительных результатов на 21%.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Марцевич С.Ю., Колтунов И.Е., Захарова А.В., Загребельный А.В., Кутишенко Н.П., Мазаев В.П. Возможность появления «псевдоишемических» изменений на ЭКГ при пробе на тредмиле у лиц без ишемической болезни сердца. Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения»: Тезисы докладов. - М., 9-11 октября 2001; С. 246-247.

2. Колтунов И.Е., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Захарова А.В. Стратификация больных стенокардией на группы риска с помощью проб с физической нагрузкой на тредмиле. Сборник материалов Российского национального конгресса кардиологов "От исследований к стандартам лечения". - М., 2003; С. 163.

3. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е., Загребельный А.В., Захарова А.В. Выявление преходящей ишемии миокарда в клинической практике: Методические рекомендации. - М., 2001; 28 с.

4. Колтунов И.Е., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Захарова А.В., Семенова Ю.Э., Алимова Е.В., Загребельный А.В., Мазаев В.П., Оганов Р.Г. Стратификация больных ишемической болезнью сердца с помощью проб с физической нагрузкой на тредмиле. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2003; 6 (5): 31-33.

5. Колтунов И.Е., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Захарова А.В., Семенова Ю.Э., Алимова Е.В., Загребельный А.В., Мазаев В.П., Оганов Р.Г. Создание индивидуальных критериев оценки результатов нагрузочных проб для выявления ишемической болезни сердца. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2003; 6 (6): 36-39.

6. Захарова А.В., Марцевич С.Ю., Вилков В.Г., Мазаев В.П. Тесты с антианги-нальными лекарственными средствами и ложноположительные результаты пробы с физической нагрузкой при диагностике ишемической болезни сердца. Рукопись депонирована в Центральной научной медицинской библиотеке, № 27555.-М., 2004; 34 с.

Заказ №508. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

' F , p'* 1 T

* » rfr fc*

( ù w i V i

2 2 АПР 2005 \ ïï';y

Актуальность и состояние проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)1 остается одной из основных причин смертности и потери трудоспособности населения развитых стран. Поэтому своевременная и эффективная диагностика ИБС является важной клинической, социальной и экономической проблемой [Мясников A.JL, 1965; Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., 1997; Шестакова Н.В., Шестаков В.А., 1998; ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, 2003; и др.].

Общепринятым «золотым стандартом» при диагностике ИБС является коронароангиография. С ее внедрением в широкую клиническую практику диагностика ИБС, оценка ее тяжести и прогноза приобрели морфологическую основу. Однако коронароангиография является высокотехнологичной дорогостоящей инвазивной процедурой, сопряженной с определенным риском [Paulin S., 1964; Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., 1997; ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, 2003].

Поэтому сохраняют значение более доступные неинвазивные способы диагностики ИБС. Среди них важное место принадлежит пробе с физической нагрузкой, обеспечивающей относительно высокую диагностическую точность, при этом стоимость электрокардиографической пробы с физической нагрузкой в 20 раз меньше стоимости коронароангиографии [ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, 2003].

Однако при интерпретации результатов пробы с физической нагрузкой

1 Условные обозначения и сокращения - см. список на с. 5. существует ряд проблем. Одна из них связана со случаями так называемых ложноположительных результатов диагностики ИБС. Так, в ряде случаев у лиц без поражения коронарных артерий могут наблюдаться характерные для ишемии миокарда изменения сегмента ST на ЭКГ, частота таких случаев может достигать 10-30% [Kohli R.S., Cashman Р.М.М., Lahiri A., Raftery Е.В., 1988; Helfant R.H., 1990; Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., 1997; Шестакова Н.В., Шестаков В.А., 1998]. Поэтому разработка критериев разграничения истинно-положительных и ложноположительных результатов пробы с физической нагрузкой при диагностике ИБС является актуальной задачей.

Цель исследования: изучить возможность уменьшения доли ложноположительных результатов пробы с физической нагрузкой при выявлении ишемии миокарда посредством использования тестов с однократным приемом ан-тиангинальных препаратов - нитратов и антагонистов кальция.

