Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Прогнозирование и профилактика развития хронической почечной недостаточности при хроническом гломерулонефрите у детей и подростков

На правах рукописи

Кожин Алексей Александрович И

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1111111111111111111

□03477866

Ростов-на-Дону 2009

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Батюшин Михаил Михайлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Цыгин Алексей Николаевич,

доктор медицинских наук, профессор Летифов Гаджи Муталибович,

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российская медицинская академия

последипломного образования Росздрава

Защита состоится « еЛ » 2009 г. в 12 часов

на заседании диссертационного совета Д 208.0Я2.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов - на - Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « ^ » ^ ^_ 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент A.B. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

На протяжении последних лет в Российской Федерации наблюдается высокая заболеваемость патологией органов мочевой системы у детей, что составляет 60 случаев на 1000 детской популяции (Вельти-щев Ю.В., Длин В.В. и соавт., 2005) и происходит существенный рост по сравнению с 80-ми годами прошлого века (Игнатова М.С. и соавт., 2004, 2007). Тяжесть течения гломерулярной патологии, сложности ведения и последствия в виде заместительной почечной терапии требуют больших усилий по эффективному лечению больных и профилактике прогрессирования патологии (Игнатова М.С., Приходина JI.C., 2007; Николаев АЛО. и соавт., 2008). Вместе с тем в настоящее время изучены далеко не все факторы риска, модификация которых позволила бы снизить темпы прогрессирования хронической почечной недостаточности при хроническом гломерулонефрите у детей (Warady В.А., Chadha V., 2007). Недостаточно разработаны подходы к раннему прогнозированию неблагоприятного течения хронического гломеруло-нефрита у детей (Макарова Ю.А. и соавт., 2006). В связи с этим большое значение придается изучению факторов риска возникновения, развития и прогрессирования гломерулопатий (Levey A.S. et al., 2007). При этом в качестве основного критерия прогрессирования рассматривается развитие ХПН, определяющей качество и продолжительность жизни пациентов, борьба с которой имеет не только медицинское, но и социально-экономическое значение (Маковецкая Г.А. и соавт., 2006; Смирнов A.B. и соавт., 2006). Выделение в педиатрической практике термина «хроническая болезнь почек» основано на концепции развития и прогрессирования почечной дисфункции при хронической почечной патологии, в т.ч. и при хроническом гломерулонефрите, распространяющегося как на взрослых пациентов, так и на детей (Игнатова М.С., 2007; Смирнов A.B. и соавт., 2007). Это выделение предполагает акцентирование внимания на модифицируемых факторах риска, призванных снизить риск развития ХПН. Однако существующие подходы к прогнозированию и профилактике в основном распространяются на взрослый контингент пациентов и требуют больших усилий по их формированию в отношении детей и подростков. При этом необходимо активно разрабатывать как подходы к анализу роли немодифици-руемых (в частности, генетических), так и модифицируемых факторов риска прогрессирования хронического гломерулонефрита (Игнатова М.С. и соавт., 2003, 2007).

Цель исследования

Модернизация существующих подходов к профилактике развития и прогрессирования хронической почечной недостаточности у детей и подростков, страдающих хроническим гломерулонефритом, на основе комплексной оценки риска её развития и создание алгоритмов прогнозирования почечной дисфункции.

Задачи исследования

Задачами исследования являлось:

1) Выявление традиционных и поиск новых факторов риска развития хронической почечной недостаточности при хроническом гломе-рулонефрите у детей и подростков.

2) Изучение многообразия связей факторов риска с клинико-мор-фологическими проявлениями хронического гломерулонефрита и их содружественного влияния на течение заболевания.

3) Установление клинико-морфологических факторов, ускоряющих темпы развития и прогрессирования хронической почечной недостаточности при хроническом гломерулонефрите у детей.

4) Стратификация риска развития ХПН при различных морфологических вариантах хронического гломерулонефрита.

5) Разработка алгоритма прогнозирования и профилактики почечной недостаточности у детей с хроническим гломерулонефритом.

Научная новизна и практическая значимость

В исследовании впервые были получены данные о прогностической значимости в отношении развития ХПН таких факторов риска, как кисты канальцев, спонтанная ремиссия, депозиты 1§А, и ^М в канальцах, снижение концентрационного индекса менее 24,7, задержка физического развития. Впервые введено понятие факторов-акцелера-торов, профилактическая модификация которых позволяет снизить темпы развития и прогрессирования ХПН при хроническом гломерулонефрите у детей и подростков.

Разработаны инструменты прогнозирования развития ХПН как при хроническом гломерулонефрите в целом, так и при отдельных его морфологических вариантах, а также врождённых гломерулопатиях, позволяющие расширить возможности прогнозирования и разрабатывать индивидуальную программу профилактики прогрессирования гломерулонефрита. Для облегчения применения инструментов прогнозирования и сведений о влиянии факторов риска на прогрессирование гломерулонефрита в педиатрической практике был разработан алгоритм прогнозирования, интегрирующий новые данные с существую-

щими подходами к вторичной профилактике заболевания. Впервые разработаны подходы к оценке потенциальной эффективности профилактической модифицируемости факторов риска при отдельных морфологических формах гломерулонефрита у детей, позволяющие оценивать эффективность тех или иных профилактических вмешательств.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При приобретенных формах хронического гломерулонефрита у детей факторами риска развития ХПН являются: длительный и распространенный отечный синдром, сохраняющаяся проте-инурия (более 500 мг в сутки) спустя шесть месяцев от дебюта нефрита, АГ, макрогематурия, анемия, гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ), гиперклеточность клубочков. Дополнительно установлены новые ранее не описанные факторы риска, среди которых кисты канальцев, спонтанная ремиссия, задержка физического развития, депозиты 1§А, и ^М в канальцах.

2. При хроническом гломерулонефрите формируются факторы-акцелераторы риска и прогрессирования ХПН, влияющие на темпы развития почечной дисфункции, к числу которых относятся АГ, ожирение, ОПН в дебюте, перигломерулярный фиброз, свечение СЗ-компонента комплемента в клубочках. Профилактическое воздействие на эти факторы позволит снизить риск развития почечной дисфункции и замедлить темпы прогрессирования ХПН.

3. Изучены факторы риска при различных морфологических вариантах хронического гломерулонефрита у детей и подростков. Показана факториальная неоднородность риска развития хронической почечной недостаточности и рассчитана потенциальная эффективность коррекции факторов риска.

4. Новые представления о факторах риска и факторах-акцелера-торах позволяют расширить возможности профилактики ХПН при хроническом гломерулонефрите у детей и подростков. Воздействие на модифицируемые факторы риска сопровождается потенциальным профилактическим эффектом, колеблющимся от 30 до 90%. Алгоритм применения методов прогнозирования позволяет модернизировать систему профилактики прогрессирования хронического гломерулонефрита.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе 2 журнальные статьи, одна из которых опубликована в журнале, рекомендованном ВАК РФ. Опубликованы методические рекомендации «Прогнозирование развития хронической почечной недостаточности при хроническом нефрите у детей» (Ростов-на-Дону, 2009).

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на первой и второй научной сессии РГМУ (Ростов-на-Дону, 1996, 1998), на первом Конгрессе педиатров-нефрологов России (Санкт-Петербург, 1996), на научно-практической конференции Северо-Кавказского отделения Российского общества патофизиологов «Механизмы некоторых патологических процессов в эксперименте и клинике» (Ростов-на-Дону, 1999), на областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы фундаментальной и прикладной медицинской морфологии» (Ростов-на-Дону, 2000), на научно-практической конференции ЮФО «Здоровье города - здоровье человека» (Ростов-на-Дону, 2001), на третьей международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2002), на втором Съезде кардиологов Южного региона «Современные проблемы сердечнососудистой патологии» (Ростов-на-Дону, 2002), на втором Российском Конгрессе детских нефрологов «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии» (Москва, 2002), на первой конференции детских урологов ЮФО «Актуальные проблемы детской урологии» (Ростов-на-Дону, 2003), на третьем Конгрессе педиатров-нефрологов России (Санкт-Петербург, 2003), на Всероссийском совещании главных врачей республиканских, краевых, областных детских больниц «Оптимизация деятельности детских стационаров в условиях реформирования здравоохранения» (Ростов-на-Дону, 2006), на второй конференции нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии» (Ростов-на-Дону, 2007), на Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной нефрологии» (Москва, 2007), на седьмом Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2008).

Внедрение результатов работы в практику

Разработаны и внедрены методические рекомендации для врачей: «Прогнозирование развития хронической почечной недостаточности при хроническом нефрите у детей» Ростов-на-Дону, 2009 (утверждено ЦМК РостГМУ)

Результаты работы внедрены в практику отделения нефрологии областной детской больницы г. Ростова-на-Дону, отделения педиатрии детской городской больницы г. Таганрога, а также практику врачей-педиатров детских поликлиник г. Таганрога.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 207 страницах машинописного текста, содержит 52 таблицы, иллюстрирована 63 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, состоящих из 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает в себя 164 работы, из них 71 отечественных и 93 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных и методов исследования

Было обследовано 110 пациентов, страдавших хроническим гло-мерулонефритом, в возрасте от 2 до 18 лет (средний возраст -10,7±0,36 лет). Среди обследованных было 67 мальчиков и 43 девочки. В ходе морфологического исследования в 15 случаях были диагностированы другие формы поражения почек, которые из анализа были исключены.

Дальнейший анализ проводился в отношении 95 больных. Хронический диффузный гломерулонефрит с изолированным мочевым синдромом был диагностирован у 28 человек, хронический диффузный гломерулонефрит гематурическая форма - у 24 человек, хронический диффузный гломерулонефрит нефротическая форма - у 26 человек, хронический диффузный гломерулонефрит смешанная форма - у 17 человек. После морфологического обследования диагнозы были уточнены и разделены на наследственный нефрит (болезнь тонких ба-зальных мембран (ТБМ) - 14 пациентов, синдром Альпорта - 12 пациентов, дизэмбриогенез почек - 2 пациента) и приобретенные нефриты (67 пациентов - болезнь минимальных изменений - БМИ, фокально-сегментарный гломерулосклероз - ФСГС, мезангиопролиферативный гломерулонефрит - МезПГН, мембранозный гломерулонефрит - МГН, мембранопролиферативный гломерулонефрит - МПГН).

Продолжительность нефрита составила в среднем 3,2±0,3 года и колебалась от 3 мес. до 15 лет. В исследуемой группе у 5 пациентов в

процессе заболевания развилась терминальная ХПН (ХБП 5 ст), потребовавшая применения методов заместительной почечной терапии в виде ГД (3 больных) или ПД (2 больных).

Всем пациентам выполнялось комплексное обследование, которое включало в себя следующие методы:

1. Анализ суррогатных (развитие ХПН или ХБП 3-5 ст, диффузного гломерулосклероза, интерстициального фиброза) и конечных точек (Развитие терминальной ХПН или ХБП 5 ст, потребность в заместительной почечной терапии, смерть пациента);

2. Биохимическое и общее исследование крови;

3. Исследования мочи;

4. Гистологическое исследование нефробиоптата;

5. Регистрация гемодинамических параметров;

6. Ультразвуковое исследование почек, сердца.

Помимо перечисленных методов дополнительного обследования пациентов при необходимости в рамках проводимого диагностического поиска выполнялись внутривенная урография, цистография, цистоскопия, радиоизотопная нефросцинтиграфия.

Биохимическое и общее исследование крови включало в себя регистрацию общего анализа крови с определением концентрации форменных элементов крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты), а также лейкоцитарной формулы, концентрации гемоглобина и скорости оседания эритроцитов (Камышников B.C., 2007; Кишкун A.A., 2007), а также исследование концентрации в крови уровня креатинина методом Фоли-на-Ву с помощью реактива Яффе, мочевины уреазным методом, общего белка и компонентов протеинограммы, мочевой кислоты, общего холестерина и глюкозы с помощью фотоэлектрокалириметрического метода (Камышников B.C., 2007; Кишкун A.A., 2007). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась с помощью формулы Schwartz G.J. et al. (2007) с учётом возрастно-половых различий пациентов.

Исследования мочи сводились к выполнению общего анализа мочи, пробы Зимницкого С.С., а также анализа суточной протеинурии. Общий анализ мочи включал в себя анализ мочевого осадка, а также pH (унифицированный метод с бромтимоловым синим), прозрачности и цвета мочи (Кишкун A.A., 2007). Из параметров мочевого осадка определялась концентрация белка (г/л) турбидиметрическим методом (с добавлением к моче сульфосалициловой кислоты), а также количество клеточных элементов (эритроцитов, лейкоцитов, эпителия) в поле зрения камеры Гаряева (Кишкун A.A., 2007).

Гистологическое исследование нефробиоптата заключалось в анализе характера гломерулярных поражений, изменения интерстиция, канальцев и сосудов. С этой целью во всех случаях проводилась световая, иммунофлюоресцентная и электронная микроскопия.

Для светооптического исследования нефробиоптат фиксировали в 10%-ном нейтральном забуференном формалине в течение 12 часов при 20°С. Материал обезвоживали в 70%, 96% и 100%-ных растворах этилового спирта. Хлороформ был промежуточной средой перед заливкой в парафин. Заливку проводили в парафин при температуре его плавления (56°С). Срезы ткани получали с помощью микротома. Для светооптического исследования срезы толщиной Змкм окрашивали гематоксилином-эозином. При этом срезы ополаскивали дистиллированной водой и окрашивали раствором гематоксилина в течение 1-20 мин; затем повторно ополаскивали дистиллированной водой, проводили дифференцировку солянокислым спиртом, обрабатывали аммиачной водой. После 5-7 мин промывки в проточной воде окрашивали раствором эозина в течении 10с - 3 мин. В последующем срезы закрепляли 96%-ным спиртом, карбол-ксилолом.

Иммуногистохимическое исследование включало в себя флюоресцентный анализ в срезах биоптатов, обработанных антителами, меченными флюорохромом. Использовались панели антител, специфичных против человеческих IgA, IgG, IgM и СЗ-компонента комплемента.

Для электронномикроскопического исследования биоптат фиксировали в 2,5%-ном глютаровом альдегиде, в течение 2-х часов при комнатной температуре. Промывку осуществляли в растворе фосфатного буфера в две смены по 20 мин. Для обезвоживания материал проводили через батарею спиртов возрастающей концентрации. В последующем производили пропитывание в растворе окиси пропилена и помещали в эпоксидные смолы. Исследовали в просвечивающем электронном микроскопе ЕМ-208.

Из гемодинамических параметров регистрировали систолическое артериальное давление (САД), диастолическое АД (ДАД), пульсовое давление (ПД) и частоту сердечных сокращений за 1 минуту (ЧСС) в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (2008). ПД определялось как разница между САД и ДАД и выражалось в мм рт ст.

Электрокардиографию осуществляли с помощью портативного кардиографа (Siemens-100). С целью выявления гипертрофии миокарда левого желудочка применяли индекс Соколова-Лайона (Инструментальные методы исследования ..., 1986).

Иммунограмма была представлена классами иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA, IgE) и циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК), которые определяли по стандартной методике (Кишкун А.А., 2007).

Концентрационная способность почек определялась в пробе Зимницкого (Мухин Н. А. и соавт., 2002). Концентрационный индекс (КИ) отражает концентрационную способность почек и является индексом, интерпретирующим результат пробы Зимницкого С.С.. КИ определяется по формуле (Батюшин М.М., 2006):

КИ = ЛУДвес • ДД/НД,

где дневной диурез - ДД, ночной диурез - НД, ДД/НД, разница максимального удельного веса мочи к минимальному - ДудВес.

В норме КИ должен составлять более 24,7. При проведении ультразвукового исследования почек в последующем статистическом анализе учитывались длина, ширина и толщина почек. При проведении ультразвукового исследования сердца - наличие гипертрофии миокарда левого желудочка

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью набора прикладных программ «Microsoft Office ХР» for Windows OSR 2. Также для статистического анализа применялась компьютерная программа «STATISTICA 6.0» (Боровиков В., 2001; Ре-брова О. Ю., 2003).