Основные задачи исследования

1. У лиц с наличием и отсутствием по данным коронароангиографии поражений коронарных артерий изучить влияние однократного приема изосорби-да динитрата и нифедипина короткого действия на изменения, возникающие при пробе с физической нагрузкой на тредмиле: стенокардии напряжения; ♦> смещения сегмента ST на ЭКГ; ❖ величин АД и ЧСС.

2. Разработать количественные критерии, позволяющие за счет использования тестов с однократным приемом изосорбида динитрата и нифедипина уменьшить число ложноположительных результатов при индивидуальной диагностике ИБС по данным пробы с физической нагрузкой на тредмиле.

3. Разработать схему выполнения парных проб с физической нагрузкой в сочетании с однократным приемом антиангинальных лекарственных препаратов с использованием этих уточняющих критериев.

Научная новизна

Созданы статистические модели логистической регрессии для двоичного ответа, при использовании которых в дополнение к общепринятым критериям возможно значительное уменьшение доли ложноположительных результатов при диагностике ИБС по данным пробы с физической нагрузкой. Модели базируются на оценке депрессии сегмента ST по данным ЭКГ и проявлений стенокардии напряжения при парных пробах с физической нагрузкой в сочетании с однократным приемом изосорбида динитрата.

Практическая значимость

Разработанные диагностические критерии обеспечивают на основе количественных характеристик уменьшение на 75% доли ложноположительных результатов пробы с физической нагрузкой у лиц без поражения коронарных артерий. Это позволяет уменьшить число лиц, направляемых на коронароангио-графическое исследование.

Внедрение

Результаты работы используются в клинической практике отдела профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ и медицинской службы Центрального регионального спасательно-пожарного центра (экспериментального) МЧС России.

Публикации

Материалы диссертации отражены в 6 научных работах, из них 2 статьи в рекомендованных ВАК РФ изданиях. По материалам диссертационной работы опубликованы методические рекомендации "Выявление преходящей ишемии миокарда в клинической практике" (утверждены в 2001 г.).

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции по апробациям кандидатских диссертаций ГНИЦ ПМ 25 ноября 2004 г.

выводы

1. Однократный прием антиангинальных лекарственных препаратов изосорбида динитрата и нифедипина приводит к увеличению продолжительности пробы с физической нагрузкой (общей, а также ограниченной депрессией сегмента ST на электрокардиограмме и стенокардией напряжения) у лиц как с ложноположительными, так и истинноположительными результатами пробы, причем у последних данный эффект выражен сильнее.

2. При физической нагрузке на фоне действия изосорбида динитрата в сравнении с нагрузкой одинаковой мощности без лекарственного воздействия депрессия сегмента ST в среднем уменьшается у лиц с истинноположительными результатами и не изменяется у лиц с ложноположительными результатами пробы.

3. Доля ложноположительных результатов диагностики ишемической болезни сердца по данным пробы с физической нагрузкой уменьшается при дополнительном использовании теста с однократным приемом изосорбида динитрата в сочетании с повторной физической нагрузкой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Парные пробы с физической нагрузкой на тредмиле в сочетании с однократным приемом изосорбида динитрата (изокет-спрей 1,25 мг) могут быть использованы для совершенствования диагностики ИБС за счет уменьшения числа ложноположительных результатов.

2. У лиц с наличием при пробе с физической нагрузкой депрессии сегмента ST по данным ЭКГ горизонтального или косонисходящего характера не менее 1 мм дополнительный тест с изосорбида динитратом в сочетании с повторной пробой с физической нагрузкой позволяет уменьшить долю ложноположительных результатов в 4 раза при одновременном уменьшении доли истинноположительных результатов на 1/10.

3. Если проба с физической нагрузкой интерпретируется как положительная на основании возникновения типичной стенокардии напряжения без диагностически значимой депрессии сегмента ST, дополнительный тест с изосорбида динитратом в сочетании с повторной пробой с физической нагрузкой позволяет уменьшить долю ложноположительных результатов на 62% при одновременном уменьшении доли истинноположительных результатов на 21%.