Статистический анализ включал определение средних арифметических величин, коэффициентов корреляции. В исследовании также был использован однофакторный и множественный линейный регрессионный анализ, а также логистический регрессионный анализ (Юнкеров В. И., Григорьев С. Г., 2002; Tripepi G. et al., 2008). Достоверность различий между группами по среднеарифметическим величинам, а также достоверность коэффициента корреляции определялась с помощью критерия t. Достоверным считался результат при t>2, при котором р<0,05. Достоверность коэффициента регрессии определялась по критерию F. Достоверным считался результат при р<0,05 (Петри А., Сэбин К., 2003; Реброва О. Ю„ 2003).

Также применялся анализ выживаемости с построением кумулятивной пропорции по Kaplan-Meier (Jager K.J. et al., 2008). Достоверность различий определялась с помощью теста Cox-Mantel и теста LogRank. Достоверным считался результат при р<0,05 (Реброва О. Ю., 2003).

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Факторы риска развития хронической почечной недостаточности при хроническом гломерулонефрите у детей и подростков

У 31 пациентов наблюдалось стойкое снижение СКФ менее 60 мл/мин, что составило 32,6% от всей группы. В среднем по группе СКФ составила 95±3,4 мл/мин и колебалась от 8 до 189 мл/мин. При распределении больных по стадиям ХБП (хроническая болезнь почек) было установлено, что ХБП 1 ст имеется у 27 пациентов, ХБП 2 ст - у 37 пациентов, ХБП 3 ст - у 25, ХБП 4 ст - у 1, ХБП 5 ст - у 5. Поскольку к ХПН относятся случаи стойкого снижения СКФ менее 60 мл/мин, т.е. ХБП 3-5 ст, то ХПН наблюдалась у 31 пациента. В Главе 3 проводилось сравнение встречаемости ХПН в подгруппах больных с наличием или отсутствием тех или иных факторов риска её развития позволило установить их предикторную роль в развитии ХПН. В частности, наличие у пациентов в дебюте заболевания повышенного артериального давления, т.е. манифестация нефрита острым нефритическим синдром или сочетание нефротического синдрома с артериальной гипертензией сопровождалось в последующем более высоким риском развития ХПН. К факторам риска, подтвердившим своё прогностическое значение в исследовании, следует отнести также олигурию, отёки туловища, асцит, макрогематурию и ОПН в дебюте гломерулонефрита. Суточная протеинурия более 1 г/сут ассоциировалась с повышением частоты ХПН на 18% в случае развития ОПН в дебюте. При анализе влияния иммунодепрессивной терапии гломерулонефрита на риск развития ХПН, были выделены пациенты с нефротическим и смешанным вариантами течения гломерулонефрита. Всем им проводилась терапия с применением глюкокортикоидов (преднизолона), антиагрегантов и антикоагулянтов. В 18 из 43 случаев пациенты также получали длительное время иммунодепрессанты (циклофосфамид), ингибиторы

ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, лизиноприл, фозиноприл). Оставшимся 25 пациентам в связи с гормонзависимостью или гормонрезистентностью цитостатики были включены в схему терапии только в период последнего обследования. Они также не получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Сравнение пациентов, получавших комплексную иммунодепрессивную терапию совместно с ренопротекторами и монотерапию преднизолоном, продемонстрировало преимущества первой по влиянию на риск развития ХПН. При проведении

комплексной терапии по сравнению с монотерапией риск развития ХБП 3-5 ст снижался с 32,6 до 19% (р<0,05). В случае наступления полной ремиссии гломерулонефрита, сопровождавшегося формированием нефротического синдрома, ХПН развивалась реже, что позволяет считать данный признак также фактором антириска.

Взаимосвязь факторов риска хронической почечной недостаточности с клиническими проявлениями хронического гломерулонефрита и

риском развития хронической почечной недостаточности

Важным фактором риска прогрессирования ХПН при хроническом гломерулонефрите является артериальная гипертензия. У 42 пациентов наблюдалась АГ- при смешанном варианте гломерулонефрита и транзиторная АГ при гематурическом варианте гломерулонефрита. При анализе возрастно-половых различий в величинах АД в качестве контрольной группы была использована группа популяции детей, исследованная проф. Чернышовым В.Н. и соавт (1988). При сравнении средних значений АД в популяции детей и группе больных гломеруло-нефритом, оказалось, что в целом САД достоверно выше у больных детей на 20,8%, ДАД - на 17,1%. При этом ПД в целом по группе составило 48,2 мм рт ст, у больных с гипертензионным синдромом в рамках нефрита - 51,3, что достоверно выше, чем в контрольной группе -35,4 мм рт ст (р<0,01). При анализе корреляционной взаимосвязи отклонений АД в группе больных от данных контрольной группы (ДСАД, ДДАД) с клинико-морфологическими проявлениями болезни было установлено, что прирост САД ассоциируется с диффузной ги-перклеточностью в клубочке (г=0,22; р=0,03) и диффузным расширением мезангия (г=0,21; р=0,04), прирост ДАД - с расширением мезан-гия (г=0,25; р=0,015). При этом не выявлено взаимосвязи выраженности прироста АД с явлениями дизэмбриогенеза нефрона, и в частности, клубочка и кистами канальцев, а также изменениями подоцитов (распластывание, редукция малых отростков участками и сплошь). Из мест локализации иммунных комплексов только их интрамембранозное расположение положительно коррелирует с АСАД (г=0,25; р=0,014). Сопровождалось достоверно большим приростом САД и ДАД свечение (г=0,35; р=0,001; г=0,33; р=0,001) и САД - свечение СЗ-компонен-та комплемента в клубочках (г=0,25; р=0,019). В ходе субанализа при разных морфологических формах гломерулонефрита было установлено, что наиболее часто с гипертензионным синдромом протекают МезПГН, МПГН и МГН, крайне редко - БМИ и наследственный нефрит.

В исследовании также было показано, что ПД является независимым фактором риска развития терминальной ХПН у детей и подростков, больных хроническим гломерулонефритом.

Низкая масса при рождении является фактором риска развития АГ и ХБП (Schmidt I.M. et al., 2005). В исследовании было показано, что только при IgA-нефропатии масса тела при рождении была ниже у больных с ХПН, чем у больных без ХПН. Т.е. ассоциация риска развития ХПН выявлена только при IgA-нефропатии. При проведении анализа в группе больных с IgA-нефропатией обнаружено, что низкая масса при рождении ассоциируется с более высокими значениями кре-атинина крови, как в период первого обострения, так и в период ремиссии, а также низким КИ в период обострения, АСАД, повышение уровней IgA и IgG в крови, а также более низким значением СКФ в период обострения.

В отличие от уровня суточной протеинурии в период обострения, её уровень спустя 6 мес от обострения нефрита достоверно влиял на риск развития терминальной ХПН, что явилось подтверждением способности стероидорезистентности при болезни минимальных изменений или мембранозном гломерулонефрите повышать риск терминальной ХПН (р=0,049). Суточная протеинурия > 3 г/сут при нефроти-ческом синдроме и > 1 г/сут при болезни минимальных изменений является фактором прогрессирования ХПН при этих патологических состояниях, а также ассоциирована с рядом других факторов риска, в частности, повышение САД, ДАД и ПД.

В исследовании было также показано, что риск развития гипертрофии левого желудочка повышается при наличии дистрофии тубуло-интерстициальной ткани (р=0,04), а также периартериального фиброза (р=0,03), которые в свою очередь отражают процессы ремоделирова-ния, в т.ч. и гипертонического в почечной паренхиме. Помимо этого суточная протеинурия в период обострения существенно влияет на риск развития гипертрофии левого желудочка (р=0,0009). Предположение о влиянии гипертрофии левого желудочка на риск развития ХПН было подтверждено при проведении логистического регрессионного анализа, в ходе которого показано, что при отсутствии гипертрофии миокарда риск развития ХБП 5 ст составил 0,01%, тогда как её наличие привело к повышению риска до 16,8% (р=0,008).

У 65% больных наблюдалось снижение разницы максимального и минимального удельного веса в пробе Зимницкого С.С. (А удельного веса) менее 15. 64,5% больных имели КИ менее 24,7, т.е. у них наблюдались признаки снижения концентрационной способности почек. Данный признак при его стойком наличии может свидетельствовать о

необратимых изменениях в канальцевом аппарате и ассоциироваться с развитием ХПН. Логистический регрессионный анализ продемонстрировал повышение вероятности развития тубулоинтерстициальных изменений в зависимости от состояния концентрационной способности. Показано содружественное влияние КИ и САД на риск развития ТИК (Chi-square = 5,9, р = 0,03), что позволило разработать стратификацию риска развития тубулоинтерстициальных поражений при гломерулоне-фрите.

При проведении логистического регрессионного анализа только некоторые из морфологических признаков продемонстрировали возможность влияния на риск развития ХПН в общей группе обследованных вне зависимости от морфологического и клинического варианта гломерулонефрита. К их числу относятся диффузная гиперклеточность клубочка (Chi-square = 5,6, р = 0,018), свечение IgA в клубочках (Chi-square = 7,8, р = 0,005) и канальцах (Chi-square = 11,5, р = 0,0007), свечение IgG (Chi-square = 9,1, р = 0,003) и IgM в канальцах (Chi-square =

4.8, р = 0,03). Помимо этого, выявлен целый ряд комбинаций клинических и морфологических факторов, повышающих риск развития ХПН. Среди них сочетание макрогематурии и кист канальцев (Chi-square =

5.9, р = 0,04), тубулоинтерстициального фиброза (Chi-square = 7,3, р = 0,03); а также тубулоинтерстициального компонента (Chi-square = 5,8, р = 0,04) и свечения IgA в клубочках (Chi-square = 7,4, р = 0,03) или канальцах (Chi-square = 6,0, р = 0,04). Получены уравнения, преобразование которых в таблицы стратификации риска позволяет использовать их в системе прогнозирования риска развития ХПН.

Факторы, влияющие на темп ирогрессирования хронической почечной недостаточности при хроническом гломерулонефрите у детей и подростков

В ходе проведённого анализа почечной выживаемости по Ка-plan-Maiyer были выделены факторы, определяющие не столько риск развития ХПН, сколько темпы (скорость) её формирования и прогрес-сирования. Условно их можно обозначить как факторы-акцелераторы. При этом те факторы, которые ассоциируются со снижением почечной выживаемости по критерию ХПН, являются факторами-акцелератора-ми развития ХПН, т.е. ускоряют развитие почечной дисфункции. Те, которые ассоциируются со снижением почечной выживаемости по критерию ТХПН, являются факторами-акцелераторами прогрессирова-ния ХПН, т.е. способствуют прогрессированию уже развившейся почечной дисфункции. В табл. 1 сведены данные о факторах риска.

Таблица 1

Сводные данные о факторах, ускоряющих развитие и прогрессирова-ние ХПН при приобретённых формах гломерулонефрита

Факторы-акцелераторы развития ХПН Факторы-акцелераторы прогрессирования ХПН

Артериальная гипертензия Выраженные отёки (отёки туловища, анасарка) в дебюте

Повышение АД в дебюте Артериальная гипертензия

ОПН в дебюте Повышение АД в дебюте

Острый дебют ОПН в дебюте

Смешанный вариант течения Олигурия в дебюте

Расширения мезангиального пространства Острый дебют

Распластывание подоцитов участками Суточная протеинурия >500 мг/сут спустя 6 мес от начала терапии

Перигломерулярный фиброз Гипертрофия левого желудочка

Депозиты СЗ-компонента комплемента в клубочках Смешанный вариант течения

Кисты в канальцах

Свечение 1§А и Т^О в канальцах

Применение данной таблицы факторов-акцелераторов позволяет дополнить существующие представления о роли факторов риска в течении и исходе хронического гломерулонефрита в детском и юношеском возрасте. Использование её в практической деятельности позволяет выделить группу риска, в которую войдут те пациенты, страдающие гломерулонефритом, риск быстрого прогрессирования почечной дисфункции у которых наиболее высок, что потребует изменений в проводимой терапии.

Сравнительный анализ распространённости факторов риска при разных морфологических вариантах хронического гломерулонефрита

При анализе когорты было установлено, что наиболее часто встречались фокально-сегментарный гломерулосклероз, наследственный нефрит, болезнь минимальных изменений и МезПГН. (рис. 1).

Рис. 1. Распределение больных по морфологическим вариантам гломерулонефрита (без выделения ^А-нефропатии)

При изучении распространённости других факторов риска было показано, что выраженные отёки наиболее часто встречались при тех формах нефрита, при которых, как правило, развивался нефротический синдром (болезнь минимальных изменений, мембранозный, мембрано-пролиферативный гломерулонефрит и фокально-сегментарный гломе-рулосклероз) (табл. 2). Острый дебют наблюдался чаще при болезни минимальных изменений, мембранопролиферативном и мезангиопро-лиферативном гломерулонефрите. Гипертрофия миокарда левого желудочка наблюдалась главным образом у больных мембранопролифе-ративным гломерулонефритом, анемия — у больных наследственным нефритом, ОПН в дебюте заболевания - чаще у больных мембранопро-лиферативным гломерулонефритом.

Таблица 2

Распространённость факторов риска ХПН при разных вариантах хронического нефрита (% от варианта)

Вариант Отёк и туловища Остр ый дебют ГЛЖ ТИК Анемия ОПН КИ< 24,7

Болезнь ТБМ 0,0 36,8* 0,0 100,0 62,5* 0,0 55,6

Синдром Альпорта 0,0 27,3 9,1 81,8 63,6* 0,0 54,6

БМИ 28,6* 92,9* 42,9* 92,9 0,0 35,7* 30,8

МезПГН 8,3 75,0* 33,3* 91,7 70,0* 25,0* 91,7*

МГН 25,0* 25,0 75,0* 75,0 0,0 0,0 100,0*

МПГН 28,6* 85,7* 57,1* 100,0 0,0 57,1* 85,7*

ФСГС 25,0* 58,3* 29,2* 91,7 41,7* 16,7* 70,8*

Итого 14,7 55,8 26,3 92,6 50,0 16,8 64,5

Примечание: * - достоверность разницы с минимальным значением в группе при р<0,05

Тубулоинтерстициальный компонент был распространённым фактором риска при всех формах нефрита и наблюдался у всех больных болезнью ТБМ, дизэмбриогенезом и мембранопролиферативным гломерулонефритом, что затруднило статистический анализ его влияния на риск развития ХПН при данных формах нефрита. Снижение КИ, свидетельствующее о снижении концентрационной способности почек, в большей степени происходило у больных мембранозным, мембранопролиферативным и мезангиопролиферативным гломерулонефритом.

Учитывая, что данные факторы риска в разном сочетании наблюдаются при разных морфологических вариантах нефрита, схема факториального анализа при каждом из них представлена на рис. 2.

Рис. 2. Факториальный анализ при разных морфологических вариантах

нефрита

При этом определённому морфологическому варианту нефрита соответствует наиболее часто встречающиеся факторы риска.

Важным фактором риска развития ХПН является повышение креатинина и снижение СКФ в дебюте заболевания, отражающие формирование ОПН. В исследованной группе больных наиболее высокие значения креатинина крови наблюдались у больных мезангиопролифе-ративным, мембранозным и мембранопролиферативным гломерулоне-фритом, наиболее низкие значения СКФ - при мезангиопролифератив-ном мембранозном гломерулонефрите и синдроме Альпорта.

Факторы риска развития хронической почечной недостаточности при разных морфологических вариантах хронического нефрита

При болезни минимальных изменений также как и при других морфологических вариантах нефрита важную прогностическую роль играют значения креатинина (СЫ^иаге = 17,6, р<0,0001) и СКФ (СЫ-square = 25,5, р<0,0001) в дебюте болезни. Чем ниже значение СКФ и выше значение креатинина, тем выше вероятность развития ХПН. Поскольку эти два параметра характеризуют ОПН в дебюте заболевания, можно сделать вывод о том, что случаи болезни минимальных изменений, протекающие с развитием ОПН в дебюте, сопровождаются повышенным риском развития ХПН. К факторам риска относится выявление сегментарного клубочкового склероза, который был обнаружен у 10 из 26 больных (38,5%) (СЫ-Бяиаге = 4,5, р=0,03). Фактором антириска оказалась вероятность развития полной ремиссии болезни (СЫ-

square = 3,9, p=0,04). При её развитии риск формирования ХПН снижался с 50 до 17%.

При анализе факторов риска развития ХПН при IgA-нефропатии было установлено, что риск развития почечной дисфункции повышают лихорадка в дебюте нефрита (Chi-square = 6,3, р=0,01), эпизоды макрогематурии (Chi-square = 3,9, р=0,04), АГ, а именно повышение САД (ДСАД) (Chi-square = 7,5, р=0,006), развитие паренхиматозных отёков, в частности гепатомегалия (Chi-square = 6,3, р=0,01), гипертрофия миокарда левого желудочка (Chi-square = 25,5, р<0,0001), гиперкреати-нинемия (Chi-square = 15,8, р<0,0001) и снижение СКФ в дебюте нефрита (Chi-square = 25,0, р<0,0001). Помимо этого к фактору риска относится низкий вес при рождении ребёнка (Chi-square = 3,9, р=0,04).

При проведении логистического анализа в группе больных ме-зангиопролиферативным гломерулонефритом среди включённых в исследование факторов свою прогностическую роль в развитии ХПН подтвердили острый дебют болезни (Chi-square = 5,1, р=0,02), повышение уровня креатинина крови (Chi-square = 12,5, р=0,0004) и снижение СКФ (Chi-square = 14,7, р=0,0001) в дебюте заболевания, большое количество обострений в анамнезе (Chi-square = 3,9, р=0,04), а также распластывание подоцитов, наблюдаемое участками при электронной микроскопии биоптата (Chi-square = 4,7, р=0,02).

При проведении логистического анализа в группе больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом было установлено влияние на риск развития ХПН таких факторов, как ожирение (Chi-square = 4,8, р=0,02), паренхиматозные отёки, в частности гепатомегалия (Chi-square = 4,9, р=0,02), повышение уровня креатинина (Chi-square = 15,9, р=0,0001) и снижение СКФ (Chi-square = 28,1, р<0,0001) в дебюте заболевания, перигломерулярный фиброз (Chi-square = 3,9, р=0,04), а также развитие аллергических реакций (Chi-square = 5,2, р=0,02) или ОРВИ (Chi-square = 5,2, р=0,02) в дебюте заболевания. Множественные стигмы развития являются фактором антириска и снижают риск развития ХПН на 39% (с 40 до 1%) (Chi-square = 5,2, р=0,02).

При тонких базальных мембранах было показано влияние на риск развития ХПН таких факторов, как повышение уровня креатинина (Chi-square = 14,5, р=0,0001) и снижение СКФ (Chi-square = 28,7, р<0,0001) при первичной диагностике заболевания, а также повышение уровня суточной протеинурии как в период первого контакта с пациентом (Chi-square = 5,8, р=0,02), так и спустя 6 мес (Chi-square = 4,0, р=0,04). Среди факторов риска развития ХПН также обозначены тубу-лоинтерстициальный компонент и низкий КИ, значимость которых появляется при протеинурии более 500 мг/сут (Chi-square = 9,1, р=0,01).В

ходе исследования было показано, что риск развития ХПН при мем-бранозном гломерулонефрите повышают следующие факторы: низкая массса при рождении (Chi-square = 6,7, р=0,009), повышение креатини-на (Chi-square = 6,7, р=0,009) и снижение СКФ (Chi-square = 6,7, р=0,009) в дебюте нефрита, повышенный уровень мочевой кислоты (Chi-square = 5,0, р=0,02), снижение КИ (Chi-square = 3,9, р=0,04), свечение СЗ-компонента комплемента в канальцах (Chi-square = 3,9, р=0,04).

Модернизация методов профилактики развития хронической почечной недостаточности при хроническом гломерулонефрите у детей

Разработка способов прогнозирования прогрессирования хронического гломерулонефрита сопряжена с модернизацией методов профилактики (Fogo A.B., 2007). Это обусловлено тем, что прогнозирование исхода или его предвестников определяет комплекс активных мер по предупреждению его развития, т.е. профилактике (K/DOQI, 2002). Модифицируемые факторы риска являются мишенью профилактического воздействия, поскольку уменьшение их влияния на прогрессиро-вание нефрита сопровождается снижением риска развития ХПН (Par-mar M.S., 2002; Warady В.А., Chadha V., 2007).

В нашем исследовании были выявлены факторы, влияющие на риск развития ХПН и факторы, влияющие на темпы прогрессирования уже развившейся ХПН. Кроме того, изучена роль факторов риска как при хроническом гломерулонефрите в целом, так и при отдельных его вариантах. Были разработаны подходы к количественной оценке риска развития ХПН. Это позволило модернизировать систему профилактики прогрессирования хронического гломерулонефрита у детей. Разработаны подходы к профилактической модифицируемости факторов риска с указанием степени модифицируемости и профилактического результата в виде снижения риска ХПН в отношении всех морфологических вариантов нефрита. В качестве примера на рис. 2 представлен подход к профилактике ХПН при ФСГС.

Модификация фактора риска

СМ | риска ХПН

| креатинина с 140 до 80 мкмоль/л в дебюте

| СКФ с 50 до 60 мл/мин в дебюте

Скомпрометированный аллергоанамнез

Борьба с ожирением

Уменьшение перигломерулярного фиброза

ОРВИ в дебюте нефрита

Болезнь минимальных изменений

Устранение паренхиматозных отёков

Снижение ДДАД с 20 до 0 мм рт ст

ч 92%

ч 78,9%

н 76%

П 49%

н 40%

н 38%

н 36%

п 31%

п 22%

Рис. 2. Потенциальный результат профилактической модификации факторов риска при фокально-сегментарном гломерулосклерозе: СМ -степень модифицируемости, Ч, - частично, П - полностью модифицируемый и Н - немодифицируемый фактор риска

Помимо факторов риска, повышающих риск развития ХПН, были выявлены факторы, ускоряющие развитие и прогрессирование ХПН, т.е. факторы-акцелераторы развития прогрессирования ХПН. Терапевтическое воздействие на эти факторы позволит не столько снизить риск развития ХПН, сколько замедлить процесс её формирования.

Поскольку борьба с факторами риска должна осуществляться, руководствуясь определёнными правилами, нами разработаны принципы профилактической модифицируемости факторов риска, которые основаны на анализе результатов проведённого исследования и обобщении международного опыта в сфере профилактической медицины и педиатрии. Эти принципы следующие:

1. Устранение максимального количества факторов риска предполагает борьбу не с одним или двумя, а большинством из них, профилактическая модификация которых возможна.

2. Полное устранение фактора риска требует его устранение или максимальное уменьшение его влияния на организм пациента, насколько это позволяет его профилактическая модифицируемость.

3. Рациональность в борьбе с факторами риска требует применения тех профилактических технологий их модификации, которые сами по себе не приведут к появлению осложнений и усугублению состояния пациента, что обосновывает тщательное взвешивание вероятных положительных и отрицательных сторон профилактической модификации фактора риска.

4. Потенциальная польза от устранения фактора риска предполагает необходимость устранения того фактора, наличие которого ассоциируется с повышенным риском развития ХПН; в случае отсутствия исследований, подтверждающих снижение риска ХПН на фоне устранения фактора риска считать позитивный эффект от устранения фактора риска потенциальным.

5. Учёт степени профилактической модифицируемости факторов риска и интенсивности профилактического воздействия предполагает, что различные факторы риска модифицируются при применении разного по интенсивности профилактического воздействия, что может быть характерным и для одного фактора риска при различных клинических и морфологических вариантах гломерулонефрита и других клинических особенностях течения болезни и реактивности организма.

6. Единое для нескольких факторов риска профилактическое воздействие и нескольких видов профилактического воздействия на один фактор риска подразумевает наличие одного и того же вида профилактического воздействия в отношении различных факторов, объединённых единой патофизиологической основой. Возможно также применение различных профилактических технологий, направленных на устранение одного и того же фактора риска, в частности применения нефропро-тективной и иммунодепрессивной терапии, способствующей снижению суточной протеинурии

Разработан алгоритм и инструменты прогнозирования, позволяющие широко использовать их в педиатрической практике (рис. 3).

Рис. 3. Алгоритм применения инструментов прогнозирования детским нефрологом или педиатром

Разработанные принципы существенно облегчают применение профилактических технологий в лечении нефрита и борьбе с факторами риска, повышающими вероятность развития ХПН.

выводы

1. Установлены модифицируемые и немодифицируемые факторы, наличие которых способствует повышению риска развития ХПН при хроническом гломерулонефрите и врождённых гломерулопатиях у детей и подростков. Тяжесть дебюта нефрита (ОПН, АГ, асцит, отёки туловища, воспаление тубуло-интерстициальной ткани) определяет высокий риск ХПН.

2. Расширены возможности профилактического воздействия на прогрессирование хронического гломерулонефрита за счёт выявления полиморфизма взаимосвязей артериальной гипер-тензии, гипертрофии миокарда левого желудочка, макрогематурии, суточной протеинурии, анемии, а также свечения иммуноглобулинов в клубочках и канальцах не только с риском развития ХПН, но и другими факторами риска и клинико-мор-фологическими маркёрами заболевания.

3. Установлены факторы-акцелераторы, определяющие ускоренные темпы формирования ХПН, устранение которых в процессе лечения позволяет замедлить развитие и прогрессирование ХПН. К числу наиболее значимых факторов отнесены АГ, ГЛЖ, острое начало заболевания с олигурией, отёками и ОПН.

4. Выделение факторов риска и антириска развития ХПН, а также степени их потенциальной профилактической модифицируемости способствует повышению точности прогноза про-грессирования хронического гломерулонефрита при разных морфологических вариантах.

5. Разработан алгоритм прогнозирования и профилактики ХПН у детей с хроническим гломерулонефритом, способствующий повышению точности прогноза болезни и снижению риска прогрессирования ХПН за счёт комплексной оценки влияния клинических и морфологических факторов риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Контролировать в процессе лечения больных с гломерулонефритом факторы-акцелераторы, такие как АГ, выраженные отеки, олигурия в дебюте, ГЛЖ, депозиты СЗ компонента комплемента в клубочках, а также прогнозировать быстрые темпы развития и прогрессирова-ния ХПН при наличии смешанного варианта нефрита, высокой про-теинурии в дебюте заболевания и сохранение её спустя 6 мес, наличие кист канальцев, перигломерулярного фиброза.

При прогнозировании течения нефрита и эффективности терапии учитывать наличие факторов риска развития ХПН, таких как ги-пертензионный синдром, острое тяжелое начало нефрита, высокая протеинурия, ГЛЖ, свечение ^ А, О и 1цМ а канальцах, воспаление ТИ, кисты канальцев, а также активно устанять те факторы риска, которые являются модифициремыми.

Использовать разработанные в ходе исследования инструменты прогнозирования развития ХПН в виде таблиц стратификации риска и схем профилактической модифицируемости факторов риска при ведении больных детей и подростков с различными морфологическими вариантами течения хронического гломерулонефрита.

Руководствоваться принципами профилактической модифицируемости факторов риска, сформулированных на основе анализа результатов исследования, что позволит в ходе комплексного подхода к ведению хронического гломерулонефрита снизить риск его прогрессирования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сосулина A.B., Савельева Л.В., Опалева Н.В., Кожин A.A., Скорикова Н.И., Шевченко А.Н., Пудеян В.Е., Хохлов Е.С. Клинические особенности течения и лечения ХПН у детей в терминальный период //1 научная сессия РГМУ. - Ростов н/Д, 1996.-С. 106.

2. Савельева JI.B., Скнар A.A., Шевченко А.Н., Пудеян В.Е., Кожин A.A., Клюка И.В. Применение капотена в комплексной терапии детей с гломерулонефритом (по материалам нефроло-гического отделения ОДБ) // I конгресс педиатров - нефрологов России (лекции,тезисы докладов). - СПб., 1996. - С. 152.

3. Сосулина A.B., Савельева JI.B., Пудеян В.Е., Кожин A.A., Донцова Т.В. Дифференцированный подход к терапии нефрита у детей с учетом результатов биопсии почек // II научная сессия РГМУ. - Ростов н/Д, 1998. - С. 98-99.

4. Краснянская Н., Кожин A.A., Бортникова О.Г., Леликова E.H., Бортников А.Ю., Межевикина И.В., Чалмаз Н., Котлярова Ю. Роль биопсии в диагностике и лечении нефропатий у детей // Тезисы докладов научной конференции «Актуальные вопросы фундаментальной и прикладной медицинской морфологии» / РГМУ. - Ростов н/Д, 2000. - С. 9.

5. Савельева Л.В., Сосулина A.B., Кожин A.A., Бортникова О.Г., Сизонов В.В. Катамнестическое наблюдение за движением больных диффузным гломерулонефритом по отделению нефрологии за последние 20 лет // Тезисы южно-российской научно - практической конференции «Здоровье города - здоровье человека». / Департамент природных ресурсов по южному региону; Администрация Ростовской области; Министерство здравоохранения Ростовской области. - Ростов н/Д, 2001.-С. 194-195.

6. Сосулина A.B., Савельева Л.В., Кожин A.A., Пудеян В.Е., Ло-бачева А.Ю., Краснянская Н.В., Межевикина И.В., Семилето-ва А.Ю. Изменения со стороны сердца у детей страдающих ХПН // Здоровье и образование в XXI веке: 3-я междунар. науч. - практ. конф., март 2002. - М., 2002. - С. 376-377.

7. Сосулина A.B., Закусилов И.Д., Савельева Л.В., Кожин A.A., Хохлов Е.С., Пудеян В.Е. К вопросу о состоянии сердечно-сосудистой системы у детей в терминальной стадии хронической почечной недостаточности // Второй съезд кардиологов

Южного региона «Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии» / РГМУ. - Ростов н/Д, 2002. - С. 338-339.

8. Савельева Л.В, Кожин A.A., Сосулина A.B. Результаты анализа движения больных с диффузным гломерулонефритом по данным отделения нефрологии Ростовского детского нефро-урологического центра за 20 лет // Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии : Рос. конгр. нефрологов. - М., 2002. - С. 82.

9. Мационис А.Э., Савельева J1.B., Борзова О.Г., Повилайтите П.Э., Сизонов В.В., Кожин A.A. Тонкие мембраны как генетическая патология почек по материалам отделения нефрологии ОДБ // Актуальные проблемы детской урологии: тез. докл. 1 конф. по детской урологии ЮФО. - Ростов н/Д, 2003. - С. 5657.

10. Мационис А.Э., Повилайтите П.Э., Борзова О.Г., Кожин A.A., Савельева JLB. Болезнь тонких мембран по материалам не-фрологического отделения ОДБ // 3-й конгресс педиатров-нефрологов России. - СПб, 2003. - С. 134.

11. Савельева JI.B, Сосулина A.B., Закусилов И.Д., Зазьян В.Г, Кожин A.A., Лобачева А.Ю, Опалева С.Ю, Лозовая И.С, Ковалева A.M. Значение исследования базальных мембран в диагностике генетической патологии почек // Современные проблемы в педиатрии : юбилейная науч.-практ. конф., по-свящ. 90- летию со дня рождения А.Г. Шовкуна. - Ростов н/Д, 2004.-С. 178-179.

12. Мационис А.Э, Повилайтите П.Э, Савельева Л.В, Кожин A.A. Биопсия почки по материалам нефрологического отделения ОДБ и РОПАБ ОКБ // 1-й конгресс нефрологов ЮГА России. - Ростов н/Д, 2004. - С. 84-86.

13. Савельева Л.В, Сосулина A.B., Павленко В.Л, Бойко Л.А, Хохлов Е.С, Закусилов И.Д, Зазьян В.Г, Кожин A.A., Лобачева А.Ю, Беседина Е.А. Организация эффективной системы лечения и реабилитации детей с глобулярными и тубулоинтер-стициальными заболеваниями почек // Оптимизация деятельности детских стационаров в условиях реформирования здравоохранения: Всерос. совещание гл. врачей республиканских, краевых, областных детских больниц. - Ростов н/Д, 2005. - С. 43-44.

14. Кожин A.A., Савельева Л.В, Чардаров К.Н, Сосулина A.B. К вопросу о состоянии почечной патологии у детей в Ростовской области // Актуальные проблемы инфекционной патологии у

детей: науч.-практ. конф., посвящ. 50-летию кафедры детских инфекционных болезней РГМУ. - Ростов н/Д, 2006. - С. 8284.

15. Кожин A.A., Зотова В.В., Савельева Л.В., Сосулина A.B. Этиологическая роль инфекции вызванной вирусом Эпштеин-Барр в развитии почечной патологии // Актуальные проблемы инфекционной патологии у детей : науч.-практ. конф., посвящ. 50 летию кафедры детских инфекционных болезней РГМУ. -Ростов н/Д, 2006. - С. 80-82.

16. Кожин A.A., Савельева Л.В. Заболевание почек у детей и решение вопроса оказания помощи при данной патологии в Ростовской области // Актуальные проблемы региональной нефрологии: 2-я конф. нефрологов Юга России. - Ростов н/Д, 2007. - С. 73-79.

17. Кожин A.A. Особенности клинического течения Jg А нефро-патии у больных с морфологической картиной истончения и расслоения клубочковой мембраны // Актуальные проблемы региональной нефрологии: 2-я конф. нефрологов Юга России. - Ростов н/Д, 2007. - С. 82-84.

18. Кожин A.A., Батюшин М.М. Клинико-морфологические параллели при с-ме Альпорта и болезни тонких базальных мембран // Актуальные проблемы региональной нефрологии: 2-я конф. нефрологов Юга России. - Ростов н/Д, 2007. - С. 79-82.

19. Кожин A.A., Мационис А.Э., Батюшин М.М., Повилайтите П.Э. Морфологическая картина нефротического синдрома у детей // Актуальные проблемы региональной нефрологии: 2-я конф. нефрологов Юга России. - Ростов н/Д, 2007. - С. 71-73.

20. Кожин A.A., Батюшин М.М., Мационис А.Э. Клинико-мор-фолгические параллели при гломерулонефритах у детей // Актуальные проблемы современной нефрологии: Рос. науч.-практ. конф. - М., 2007. - С. 38-39.

21. Кожин A.A., Батюшин М.М., Повилайтите П.Э. Нефротиче-ский синдром и особенности морфологической картины гло-мерулопатий в Ростовской области // Актуальные проблемы современной нефрологии: Рос. науч.- практ. конф. — М., 2007. -С. 39-40.

22. Кожин A.A., Савельева Л.В Болезни почек у детей в Ростовской области // Актуальные проблемы современной нефрологии: Рос. науч.-практ. конф. -М., 2007. - С. 36-38.

23. Кожин A.A., Батюшин A.A. Клинико-морфологические риски прогрессирования врожденной патологии почек у детей // VII

Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2008. - С. 232-233.

24. Кожин A.A., Савельева J1.B., Батюшин М.М. Клинико-морфо-логические параллели при врожденной патологии почек у детей // VII Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2008. - С. 233.

25. Кожин A.A., Батюшин М.М., Терентьев В.П. Наследственный нефрит в детской практике // Главный врач Юга России: специализированный мед. журнал. - 2009. - № 1/2 (17). - С. 2021.

26. Кожин A.A., Батюшин М.М., Терентьев В.П., Савельева JI.B., Мационис А.Э., Повилайтите П.Е. Артериальная гипертензия и клинико-морфологические риски прогрессирования хронического нефрита у детей и подростков // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. - 2009. - №3. - С. 13-18.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АД артериальное давление

АГ артериальная гипертензия

БМИ болезнь минимальных изменений

ДАД диастолическое артериальное давление

ИМТ индекс массы тела

КИ концентрационный индекс

мгн мембранозный гломерулонефрит

МезПГН мезангиопролиферативный гломерулонефрит

МПГН мембранопролиферативный гломерулонефрит

ОХС общий холестерин

ПД перитонеальный диализ

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД систолическое артериальное давление

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СП суточная протеинурия

ТАГ триацилглицериды

ТБМ тонкие базальные мембраны

ТИК тубулоинтерстициальный компонент

ТИФ тубулоинтерстициальный фиброз

ФСГС фокально-сегментарный гломерулосклероз

ХБП хроническая болезнь почек

ХПН хроническая почечная недостаточность

ЧСС частота сердечных сокращений

ДСАД прирост САД относительно возрастно-половой

нормы

ДДАД прирост ДАД относительно возрастно-половой

нормы

Подписано в печать 01.09.09 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать цифровая. Объем 1,0 печ. л. Тираж 100. Заказ № 15/09.

Отпечатано в типографии ООО «Диапазон». 344011, г. Ростов-на-Дону, пер. Островского, 124. Лиц. ПЛД № 65-116 от 29.09.1997 г.

АКТУАЛЬНОСТЬ

На протяжении последних лет в Российской Федерации наблюдается высокая частота патологии органов мочевой системы у детей, что составляет 60 случаев на 1000 детской популяции (Вельтищев Ю.В., Длин В.В. и соавт., 2005) и происходит существенный её рост по сравнению с 80-ми годами прошлого века (Игнатова М.С. и соавт., 2004, 2007). Тяжесть течения гломе-рулярной патологии, сложности ведения и последствия в виде заместительной почечной терапии требуют больших усилий по эффективному лечению больных и профилактике прогрессирования этих состояний (Игнатова М.С., Приходина JI.C., 2007; Николаев А.Ю. и соавт., 2008). Вместе с тем в настоящее время изучены далеко не все факторы риска, модификация которых позволила бы снизить темпы прогрессирования ХПН при хроническом гло-мерулонефрите у детей (Warady В.A., Chadha V., 2007). Недостаточно разработаны подходы к раннему прогнозированию неблагоприятного течения хронического гломерулонефрита у детей (Макарова Ю.А. и соавт., 2006). В связи с этим большое значение придается изучению факторов риска возникновения, развития и прогрессирования гломерулопатий (Levey A.S. et al., 2007). При этом в качестве основного критерия прогрессирования рассматривается развитие ХПН, определяющей качество и продолжительность жизни пациентов, борьба с которой имеет не только медицинское, но и социально-экономическое значение (Маковецкая Г.А. и соавт., 2006; Смирнов А.В. и соавт., 2006). Выделение в педиатрической практике термина «хроническая болезнь почек» основано на концепции развития и прогрессирования почечной дисфункции при хронической почечной патологии, в т.ч. и при хроническом гломерулонефрите, распространяющегося как на взрослых пациентов, так и на детей (Игнатова М.С., 2007; Смирнов А.В. и соавт., 2007). Это выделение б предполагает акцентирование внимания на модифицуируемых факторах риска, призванных снизить риск развития ХПН. Однако существующие подходы к прогнозированию и профилактике в основном распространяются на взрослый контингент пациентов и требуют больших усилий по их формированию в отношении детей и подростков. При этом необходимо активно разрабатывать как подходы к анализу роли немодифицируемых (в частности, генетических), так и модифицируемых факторов риска прогрессирования хронического гломерулонефрита (Игнатова М.С. и соавт., 2003, 2007).

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Модернизировать существующие подходы к профилактике развития и прогрессирования хронической почечной недостаточности у детей и подростков, страдающих хроническим гломерулонефритом, на основе комплексной оценки риска её развития и создания алгоритмов прогнозирования почечной дисфункции.

Основные ЗАДАЧИ исследования:

1) Выявление традиционных и поиск новых факторов риска развития ХПН при хроническом гломерулонефрите у детей и подростков.

2) Изучение многообразия связей факторов риска с клинико-морфологическими проявлениями хронического гломерулонефрита и их содружественного влияния на течение заболевания.

3) Установление клинико-морфологических факторов, ускоряющих темпы развития и прогрессирования ХПН при хроническом гломерулонефрите у детей.

4) Стратификация риска развития ХПН при различных морфологических вариантах хронического гломерулонефрита.

5) Разработка алгоритма прогнозирования и профилактики почечной недостаточности у детей с хроническим гломерулонефритом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В исследовании впервые были получены данные о прогностической значимости в отношении развития ХПН таких факторов риска, как кисты канальцев, спонтанная ремиссия, депозиты IgA, IgG и IgM в канальцах, снижение концентрационного индекса менее 24,7, задержка физического развития. Впервые введено понятие факторов-акцелераторов, профилактическая модификация которых позволяет снизить темпы развития и прогрессирования ХПН при хроническом гломерулонефрите у детей и подростков.

Разработаны критерии прогнозирования развития ХПН как при хроническом гломерулонефрите в целом, так и при отдельных его морфологических вариантах, а также врождённых гломерулопатиях, позволяющие расширить возможности прогнозирования и разрабатывать индивидуальную программу профилактики прогрессирования гломерулонефрита. Для облегчения применения инструментов прогнозирования и сведений о влиянии факторов риска на прогрессирование гломерулонефрита в педиатрической практике был разработан алгоритм прогнозирования, интегрирующий новые данные с существующими подходами к вторичной профилактике заболевания. Впервые разработаны подходы к оценке потенциальной эффективности профилактической модифицируемости факторов риска при отдельных морфологических формах гломерулонефрита у детей, позволяющие оценивать эффективность тех или иных профилактических вмешательств.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА

ЗАЩИТУ

1. При приобретенных формах хронического гломерулонефрита у детей факторами риска развития ХПН являются: длительный и распространенный отечный синдром, сохраняющяся протеинурия (более 500 мг в сутки) спустя шесть месяцев от дебюта нефрита, АГ, макрогематурия, анемия, гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ), гиперклеточ-ность клубочков. Дополнительно установлены новые ранее не описанные факторы риска, среди которых кисты канальцев, спонтанная ремиссия, задержка физического развития, депозиты IgA, IgG и IgM в канальцах.

2. При хроническом гломерулонефрите формируются факторы-акцелераторы риска и прогрессирования ХПН, влияющие на темпы развития почечной дисфункции, к числу которых относятся АГ, ожирение, ОПН в дебюте, перигломерулярный фиброз, свечение СЗ-компонента комплемента в клубочках. Профилактическое воздействие на эти факторы позволит снизить риск развития почечной дисфункции и замедлить темпы прогрессирования ХПН.

3. Изучены факторы риска при различных морфологических вариантах хронического гломерулонефрита у детей и подростков. Показана фак-ториальная неоднородность риска развития хронической почечной недостаточности и рассчитана потенциальная эффективность коррекции факторов риска.

4. Новые представления о факторах риска и факторах-акцелераторах позволяют расширить возможности профилактики ХПН при хроническом гломерулонефрите у детей и подростков. Воздействие на модифицируемые факторы риска сопровождается потенциальным профилактическим эффектом, колеблющимся от 30 до 90%. Алгоритм применения методов прогнозирования позволяет модернизировать систему профилактики прогрессирования хронического гломерулонефрита.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе 2 журнальные статьи, одна из которых опубликованна в журнале, рекомендованном ВАК РФ. Опубликованы методические рекомендации «Прогнозирование развития хронической почечной недостаточности при хроническом нефрите у детей» (Ростов-на-Дону, 2009).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации представлены на первой и второй научной сессии РГМУ (Ростов-на-Дону, 1996, 1998), на первом Конгрессе педиатров-нефрологов России (Санкт-Петербург, 1996), на научно-практической конференции Северо-Кавказского отделения Российского общества патофизиологов «Механизмы некоторых патологических процессов в эксперименте и клинике» (Ростов-на-Дону, 1999), на областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы фундаментальной и прикладной медицинской морфологии» (Ростов-на-Дону, 2000), на научно-практической конференции ЮФО «Здоровье города - здоровье человека» (Ростов-на-Дону, 2001), на третьей международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2002), на втором Съезде кардиологов Южного региона «Современные проблемы сердечнососудистой патологии» (Ростов-на-Дону, 2002), на втором Российском Конгрессе детских нефрологов «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии» (Москва, 2002), на первой конференции детских урологов ЮФО «Актуальные проблемы детской урологии» (Ростов-на-Дону, 2003), на третьем Конгрессе педиатров-нефрологов России (Санкт

Петербург, 2003), на Всероссийском совещании главных врачей республиканских, краевых, областных детских больниц «Оптимизация деятельности детских стационаров в условиях реформирования здравоохранения» (Ростов-на-Дону, 2006), на второй конференции нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии» (Ростов-на-Дону, 2007), на Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной нефрологии» (Москва, 2007), на седьмом Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2008).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Разработаны и внедрены методические рекомендации для врачей: «Прогнозирование развития хронической почечной недостаточности при хроническом нефрите у детей» Ростов-на-Дону, 2009 (утверждено ЦМК РостГМУ)

Результаты работы внедрены в практику отделения нефрологии областной детской больницы г. Ростова-на-Дону, отделения педиатрии детской городской больницы г. Таганрога, а также практику врачей-педиатров детских поликлиник г. Таганрога.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 207 страницах машинописного текста, содержит 52 таблицы, иллюстрирована 63 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, состоящих из 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает в себя 164 работу, из них 71 отечественных и 93 зарубежных авторов.

выводы

1. Установлены модифицируемые и немодифицируемые факторы, наличие которых способствует повышению риска развития ХПН при хроническом гломерулонефрите и врождённых гломерулопатиях у детей и подростков. Тяжесть дебюта нефрита (ОПН, АГ, асцит, отёки туловища, воспаление ту-булоинтерстициальной ткани) определяет высокий риск ХПН.

2. Расширены возможности профилактического воздействия на прогрессирование хронического гломерулонефрита за счёт выявления полиморфизма взаимосвязей артериальной гипертензии, гипертрофии миокарда левого желудочка, макрогематурии, суточной протеинурии, анемии, а также свечения иммуноглобулинов в клубочках и канальцах не только с риском развития ХПН, но и другими факторами риска и клинико-морфологическими маркёрами заболевания.

3. Установлены факторы-акцелераторы, определяющие ускоренные темпы формирования ХПН, устранение которых в процессе лечения позволяет замедлить развитие и прогрессирование ХПН. К числу наиболее значимых факторов отнесены АГ, ГЛЖ, острое начало заболевания с олигурией, отёками и ОПН.

4. Выделение факторов риска и антириска развития ХПН, а также степени их потенциальной профилактической модифицируемости способствует повышению точности прогноза прогрессирования хронического гломерулонефрита при разных морфологических вариантах.

5. Разработан алгоритм прогнозирования и профилактики ХПН у детей с хроническим гломерулонефритом, способствующий повышению точности прогноза болезни и снижению риска прогрессирования ХПН за счёт комплексной оценки влияния клинических и морфологических факторов риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Контролировать в процессе лечения больных с гломерулонефритом факторы-акцелераторы, такие как АГ, выраженные отеки, олигурия в дебюте, ГЛЖ, депозиты СЗ компонента комплемента в клубочках, а также прогнозировать быстрые темпы развития и прогрессирования ХПН при наличии смешанного варианта нефрита, высокой протеинурии в дебюте заболевания и сохранение её спустя 6 мес, наличие кист канальцев, перигломерулярного фиброза.

2. При прогнозировании течения нефрита и эффективности терапии учитывать наличие факторов риска развития ХПН, таких как гипер-тензионный синдром, острое тяжелое начало нефрита, высокая про-теинурия, ГЛЖ, свечение Ig A, Ig G и IgM а канальцах, воспаление ТИ, кисты канальцев, а также активно устанять те факторы риска, которые являются модифициремыми.

3. Использовать разработанные в ходе исследования инструменты прогнозирования развития ХПН в виде таблиц стратификации риска и схем профилактической модифицируемости факторов риска при ведении больных детей и подростков с различными морфологическими вариантами течения хронического гломерулонефрита.

4. Руководствоваться принципами профилактической модифицируемости факторов риска, сформулированных на основе анализа результатов исследования, что позволит в ходе комплексного подхода к ведению хронического гломерулонефрита снизить риск его прогрессирования.